Viciado em Alimentos Palatáveis: Comparando a Neurobiologia da Bulimia Nervosa com a da Toxicodependência (2014)

Natalie A. Hadad, MA e Lori A. Knackstedt, Ph.D.

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Modelagem de BN sem purga

O modelo “restrição alimentar / privação” usa ratos para recapitular o tipo não-purgante de BN impondo períodos de restrição alimentar ou privação e períodos de livre acesso a ração ou alimentos saborosos (por exemplo, Hagan e Moss 1991; 1997). Após três ciclos de privação de alimento para 75% do peso corporal normal, seguido de recuperação para peso normal, os ratos exibem uma alimentação de compulsão durante a primeira hora de alimentação ad lib de ração para ratos (Hagan e Moss 1991). Da mesma forma, os ratos submetidos a 12-semanas de 4-dia períodos de restrição alimentar seguido por 2- 4-dia períodos de livre acesso a comida chow ou palatável experiência hiperfagia durante os períodos de acesso livre (Hagan e Moss 1997). Notavelmente, estes ratos exibem padrões aberrantes de alimentação a longo prazo e continuam a exibir comportamentos de compulsão alimentar mesmo após retornar a um horário de alimentação e peso corporal normais, particularmente quando apresentados com alimentos saborosos (Hagan e Moss 1997).

No modelo “dependência de açúcar”, os ratos recebem acesso intermitente a uma solução de açúcar: horas de privação de alimento seguidas por 12-16 horas de acesso a 8% de sacarose ou 12% de glicose mais ração e água diariamente (por exemplo, Avena et al. 2008a, b; Avena et al. 2006a; Colantuoni et al. 2002). Comparado com os ratos de controlo, os ratos que receberam acesso intermitente à sacarose aumentaram a ingestão de sacarose e exibiram comportamentos de compulsão, que é definido pela quantidade de sacarose consumida durante a primeira hora de cada período de acesso (Avena et al. 2008a; Avena et al. 2006a; Colantuoni et al. 2002). Notavelmente, os ratos que recebem acesso intermitente a uma solução de sacarose comem voluntariamente menos comida regular do que os ratos que recebem acesso intermitente ou ad libitum à ração (Avena et al. 2008a; Avena et al. 2006a). Essa hipofagia é semelhante aos padrões alimentares de indivíduos com BN que tendem a restringir a ingestão de alimentos antes e depois das compulsões (Associação Americana de Psiquiatria 2013). Os ratos que receberam acesso intermitente ao açúcar (mas não a ração normal) também apresentam sinais físicos de abandono (por ex., Batendo os dentes, sacudindo a cabeça) após as horas de privação. Este modelo permite a avaliação das características neurobiológicas durante a compulsão alimentar e subseqüente restrição, que modela com precisão as principais características da BN não purgativa.

Ao contrário dos modelos descritos acima, o modelo de “acesso limitado” não expõe os ratos à restrição alimentar ou privação. Em vez disso, os ratos recebem acesso ad libitum a ração padrão e água, bem como acesso intermitente a um alimento palatável composto de gordura, açúcar ou uma combinação de gordura / açúcar para as horas 1-2 (por exemplo, Corwin e Wojnicki 2006; Wong et al. 2009). Ratos que receberam acesso intermitente a 100% de gordura vegetal encharcam gordura e voluntariamente diminuem o consumo regular de ração (Corwin e Wojnicki 2006). Esta diminuição no consumo padrão de ração é semelhante aos ratos que receberam acesso intermitente a uma solução de 10% de sacarose (por exemplo, Avena et al. 2008a) e hipofagia em indivíduos com BN (Associação Americana de Psiquiatria 2013). Assim, o modelo de “acesso limitado” recapitula os padrões alimentares dos indivíduos BN não purgantes, capturando a restrição auto-imposta associada à compulsão alimentar.

Juntos, o modelo “restrição alimentar / privação”, o modelo “dependência do açúcar” e o modelo “acesso limitado”, todos induzem compulsão alimentar. Além disso, eles são caracterizados por restrições experimentais ou auto-impostas. Como detalhado acima, a compulsão e a restrição são duas características principais da BN sem purga. Assim, permutando os períodos de compulsão alimentar e restrição de comida e / ou comida saborosa, esses modelos servem como modelos animais satisfatórios de BN não purgativa.

Modelagem de purga BN

Criar um modelo animal do tipo purgativo de BN tem sido difícil porque os ratos não têm a anatomia muscular esofágica para vomitar. Assim, para capturar os comportamentos de compulsão alimentar e purgação em um modelo animal, os pesquisadores combinaram o modelo de rato com alimentação simulada com compulsão alimentar (por exemplo, Avena et al. 2006b). No modelo de rato com alimentação simulada, uma fístula gástrica é inserida no estômago ou esôfago do rato, resultando em um contato mínimo entre a comida e a mucosa gástrica e intestinal do animal. Como a fístula gástrica faz com que o líquido ingerido seja drenado do estômago do rato, a absorção calórica é limitada (Casper et al. 2008). Por meio de ciclismo de ratos alimentados de forma simulada através de um período de restrição alimentar 12-hora seguido por 12 horas de acesso livre à comida, os ratos bebem comidas doces e purgam através da fístula gástrica (Avena et al. 2006b). Este procedimento foi recentemente validado entre indivíduos com BN (ver Klein e Smith 2013). Especificamente, as mulheres da BN que são modificadas com dieta simulada por sorver e cuspindo em soluções líquidas engajam-se na hiperfagia, ao passo que os controles normais e as mulheres com Anorexia Nervosa não. Assim, embora os modelos animais não possam captar totalmente a complexidade dos distúrbios alimentares humanos (Avena e Bocarsly 2012), o modelo de rato sham-feeding acoplado com compulsão alimentar captura com precisão purga BN.

Critérios para inclusão na presente revisão

Os modelos animais descritos acima recapitulam as principais características da BN. Imitando BN não purgante, os modelos de “restrição alimentar / privação”, “dependência de açúcar” e “acesso limitado” associam o consumo excessivo de álcool a restrições experimentais ou auto-impostas. É importante ressaltar que estas são duas características-chave da BN sem purga (Associação Americana de Psiquiatria 2000). Capturando os dois principais componentes da purga BN (Associação Americana de Psiquiatria 2000), o modelo sham-feeding / bingeing recapitula o consumo compulsivo associado à purga. Existem outros modelos de BN, como o modelo restrição-estresse que associa a restrição alimentar ao estresse (por exemplo, Hagan et al. 2002; Inoue et al. 1998). No entanto, esses modelos não foram utilizados para avaliar as alterações neurobiológicas abordadas neste manuscrito e, portanto, não serão discutidos.

A presente revisão inclui modelos animais descritos acima. Como a restrição e a compulsão alimentar são os principais componentes da BN (Associação Americana de Psiquiatria 2013), também incluídos aqui são achados de estudos que envolvem ou jejum ou compulsão alimentar em animais de laboratório. Nós comparamos os resultados de tais estudos com aqueles obtidos usando vários modelos de dependência de drogas que cada um captura componentes essenciais da dependência humana: preferência de lugar condicionada, autoadministração de droga operante, consumo oral de álcool, e a reintegração da busca de drogas após a extinção do vício. resposta em busca de drogas. É importante ressaltar que, ao contrário das revisões recentes, que comparam os fundamentos neurobiológicos da dependência à compulsão alimentar em animais que leva à obesidade (por exemplo, DiLeone et al. 2012; Volkow et al. 2013), os achados de estudos usando modelos animais de obesidade não são incluídos aqui porque os indivíduos com BN não costumam estar acima do peso (Associação Americana de Psiquiatria 2013).

Nucleus accumbens dopamine

A estimulação dos neurónios DA na VTA faz com que o DA seja libertado no NAc e regule o comportamento motivado e a aquisição da toxicodependência. Etanol, nicotina, opiáceos, anfetaminas e cocaína aumentam os níveis de AD no NAc, mas drogas não abusadas por humanos não alteram os níveis de DA nessa área (Di Chiara e Imperato 1988). Além disso, enquanto a liberação de DA é sustentada após a administração repetida de drogas, o efeito dos alimentos na liberação de DA diminui com o tempo, a menos que a disponibilidade de alimentos seja nova ou inconsistente. (Ljungberg et al. 1992; Mirenowicz e Schultz 1994). Aqui nós discutimos os dados derivados de modelos animais de BN de purga e não purgante, que indicam que a resposta do NAc DA ao alimento palatável difere daquela à ração normal.

Em seu estudo de sacarose ratos sham-fed-sucrose-bingeing, Avena e colegas (2006b) examinou a liberação do NAc DA em resposta à sacarose. Os ratos nos grupos alimentados com placebo cujas fístulas gástricas estavam abertas durante a primeira hora de acesso aos alimentos exibiram comportamento de compulsão por sacarose e consumiram significativamente mais sacarose durante a primeira hora de acesso em todos os dias de teste (dias 1, 2 e 21) em relação a ratos alimentados de verdade, cujas fístulas gástricas permaneciam fechadas. A microdiálise in vivo revelou que o DA extracelular de NAc aumentou significativamente para ratos alimentados com placebo e alimentados de forma real em resposta ao sabor de sacarose em todos os dias de teste. É importante ressaltar que, embora a sacarose ingerida durante a primeira compulsão tenha sido imediatamente drenada dos estômagos de ratos sham-fed, a resposta DA no NAc continuou a ser observada no dia 21. Resultados semelhantes foram encontrados usando variações do modelo “dependência do açúcar”. A exposição de ratos a um período de restrição alimentar de 12-hora seguido por um período de livre acesso ao açúcar resulta em ingestão diária de açúcar e liberação continuada de DA na camada de NAc nos dias 1, 2 e 21 de acesso ao açúcar (Rada et al. 2005). Em contraste, os ratos de controlo com acesso ad libitum a ração ou açúcar ou acesso ad libitum a ração com acesso a sacarose apenas por 1-hora em dois dias não se sobrepõem a açúcar, nem exibem libertação de DA mantida na concha de NAc. Noutro estudo, os ratos foram privados de alimentos durante 16 horas seguidas de acesso a comida para 8 horas com uma solução de 10% de sacarose disponível durante as primeiras duas horas durante 21 dias, resultando em bingeing de açúcar e aumentos significativos na DA extracelular no dia 21 (Avena et al. 2008b). No dia 28, após os dias 7 serem reduzidos a 85% do seu peso corporal original, os ratos que beberam sacarose apresentaram um aumento na NAc DA que foi significativamente superior à libertação de NAc DA que resultou da ingestão de sacarose no peso corporal normal no dia 21 (Avena et al. 2008b). Em outro estudo, ciclismo de ratos através de 28 dias do protocolo de "dependência de açúcar" seguido de 36 horas de jejum resultou em significativamente menor NA concha DA em relação aos ratos dado acesso intermitente ou ad libitum para chow (Avena et al. 2008a).

Tomados em conjunto, enquanto a restrição ou alimentação simulada acoplada à compulsão por sacarose resulta em aumentos NAc extracelulares que não se habituam ao longo do tempo (por exemplo, Avena et al. 2008b; Avena et al. 2006b; Colantuoni et al. 2001; Rada et al. 2005), Os níveis de DA diminuem na camada NAc durante os períodos de jejum (por Avena et al. 2008a). Quando o acesso de 2-hora à sacarose é recuperado após os períodos de jejum, os níveis extracelulares de NAc excedem o que é observado em animais de controle com acesso a sacarose, o que é indicativo de uma resposta de DA sensibilizada (por exemplo, Avena et al. 2008b). Da mesma forma, ratos expostos a cocaína, morfina, nicotina, tetrahidrocanabinol e heroína mostraram um aumento do NAc extracelular (por exemplo, Di Chiara e Imperato 1988; Gaddnas et al. 2002; Pothos et al. 1991; Tanda et al. 1997), enquanto a retirada destas substâncias diminui NAc DA (Acquas e Di Chiara 1992; Barak, Carnicella, Yowell, & Ron, 2011; Gaddnas et al. 2002; Mateo, Lack, Morgan, Roberts, & Jones, 2005; Natividad et al. 2010; Pothos et al. 1991; Rada, Jensen, & Hoebel, 2001; Weiss et al. 1992; Zhang et al. 2012). Da mesma forma, a taxa de disparo dos neurônios VTA DA diminui com a morfina (Diana et al. 1999) e canabinóide (Diana et al. 1998) retirada. Semelhante à atividade DA em resposta à sacarose após um período de restrição (Avena et al. 2008b), As concentrações de NAc DA aumentam quando os ratos são reexpostos à nicotina após um período de retirada de 1 ou 10 dias de 4 ou 12 semanas de auto-administração oral de nicotina (Zhang et al. 2012). A taxa de disparo dos neurónios VTA DA aumenta significativamente em resposta à morfina (Diana et al. 1999) e canabinóide (Diana et al. 1998) administração após a retirada. No entanto, uma injeção de desafio de cocaína após 1 ou 7 dias de retirada da auto-administração por acesso prolongado não aumenta o NAc DA, indicando o desenvolvimento de tolerância e não sensibilização (Mateo et al., 2005). Após a autoadministração intravenosa de nicotina de acesso rápido, um desafio com nicotina após 24 horas de retirada produz elevações de NAc DA que são inferiores às observadas em ratos virgens de droga, indicando também o desenvolvimento de tolerância (Rahman, Zhang, Engleman e Corrigall, 2004). Embora o acesso prolongado à auto-administração da metanfetamina (Le Cozannet, Markou e Kuczenski, 2013) produz resultados semelhantes aos Rahman et al. (2004), injeções de desafio com metanfetaminas após acesso não contingente e curto à auto-administração de metanfetaminas resultam em liberação de DA sensibilizada em relação a controles ingênuos (Lominac, Sacramento, Szumlinski e Kippin, 2012).

Em suma, enquanto a reintrodução de alimentos palatáveis ​​após um período de privação resulta em liberação de DA sensibilizada, o mesmo efeito é observado apenas após a retirada da nicotina oral autoadministrada, da metanfetamina de acesso curto autoadministrada e da administração não contingente de canabinóides, morfina, e metanfetamina. A atividade DAT diminui após um período de jejum (Patterson e outros, 1998), que podem contribuir para a elevação do DA observado nessa região do cérebro durante a realimentação. Um efeito semelhante é observado durante a retirada da metanfetamina administrada pelo experimentador (Alemão, Hanson e Fleckenstein, 2012).

Expressão do receptor dopaminérgico Nucleus accumbens

Ratos expostos a um ciclo repetido de restrição de restrição com acesso a glicose e ração para dias 31 aumentam progressivamente a ingestão de glicose, mas não a ingestão de ração (Colantuoni et al. 2001). Doze a 15 horas após a compulsão alimentar, a ligação do receptor D1 no núcleo e no invólucro de NAc é significativamente maior em ratos com restrição de ingestão de alimentos e ingestão de glicose em relação aos controles. WDentro de 1.5 a 2.5 horas após uma compulsão por sacarose, ratos que são restritos a alimentos e que recebem acesso limitado a sacarose e ração por dias 7 exibem ligação D2 significativamente menor no NAc em relação a ratos que receberam acesso limitado a ração sozinha (Bello et al. 2002). Relativamente ao controlo de animais que receberam apenas comida, os ratos com acesso intermitente à sacarose durante os dias 21 tornam-se dependentes de sacarose e exibem ARNm de D2 diminuído e ARNm de D3 aumentado na hora da NAc 1 após terem acesso a sacarose e ração (Spangler et al. 2004).

Aumentos similares na ligação do receptor NAc D1 e / ou nos níveis de mRNA foram encontrados após a administração repetida e não contingente de cocaína (Unterwald et al. 2001), nicotina (Bahk et al. 2002) e anfetamina (Young et al. 2011). Contudo, Le Foll et al. (2003) encontrou apenas aumento da ligação de D3 e mRNA, mas nenhuma alteração no D1 após a nicotina não contingente. Similarmente, Metaxas et al. (2010) não encontraram alterações na expressão de D1 após a auto-administração de nicotina. Autoadministração contínua e intermitente de álcool (Sari et al. 2006) e ampliação do acesso à auto-administração de cocaína (Ben-Shahar et al. 2007) aumentar o ARNm de D1, bem como a sua expressão superficial (Conrad et al. 2010).

O aumento da expressão D1 provavelmente leva a uma resposta sensibilizada ao DA. A liberação de DA e a estimulação subsequente de receptores D1 no NAc que ocorrem com a administração de drogas que causam dependência produzem uma cascata de sinalização que inclui um aumento na expressão de fatores de transcrição, como ΔFosB (para revisão, ver Nestler et al. 2001). A prevenção da atividade transcricional de ΔFosB reduz os efeitos recompensadores das drogas (Zachariou et al. 2006) e a superexpressão aumenta a recompensa das drogas (Colby et al. 2003; Kelz et al. 1999; Zachariou et al. 2006). A restrição alimentar também aumenta os níveis de ΔFosB no NAc de ratos (Stamp et al. 2008; Vialou et al. 2011), que aumenta a motivação para obter recompensas alimentares altamente palatáveis, como evidenciado pela constatação de que a superexpressão mediada por vetor viral de ΔFosB aumenta o consumo de alimentos saborosos (Vialou et al. 2011). TAssim, é provável que a BN aumente os níveis de ΔFosB no NAc de maneira similar às drogas que causam dependência, aumentando assim o valor recompensador da compulsão alimentar.

A bengala também resulta na diminuição da ligação de D2 no NAc (por exemplo, Bello et al. 2002; Colantuoni et al. 2001; Spangler et al. 2004). Notavelmente, Taq1A, um polimorfismo genético comum encontrado entre BN e indivíduos dependentes de drogas (Berggren et al. 2006; Connor et al. 2008; Nisoli et al. 2007), está relacionado com a redução da densidade do receptor D2 (Neville et al. 2004). Embora a cocaína diminua a expressão de D2 no NAc (Conrad et al. 2010), repetida nicotina administrada pelo experimentador (Bahk et al. 2002), anfetamina administrada por experimentador (Mukda et al. 2009) e álcool auto-administrado (Sari et al. 2006) aumenta a expressão de D2 entre ratos. À luz do trabalho com toxicodependentes humanos que mostram reduções na ligação de D2 (Volkow et al. 2001; Volkow et al. 1993), é interessante que o mesmo fenômeno não seja observado após exposição à nicotina, anfetamina ou álcool em animais. No entanto, a redução na ligação de D2 observada em humanos pode preceder a exposição ao fármaco e, assim, níveis mais baixos de D2 não seriam necessariamente observados após exposição em animais. Uma redução na expressão de D2 provavelmente produziria um aumento no efluxo de DA que poderia levar à compulsão alimentar ou à procura de drogas.

Em resumo, a ingestão compulsiva de sacarose em modelos animais de BN resulta em elevação sustentada de NAc DA, aumento da ligação do receptor D1 e mRNA D3, e diminuição da ligação do receptor D2 e mRNA no NAc. Enquanto o D1 e o D3 mudam em paralelo com aqueles produzidos por drogas viciantes (com a possível exceção da nicotina para alterações no D1), As reduções de D2 não são observadas em muitos estudos em animais sobre dependência de drogas. É possível que, embora as reduções de D2 presentes em humanos sirvam para impulsionar o consumo de drogas, essas reduções precedem o uso de drogas e não são causadas por elas.

Dopamina na área ventral tegmental

Corpos celulares dopaminérgicos no projeto VTA para o PFC, hipocampo, amígdala e NAc. A liberação somatodendrítica de DA também ocorre na VTA na queima de células (Beckstead et al. 2004) e tem um impacto significativo na atividade dos neurônios VTA dopaminérgicos. Esta forma de libertação DA activa os auto-receptores D2 inibitórios locais (Cragg e Greenfield 1997), inibindo assim a queima de células DA no VTA (Bernardini et al. 1991; Wang 1981; Branco e Wang 1984) e liberação DA nos campos dos terminais PFC e NAc (Kalivas e Duffy 1991; Zhang et al. 1994). Portanto, a liberação somatodendrítica de DA na ATV desempenha um papel fundamental na regulação da transmissão da AD ao longo das projeções mesocorticolímbicas.

A microdiálise in vivo tem sido usada para examinar as concentrações de ATVD durante a realimentação. Os ratos foram privados de comida e água durante 36 horas antes de um período de realimentação durante o qual a microdiálise foi realizada (Yoshida et al. 1992). Um aumento significativo nas concentrações de ATVD foi observado durante a realimentação e consumo relativo à linha de base. Os níveis de VTA DA foram mantidos por 20-40 minutos após o término das sessões de alimentação e bebida. Da mesma forma, uma injeção IP de etanol resulta em VTA DA extracelular aumentada dentro de minutos 20, que então atinge o pico de 40 minutos após a injeção e então declina para a linha de base (Kohl et al. 1998). Da mesma forma, por via intravenosa (Bradberry e Roth 1989) e IP (Reith et al. 1997; Zhang et al. 2001) administração de cocaína e injeções agudas de IP de metanfetamina (Zhang et al. 2001) aumentar o DA extracelular na ATV. Enquanto os resultados do Yoshida et al. (1992) estudo sugere um papel importante da ATVD em comportamentos alimentares, ratos no estudo foram apenas ciclados durante um período de restrição alimentar e realimentação, e os comportamentos de compulsão alimentar não foram avaliados. Além disso, não havia nenhum grupo controle no estudo, portanto, não se sabe se o mesmo efeito seria observado em ratos não expostos ao paradigma de privação de realimentação. Como tal, é necessário realizar o mesmo experimento usando um modelo animal de BN.

A transmissão ao longo da projeção mesolímbica é também modulada pelos níveis de mRNA do DAT. O mRNA de DAT é sintetizado no VTA e regula a recaptação de DA dentro do VTA. Também é transportado para o NAc para regular a recaptação sináptica de DA. Até à data, apenas um estudo avaliou as adaptações do DAT na VTA utilizando um modelo animal de BN (Bello et al. 2003). No estudo, os ratos foram restringidos ou receberam acesso ad libitum à sacarose ou ração padrão, seguido por uma primeira refeição de sacarose ou ração padrão. Ratos com restrição alimentar, com acesso programado à sacarose, consumiram significativamente mais ração do que qualquer outro grupo de ratos. No entanto, em contraste com pesquisas anteriores (por exemplo, Avena et al. 2008a; Avena et al. 2006a; Colantuoni et al. 2002; Corwin e Wojnicki 2006; Hagan e Moss 1997), diferenças de grupo na ingestão de sacarose não foram encontradas (Bello et al. 2003). Resultados conflitantes podem ser devidos ao fato de que Bello e seus colegas pedalaram ratos através do protocolo apenas uma vez e apresentaram ratos com acesso apenas a 20 minutos para a sacarose. No entanto, as diferenças de grupo na ingestão de sacarose surgem quando os ratos são submetidos a ciclos de privação e acesso várias vezes e recebem acesso à sacarose para 1 a 12 horas (por exemplo, Avena et al. 2008a; Avena et al. 2006a; Colantuoni et al. 2002; Corwin e Wojnicki 2006; Hagan e Moss 1997). No entanto, verificou-se que os ratos aumentaram a sua ingestão de sacarose em três vezes ao longo dos dias 7 (Bello et al. 2003), indicando comportamentos semelhantes a compulsão. Em relação aos controles e ratos que receberam acesso livre ou programado à ração, os ratos que receberam acesso restrito à sacarose programada apresentaram níveis de ligação e mRNA significativamente mais elevados de DAT na ligação VTA e DAT no NAc (Bello et al. 2003). Como discutido acima, o NAc DA aumenta com a apresentação de alimentos palatáveis, e a regulação positiva na expressão de DAT no NAc pode ocorrer como uma tentativa de compensar esse aumento. Isto sugere que o BN não purgante, associado à ingestão excessiva de sacarose, produz efeitos na VTA DA que diferem daqueles produzidos pela ingestão de alimentos não palatáveis. Exposição repetida a anfetaminas (Lu e Wolf 1997; Shilling et al. 1997) e nicotina (Li et al. 2004) aumenta o ARNm de VTA DAT. Em contraste, a cocaína não contingente diminui (Cerruti et al. 1994), ao passo que o acesso limitado e alargado à auto-administração de cocaína não temBen-Shahar et al. 2006), Expressão de mRNA de DAT na VTA.

Pesquisas utilizando modelos animais de restrição alimentar sugerem que os VTAs eferentes dopaminérgicos podem regular esta característica chave da BN não purgativa. Relativamente ao controlo de ratos com acesso livre a alimentos, ratos submetidos a restrição crónica de alimentos exibiram aumento da expressão de VTA de duas enzimas envolvidas na síntese de DA: tirosina hidroxilase (TH) e L-aminoácido descarboxilase aromática (AAAD) (Lindblom et al. 2006). Assim, um período de jejum pode preparar neurônios VTA DA para liberar maiores quantidades de DA no NAc, mediante a apresentação de alimentos palatáveis. Restrição alimentar crônica resulta em um aumento significativo na expressão de DAT na VTA (Lindblom et al. 2006). No entanto, é importante notar que a restrição alimentar é apenas uma das características da BN não purgativa. Assim, pesquisas futuras devem examinar como a compulsão alimentar associada à restrição alimentar ou à purgação influencia os níveis de ATV TH, AAAD e DAT. A administração crônica de cocaína e morfina aumenta significativamente a imunorreatividade da ATV (Beitner-Johnson e Nestler 1991), mas a administração de metanfetaminas não altera significativamente os níveis de mRNA TH na VTA (Shishido et al. 1997).

Em suma, modelos animais que mimetizam BN não purgante e outros componentes-chave da BN, como restrição alimentar, têm sido usados ​​para encontrar RNAm de DAT aumentado, expressão elevada de enzimas associadas à síntese de DA (TH e AAAD) e concentrações de DA aumentadas no VTA. Estes resultados são comparáveis ​​às neuroadaptações encontradas após repetidas exposições à anfetamina, morfina e nicotina, mas conflitam com aquelas produzidas por cocaína não contingente e autocomprometida, assim como a administração de metanfetamina. Em conjunto, os resultados preliminares revisados ​​nesta seção indicam que as alterações dopaminérgicas da VTA presentes em modelos animais da BN são semelhantes àquelas presentes após a exposição a certas drogas que causam dependência.

Os efeitos dos antagonistas da dopamina na compulsão alimentar e busca de drogas

Como a liberação de DA ocorre no NAc durante a compulsão alimentar, vários estudos examinaram a capacidade da administração sistêmica de antagonistas dos receptores D1 e D2 de modular esse comportamento. Usando o protocolo de acesso limitado com misturas de gordura / sacarose, Wong e colegas (2009) descobriram que a racloprida antagonista D2 exerce reduções dependentes da dose no consumo compulsivo de alimentos saborosos com concentrações específicas de sacarose. Em seu estudo, foi permitido aos ratos acesso a uma mistura de 100% de encurtamento com 3.2, 10 ou 32% de sacarose (p / p) por uma hora, com acesso diário ou intermitente (MWF). Apenas os ratos que receberam acesso intermitente a alimentos saborosos contendo 3.2 ou 10% de sacarose satisfizeram os critérios para a compulsão alimentar. Nestes animais, a dose de 0.1 mg / kg (IP) de racloprida aumentou compulsivamente enquanto a dose 0.3 mg / kg (IP) diminuiu consumo do alimento palatável em ratos consumindo 3.2% de sacarose. A racloprida não teve efeito na ingestão em ratos que receberam acesso diário ou intermitente a uma alta concentração de sacarose (32%) de mistura de gordura / sacarose em qualquer dose, nem afetou o consumo em ratos que receberam acesso diário. Num estudo semelhante realizado pelo mesmo grupo, as mesmas doses de racloprida foram testadas quanto à sua capacidade de reduzir o consumo compulsivo de ou alimentos gordurosos (encurtadores) ou contendo sacarose (3.2, 10, e 32%) depois que os animais recebiam acesso diário ou intermitente a esses alimentos (Corwin e Wojnicki 2009). Semelhante aos resultados do Wong et al. (2009) estudo, a dose 0.1 mg / kg de raclopride aumentou significativamente a ingestão de encurtamento entre ratos expostos ao protocolo de acesso limitado e dado acesso intermitente a 1-hora a 100% de gordura, mas estes efeitos não foram observados em ratos que receberam diariamente acesso a gordura (Corwin e Wojnicki 2009). A dose mais elevada de racloprida (0.3 mg / kg) diminuiu o consumo de sacarose todos os condições de consumo excessivo de sacarose. Noutro estudo, ratos tratados com 0.3 mg / kg (IP) de racloprida e com acesso intermitente a 4-hora a uma emulsão de 56% de gordura sólida ou acesso diário a 4%, 18% ou 32% de emulsões de gordura sólida diminuíram significativamente sua ingestão (Rao et al. 2008). O raclopride não altera a ingestão regular de alimentos (Corwin e Wojnicki 2009; Rao et al. 2008; Wong et al. 2009), indicando que a racloprida influencia especificamente o consumo de alimentos saborosos e só o faz em animais que se alimentam desses alimentos.

Relativamente à toxicodependência, 0.1 mg / kg de racloprida atenua a readmissão de cocaína induzida pelo contexto (Crombag et al. 2002) e 0.25 mg / kg de racloprida atenua a recaída induzida pela heroína (Shaham e Stewart 1996). A administração de doses moderadas (0.1 mg / kg) e elevadas (0.3 mg / kg) de racloprida durante cinco dias consecutivos previne a recidiva do álcool induzida por canabinóides (WIN) (Alen et al. 2008). A infusão de racloprida intra-amígdala produz um efeito dose-dependente na reposição de cocaína da busca por cocaína que é semelhante aos seus efeitos na compulsão alimentar: uma dose baixa estimula a reintegração, enquanto uma dose mais alta a atenua (Berglind et al. 2006). Em conjunto, as doses elevadas de racloprida diminuem, enquanto as doses baixas aumentam, o consumo de gordura e sacarose em ratos com compulsão alimentar, mas não em ratos não com compulsão alimentar, que recebem acesso diário a alimentos apetitosos. Em relação à reintegração da procura de drogas, os efeitos da racloprida sobre a compulsão pela ingestão de sacarose são semelhantes aos produzidos pelas infusões intra-amígdala, mas não pelas injeções sistêmicas.

O antagonista de D1 SCH 23390 reduz a ingestão excessiva de comida saborosa. Tratar ratos com 0.1 ou 0.3 mg / kg (IP) O SCH 23390 reduz a ingestão de soluções de sacarose líquida 3.2, 10% e 32% em ratos com acesso limitado (uma hora / dia) à sacarose diária ou intermitente, com efeitos mais pronunciada para ratos que receberam acesso intermitente (Corwin e Wojnicki 2009). Além disso, uma dose de 0.3 mg / kg SCH 23390 diminui significativamente a redução da ingestão de ratos administrados diariamente e com acesso intermitente à gordura 1-hora, enquanto que a dose de 0.3 mg / kg não tem efeito. Notavelmente, o SCH 23390 não influencia a ingestão regular de ração (Corwin e Wojnicki 2009; Rao et al. 2008; Wong et al. 2009). Da mesma forma, o tratamento de ratos com SCH 23390 atenua significativamente a resposta operante ao acesso a estímulos associados à cocaína, mas a resposta a estímulos associados à ração padrão não é influenciada na maioria das doses (Weissenborn et al. 1996). O SCH 22390 também atenua a renovação da auto-administração de cocaína induzida pelo contexto (Crombag et al. 2002), recaída induzida por heroína (Shaham e Stewart 1996), recaída do etanol (Liu & Weiss, 2002) e reintegração de heroína induzida pela privação de alimentos (Tobin et al. 2009) em ratos. SCH 22390 diminui a auto-administração de nicotina (Sorge & Clarke, 2009; Escadas, Neugebauer e Bardo, 2010) e auto-administração de cocaína (Sorge & Clarke, 2009). Enquanto o SCH 22390 atenua significativamente a procura de cocaína após um período de retirada em ambos os sexos, dado o acesso curto à auto-administração de cocaína, este efeito é diminuído em animais que receberam acesso prolongado (Ramoa, Doyle, Lycas, Chernau e Lynch, 2013), em consonância com a redução na liberação de DA que ocorre após o acesso estendido (discutido acima). Em resumo, o antagonista D1 SCH 22390 inibe o consumo de alimentos apetitosos e atenua a reintegração da procura de drogas.

Como a liberação DA otimizada é observada no NAc durante a compulsão alimentar, é tentador sugerir que os efeitos do antagonismo sistêmico D1 e D2 sobre a compulsão alimentar são mediados pelo NAc. É necessário testar a capacidade de infusão específica de agonistas e antagonistas no NAc para reduzir o consumo excessivo de álcool. O raclopride antagonista D2 exerce um efeito bifásico no consumo compulsivo de alimentos saborosos; isso pode surgir como conseqüência da natureza diferente das duas populações de receptores D2 (pré e pós-sináptico). Doses baixas de agonistas estimulam preferencialmente os autoreceptores D2 pré-sinápticos, diminuindo assim a libertação de DA (Henry et al. 1998). Pode-se supor que doses baixas do antagonista raclopride também teriam um efeito preferencial nos autoreceptores, aumentando assim o efluxo de DA (por exemplo, Veja et al. 1991) e impulsionando o consumo de alimentos saborosos. Uma dose alta também bloquearia os receptores pós-sinápticos, diminuindo assim o consumo de alimentos saborosos. Estes resultados indicam que a liberação de DA e a ligação aos receptores D1 pós-sinápticos, e possivelmente D2, estimulam a compulsão alimentar. O aumento da liberação de DA através do antagonismo dos autoreceptores D2 também aumenta a compulsão alimentar. Estes resultados são paralelos aos achados de aumento da ligação de D1 e diminuição da ligação de D2 no NAc em ratos com uma história de comer compulsivamente em comida saborosa. Tomados em conjunto, é provável que a diminuição da expressão de NAc D2 conduza a uma liberação DA aprimorada durante episódios de compulsão alimentar, enquanto a expressão D1 aprimora os neurônios pós-sinápticos para responder de forma mais potente a DA liberada durante uma compulsão.

Neurotransmissão glutamatérgica em BN

Alterações na expressão de receptores de glutamato e subunidades de receptores foram extensivamente avaliadas após a auto-administração de drogas aditivas por roedores. O glutamato tem múltiplos tipos de receptores localizados tanto pré como pós-sinapticamente. Aqui nós discutimos dados relevantes sobre três receptores pós-sinápticos que são conhecidos por mediar a neuroplasticidade: ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiônico (AMPA), N-metil-d-aspartato (NMDA), e receptor de glutamato metabotrópico 5 (mGluR5).

Após a abstinência da autoadministração de cocaína por acesso prolongado, há um aumento na expressão de superfície NAc da subunidade GluA1 do receptor tetramérico AMPA, mas nenhuma alteração na expressão da subunidade GluA2 (Conrad et al. 2008). Esta adaptação resulta no aumento da expressão de receptores de AMPA que não permeiam o cálcio, permeáveis ​​ao cálcio (CP-AMPA), que por sua vez aumentam a excitabilidade dos neurônios pós-sinápticos, fortalecendo as conexões sinápticas. (Conrad et al. 2008). CP-AMPAs aumentados foram observados após 30, 45 e 70 dias de abstinência, mas não após apenas um dia de abstinência (Conrad e outros, 2008; Ferrario et al., 2011; Wolf & Tseng, 2012) ou apenas após um acesso curto à auto-administração de cocaína (Purgianto et al. 2013). Ratos com restrição alimentar mostram um aumento significativo na expressão de densidade pós-sináptica de GluA1 no NAc em relação aos controles, enquanto a expressão de GluA2 não muda (Peng et al. 2011). Assim, é viável que os períodos de restrição alimentar que ocorrem durante a BN causem a inserção de CP-AMPAs que então alteram a responsividade dos neurônios pós-sinápticos no NAc ao glutamato entrante. A autoadministração de drogas que causam dependência também resulta em um aumento do glutamato liberado sinapticamente no NAc, o que leva à recaída após um período sem drogas; este aumento foi demonstrado que ocorre em caso de recaída ao álcool (Gass et al. 2011), cocaína (McFarland et al. 2003) e heroína (LaLumiere e Kalivas 2008). A liberação de glutamato potencializada, combinada com os neurônios pós-sinápticos altamente excitáveis ​​contendo CP-AMPAs, resulta em um circuito que é preparado para conduzir o comportamento de busca de drogas (através das projeções NAc para as regiões de saída do motor do cérebro). Até o momento, nenhum estudo utilizando modelos animais de BN ou compulsão alimentar examinou os níveis de glutamato no NAc ou em outras regiões cerebrais após o consumo de alimentos saborosos após um período de abstinência (restrição alimentar). No entanto, se tal aumento ocorrer, apoiará a hipótese de que a perda de controle sobre o consumo de alimentos saborosos e drogas que causam dependência após um período de abstinência depende de um neurocircuito semelhante.

Apoiando a hipótese de que a liberação de glutamato está envolvida na BN, a memantina, antagonista do receptor de NMDA, diminui o consumo de banha em ratos não privados e produz um aumento concomitante no consumo de ração padrão de laboratório (Popik et al. 2011). O mesmo estudo mostrou que o MTEP (3- (2-Metil-4-tiazolil-etinil) piridina), um modulador alostérico negativo de mGluR5, resultou em uma tendência para reduzir o consumo de banha. Usando um modelo babuíno de transtorno de compulsão alimentar em que os babuínos receberam acesso intermitente ao açúcar com acesso ad libitum à ração padrão, Bisaga e colegas (2008) descobriu que tanto a memantina quanto a MTEP diminuem o consumo excessivo de açúcar. Um efeito semelhante da memantina na frequência de compulsão alimentar foi observado em um ensaio clínico (Brennan et al. 2008).

Embora os estudos de microdiálise com glutamato ainda não tenham sido realizados usando modelos animais de BN, o fato de os antagonistas do receptor de glutamato memantina e MTEP diminuírem a compulsão alimentar sustenta a hipótese de que a compulsão alimentar envolve transmissão glutamatérgica, embora potencialmente em uma região do cérebro fora do NAc. Em roedores, o MTEP demonstrou, de forma confiável, diminuir a procura de cocaína (Bäckström e Hyytiä 2006; Knackstedt et al. 2013; Kumaresan et al. 2009; Martin-Fardon et al. 2009) álcool (Sidhpura et al. 2010), metanfetamina (Osborne e Olive 2008) e opioides (Brown et al. 2012). Vários ensaios clínicos de pequena escala descobriram que a memantina reduz os efeitos subjetivos da nicotina (Jackson et al. 2009) e heroína (Comer e Sullivan 2007) e reduz os sintomas de abstinência do álcool (Krupitsky et al. 2007) e opioides (Bisaga et al. 2001). No entanto, um estudo maior, controlado por placebo, indicou que a memantina não reduz o consumo de álcool em pacientes dependentes de álcool (Evans et al. 2007). Curiosamente, em um estudo piloto aberto com 29-paciente, a memantina reduziu o tempo gasto no jogo e aumentou a flexibilidade cognitiva (Grant et al. 2010), indicando que a memantina pode ser eficaz em pacientes com dependência de comportamentos como jogos de azar e compulsão alimentar, mas não para drogas que causam dependência. Em suma, embora haja uma escassez de pesquisas utilizando modelos animais de BN para examinar as alterações na transmissão de glutamato, os resultados preliminares revisados ​​nesta seção sugerem que adaptações semelhantes no sistema de neurotransmissores de glutamato podem estar por trás da BN e da busca por drogas.

Perda de controle

A dependência de drogas envolve a transição de funções executivas declarativas para comportamentos habituais e uma perda de controle sobre o uso de drogas que resulta de uma interrupção da atividade da PFC (Kalivas e O'Brien 2008; Koob e Le Moal 2001). Como mencionado anteriormente, uma das principais características da BN é uma sensação de perda de controle sobre a alimentação, com a incapacidade de parar de comer ou controlar o que ou quanto está comendo (Associação Americana de Psiquiatria 2013). Estudos de ressonância magnética funcional (fMRI) descobriram que, em relação aos controles saudáveis, os indivíduos BN exibem atividade de PFC significativamente menor durante tarefas cognitivas de controle executivo, como o controle da impulsividade (Marsh et al. 2011; Marsh et al. 2009). Baixos níveis de atividade nas vias frontostriatais, incluindo o PFC inferolateral esquerdo, estão relacionados à resposta impulsiva (Marsh et al. 2009), indicando comprometimento do funcionamento executivo entre os indivíduos com BN. Em relação aos controles, os indivíduos com BN apresentam maior atividade no CPF quando são apresentados com imagens de alimentos (Uher et al. 2004), com palavras negativas relativas à imagem corporal (Miyake et al. 2010) ou corpos com excesso de peso (Spangler e Allen 2012).

Tomados em conjunto, os indivíduos com BN apresentam hipofrontalidade quando apresentados com sinais não relacionados a alimentos e atividade excessiva quando apresentados com sinais relacionados à desordem. Este padrão de atividade também é visto entre os toxicodependentes. Especificamente, a hipoatividade no CPF em resposta a tarefas cognitivas não relacionadas ao uso de drogas é evidente entre usuários crônicos de cocaína (Goldstein et al. 2007), metanfetamina (Kim et al. 2011; Nestor et al. 2011; Salo et al. 2009) e álcool (Crego et al. 2010; Maurage et al. 2012). Apresentar dependentes com imagens de estímulos relacionados a drogas aumenta a atividade da PFC entre alcoólatras (George et al. 2001; Grusser et al. 2004; Tapert et al. 2004), cocaína (Wilcox et al. 2011) e indivíduos dependentes de nicotina (Lee et al. 2005). Assim, os indivíduos com BN apresentam padrões aberrantes de atividade de PFC semelhantes aos indivíduos dependentes de drogas.

Nenhum conflito de interesse

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