Um Modelo Comportamental e Circuito Baseado na Dependência de Açúcar em Ratos (2009)

. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2015 Mar 16.

PMCID: PMC4361030

NIHMSID: NIHMS669567

Sumário

A distinção entre dependência natural e dependência de drogas é interessante de muitos pontos de vista, incluindo as perspectivas científicas e médicas. “Vícios naturais” são aqueles baseados na ativação de um sistema fisiocomportamental, como aquele que controla o metabolismo, forrageamento e comer para atingir o equilíbrio energético. “Dependência de drogas” ativa muitos sistemas com base em sua farmacologia. Esta revisão discute as seguintes questões: (1) Quando os alimentos produzem um vício natural? O açúcar causa sinais de dependência se as condições de programação forem adequadas para causar compulsão alimentar. (2) Por que o resultado é um comportamento semelhante ao de dependência? A ingestão excessiva de uma solução de sacarose a 10% libera repetidamente dopamina no nucleus accumbens e retarda a liberação de acetilcolina, adiando assim a saciedade. O envolvimento de opióides é demonstrado pela abstinência causada por naloxona ou privação alimentar. A compulsão alimentar, a abstinência e a motivação induzida pela abstinência são descritas como a base de um ciclo vicioso que leva à alimentação excessiva. (3) Quais alimentos podem levar ao vício natural? Uma variedade de açúcares, sacarina e alimentação simulada são comparados com a compulsão alimentar de dietas ricas em gordura, que parecem não ter a característica de abstinência de opióides do açúcar. (4) Como o vício em comida natural se relaciona com a obesidade? A baixa dopamina basal pode ser um fator comum, levando a "comer por dopamina". (5) Em um modelo neural, o accumbens é descrito como tendo vias de saída de GABA separadas para abordagem e evitação, ambas controladas por dopamina e acetilcolina. Essas saídas, por sua vez, controlam a liberação de glutamato hipotalâmico lateral, que inicia uma refeição, e a liberação de GABA, que a interrompe.

Palavras-chave: dopamina, acetilcolina, accumbens, compulsão alimentar, bulimia

VIAGENS NATURAIS E DE DROGAS

A definição de dependência está aberta ao debate. Uma visão inicial descreveu o vício em drogas como sendo devido à falta de força de vontade, tornando o vício uma condição moral. Posteriormente, o vício foi descrito em termos modernos da neuropsicofarmacologia como uma “doença” causada por adaptações crônicas induzidas por drogas na função cerebral que transformam um comportamento voluntário em um hábito incontrolável. Essa visão do vício em drogas como estado de doença transfere parcialmente a culpa da pessoa para a droga; no entanto, ambas as exibições descrevem o resultado final em termos de comportamento compulsivo e perda de controle. Recentemente, tem havido um movimento no sentido de diminuir a ênfase nas drogas e sugerir que o vício, incluindo o vício em atividades como comer ou comportamento sexual, seja enquadrado como invulgarmente forte, desejos por prazer.- O Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais contornou a questão do vício, per se, e concentrou-se nos critérios de “dependência”, com abuso de substâncias continuado e perturbador da vida como referência para o diagnóstico. O comportamento disruptivo é continuado apesar do conhecimento de problemas físicos ou psicológicos persistentes, que são provavelmente causados ​​ou exacerbados pela substância do abuso. Os debates estão aparecendo em antecipação ao próximo manual de diagnóstico. Nossa opinião, baseada em grande parte em evidências de pesquisas com animais de laboratório, é que o vício em açúcar pode ser um problema e pode envolver as mesmas adaptações neurais e alterações comportamentais que o vício em drogas., Essas mudanças são observadas em casos de alimentação aberrante, que podem ser modeladas em laboratório. A condição humana mais próxima do nosso modelo animal de laboratório seria o transtorno da compulsão alimentar periódica ou a bulimia nervosa. Evidências de dependência em pacientes com transtornos alimentares foram apresentadas., Estudos de imagem do cérebro têm focado a atenção em mudanças semelhantes à dependência na população obesa, onde os riscos psicológicos de dependência são compostos por riscos médicos, incluindo doenças cardiovasculares e diabetes tipo 2.,

Para entender o “vício”, é preciso identificar os sistemas neurais que o causam. Drogas viciantes atuam, em parte, através de sistemas que evoluíram para comportamentos ingestivos e talvez reprodutivos. Isso significa que a dependência de padrões de comportamento específicos pode ter evoluído por meio de benefícios genéticos que selecionaram animais com processos aditivos programados inatamente. Se assim for, existem 2 principais tipos de dependência, ambos os quais podem tornar-se compulsivos e por vezes perigosos: (1) comportamento de sobrevivência, como o que leva a comportamento de risco para comer e acasalar e (2) comportamento mal-adaptativo que ultrapassa o inibidor normal sinais sensoriais e estimula artificialmente os sistemas de recompensa, como no caso das drogas de abuso.

Em resumo, a dependência natural pode ocorrer quando os estímulos ambientais atuam por meio de sistemas receptores normais, como o açúcar que age via glicoreceptores. Nesse caso, o “sistema” envolvido é aquele que evoluiu com regulação de energia como benefício de sobrevivência. A dependência de drogas pode resultar de compostos que podem ignorar as entradas sensoriais e agir dentro de um sistema que é caracterizado por sua função neuroquímica. Assim, drogas como psicoestimulantes ou opiáceos podem ativar múltiplos sistemas com diversas funções fisio-comportamentais. Seria ilógico afirmar que apenas drogas podem viciar, se puder ser provado que a estimulação natural, como a ativação do sistema de controle de energia, pode ser suficiente para que o processo de dependência ocorra.

QUANDO O AÇÚCAR PRODUZ UMA ADIÇÃO NATURAL? COMER NAS BINGAS PODE FACILITAR O VÍRUS

Após 10 anos de pesquisa sobre dependência de açúcar,,, nós ainda usamos a mesma técnica básica para obter sinais claros de dependência alimentar, impondo um esquema de alimentação que repetidamente induz o consumo excessivo de açúcar após um período de jejum. Em nosso modelo animal de comer compulsivamente, uma “compulsão” é definida simplesmente como uma refeição invulgarmente grande, comparada com animais comendo a mesma dieta ad libitum. Periodicamente, a restrição alimentar 12-hora é usada para criar fome e antecipar a ingestão. Em seguida, os animais recebem 25% de glicose (ou 10% de sacarose para simular a concentração de açúcar de um refrigerante) junto com sua ração para roedores. A oportunidade de começar a primeira refeição do dia está atrasada 4 horas além do tempo que normalmente teriam começado a comer no início escuro. Ao longo de 3 semanas, essa restrição alimentar diária e atrasos na alimentação resultam em 32% da ingestão calórica do rato proveniente do açúcar. Os ratos nesta programação diária de 12 horas de açúcar e ração aumentam sua ingestão diária total de açúcar durante as semanas de acesso. É interessante notar que alguns ratos com 12 horas de acesso ao açúcar fazem não apenas uma grande refeição no início do acesso, mas também comem compulsivamente durante todo o período de alimentação.

Ratos com acesso ad libitum à solução de açúcar são um valioso grupo de controle. Eles bebem açúcar mesmo durante a fase de luz inativa. Estes animais consomem as mesmas grandes quantidades de solução de açúcar que os ratos bingeing; no entanto, ele é distribuído ao longo de 24 horas. Não vemos evidências de comportamento de compulsão alimentar com acesso ad libitum a açúcar. Como resultado, eles não mostram sinais de dependência. Assim, é o horário de alimentação intermitente que parece ser crítico para induzir à compulsão alimentar e os subsequentes sinais de dependência. Em Figura 1, compulsão é indicado como o primeiro estágio na rota para o vício.

FIGURA 1 

Representação esquemática de alguns critérios usados ​​para classificar substâncias de abuso, conforme descrito por Koob e Le Moal. Aplicamos esses critérios ao estudo da dependência alimentar. O acesso diário limitado a uma solução de açúcar leva à compulsão alimentar e à conseqüente ...

POR QUE O BINGEING DE AÇÚCAR RESULTAR EM COMPORTAMENTOS SEMELHANTES A ADICIONAIS?

A borbulhagem provoca a liberação excessiva e repetida de dopamina (DA) e estimulação com opióides que é seguida, durante a abstinência, por mudanças progressivas que aumentam a probabilidade de recaída.

Adaptações de opiáceos e sinais de abstinência

A comparação do vício em açúcar com o vício em drogas foi revisada em detalhes., Em apenas algumas semanas do horário de alimentação intermitente, os ratos mostrarão sinais de “abstinência” opiácea em resposta à naloxona (12 mg / kg sc), o que prova o envolvimento de opiáceos e sugere “dependência de opióides”. . A abstinência também é observada sem naloxona, quando tanto a comida quanto o açúcar são negados por 24 horas.,, Nossa reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR) e evidência autoradiográfica em ratos com consumo excessivo de açúcar mostra o RNAm da encefalina regulado negativamente e ligação de murganhos regulada positivamente no nucleus accumbens (NAc). Isto é interpretado como significando que o consumo compulsivo repetido de açúcar liberta opióides, tais como encefalina ou beta-endorfina, e o cérebro compensa expressando menos destes péptidos opióides em certas regiões. Talvez as células pós-sinápticas respondam a menos desses peptídeos expressando ou expondo mais receptores mu-opióides. Se os receptores são então bloqueados pela naloxona, ou os ratos são privados de comida, os animais demonstram ansiedade em um labirinto em cruz elevado, e depressão em um teste de natação (Kim et al, não publicado). Essas alterações comportamentais e neuroquímicas são aceitas como indicações de “retirada” opiácea em modelos animais.

Adaptação dopaminérgica e sinais de sensibilização

Um sistema opióide no mesencéfalo ventral é parcialmente responsável por estimular as células DA durante o consumo de alimentos altamente palatáveis., Em várias partes do corpo estriado, o consumo excessivo de açúcar resulta num aumento da ligação de DA aos receptores D1 juntamente com uma diminuição na ligação do receptor D2. Isso pode ocorrer porque cada compulsão libera DA suficientemente para elevar os níveis extracelulares para cerca de 123% da linha de base., Ao contrário dos padrões típicos de alimentação, a liberação de DA em resposta à compulsão alimentar não diminui com refeições repetidas, como normalmente é visto em alimentos que não são mais novos., Como visto em Figura 2, as condições de restrição de refino impostas pelo nosso modelo de laboratório de compulsão alimentar causam um surto de DA, mesmo após 21 dias de exposição diária. Os surtos repetidos de DA podem alterar a produção gênica e os mecanismos de sinalização intracelular dos neurônios pós-sinápticos, levando, presumivelmente, a adaptações neurais que compensam a estimulação excessiva de DA.

FIGURA 2 

Ratos com acesso intermitente ao açúcar liberam DA em resposta ao consumo de sacarose por 60 minutos no dia 21. DA, medida por microdiálise in vivo, aumenta para os ratos de sacarose e ração (círculos abertos) intermitentes diários nos dias 1, 2 e 21; em contraste, ...

A ativação psicoestimulante repetida do sistema DA mesolímbico causa sensibilização comportamental.- Evidências sugerem que o sistema DA mesolímbico também é alterado pelo consumo excessivo de açúcar. Um desafio com anfetaminas causa hiperatividade locomotora em ratos com histórico de ingestão excessiva de açúcar. O efeito ocorreu 9 dias depois que os ratos pararam de comer compulsivamente, sugerindo que as mudanças na função DA são duradouras. Por outro lado, quando os ratos são sensibilizados por injeções diárias de anfetaminas, eles mostram hiperatividade 10 dias depois, quando bebem açúcar. Nós interpretamos isso como significando que o consumo excessivo de açúcar e as injeções de anfetaminas sensibilizam o mesmo sistema DA, resultando em sensibilização cruzada comportamental.

Sinais de Maior Motivação Induzidos por Abstinência

Outros efeitos duradouros do consumo excessivo de açúcar incluem a) aumento da pressão da alavanca para o açúcar após semanas de abstinência 2, b) aumento da ingestão voluntária de álcool em ratos com histórico de ingestão de açúcar, e c) resposta melhorada para sinais associados ao açúcar. Esses fenômenos são referidos como o “efeito de privação” do açúcar, o “efeito de gateway” do álcool e o “efeito de incubação”, respectivamente. Todos eles ocorrem durante a abstinência, semanas após o consumo diário de açúcar. Porque eles são vistos durante a abstinência, é tentador categorizá-los como sinais de "desejo". Conservadoramente, eles podem ser vistos como sinais de motivação aprimorada, que é essencial para a recaída ao abuso de substâncias.,,

Em resumo, o açúcar tem as propriedades do tipo viciante de um psicoestimulante e um opiáceo. A sensibilização cruzada com anfetamina é claramente dopaminérgica e importante em alguns estágios da dependência. A retirada induzida por naloxona e a incubação induzida por abstinência da resposta a sinais associados ao açúcar tem componentes opióides. Isso leva à sugestão de que o consumo excessivo de açúcar resulta em sinais comportamentais e neuroquímicos de estimulação excessiva dopaminérgica e opióide, que contribuem para mudanças de longo prazo no comportamento motivacional (FIG. 1).

A compulsão e as consequências prejudiciais à vida são evidentes em algumas pessoas que sofrem de transtorno da compulsão alimentar periódica, bulimia nervosa ou obesidade; assim, algumas pessoas podem ser “dependentes” dos critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais. Isso levanta a questão óbvia: eles têm um vício alimentar? O modelo animal discutido acima sugere que é possível que alguns comedores compulsivos e bulímicos possam ser viciados em açúcar, mas isso não explica todos os transtornos alimentares ou obesidade, embora muito tenha sido publicado sobre este tópico altamente especulativo.-

QUE ALIMENTOS SÃO POTENCIALMENTE VITES? HÁ ALGO ESPECIAL SOBRE O AÇÚCAR

Sugar

Há mais a dependência alimentar do que a restrição alimentar e compulsão alimentar. O tipo de nutriente que o animal ingere também é importante. Nossos estudos de dependência alimentar têm se concentrado em grande parte no açúcar (sacarose ou glicose). Os resultados positivos podem estar relacionados ao açúcar como um nutriente especial. Tem seu próprio sistema de receptores na língua,, os intestinos,, o fígado, pâncreas, e cérebro. Os glicoreceptores fornecem informações que salvam vidas ao sistema de comportamento ingestivo e seus sistemas associados de aprendizagem, emoção e motivação. Com toda a probabilidade, a dependência de açúcar em ratos é gerada pela ativação repetida e excessiva desse sistema sensorial generalizado de açúcar.

Sacarina e sabor doce

Seria interessante testar os adoçantes artificiais para ver se o componente oral da doçura é suficiente para produzir dependência. Utilizamos o acesso intermitente 12-hora à ração e 0.1% solução de sacarina para simular o sabor de um “refrigerante dietético”. Após 8 dias deste regime alimentar, os animais foram privados de comida e sacarina durante 36 horas, com sinais somáticos relacionados ansiedade marcou a cada 12 horas. A privação dos ratos de comida e sacarina levou a um aumento dos casos de batidas de dentes, tremores de cabeça e tremores na parte da frente durante o período de 36hour. Este estado aversivo foi prontamente neutralizado por 5 mg / kg de morfina ou acesso a uma solução de sacarina (Hoebel e McCarthy, não publicados). Assim, suspeitamos que as compulsões por sacarina podem estimular a dependência induzida pela dopamina e pelos opioides, como no caso da sacarose. Isto não é surpreendente, dado extensas pesquisas no laboratório de Carroll, sugerindo que a sacarina pode ser um substituto para a cocaína, e a preferência pela sacarina é um marcador para a dependência do vício., Mais apoio para o valor extremo de reforço da sacarina, e sua relação com o vício, vem de Ahmed e colaboradores, que mostraram que alguns ratos preferem a sacarina à autoadministração de cocaína.

Outra maneira de testar o poder da doçura do açúcar sem as calorias concomitantes é purgar o estômago, abrindo uma fístula gástrica, enquanto os ratos bebem 10% de sacarose. Como seria de esperar, os bebedores falsos consomem quantidades excessivas de açúcar devido à relativa falta de sinais de saciedade. Após 3 semanas de compulsão alimentar, o sabor de uma refeição simulada de sacarose ainda aumentará DA extracelular para 131% da linha de base.

Carboidratos pós-digestivos

A ingestão real de sacarose é provavelmente mais viciante do que a ingestão de sacarina ou placebo, porque evidências extensivas mostram que os receptores de glicose intestinais e outros fatores postestenciais são importantes para a recompensa de açúcar que se manifesta na preferência do sabor condicionado. Sabores associados à alimentação intragástrica são preferidos, e eles liberam accumbens DA.- Concluímos, com base nesses estudos de condicionamento, que as sugestões posturais de carboidratos poderiam contribuir para o DA ou liberação de opioides que é desencadeada pelo açúcar durante a aquisição, manutenção e reintegração de uma compulsão alimentar.

Uma característica surpreendente de gordura

Ficamos surpresos com a nossa incapacidade de obter ansiedade induzida por naloxona usando o teste do labirinto em cruz como uma indicação de um estado de abstinência em ratos em uma dieta rica em gordura. A abstinência não emergiu em ratos que receberam gordura vegetal (Crisco) juntamente com pastilhas de ração padrão, ou receberam uma dieta nutricionalmente completa de pastilhas com alto teor de gordura e alto teor de sacarose. Tanto a gordura vegetal pura quanto as pelotas de alto teor de gordura foram consumidas avidamente em um horário indutor de compulsão. Ou os animais não eram dependentes da gordura ou era um tipo de dependência que não causa abstinência do tipo opiáceo. Em termos de abstinência, a gordura pode ser o açúcar, pois a cocaína é a heroína; isto é, há menos manifestações comportamentais observáveis ​​de abstinência com cocaína em comparação com a heroína e, de maneira semelhante, gordura em comparação com o açúcar. Por causa disso, temos sido inclinados a procurar sinais de abstinência de opiáceos em ratos consumindo açúcar. Se o sistema opioide não for perturbado em grau significativo nos ratos que consomem gordura, os sinais de abstinência semelhantes aos opiáceos não surgirão. Embora esteja claro que o açúcar libera opioides que prolongam uma refeição,, a gordura pode não ser eficaz desta forma. A gordura é menos saciante do que os carboidratos, calorias para as calorias, mas o açúcar pode suprimir a saciedade, assim como pode suprimir a dor e o desconforto em geral., Também especulamos que os peptídeos estimulados pela gordura, como a galanina, que apresentam expressão aumentada de mRNA em resposta a uma refeição rica em gordura e também inibem alguns sistemas opioides, pode, assim, reduzir a retirada baseada em opioides estimulada pelo açúcar. Assim, embora a gordura não pareça produzir dependência baseada em opióides, ela ainda pode ser viciante, mas de uma forma que ainda não medimos.

Existe um link entre o comer e a obesidade? DEPENDE DA DIETA

Sacarose ou Glicose Bingeing, Sozinho, Não Causa Obesidade

Em termos de peso corporal total, alguns estudos descobriram que a ingestão excessiva de gordura ou açúcar não resulta em desregulação do peso,,- enquanto outros mostraram um aumento no peso corporal.- Em nosso laboratório, ratos que se alimentam de glicose ou sacarose mostram muitos dos mesmos sinais que animais tomando drogas de abuso, como descrito acima, e servem como modelos animais de dependência de açúcar, mas compensam as calorias de açúcar comendo menos comida e assim controlar seu peso corporal., Um grupo controle com acesso ad libitum ao açúcar também compensa sua ingestão calórica para que não se tornem obesos.

Bingeing de gordura doce aumenta o peso corporal

Embora os animais que consomem uma solução de açúcar 10% demonstrem uma capacidade de regular o peso corporal, aqueles que são mantidos em uma dieta de compulsão alimentar semelhante, mas com uma fonte de alimento doce e com alto teor de gordura, mostram ganho de peso. Os animais que receberam acesso de 2-hora a esta dieta saborosa mostraram padrões de compulsão alimentar, embora tivessem acesso ad libitum a uma dieta nutricionalmente completa durante o resto do dia. O peso corporal aumentou devido às grandes refeições de compulsão, e então diminuiu entre as compulsões como resultado da ingestão auto-restrita de comida padrão. No entanto, apesar dessas flutuações diárias no peso corporal, os animais com acesso a ração com gordura adocicada todos os dias ganharam significativamente mais peso do que o grupo controle com acesso ad libitum à ração padrão. Isso poderia dar uma visão para a conexão entre compulsão alimentar e obesidade.

Dopamina Basal Baixa

Para testar a teoria de que algumas pessoas obesas são dependentes de alimentos, precisamos de ratos obesos. Trabalhos extensos no laboratório de Pothos mostram que ratos propensos à obesidade e ratos obesos com dietas têm baixa DA basal e liberação de DA prejudicada. Acredita-se que isso tenha causas subjacentes relacionadas, em parte, a alterações relacionadas ao peso na sensibilidade à insulina e à leptina no controle da queima de células DA., Sabemos que ratos abaixo do peso em uma dieta restrita também têm baixo DA basal. Assim, parece que ambos os animais de alto e baixo peso podem ser hiperfágicos como um meio de restaurar seu nível de DA extracelular. Isso é análogo a ratos que se auto-administram cocaína de uma maneira que mantém seu DA elevado. De fato, os ratos com compulsão alimentar que são restritos a comida até o ponto de perda de peso liberam mais DA do que o normal quando permitido a comer de novo, e assim eles elevariam seu próprio nível de DA.

UM MODELO DE CIRCUITO NEURAL SIMPLIFICADO DE FUNÇÃO ACUMBENS

Dado que a dependência do açúcar, como a obesidade, está relacionada tanto aos níveis de DA basais quanto à liberação de DA induzida por alimentos, precisamos de um modelo que descreva o papel dos circuitos de AD na motivação comportamental. Seria de esperar que este circuito interaja com sistemas opióides. Propusemos um modelo em que o NAc tem saídas separadas de GABA para motivação similares às saídas bem documentadas no estriado dorsal para locomoção. Assim como o desequilíbrio do neurotransmissor no sistema motor leva à doença de Huntington Chorea e Parkinson,, desequilíbrio neurotransmissor no accumbens pode estar relacionado a hiperatividade motivacional geral e depressão. Exemplos específicos podem manifestar-se como hiperfagia e anorexia. Tomando nossas pistas da extensa literatura sobre doença de Parkinson, Propomos que exista uma via de saída do GABA accumbens que é especializada para a motivação positiva (“abordagem”), incluindo a abordagem aprendida e o comportamento apetitivo, e outra para a motivação negativa “no-go” (“evitação”). incluindo aversão aprendida., Concentrando-se na concha, o caminho de aproximação seria o “caminho direto” com a dinorfina e a Substância P como co-transmissores. O caminho de evitação presumivelmente usa encefalina como um co-transmissor e toma um “caminho indireto” para o tálamo e mesencéfalo ventral. As alças cortex-estriado-pálidal-tálamo-córtex podem circular várias vezes em espiral, levando dos processos cognitivos à atividade motora. As vias do estriado-mesencéfalo também foram descritas como uma espiral, com o invólucro influenciando o núcleo, que influencia o estriado medial e depois o estriado dorsalateral. Isso traz o mesencéfalo ventral com seus neurônios ascendentes DA e GABA para o esquema para que a cognição seja transformada em ação. Direta ou indiretamente, as saídas accumbens também atingem o hipotálamo. No hipotálamo lateral, as entradas de glutamato iniciam a alimentação e o GABA o interrompe. Isto foi demonstrado tanto pela microinjeção quanto pelos nossos estudos de microdiálise.,

Como mostrado em Figura 3, A entrada do DA do mesencéfalo para o NAc pode agir para estimular a abordagem e inibir a evitação, promovendo assim a repetição do comportamento. A excitação é visualizada via receptores D1 nos neurônios de "abordagem" de GABA-dinorfina e inibição via tipos D2 nos neurônios de "evitação" de GABA-encefalina. De fato, a estimulação D2 local pode induzir sinais de aversão, como escancaramento e fricção do queixo. O DA atuando via receptores D2 reduz a responsividade do neurônio estriado-pallidum GABA ao glutamato e promove a depressão a longo prazo da transmissão glutamatérgica. Os receptores D1 são relatados para promover respostas à entrada de glote-mate fortemente coordenada e à potenciação de longo prazo, pelo menos nos neurônios GABA que se projetam para o nigra., Os receptores D1 no caudado potencializaram os movimentos oculares relacionados à recompensa e, novamente, a função do receptor D2 foi o oposto. Isso fornece suporte para o esquema mostrado em Figura 3 na medida em que a concha de accumbens é organizada ao longo de linhas semelhantes ao estriado dorsal. Existem diferentes visões expressas na literatura descrevendo os caminhos do accumbens para o pallidum, nigra e o hipotálamo. Cada um pode ter diferentes funções no que diz respeito à aquisição e expressão de respostas condicionadas e desempenho instrumental.- Dentro do accumbens, a casca e o núcleo devem ser distinguidos, em termos de suas funções e sua seqüência de ação.- Além disso, medições de subsegundos por voltametria in vivo mostram que a liberação de DA dentro de “microambientes” dos accumbens pode variar com subpopulações funcionalmente específicas de entradas de DA.

FIGURA 3 

Diagrama simplificado mostrando DA e ACh opostas influenciam as saídas GABA duplas que estão teoricamente associadas ao comportamento de aproximação e comportamento de evitação. O lado esquerdo do diagrama representa o núcleo accumbens. Note que a entrada DA no ...

A DA surge em resposta a drogas de abuso que causam alterações a jusante, como o acúmulo pós-sináptico, intracelular de Delta FosB, que poderia alterar a produção de genes para receptores e outros componentes celulares como uma forma de compensação; isto poderia então promover a restauração restaurativa do consumo de drogas durante a abstinência. Sugerimos que, se esta cascata de alterações intracelulares pode ocorrer em resposta a drogas de abuso, também pode ocorrer quando surtos repetidos de DA são causados ​​por ingestão excessiva de açúcar., Esta hipótese é apoiada por evidências recentes mostrando que reforços naturais, como sacarose e comportamento sexual, alteram a expressão de Delta FosB no NAc.

Os interneurônios de acetilcolina podem agir como um processo adverso para deter o comportamento, fazendo o oposto de DA em algumas sinapses de accumbens como sugerido em Figura 3. A ACh inibe teoricamente a abordagem apetitiva e estimula o caminho de aversão-evitação; isto pode ser devido a efeitos sinápticos nos receptores muscarínicos M2 e M1, respectivamente (FIG. 3). Numerosos estudos no rato apóiam a visão de que os interneurônios accumbens ACh inibem o comportamento, incluindo a inibição do comportamento alimentar e a ingestão de cocaína.,,, Um agonista muscarínico aplicado localmente ao accumbens pode causar depressão comportamental no teste de natação e um antagonista M1 relativamente específico alivia a depressão. A dinorfina e outros transmissores também entram no controle desse sistema com depressão como um dos resultados. Uma aversão ao sabor condicionado libera ACh e neostigmina, usada para elevar os níveis de ACh local, é suficiente para gerar uma aversão a um sabor que foi previamente emparelhado com a injeção colinérgica. Isso sugere que o excesso de ACh pode causar um estado aversivo que se manifesta como uma aversão ao sabor condicionado. As possíveis ações de outras drogas muscarínicas e nicotínicas nos acumbens não se encaixam em nosso modelo,, e são discutidos em outros lugares à luz da possibilidade de que alguns agonistas muscarínicos liberem DA e alguns antagonistas muscarínicos possam atuar via receptores M2 para liberar ACh., Os interneurónios de ACh podem ser inibidos por DA através dos receptores D2, como revisto por Surmeier et al. Esta sugestão se encaixa com Figura 3, que indica que menos liberação de ACh reduziria a atividade no “caminho da evitação” e promoveria “abordagem”.

Tendo sugerido que surtos de DA causados ​​pelo consumo excessivo de açúcar podem agir através de mecanismos conhecidos para promover o vício, é convincente notar que a alimentação simulada, que pode reduzir os sinais de saciedade da ACh, tornaria a resposta geral do accumbens ainda mais parecida com a resposta da DA com algumas drogas de abuso, como opiáceos e álcool. É tentador especular que isso se traduza em desordem de purgação humana como visto na bulimia. O consumo excessivo de açúcar e a purga, de acordo com os experimentos com ratos, produziriam liberação de DA que não é inibida pela ACh no acumbens.

As saídas de GABA do accumbens, sob as influências opostas de DA e ACh, participam do controle do glutamato hipotalâmico lateral e da liberação de GABA. O grupo de Rada tem novos dados mostrando que as células de saída GABA accumbens têm receptores muscarínicos, e que um agonista muscarínico injetado no NAc causa mudanças significativas na liberação de glutamato e GABA no hipotálamo lateral (Rada et al, não publicado). Isso é consistente com a microdiálise e evidências de injeção local de que o glutamato hipotalâmico lateral está envolvido no início de uma refeição e o GABA em interrompê-la.,, Assim, o modelo é apoiado por evidências de que os outputs da accumbens participam do controle dos sistemas hipotalâmicos de alimentação e saciedade. No acumbens, DA e ACh podem iniciar e parar a motivação para comer controlando essas funções através da liberação de glutamato e GABA no hipotálamo. Claramente, isso é uma simplificação excessiva, mas é uma teoria que nossos dados atualmente suportam e podem, portanto, fazer parte do quadro mais amplo que eventualmente emergirá.

CONCLUSÕES

Este artigo resume os dados que sugerem que, a ingestão excessiva e repetida de açúcar pode levar a mudanças no cérebro e comportamento que são notavelmente semelhantes aos efeitos das drogas de abuso. Assim, o açúcar pode viciar em circunstâncias especiais. Por outro lado, comer compulsivamente gordura, ou até mesmo gordura doce, tem dado resultados negativos no que diz respeito à retirada, sugerindo que diferentes sistemas neurais estão envolvidos. Uma dieta rica em gorduras, se os ratos consumirem todos os dias, pode levar a um ganho de peso extra. Ratos propensos à obesidade em uma dieta rica em gordura mostram baixos níveis basais de DA no NAc, assim como os ratos abaixo do peso, sugerindo que ambos podem comer em excesso oportunisticamente de uma maneira que restaure os níveis de DA. Os surtos de DA induzidos por compulsão alimentar podem ser parcialmente responsáveis ​​pelas adaptações neurais manifestadas como sensibilização locomotora e aumento da motivação induzida pela abstinência para o alimento. Os opioides são outra parte importante do quadro, mas o sistema exato não é conhecido, porque os opióides podem induzir a alimentação em muitas regiões do cérebro. Parece que os opioides podem ser responsáveis ​​pelos sinais de abstinência e pela incubação induzida por abstinência da recaída induzida por estímulo. A ACh no NAc é uma das forças compensatórias nesse processo. O consumo excessivo de açúcar parece adiar a liberação de ACh, e a alimentação simulada o atenua. Tudo isso é consistente com um modelo no qual o DA estimula a abordagem e inibe os resultados de evitação no NAc. A ACh faz o oposto, a menos que seja contornada por drogas de abuso, compulsão por açúcar ou purgação.

Agradecimentos

Suportado pelos Subsídios USPHS DA10608, MH65024 e AA12882 (para BGH) e pelo fellowship DK-079793 (para NMA).

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