Sistema de catecolaminas pré-frontais / accumbal processa alta saliência motivacional (2012)

Behaviour Front Neurosci. 2012; 6: 31. Epub 2012 Jun 27.

Palavras-chave: motivação, emoção, saliência, norepinefrina, dopamina, córtex pré-frontal, mesoaccumbens

Motivação de incentivo e mesoaccumbens

Nas duas últimas décadas, a teoria da motivação alcançou desenvolvimentos de suma importância para a psicologia e a neurociência. A teoria da motivação de incentivo foi uma encruzilhada crucial ao longo do caminho que levou a desenvolvimentos tão importantes. Os conceitos de motivação de incentivo surgiram nos 1960s quando várias novas realizações sobre o cérebro e a motivação levaram muitos psicólogos e neurocientistas comportamentais a rejeitarem teorias simples de impulso e redução de propulsão. Teorias alternativas específicas foram desenvolvidas sob a forma de teorias de incentivo à motivação (Bolles, 1972; Bindra 1978; Toates, 1986, 1994; Panksepp, 1998; Berridge, 2001). Três biopsicólogos fizeram grandes contribuições incrementais para o seu desenvolvimento. Bolles (1972) propuseram que os indivíduos eram motivados por expectativas de incentivo, não por impulsos ou redução de direção. Expectativas de incentivo, que Bolles chamou de S-S^* associações, foram essencialmente aprendidas expectativas de uma recompensa hedônica, indistinguível de predições cognitivas. Consequentemente, um estímulo neutro preditivo (S), como uma luz ou um som, tornou-se associado pelo emparelhamento repetido com uma recompensa hedônica que se seguiu (S^*), como um alimento saboroso. O S causou uma expectativa do S^*. O S era, em termos de processos de aprendizagem pavlovianos, um estímulo condicionado (CS ou CS +), e o S^* um estímulo incondicionado (UCS).

Bindra (1974, 1978) reconheceu que as expectativas podem ser importantes para as estratégias cognitivas para obter a recompensa, mas sugeriu que um CS para uma recompensa realmente evoca o mesmo estado motivacional de incentivo normalmente causado pela própria recompensa, como consequência do condicionamento clássico. A associação aprendida não causa simplesmente a expectativa da recompensa. Isso também faz com que o indivíduo perceba o CS como uma recompensa hedônica, e deixa o CS provocar a motivação de incentivo da mesma forma que a recompensa hedônica original. Isso significa que o CS assume propriedades motivacionais específicas que normalmente pertencem ao S^* em si, e essas propriedades motivacionais são especificamente propriedades de incentivo. Note que isso era verdade não apenas para a recompensa S^*, mas também para S doloroso^* motivação, que seria baseada em propriedades de medo ou punição. Toates (1986) modificaram as visões de Bolles-Bindra, sugerindo que os estados de esgotamento fisiológico poderiam aumentar o valor de incentivo de seus estímulos-meta. Isso leva a uma interação multiplicativa entre déficit fisiológico e estímulo externo, que determina o valor de incentivo do estímulo. No entanto, os sinais de déficit fisiológico não direcionam o comportamento motivado diretamente, mas são capazes de ampliar o impacto hedônico e o valor de incentivo da recompensa real (S^*), e também o valor hedônico / incentivo de estímulos preditivos para a recompensa (CSs). Em torno do 1990, foi proposto o modelo de saliência de incentivo (Berridge et al., 1989; Berridge e Valenstein, 1991) que seguiu as regras de Bindra-Toates para o condicionamento de incentivo, mas identifica substratos cerebrais separáveis ​​para “gostar” de uma recompensa versus “querer” a mesma recompensa. "Gostar" é essencialmente um impacto hedônico - a reação cerebral subjacente ao prazer sensorial - desencadeada pelo recebimento imediato de recompensa, por exemplo, um sabor doce ("gosto" incondicionado).

"Wanting", ou saliência de incentivo, é o valor de incentivo motivacional da mesma recompensa (Berridge e Robinson, 1998), o valor motivacional de incentivo de um estímulo, não seu impacto hedônico. O ponto importante é que “gostar” e “querer” normalmente andam juntos, mas eles podem ser separados em certas circunstâncias, especialmente por certas manipulações cerebrais. "Gostar" sem "querer" pode ser produzido, e assim pode "querer" sem "gostar".

A motivação pode ser conceitualmente descrita como um contínuo ao longo do qual os estímulos podem reforçar ou punir respostas a outros estímulos. Comportamentalmente, estímulos que reforçam são chamados de recompensadores e aqueles que punem aversão (Skinner, 1953). Recompensa e aversão descrevem o impacto que um estímulo tem sobre o comportamento e proporcionam propriedades motivacionais, capazes de induzir a atribuição de saliência motivacional.

O modelo de saliência de incentivo ressaltou o papel principal da função da dopamina (DA) como mecanismo cerebral dos processos motivacionais. Na verdade, a supressão da DA deixa os indivíduos quase sem motivação para qualquer incentivo agradável: comida, sexo, drogas, etc. (Ikemoto e Panksepp, 1999; Naranjo et al. 2001; Berridge, 2004; Salamone et al. 2005). Assim, o rompimento dos sistemas DA mesolímbicos via lesões neuroquímicas da via DA que se projeta para o nucleus accumbens (NAc) ou por drogas bloqueadoras de receptores reduz drasticamente a saliência de incentivo ou “querer” uma recompensa saborosa, mas não reduz as expressões faciais afetivas de “gostar” pela mesma recompensa (Pecina et al., 1997; Berridge e Robinson, 1998).

DA tem um papel crucial no controle motivacional. Um tipo de neurônio DA codifica valor motivacional, excitado por eventos de recompensa e inibido por eventos aversivos ou estressantes (Bromberg-Martin et al., 2010; Cabib e Puglisi-Allegra, 2012, para comentários). Esses neurônios apóiam os sistemas cerebrais para buscar objetivos, avaliar os resultados e valorizar o aprendizado. De fato, a maioria dos neurônios DA é ativada por estímulos que preveem recompensas e codificam erros de previsão de recompensa bidirecional (isto é, melhor que o esperado / pior do que o esperado) em humanos, macacos e ratos (Ikemoto e Panksepp, 1999; Ikemoto, 2007; Schultz, 2007). Embora discretos estímulos aversivos tais como sopro de ar, solução salina hipertônica e choque elétrico induzem respostas ativadoras em uma pequena proporção de neurônios DA em animais acordados (Guarraci e Kapp, 1999; Joshua et al. 2008; Matsumoto e Hikosaka, 2009), a maioria dos neurônios DA é deprimida por estímulos aversivos (Ungless et al., 2004; Jhou et al. 2009). Esta variabilidade de resposta indica que as células registradas são parte de diferentes circuitos independentes (Margolis et al., 2006; Ikemoto, 2007; Bromberg-Martin et al. 2010). Um segundo tipo de neurônio DA codifica a saliência motivacional, excitada por eventos recompensadores e aversivos (Bromberg-Martin et al., 2010).

Evidências sugerem que diferentes grupos de neurônios DA transmitem sinais motivacionais de maneiras distintas (Matsumoto e Hikosaka, 2009) e o sistema DA mesocorticolímbico pode ser constituído por circuitos distintos, cada um modificado por aspectos distintos de estímulos motivacionalmente relevantes, baseado em projeções de DA para estímulos positivos mediais de concha NAc, em projeções de DA para mpFC afetado por estímulos aversivos e projeções para NAc lateral concha afetada por estímulos recompensadores e aversivos, presumivelmente refletindo saliência (Lammel et al., 2011). Foi demonstrado como os neurônios VTA DA podem empregar a estratégia de codificação convergente para processar experiências positivas e negativas, integrando-se intimamente com sugestões e contexto ambiental (Wang e Tsien, 2011).

O sistema dopaminérgico mesolímbico, que se projeta dos corpos celulares neuronais da área ventral tegmentar (VTA) rostralmente para o NAc, é um elo primário na via de recompensa (Wise, 2000). 1996, 2004). No entanto, o lançamento do DA não é necessário para todas as formas de aprendizado de recompensa e nem sempre pode ser “apreciado” no sentido de causar prazer, mas é fundamental para que os objetivos se tornem “desejados” no sentido de motivar ações para alcançá-los ( Robinson e Berridge, 1993, 2003; Berridge e Robinson, 1998; Palmiter, 2008).

Uma linha de evidência apoiando um papel para DA nas propriedades motivacionais dos estímulos vem do paradigma do condicionamento do lugar (Mucha e Iversen, 1984; van der Kooy, 1987; Carr et al. 1989) Este paradigma trata o aumento da quantidade de tempo gasto em um ambiente que foi emparelhado com um UCS (drogas ou reforços naturais) como um índice das propriedades de recompensa do estímulo. Por outro lado, se os animais são repetidamente expostos a um ambiente emparelhado com um estímulo aversivo, eles evitarão o ambiente. No primeiro caso, falamos de preferência condicionada ao lugar (CPP), no segundo, de aversão condicionada ao lugar (CPA). Antagonistas DA administrados antes de cada sessão de condicionamento com anfetaminas bloqueiam as preferências locais condicionadas por anfetaminas (Nader et al., 1997 para revisão). Esses resultados não são interpretáveis ​​em termos de um déficit geral de aprendizado porque os animais demonstraram ser capazes de formar associações normais de CS-US em condicionamento local com outros Estados Unidos (Shippenberg e Herz, 1998). 1988). Esses achados sugerem que a transmissão normal da DA é necessária para que as propriedades recompensadoras dos estímulos ocorram.

Se a via dopaminérgica da VTA para o NAc é um elo primário nas vias mediando as propriedades motivacionais dos estímulos (Tsai et al., 2009; Adamantidis et al. 2011), então os exemplos de recompensa independente de DA devem ser inexistentes. Há vários exemplos, no entanto, de estímulos que possuem propriedades de reforço independentes de DA. Assim, experimentos farmacológicos comportamentais indicam que, embora o aumento da transmissão da DA mesolímbica desempenhe um papel importante nos efeitos de reforço das substâncias abusadas, há também processos independentes da DA que contribuem significativamente para os efeitos de reforço desses compostos (Joseph et al., 2003; Pierce e Kumaresan, 2006 para revisão). Por exemplo, foi relatado que o pré-tratamento com antagonista de DA ou as lesões 6-OHDA do NAc não têm efeito sobre a auto-administração de morfina ou heroína (Ettenberg et al., 1982; Pettit et al. 1984; Dworkin et al. 1988) e na auto-administração oral de etanol (Rassnick et al., 1993). A falta de envolvimento dopaminérgico nas preferências por cocaína (Spyraki et al., 1982; Mackey e van der Kooy, 1985) foi relatado após administração sistêmica ou intra-acúmulo (Koob e Bloom, 1988; Hemby et al. 1992; Caine e Koob, 1993). Em algumas condições, foi demonstrado que as preferências independentes por local de opiáceos DA (Mackey e van der Kooy, 1985; Bechara et al. 1992; Nader et al. 1994). Além disso, camundongos com deficiência de DA exibem uma preferência de lugar condicionada robusta pela morfina em condições experimentais específicas (Hnasko et al., 2005), e DA não está envolvida no estado ingênuo dos opiáceos (Laviolette et al., 2004; Vargas-Perez et al. 2009). Foi demonstrado um mecanismo de recompensa independente da DA para a cafeína (Sturgess et al., 2010).

A mutação nocaute do receptor Dopamine D2 em camundongos C57BL / 6 não conseguiu bloquear as preferências de condicionamento de etanol em camundongos dependentes e retirados de etanol (Ting-A-Kee et al., 2009). Em condições mais “naturalistas”, o condicionamento do lugar operante pelo sinal quimio masculino em camundongos fêmeas não foi afetado por antagonistas dos receptores D1 ou D2 (Agustin-Pavon et al., 2007). Vale a pena notar que a armadura positiva mediada por VTA mas independente de DA foi demonstrada (Fields et al., 2007).

Esses exemplos de comportamento motivado independente de DA questionam seriamente a hipótese original de DA que sugere que DA é um caminho final comum nos processos de mediação de reforço.

Sistema de catecolaminas pré-frontal-accumbal

Cerca de duas décadas atrás, a pesquisa apontou para a regulação pré-frontal da catecolamina (CA) da transmissão da DA mesoaccumbens em resposta a estímulos agradáveis ​​ou aversivos (Le Moal e Simon, 1991). Em particular, a transmissão de AD em estruturas subcorticais, como o NAc, parece ser modulada pelo sistema mesocortical DA de maneira inibitória (Ventura et al., 2004, para revisão), sugerindo assim fortemente que a resposta DA mesoaccúmens está inversamente relacionada com a resposta DA mesocortical.

A transmissão Mesoaccumbens DA tem sido sugerida como sendo regulada pela transmissão pré-frontal através de projeções glutamatérgicas (Carr e Sesack, 2000, para revisão), através da ativação da projeção excitatória pré-frontal-cortical para o VTA (Sesack e Pickel, 1990), e / ou através da ativação de uma projeção glutamatérgica corticoaccumbens (Taber e Fibiger, 1995). Assim, além do possível circuito cortico-acumbal direto, uma rede DA cortical (VTA) - accumbal envolvendo diferentes áreas cerebrais, como a amígdala (Jackson e Moghaddam, 2001; Mahler e Berridge, 2011), tem sido proposto para ter um papel importante na modulação da DA no

No final dos anos noventa, um estudo francês (Darracq et al., 1998) mostraram que a norepinefrina cortical pré-frontal (NE) teve um papel crucial no aumento da liberação de DA induzida pela administração sistêmica de anfetamina. Até aquele momento, o envolvimento do sistema noradrenérgico do cérebro no controle do comportamento estava principalmente focado nas funções do Locus Coeruleus (LC) (Aston-Jones et al., 1999) ou na regulação da memória emocional pela amígdala (McGaugh, 2006). O trabalho pioneiro de Darracq e colaboradores sugeriu implicitamente que a transmissão de DA no NAc poderia ser controlada por e diretamente relacionada ao NE no córtex pré-frontal medial (mpFC). Esta visão, juntamente com o papel inibitório estabelecido do DA pré-frontal na atividade dopaminérgica no accumbens, sugeriu uma possível ação oposta das duas aminas no córtex pré-frontal na transmissão da DA subcortical.

Evidências experimentais de nosso laboratório em camundongos de cepas endogâmicas C57BL / 6 (C57) e DBA / 2 (DBA) corroboram essa hipótese. Estudos comparativos da atividade e do comportamento de neurotransmissores em diferentes origens genéticas disponibilizam uma estratégia importante para investigar a base neural de efeitos de drogas relacionados a diferenças individuais. Os ratinhos do fundo DBA demonstraram ser pouco responsivos ao DA extracelular estimulador induzido pelo psicoestimulante no NAc (concha) bem como aos efeitos estimulantes / reforçadores da anfetamina, que são dependentes do aumento da libertação da DA accumbal. O oposto ocorre em camundongos do fundo C57, que demonstraram ser altamente responsivos aos efeitos estimulantes / reforçadores da anfetamina, como mostrado pelo aumento da atividade locomotora ou pela CPP induzida por anfetamina (Zocchi et al., 1998; Cabib et al. 2000). No C57, a Anfetanina produz baixo mpFC DA e alto DA no NAc, o oposto ocorre em camundongos DBA que apresentam menor atividade locomotora do que C57 e nenhum CPP ou mesmo CPA. Além disso, a depleção seletiva de DA no mpFC de camundongos DBA torna esta cepa semelhante a camundongos C57 altamente responsivos, levando a um alto fluxo de saída de DA na NAc e hiper locomoção. No entanto, não foram encontradas diferenças na estrutura ou expressão do transportador DA no NAc entre as estirpes C57 e DBA (Womer et al., 1994). Estes resultados mostraram que os diferentes efeitos da anfetamina na saída de DA em pacientes nos dois ambientes não dependem de diferenças nos mecanismos relacionados ao DAT. No entanto, experimentos de microdiálise mostraram que a anfetamina aumentou a saída NE e DA no mpFC de camundongos C57 e DBA de uma maneira diferente. Enquanto C57 mostrou maior aumento de NE do que DA, os ratos DBA apresentaram um padrão oposto, indicando que a relação NE / DA induzida por anfetamina é maior em C57 versus DBA. Desde DA é inibitório em DA NAc, enquanto NE foi sugerido para permitir (Darracq et al., 1998), hipotetizamos que o NE / DA desequilibrado no mpFC controlava o DA no NAc e os resultados comportamentais relacionados, tornando a cepa C57 mais responsiva do que o DBA. Tal hipótese foi confirmada por experimentos subseqüentes mostrando que a depleção seletiva de NE cortical pré-frontal aboliu os efeitos de anfetaminas em DA em accumbens e CPP em camundongos C57 (Ventura et al., 2003), enquanto depleção pré-frontal seletiva (poupando NE) levou a saída de DA no NAc e resultados comportamentais em camundongos DBA totalmente semelhantes aos de C57 (Ventura et al., 2004, 2005).

Esses dados sugeriram fortemente que o DA no NAc é controlado pelo NE cortical pré-frontal que o habilita e pelo DA que o inibe. Além disso, nossos dados indicaram que a transmissão pré-frontal do NE é crítica para a atribuição de saliência motivacional, como demonstrado pelo comprometimento da CPP induzida por anfetaminas em camundongos C57 sem mpFC NE (Ventura et al., 2003).

Entretanto, evidências na literatura (Ventura et al., 2002 para revisão) e os resultados sobre estresse obtidos em nosso laboratório em camundongos C57 e DBA mostraram que isso era verdadeiro também para experiências aversivas (restrição, Natação Forçada), pelo menos no que concerne ao controle de DA pré-frontal sobre DA no NAc. De fato, descobrimos que o estresse por contenção produziu inibição da liberação de mesoacumbens DA acompanhada de uma ativação muito rápida e forte do metabolismo mesocortical DA em camundongos C57, e o oposto em camundongos da linhagem DBA, mostrando um controle genético sobre o equilíbrio entre mesocortical e mesoaccumbens DA respostas ao estresse (Ventura et al., 2001). Além disso, camundongos C57 mas não camundongos da linhagem DBA mostraram um nível extremamente alto de imobilidade em sua primeira experiência com o teste de natação forçada (FST), bem como ativação imediata e forte do metabolismo mesocortical DA e inibição do metabolismo e liberação de mesoacumbens. Além disso, as respostas DA comportamentais e mesoaccumbens à FST em camundongos C57 foram reduzidas e revertidas, respectivamente, pela depleção seletiva de DA em dopamina no mpFC (Ventura et al., 2002).

A transmissão do NE pré-frontal era conhecida por desempenhar um papel crítico na regulação de muitas funções corticais, incluindo excitação, atenção, motivação, aprendizagem, memória e flexibilidade comportamental (Sara e Segal, 1991; Tassin, 1998; Feenstra et al. 1999; Arnsten, 2000; Robbins, 2000; Bouret e Sara, 2004; Dalley et al. 2004; Mingote et al. 2004; Tronel et al. 2004; Aston-Jones e Cohen, 2005; Rossetti e Carboni, 2005; Lapiz e Morilak, 2006; van der Meulen et al. 2007; Robbins e Arnsten, 2009). Além disso, ambos os estímulos de recompensa / reforço e aversivo mostraram aumentar a liberação de NE no CPF (Finlay et al., 1995; Dalley et al. 1996; Goldstein et al. 1996; Jedema et al. 1999; Kawahara et al. 1999; McQuade et al. 1999; Feenstra et al. 2000; Página e Lucki, 2002; Morilak et al. 2005; Feenstra, 2007). Essas evidências sugeriram que a transmissão pré-frontal da CA poderia controlar DA no accumbens também em condições estressantes, uma hipótese que merecia ser avaliada. Isso foi feito por dois laboratórios independentes e publicado no 2007. Estes estudos mostraram que novas experiências estressantes aumentam a liberação de DA no NAc através da ativação dos receptores adrenérgicos alfa-1 (ARs) corticais pré-frontais por níveis elevados de NE liberados (Nicniocaill e Gratton, 2007; Pascucci et al. 2007). De fato, a experiência com um novo estressor promove um aumento rápido, massivo e transitório na liberação de NE dentro do mpFC, o qual se assemelha ao aumento da liberação de mesoaccumbens DA (Pascucci et al., 2007). Uma depleção seletiva do NE pré-frontal cortical previne tanto a resposta cortical do NE quanto o aumento do DA, deixando o realce induzido pelo estresse da liberação da cortical pré-frontal assim como os níveis basais de ACs não afetados (Pascucci et al., 2007). Além disso, as aplicações do antagonista seletivo alfa-1 AR benoxatiano no mpFC inibem a liberação de DA induzida por estresse no NAc dose-dependente (Nicniocaill e Gratton, 2007). Pascucci et al. (2007) também confirmou que a liberação de NAc DA aumentada induzida por estresse é restringida pela ativação de mpFC DA. De fato, ou a depleção de AD (Deutch et al., 1990; Doherty e Gratton, 1996; King et al. 1997; Pascucci et al. 2007) ou bloqueio dos receptores D1 por infusão de um antagonista seletivo no mpFC (Doherty e Gratton, 1996) aumenta a liberação de DA induzida por estresse no NAc. Sabe-se que DA no mpFC exerce uma influência inibitória na liberação de DA no NAc e a depleção de DA mesocortical facilita a ativação induzida por estresse da liberação de mesoaccúmens DA (Deutch et al., 1990; Doherty e Gratton, 1996; King et al. 1997). No entanto, nossos resultados demonstraram que, durante experiências estressantes inéditas, o mpFC determina resposta de mesoaccúmens por meio das influências opostas de NE e DA. Nossos dados podem explicar porque o estresse pode estar envolvido em diferentes condições patológicas. De fato, a ação balanceada dos dois CAs no mpFC pode ser necessária para o enfrentamento saudável, enquanto a ação desequilibrada pode promover hiper ou hiporrespondência pelo DA mesoaccúmens, levando a diferentes e até mesmo distúrbios comportamentais opostos.

A influência oposta exercida pelo mpFC NE e DA na transmissão do DA no NAc durante experiências estressantes aponta para uma possível modulação oposta do glutamato cortical frontal (GLU) pelos dois CAs. Uma vez que o bloqueio dos receptores mpFC alfa-1 ARs ou D1 tem efeitos opostos no aumento de GLU induzido por stress (Lupinsky et al., 2010), é provável que NE e DA corticais frontais exerçam efeitos opostos sobre a produção de mpFC, possivelmente através da estimulação glutamatérgica de interneurônios GABA no mpFC (Del Arco e Mora, 1999; Homayoun e Moghaddam, 2007).

O envolvimento de alpha1-ARs no controle NE pré-frontal da liberação de DA no NAc durante o estresse é consistente com evidências de que um aumento sustentado de NE cortical pré-frontal (como o induzido pelo estresse) é capaz de ativar esses subtipos de receptores de baixa afinidade enquanto o aumento moderado é capaz de ativar alfa2- ou beta1-ARs de alta afinidade (Ramos e Arnsten, 2007). No entanto, o principal papel dos alfa-1-ARs na ativação da DA mesoaccúmens por estresse ou por anfetamina (Darracq et al., 1998; Ventura et al. 2003; Nicniocaill e Gratton, 2007), e o papel crucial da NE pré-frontal na atribuição de saliência motivacional a estímulos relacionados à anfetamina, como mostrado pelo estudo CPP em camundongos (Ventura et al., 2003), apontam para um papel principal destes receptores no comportamento motivado e no enfrentamento. mpFC e NAc recebem DA aferentes de diferentes populações de células VTA DA e estas são controladas por diferentes circuitos (Joel e Weiner, 1997; Carr e Sesack, 2000; Lewis e O'Donnell, 2000; Margolis et al. 2006; Lammel et al. 2008; Tierney et al. 2008). VTA também recebe aferentes do núcleo central da amígdala (CeA); a inibição de CeA e, portanto, de sua entrada inibitória para VTA, leva a um aumento de NAc DA (Ahn e Phillips, 2003; Phillips et al. 2003a), sugerindo que esta entrada é parte de um mecanismo de dupla inibição (Fudge e Haber, 2000; Ahn e Phillips, 2002; Floresco et al. 2003; Fudge e Emiliano, 2003). NE aferentes no mpFC originam do grupo relativamente pequeno de células de LC (Aston-Jones et al., 1999; Valentino e van Bockstaele, 2001; Berridge e Waterhouse, 2003). LC recebe fortes projeções convergentes do córtex orbito-frontal e cingulado, que têm sido sugeridas para conduzir transições entre os modos fásico e tônico em neurônios NE para ajustar os estados cognitivos / comportamentais com as condições ambientais (Aston-Jones e Cohen, 2005). A atividade de LC também é modulada por CeA (Curtis et al., 2002) através da inervação da região pericoerulear (Berridge e Waterhouse, 2003) e através do hormônio excitatório de liberação de corticotropina (Van Bockstaele et al., 2001; Bouret et al. 2003; Jedema e Grace, 2004). O NE tem diferentes efeitos nas áreas corticais alvo, dependendo da sua concentração e da distribuição dos receptores alpha1 e alpha2 (Briand et al., 2007; Arnsten, 2009). De fato, diferentes níveis de liberação do neuromodulador tônico afetam receptores que estão localizados diferencialmente entre as camadas corticais, de modo que um neuromodulador pode afetar diferentemente suas sub-regiões-alvo dependendo dos receptores que ele ativa.

As evidências consideradas até agora indicam que um sistema de CA pré-frontal controla a liberação de DA no NAc, uma área sub-cortical conhecida por estar envolvida em todos os comportamentos motivados, independentemente da valência dos estímulos ou experiências. Assim, uma regulação similar prefrontal-accumbal foi mostrada para recompensar (anfetamina) ou aversivo (estresse) estímulos. Outros estudos forneceram apoio substancial a essa visão, por meio de evidências experimentais de que a NE pré-frontal cortical é crucial nos efeitos de outras drogas aditivas, de alimentos saborosos e de estímulos farmacológicos ou físicos aversivos. Além disso, demonstraram que a NE pré-frontal, por meio de sua ação no NAc DA, é essencial na atribuição de saliência motivacional em condições específicas, como será mostrado no parágrafo seguinte.

DA pré-frontal NE-responsável na atribuição da saliência motivacional a estímulos relacionados à aversão e ao apetite

Outras drogas que causam dependência, além da anfetamina, aumentam a liberação de DA no NAc através do NE pré-frontal, como mostrado por experimentos baseados em microdiálise intracerebral no camundongo e na depleção seletiva do NE no mpFC. A depleção seletiva de NE foi realizada pela neurotoxina 6-hidroxidopamina e pré-tratamento com o bloqueador do bloqueador DA seletivo GBR-12909 que produziu cerca de 90% NE aferentes destruição, sem efeitos significativos sobre DA. Para evitar alterações substanciais na regulação do receptor, testes neuroquímicos e comportamentais foram realizados dentro de uma semana da cirurgia. Morfina (Ventura et al., 2005), Cocaína (Ventura et al., 2007etanol, (Ventura et al., 2006, em preparação) mostraram induzir aumento dependente da dose de NE no mpFC e um aumento paralelo de DA no NAc. A depleção seletiva pré-frontal do NE aboliu o aumento do fluxo de NE e DA pré-frontais no NAc, confirmando assim o papel crucial do NE no mpFC na ativação do DA accumbal induzida por diferentes classes de drogas de abuso. Vale ressaltar que todos os fármacos avaliados aumentaram o fluxo de DA no mpFC, que não foi afetado pela depleção de NE. No entanto, pode-se supor que, com base no papel inibitório conhecido de DA na liberação de DA no NAc observado em animais que recebem drogas (por exemplo, anfetamina) ou estresse, o fracasso do aumento de DA no NAc de NE mpFC depletou indivíduos recebendo drogas foi devido à ação inibitória prevalente de DA pré-frontal na ausência de NE. Tal ponto de vista, afirmaria o papel “promotor” crucial do NE pré-frontal no AD em causa, apontando, no entanto, para um papel complementar do DA no mpFC que exerceria um papel inibitório levando ao “achatamento” do AD quando o NE cortical estivesse depletado. Esta possibilidade foi descartada por experimentos complementares mostrando que a depleção concomitante de NE e DA no mpFC não altera a liberação debilitada de DA em camundongos que recebem AMPH em comparação com animais submetidos à depleção seletiva de NE. Um corpo de evidências sugere que o DA no córtex pré-frontal é co-liberado com NE a partir de terminais noradrenérgicos (Devoto et al., 2001, 2002). Além disso, tem sido relatado que DA nesta área do cérebro é normalmente eliminada pelo transportador NE (Tanda et al., 1997; Moron et al. 2002). Diferentes conjuntos de dados obtidos em ratos e camundongos, mostraram uma falta de efeitos da depleção de NE na DA extracelular basal, sugerindo que a provável redução de DA liberada de terminais noradrenérgicos destruídos é compensada pela maior disponibilidade de DA devido a sua menor captação de esses terminais (Ventura et al., 2005; Pascucci et al. 2007). No entanto, camundongos NE-depletados mostraram um aumento da liberação de DA induzida pela morfina semelhante à exibida por animais Sham, sugerindo que as projeções pré-frontais noradrenérgicas e dopaminérgicas são funcionalmente desacopladas. De acordo com esta observação, a depleção pré-frontal seletiva de NE em ratos não afetou a liberação de DA induzida por estresse e a depleção seletiva de DA não afetou a liberação de NE induzida por estresse. Em conjunto, esses dados indicam que, tanto nas condições de reforço (injeção de morfina) quanto nas aversivas (situação estressante), a liberação de NE e DA no mpFC é independente.

Esta evidência sugere que o NE é um elemento regulador comum que responde a diferentes classes de estímulos para induzir a ativação de AD no NAc, independentemente das propriedades farmacológicas ou fisiológicas específicas dos estímulos. Possíveis elementos de rede foram mencionados antes e serão considerados. Aqui, vale ressaltar que diferentes classes de estímulos agradáveis, bem como experiências aversivas como esse estresse, provavelmente ativarão uma rede cortical-subcortical pré-frontal comum.

O papel do sistema de DA mesoccumbens na motivação está bem estabelecido. No entanto, se também um sistema, envolvendo o NE pré-frontal e o DA acumbal, tiver um papel, precisa de apoio experimental. Para estudar o incentivo à aprendizagem e motivação de incentivo, o condicionamento local é comumente explorado em ratos e camundongos, mas nas últimas espécies é prevalente desde procedimentos operantes que são usados ​​principalmente para estudar a auto-administração de drogas em ratos, apresentam uma série de dificuldades em camundongos. De qualquer forma, esse método permite a atribuição de saliência motivacional a estímulos relacionados a estímulos agradáveis ​​(apetitivos) ou aversivos (EUA). No primeiro caso, os pares entre estímulos e ambiente (CS) levam a preferência de lugar (CPP), enquanto na segunda aversão ao local de produção (CPA). O processo de atribuição de saliência motivacional é medido pela preferência (ou a aversão) mostrada quando um sujeito tem que escolher entre o ambiente previamente pareado com os EUA e um ambiente neutro (Tzschentke, 1998; Mueller e Stewart, 2000). Este método também é útil para avaliar a recaída à preferência anterior (ou aversão) após a extinção, e é um método de escolha na modelagem da dependência (Lu et al., 2003; Shaham et al. 2003). De fato, um estudo antes mencionado mostrou que a depleção seletiva de NE cortical pré-frontal, além de diminuir o aumento do fluxo de DA induzido por anfetamina, prejudicou a PPC induzida pelo estimulante. Estes efeitos não foram devidos a déficits motores, ou dificuldades de aprendizado, uma vez que os animais depletados não diferiram dos controles simulados no comportamento motor e, mais importante, foram capazes de aprender associativamente como mostrado pelo teste de evitação (Ventura et al. 2003).

Além disso, esses resultados indicam que a NE cortical pré-frontal intacta é necessária para CPP induzida por morfina, cocaína ou etanol, bem como para restabelecimento (recaída) da CPP induzida pela morfina extinguida e para a ingestão de etanol em um teste de escolha. Assim, eles demonstram que a NE pré-frontal é crucial para a liberação de DA no NAc induzida por drogas viciantes e para atribuição de saliência de motivação a estímulos relacionados a drogas.

No entanto, os resultados relativos às experiências aversivas demonstram que o controle noradrenérgico da ativação da AD accumbal é evidente também para o estresse, sugerindo uma rede comum envolvida no processamento de estímulos agradáveis ​​(recompensadores) e aversivos. Para avaliar essa hipótese, planejamos dois experimentos. No primeiro, observamos que um estímulo farmacológico aversivo como o cloreto de lítio administrado sistemicamente em camundongos induziu um aumento nítido de NE no mpFC e DA no acumbens que foi abolido pela depleção seletiva de NE pré-frontal. Além disso, o lítio induziu uma PCR que foi abolida pela depleção pré-frontal do NE, confirmando assim que a NE pré-frontal é crucial para a atribuição de saliência motivacional a estímulos relacionados à experiência aversiva (Ventura et al., 2007).

O próximo passo foi sugerido pelos resultados preliminares obtidos quando decidimos avaliar o papel do sistema de CA pré-frontal-acumbal na atribuição de saliência motivacional a estímulos naturais não farmacológicos. Dados anteriores da literatura permitiram levantar a hipótese de que estímulos apetitivos ou aversivos produzem uma ativação graduada da transmissão noradrenérgica pré-frontal, sendo assim mais saliente um estímulo mais forte será a liberação pré-frontal do NE (Feenstra et al., 2000; Ventura et al. 2008 para revisão). Se este fosse o caso, então a liberação pré-frontal do NE poderia ser considerada um índice de saliência de estímulos. Apoiar ainda mais esse sistema pré-frontal de DA NE é crucial para a atribuição de saliência motivacional também para estímulos aversivos que usamos como experiência não farmacológica aversiva - um estressor (luzes intermitentes) que poderia ser classificado para fornecer efeitos paralelos aos de prazer ( gratificante) estímulos como comida saborosa antes descrito. Nos testes preliminares de condicionamento de locais, nos quais os dois estressores foram comparados, observamos que eles diferem nos efeitos aversivos condicionados, sendo as luzes pulsantes intermitentes mais aversivas do que as luzes intermitentes não pulsantes. Este resultado é paralelo aos efeitos das duas condições aversivas na liberação do NE cortical pré-frontal. Ambas as condições de iluminação aumentaram a liberação NE pré-frontal, mas a iluminação pulsante produziu um aumento mais pronunciado do que a iluminação não pulsante. Além disso, a resposta noradrenérgica no mpFC foi acompanhada pelo aumento graduado de DA no NAc (Ventura et al., Em preparação).

Em seguida, avaliamos se os estímulos apetitivos não farmacológicos, usados ​​como condicionamento físico nos EUA, exigiam um funcionamento intimal pré-frontal NE-accumbal para atribuição de saliência motivacional. Observamos que camundongos preferiram o chocolate branco (WCh) ao leite (MCh) -chocolate em um teste de escolha livre, uma preferência que foi confirmada em um paradigma de CPP onde os camundongos escolheram o ambiente pareado com WCh em comparação com o pareado com MCh-chocolate. . Consistentemente, a microdiálise intracerebral mostrou que a exposição à ingestão de WCh produz uma maior liberação de NE em mpFC do que MCh (Ventura et al., 2008, em preparação) acompanhada de uma saída de DA mais sustentada no NAc. Estes resultados demonstram que NE pré-frontal e DA accumbal respondem a diferentes estímulos salientes, agradáveis ​​ou aversivos, de maneira gradativa.

A teoria da motivação de incentivo apontou para o papel principal do status motivacional do organismo (fome, sede, cansaço, alerta etc.) quando é confrontado com um estímulo ou experiência. O estresse tem recebido muita atenção em estudos relacionados à motivação, particularmente os que dizem respeito a modelos de dependência, para a neo-adaptação que pode produzir nos sistemas cerebrais envolvidos na resposta à preparação de drogas, processos de aprendizagem de incentivo e recaída. Nós nos perguntamos se a pré-exposição à experiência estressante poderia afetar a saliência “percebida” do estímulo e a resposta do sistema de AC pré-frontal e se tais mudanças poderiam afetar a atribuição de saliência motivacional em nossas condições experimentais. Usamos um regime de restrição alimentar como estresse crônico que também mostrou alterar a resposta comportamental à anfetamina e afetar a atribuição de saliência motivacional em camundongos (Cabib et al., 2000; Guarnieri et al. 2011). Restrição alimentar (FR) levou a maior liberação de NE em mpFC e maior liberação de DA no NAc em comparação com camundongos controle. Esse aumento foi semelhante ao apresentado por camundongos alimentados sem peso (não-FR) expostos à CC, mostrando, assim, que o estado do organismo, como esperado, influenciou a resposta a estímulos apetitivos. Este efeito pode ser atribuído, obviamente, à privação de alimentos que o tornaria mais palatável. No entanto, nossos dados indicam que o regime FR é uma condição ambiental que afeta a saliência percebida, independentemente do mecanismo relacionado à alimentação. De fato, observamos que FR produziu os efeitos induzidos pelo estressor menos saliente (luz intermitente) semelhante aos efeitos produzidos em camundongos não FR pelo estressor mais saliente (luz intermitente pulsante). Isso significa que o FR é capaz de aumentar a saliência de estímulos agradáveis ​​(recompensadores, alimentares) e aversivos (iluminação estressante), independentemente dos mecanismos relacionados à fome. Note que em experimentos adicionais Sham e NE esgotados, camundongos submetidos a uma experiência diferente de estresse crônico não relacionado a alimentos (isolamento social) mostraram efeitos semelhantes aos de animais FR, indicando que o efeito da depleção pré-frontal de NE na CPP induzida por MCh não pode ser atribuída à resposta homeostática à restrição dietética (Ventura et al., 2008). A restrição alimentar também pode ser considerada como levando a um efeito de impulso generalizado (Niv et al., 2006; Phillips et al. 2007) que “energizaria” a motivação. Este mecanismo parece depender de estados de privação. Nossos resultados, no entanto, indicam que um efeito de impulso generalizado produzido pelo regime de restrição alimentar antes da exposição a estímulos específicos afeta não apenas os estímulos alimentares apetitivos, mas também os estímulos aversivos. De fato, os efeitos aversivos da luz intermitente são mais fortes em ratos com restrição alimentar do que em ratos alimentados livremente. Assim, um efeito de impulso generalizado deve envolver mecanismos neurais comuns que regulam tanto experiências apetitivas quanto aversivas.

Tomados em conjunto, estes resultados mostram que a resposta CA pré-frontal-acumbal é um índice do impacto emocional / motivacional de estímulos diferentemente salientes dependendo das características do estímulo ou do estado do organismo. A resposta graduada do NE pré-frontal estava de acordo com os resultados anteriores e sugeriu-nos que averiguássemos o papel do sistema de AC pré-frontal-acumbal na atribuição de saliência motivacional relacionada a estímulos diferentemente salientes. Utilizando os paradigmas experimentais de outros estudos sobre os mesmos tópicos, avaliamos os efeitos da depleção seletiva pré-frontal do NE na resposta de CA e na atribuição de saliência motivacional medida pelo condicionamento do lugar. Surpreendentemente, observamos que a depleção de NE aboliu o aumento da liberação de NE cortical pré-frontal e do DA accumbal, consistentemente com experimentos anteriores. No entanto, impediu a preferência de lugar (CPP) em animais expostos a WCh e em animais com restrição alimentar (FR) expostos ao chocolate de leite (MCh; ambas condições de alta saliência) mas não em animais não FR (Free-fed) expostos a MCh (baixa saliência). Além disso, impediu a aversão ao local (CPA) em animais expostos à luz intermitente pulsátil (IPL) e nos animais FR expostos à luz intermitente (IL; alta saliência), mas não em animais não FR expostos à IL (baixa saliência; Figure11).

Estes resultados mostram que a depleção do NEP do pFC afeta a atribuição de saliência motivacional apenas quando a saliência do UCS é alta o suficiente para induzir ativação sustentada do CA, indicando que o sistema CA pré-frontal está envolvido no processamento seletivo da saliência motivacional quando intensa saliência motivacional é processado. Salience refere-se à capacidade de estímulos para ser despertando (Horvitz, 2000). Estímulos salientes causam a realocação de recursos cognitivos disponíveis para produzir uma mudança de atenção ou de comportamento (Zink et al., 2006). Quanto mais saliente o estímulo, maior a probabilidade de levar a uma mudança de atenção ou de comportamento. Relatórios recentes em humanos mostraram que o corpo estriado tem um papel importante na promoção da realocação de recursos para estímulos salientes (Zink et al., 2003, 2006). No entanto, o córtex pré-frontal, devido às suas funções "de supervisão", tem um papel central inquestionável no processamento atencional e motivacional de estímulos salientes.

Além disso, os dados indicam que o striatum ventral (ou NAc) e o córtex pré-frontal constituem um substrato comum para o processamento de estímulos recompensadores e aversivos (Berridge e Robinson, 1998). 1998; Darracq et al. 1998; Becerra et al. 2001; Jensen et al. 2003; Kensinger e Schacter, 2006; Borsook et al. 2007), e estudos de neuroimagem em humanos sugerem que diferentes áreas do córtex pré-frontal (O'Doherty et al., 2001; Small et al. 2001; Killgore et al. 2003; Wang et al. 2004) e do estriado (Jensen et al., 2003; Zink et al. 2006; Borsook et al. 2007) são ativados por estímulos salientes positivos ou negativos naturais. Novamente, demonstramos anteriormente que a transmissão pré-frontal NE intacta é necessária para atribuição de saliência motivacional tanto a estímulos naturais (em animais restritos alimentares) quanto a estímulos farmacológicos, bem como a estímulos relacionados à aversão farmacológica através da modulação de DA em NAc (Ventura et al. , 2007). Portanto, é provável que os efeitos da depleção pré-frontal de NE sobre CPP e CPA em animais expostos a estímulos altamente salientes dependam da resposta prejudicada do sistema de AC pré-frontal, cuja ativação por estímulo incondicionado e aversivo altamente saliente é um substrato para a motivação. saliência. No entanto, outras áreas do cérebro e neurotransmissores provavelmente estarão envolvidos. Assim, uma vez que a amígdala está envolvida no condicionamento pavloviano das respostas emocionais e desempenha um papel específico na modulação da memória para despertar experiências (Balleine, 2005; Balleine e Killcross, 2006; McGaugh, 2006), e dadas as complexas conexões anatômicas e funcionais entre esta área do cérebro eo córtex pré-frontal (Cardinal et al., 2002; Holanda e Gallagher, 2004; Roozendaal et al. 2004) um papel do sistema pré-frontal do córtex-amígdala nos efeitos de estímulos altamente salientes relatados aqui deve ser considerado (Belova et al., 2007).

Conclusões

A atribuição de saliência motivacional está relacionada à saliência de um UCS (Dallman et al., 2003; Pecina et al. 2006). Assim, quanto mais saliente for um UCS, mais provavelmente um estímulo neutro (a ser condicionado) será associado a ele através da atribuição de saliência motivacional. A experiência prévia é um dos principais determinantes do impacto motivacional de qualquer estímulo dado (Borsook et al., 2007) e excitação emocional induzida por estímulos motivacionais aumenta a atenção dada aos estímulos que influenciam tanto a codificação perceptual inicial como o processo de consolidação (Anderson et al., 2006; McGaugh, 2006). Fornecemos evidências de que a transmissão da AC pré-frontal é necessária para a atribuição de saliência motivacional a estímulos relacionados à recompensa e à aversão apenas naquelas condições capazes de induzir aumentos mais fortes do fluxo de CA em resposta a estímulos naturais incondicionados altamente salientes, independentemente da valência.

Assim, a depleção seletiva de NE prefrontal aboliu o condicionamento de lugar induzido por estímulos altamente salientes (WCh e IPL) em animais controle e por estímulos levemente salientes (MCh e IL) em grupos estressados, mas não teve efeitos significativos em animais de controle expostos para estímulos salientes suaves. Estes resultados demonstram que a transmissão de AC pré-frontal é necessária para a aquisição de propriedades condicionadas a estímulos emparelhados com eventos de recompensa natural ou aversivos altamente salientes em um procedimento de condicionamento de lugar. Muitos fatores diferentes têm papel regulador importante em comportamentos motivados, incluindo as variáveis ​​internas do organismo (isto é, estado motivacional, resposta ao estresse) e propriedades de estímulo (saliência ou intensidade), ambos afetando os processos de atribuição de saliência motivacional (Berridge e Robinson , 1998; Richard e Berridge, 2011). Foi recentemente proposto que sistemas cerebrais apetitivos e aversivos atuam de maneira “congruente para processos sensíveis à intensidade afetiva (saliência), mas não à valência” (Belova et al., 2007), sugerindo assim que um sistema neural comum pode estar envolvido no processamento da saliência dos estímulos, independentemente da valência. Além disso, estimular estímulos agradáveis ​​ou aversivos que induzem respostas específicas de valência têm sido sugeridos para melhorar a atenção e a formação de memória através de uma via comum, insensível à valência (Belova et al., 2007) e o córtex pré-frontal esteve envolvido no processamento de estímulos recompensadores e aversivos (Rolls, 2000; O'Doherty et al. 2001; Killgore et al. 2003; Ventura et al. 2007).

A transmissão dopaminérgica dentro do NAc é considerada como mediadora do impacto hedônico da recompensa ou de alguns aspectos da aprendizagem da recompensa (Everitt e Robbins, 2005 para revisão). Nossos resultados, de acordo com uma visão diferente (Berridge e Robinson, 1998), mostram que a transmissão de DA no NAc desempenha um papel no comportamento positivamente e aversivamente motivado; Mais importante, no entanto, eles demonstram que esse processo motivacional é governado pelo NE cortical pré-frontal.

A noradrenalina no mpFC pode ativar a liberação de mesoaccumbens DA através da projeção cortical pré-frontal excitatória para células VTA DA (Sesack e Pickel, 1992; Shi et al. 2000) e / ou através de projeções glutamatérgicas corticoacumbrais (Darracq et al., 2001). Além disso, um papel para projeções de mpFC para o LC em exercer uma influência excitatória pode ser considerado porque este núcleo foi mostrado para ativar neurônios VTA DA (Grenhoff et al., 1993; Jodo et al. 1998; Liprando et al. 2004), o que poderia levar ao aumento da liberação de DA no NAc. No entanto, uma vez que a amígdala está envolvida no condicionamento pavloviano das respostas emocionais e desempenha um papel específico na modulação da memória para despertar experiências (Balleine e Killcross, 2006; McGaugh, 2006), e dadas as complexas conexões anatômicas e funcionais entre esta área do cérebro eo córtex pré-frontal (Cardinal et al., 2002; Roozendaal et al. 2004), um papel do sistema pré-frontal do córtex-amígdala nos efeitos dos estímulos altamente salientes relatados aqui deve ser considerado (Belova et al., 2007; Mahler e Berridge, 2011).

Note-se que a NAc e a transmissão dopaminérgica são consideradas como desempenhando papel importante nos processos de motivação, além do papel que a DA desempenha em outros aspectos da motivação de incentivo e da aprendizagem instrumental (Salamone et al., 2005). De fato, com base na visão de que é duvidoso que o accumbens DA realize apenas uma função, evidências substanciais apóiam a hipótese de que o DA está envolvido no esforço ou tomada de decisão relacionada ao esforço (Salamone et al., 2007; Bardgett et al. 2009), isso não é incompatível com o envolvimento deste sistema na aprendizagem instrumental, motivação de incentivo ou transferência instrumental pavloviana. Estudos em animais e humanos parecem convergir no fato de que, juntamente com estudos em animais focados em funções relacionadas ao esforço da AD accumbal, os achados clínicos são consistentes com a hipótese de que os sistemas DA estão envolvidos na ativação comportamental, apontando para uma semelhança impressionante entre os sistemas cerebrais envolvidos. processos relacionados ao esforço em animais e aqueles envolvidos em disfunções de energia em humanos (Salamone et al., 2007). De acordo com essa visão, o funcionamento do NA deve ser considerado, juntamente com o córtex pré-frontal e a amígdala, como um componente do circuito cerebral que regula as funções relacionadas ao esforço. Nesse contexto, o sistema de CA pré-frontal / acu- stal que imaginamos pode ser parte de uma rede complexa envolvendo áreas cerebrais corticais e subcorticais envolvidas na regulação de funções relacionadas ao esforço controlando resultados de motivação e, possivelmente, vinculando intensidade de saliência a intensidade de esforço. Em nossa opinião, o impacto de estímulos salientes é crucial nos processos que levam à atribuição de relevância motivacional, devido à saliência percebida. Isso significa que o impacto dos estímulos produz uma resposta emocional que sintoniza os processos de associação que levam ao resultado da motivação, apontando assim para o papel básico da saliência emocional à medida que o indivíduo é exposto à UCS. O sistema pré-frontal / accumbal que propomos para controlar os processos de saliência motivacional dependendo da intensidade da saliência deve ser considerado incluído em redes complexas que regulam a emoção percebida (Phillips et al., 2003b). Percepção de emoção, de acordo com as teorias de avaliação (Arnold, 1960; Lázaro, 1991) foi sugerido como decorrente de três processos: a identificação do significado emocional de um estímulo, a produção de um estado afetivo em resposta ao estímulo e a regulação do estado afetivo. Como mostrado pela literatura humana e animal (Phillips et al., 2003b para revisão), esses processos dependem de diferentes sistemas emocionais cerebrais envolvendo áreas cerebrais, incluindo mesencéfalo, cortical e subcortical, como a amígdala, ínsula, estriado ventral, giro cingulado anterior, ventral e dorsal, sistema septo-hipocampo, córtex pré-frontal, todos caracterizados por relações funcionais recíprocas (Salzman e Fusi, 2010). O sistema septo-hipocampo tem sido considerado como um comparador de propósito geral, com um papel central na determinação da extensão do conflito entre diferentes comportamentos direcionados por objetivos (Gray e McNaughton, 1996). 2000). A amígdala tem um papel bem conhecido na emoção e nos processos de consolidação da memória, dependendo da excitação emocional. Recentemente, foi considerado um papel desta área na tomada de decisões. De fato, a amígdala pode evocar respostas condicionadas capazes de exercer um efeito dominante na escolha, e os valores emocionais percebidos no condicionamento pavloviano são explorados por mecanismos de aprendizagem instrumentais (baseados em hábitos e direcionados a objetivos) por meio da conectividade com outras regiões cerebrais, como o estriado e córtex pré-frontal (Seymour e Dolan, 2008).

Vale a pena notar que os “valores” são afetados pela ação dos hormônios do estresse, como os glicocorticóides, na amígdala, e esses efeitos controlam a consolidação da memória apontando para uma ligação entre a saliência emocional e a força das memórias (Roozendaal, 2000; Setlow et al. 2000; McGaugh, 2005). Além disso, os glucocorticóides demonstraram ser substrato biológico da recompensa (Piazza e Le Moal, 1997) e evidências substanciais mostram que elas desempenham um papel na modulação de memórias emocionais apetivas e aversivas, indicando que a modulação da aprendizagem apetecível e aversiva de estímulos discretos pode ser auxiliada por um mecanismo comum (Zorawski e Killcross, 2002).

Fornecemos evidências de que o sistema de CA pré-frontal é envolvido no processamento seletivo da atribuição de saliência motivacional quando se processa intensa saliência motivacional, apontando, assim, para um sistema neural supostamente diferente envolvido na atribuição de saliência motivacional relacionada a estímulos levemente salientes. Nossos resultados são consistentes com aqueles que mostraram que a transmissão de DA nem sempre está envolvida na motivação (Nader et al., 1997, para revisão). Em contraste com a hipótese DA que se baseia em um modelo de recompensa de sistema único, um modelo não privado / privado foi proposto no final dos anos noventa que afirma que dois sistemas separados de recompensas neurobiológicas podem ser duplamente dissociados, cada um dos quais faz um contribuição significativa para o comportamento motivado, dependendo do estado de privação. Note-se que o modelo é apoiado por experimentos onde animais naive são considerados semelhantes a alimentos (ou seja, não-privados), diferentemente de animais dependentes de drogas em animais de abstinência ou alimentos restritos que são considerados privados (Nader et al., 1997; Laviolette et al. 2004). O modelo tem duas implicações importantes. Primeiro, a relação entre os dois sistemas parece ser mutuamente exclusiva. Um estado de privação inibe o sistema não privado [envolvendo o núcleo peduncolo-pontino (TPP)]. Assim, a ativação diferencial dos dois sistemas se baseia especificamente em se os animais estão, por exemplo, em estado de abstinência ou não (Nader et al., 1997). A segunda implicação é que um estado de privação envolve um segundo sistema motivacional neurobiologicamente distinto, um componente do qual é DA.

A questão óbvia que surge deste modelo é se todos os comportamentos motivados podem ser considerados como tendo um componente não privado e um privado. Como foi questionado pelos proponentes (Nader et al., 1997, para revisão): “Alguns estímulos funcionam apenas por meio de um dos dois sistemas?” Embora esta discussão esteja fora do objetivo de nosso presente trabalho, não podemos deixar de notar o paralelismo entre nossas descobertas sobre o sistema CA pré-frontal acumbal e o sistema não privado / privado, em que nosso sistema é crucial na atribuição de relevância motivacional quando a saliência dos estímulos é alta e caracterizada por alto impacto emocional (positivo ou negativo). Neste caso, outro sistema envolvido no processamento de baixa saliência é inibido ou "off-line", e este sistema que está on-line quando a baixa saliência é processada (e que ainda não prevíamos), faz um paralelo com o sistema não privado, caracterizado por baixo impacto emocional. Nossos resultados também sugerem fortemente que, como sugerido para o modelo não privado / privado, o sistema de processamento de alta saliência (sistema CA pré-frontal acumbal) e o suposto envolvido em baixa saliência são mutuamente exclusivos. Em termos da dinâmica neural envolvida no engajamento seletivo e exclusivo desses sistemas, podemos sugerir que o aumento gradativo da saída de NE em mpFC dependendo da alta ou baixa saliência dos estímulos, pode envolver diferentes subtipos de AR, que, por sua vez , dependendo de um determinado nível de limiar de NE liberado, envolverá circuitos diferentes e, no caso de alta saliência, incluindo DA no NAc. Esse é o objetivo dos experimentos em andamento que possivelmente elucidarão essa questão crítica.

Agradecimentos

Referências