Modelos animais de dependência de álcool e drogas (2013)

A toxicodependência tem graves consequências sociais e de saúde. Nos últimos 50 anos, uma ampla gama de técnicas foi desenvolvida para modelar aspectos específicos dos comportamentos de consumo de drogas e contribuíram enormemente para a compreensão da base neurobiológica do abuso e dependência de drogas. Nas últimas duas décadas, novos modelos foram propostos na tentativa de capturar os aspectos mais genuínos dos comportamentos semelhantes ao vício em animais de laboratório. O objetivo da presente revisão é fornecer uma visão geral dos procedimentos pré-clínicos usados ​​para estudar o abuso e a dependência de drogas e descrever o progresso recente feito no estudo de aspectos mais específicos do comportamento aditivo em animais.

Introdução

A drogadição é um imenso desafio social, não só por suas consequências para a saúde, mas também por seu impacto socioeconômico e jurídico na sociedade. O vício é um fenômeno humano que não pode ser reproduzido em um ambiente de laboratório sem restrições inevitáveis. No entanto, algumas das características comportamentais dessa síndrome podem ser satisfatoriamente modeladas em animais de laboratório. Desta forma, uma ampla gama de técnicas foi desenvolvida para modelar aspectos específicos dos comportamentos de consumo de drogas. ^1,2 A possibilidade de estudar esses comportamentos em animais tem contribuído para a compreensão das bases neurobiológicas da ingestão de drogas e dos sistemas cerebrais envolvidos nas propriedades de recompensa das substâncias psicoativas. No entanto, o principal objetivo da pesquisa sobre o abuso de drogas é descobrir os mecanismos do vício; assim, nas últimas duas décadas, novos modelos foram propostos na tentativa de capturar os aspectos mais genuínos dos comportamentos de dependência em animais de laboratório. ²

O objetivo da presente revisão é fornecer uma visão geral dos procedimentos pré-clínicos usados ​​para estudar o abuso e a dependência de drogas e descrever o progresso recente feito no estudo de aspectos mais específicos do comportamento aditivo em animais.

Modelo de garrafa de livre escolha

O modelo de garrafa de livre escolha é um método de autoadministração não operante restrito à via oral de administração e mais frequentemente usado em pesquisas sobre dependência de álcool. Este método é não invasivo, tecnicamente simples e usa a via de administração pela qual humanos consomem etanol. Os métodos de autoadministração de etanol oral apresentam validade de face e de construção como modelo de consumo de álcool humano, uma vez que os sujeitos podem escolher se vão beber álcool, bem como a quantidade ingerida ao longo do tempo de exposição. Este modelo pode ser usado para investigar as consequências de curto ou longo prazo da exposição ao etanol, bem como os mecanismos neurobiológicos relacionados ao abuso e dependência do álcool. ¹ Além disso, esses métodos também podem ser úteis na prospecção de tratamentos farmacológicos para prevenção do consumo excessivo de álcool, o que aponta para sua validade preditiva. ³

Richter & Campbell, ⁴ em 1940, foram os primeiros a relatar que ratos de laboratório consumiam etanol voluntariamente. Eles mostraram que os ratos alocam a bebida entre uma garrafa d'água e uma garrafa contendo uma solução diluída de etanol, originando o teste de preferência de duas garrafas. O consumo de álcool por roedores é comumente avaliado por essa técnica, em que soluções de álcool e água estão disponíveis em suas gaiolas domiciliares, com comida disponível ad libitum. Alternativamente, os animais podem ter acesso simultâneo à água e várias outras garrafas contendo diferentes concentrações de etanol. O método de livre escolha, usando uma ou mais garrafas para oferecer o etanol, é útil para estimar a ingestão voluntária e espontânea, pois o animal não é forçado a beber o líquido. ⁵ Em geral, foi demonstrado que o consumo de álcool aumenta quando um maior número de soluções alternativas de álcool é apresentado. ⁶

A medição da ingestão de etanol é geralmente realizada pesando garrafas de água e etanol uma vez a cada 24 horas. A preferência de álcool é definida em termos de ingestão de etanol em g de etanol / kg de peso corporal / dia e porcentagem do total de líquidos consumidos. ⁷ No entanto, os efeitos do etanol dependem não apenas da quantidade total de etanol consumido por um rato ou camundongo em 24 horas, mas também do curso do tempo e do padrão de consumo, medidos respectivamente pela frequência de abordagens para uma solução de etanol e pela quantidade consumido por abordagem de consumo. ⁸ O uso de ambos os critérios visa eliminar o preconceito de animais com aparente alto consumo de álcool devido ao baixo peso corporal ou à alta ingestão de líquidos. ⁷

Roedores estudados na condição de acesso contínuo às soluções geralmente não bebem o suficiente para atingir concentrações sanguíneas de etanol acima de 80 mg / dL (ratos) ou 100 mg / dL (ratos), o que pode ser considerado consumo excessivo em ratos e camundongos, respectivamente . ^9,10 Tem sido demonstrado que o consumo de etanol aumenta com o acesso intermitente. O modelo de acesso intermitente (todos os outros períodos 24) ao etanol em ratos levou a padrões de consumo de alto consumo de etanol (9 g / kg / dia). ¹¹ Muitas evidências sugerem que permitir o acesso ao etanol de forma intermitente pode fornecer um meio metodológico de aumentar a ingestão. ¹²

A concentração de álcool é outra questão crítica nestes procedimentos, uma vez que baixas concentrações podem ser consumidas devido ao seu sabor levemente adocicado e altas concentrações rejeitadas devido ao seu sabor aversivo. Assim, é normalmente considerado que as concentrações de etanol abaixo de 4% (v / v) não criarão concentrações sangüíneas altas o suficiente para causar efeitos farmacológicos relevantes, e que uma concentração na faixa de 8-12% é um padrão adequado para consumo de roedores . Como a maioria das cepas de roedores normalmente não bebe de soluções de etanol altamente concentradas, vários procedimentos foram desenvolvidos para treinar roedores para auto-administrar quantidades farmacologicamente relevantes de álcool, incluindo a apresentação de concentrações crescentes de etanol e a restrição de um período forçado de álcool. exposição ao etanol. ^1,6

Outra maneira de aumentar o consumo de etanol envolve a manipulação do valor de incentivo da solução, aumentando sua palatabilidade; isto pode ser conseguido adicionando um agente aromatizante doce, tal como sacarose ou sacarina, à solução de etanol. A concentração do edulcorante pode ser mantida constante ou progressivamente diminuída durante o período de exposição. ¹²

É importante notar que, desde o 1940s tardio, cepas de roedores foram criadas por criação seletiva para alta preferência por etanol. Desde então, várias cepas de ratos e camundongos foram selecionadas para alta versus baixa preferência por etanol e usadas em centenas de publicações no campo da dependência de álcool. ¹³

Dieta líquida

No estudo clássico de Lieber & DeCarli, ¹⁴ O etanol foi adicionado em altas concentrações a uma dieta líquida que era a única fonte de nutrição, forçando ratos ou camundongos a tomar o etanol contido na dieta. A dieta foi composta de tal forma que seu valor nutricional superou as propriedades gustativas aversivas do álcool e produziu ingestões de álcool de até 14-16 g / kg / dia.

Em um estudo mais recente realizado por Gilpin et al., ¹⁵ os ratos foram autorizados a ter acesso ad libitum a uma dieta de etanol-líquido 9.2% (v / v) em que 41% de calorias da dieta foram derivados de etanol. Os autores mostraram que a ingestão diária média da dieta 9.2% (v / v) de álcool-líquido foi 79.04 ± 3.64 mL ao longo de todos os dias do experimento, equivalente a uma ingestão de etanol de 9.52 ± 0.27 g / kg / dia. As concentrações médias de álcool no sangue resultantes foram 352 mg / dL, medidas duas horas após o início do ciclo escuro, e perto de 80 mg / dL 8 horas após o início do ciclo de luz. Assim, embora o consumo da dieta líquida seja menor durante a fase leve, os ratos consumiram o suficiente para manter concentrações de álcool no sangue farmacologicamente relevantes. A ingestão de etanol durante a exposição à dieta líquida também foi capaz de elevar o álcool operante respondendo quando os ratos foram testados durante a retirada da dieta líquida.

Além da capacidade de produzir uma constelação específica de sintomas de abstinência somática em animais saudáveis, ^16,17 e possibilitar o estudo das propriedades reforçadoras e motivacionais do etanol, ¹⁵ a técnica de alimentação de álcool como parte de uma dieta líquida leva a níveis de álcool no sangue que imitam as condições clínicas e permite duplicações experimentais de muitas complicações patológicas causadas pelo álcool, como doença hepática gordurosa alcoólica, vários distúrbios metabólicos induzidos pelo álcool e a interação dos mesmos. etanol com solventes industriais, muitas drogas comumente usadas e nutrientes. ¹⁸

Vapor de álcool

O modelo de inalação de vapor de álcool foi desenvolvido na tentativa de induzir um estado de dependência de álcool. ^19,20 O protocolo emprega sistemas de inalação de vapor de álcool que estão comercialmente disponíveis para expor ratos ou camundongos ao vapor de etanol. A inalação de vapor de álcool é um procedimento não invasivo que permite o controle da dose, duração e padrão de exposição, conforme determinado pelo experimentador, e não é limitado pela predisposição de um animal em consumir álcool voluntariamente. Após a cessação da exposição ao vapor de álcool, os animais exibem sinais de tolerância e dependência física e podem ser testados para uma infinidade de comportamentos motivacionais, de abstinência aguda e de abstinência prolongada. ²¹

Gilpin et al. ¹⁵ expôs ratos ao vapor de álcool por 4 horas e mediu a concentração de álcool em dialisados ​​cerebrais e amostras de sangue colhidas da veia da cauda em intervalos de 30-minutos durante a exposição 4-hora, bem como 8 horas após o término da exposição ao vapor de álcool. Eles descobriram que os níveis máximos de álcool atingidos no sangue e no cérebro durante a exposição ao vapor foram 208 ± 15 mg / dL e 215 ± 25 mg / dL, respectivamente. Oito horas após a cessação da exposição ao vapor de álcool, os níveis de álcool no sangue e no cérebro retornaram à linha de base pré-vapor, aproximadamente 0%.

Gilpin et al. ¹⁵ também expuseram ratos ao vapor de álcool intermitente crônico para modelar a condição humana na qual a exposição ao álcool ocorre em uma série de ingestões prolongadas seguidas de períodos de abstinência. O vapor foi entregue em um horário intermitente (no 6: 00 pm, desativado no 8: 00 am) por um período de 4 semanas. A exposição crônica a vapor intermitente induz maior administração de álcool do que a exposição contínua a vapor. ²² Os níveis de álcool no sangue foram avaliados através da amostragem da veia da cauda e os valores de etanol evaporado (mL / h) na câmara de vapor foram ajustados conforme necessário para manter os níveis sanguíneos de álcool na gama 125-250 mg / dL. Os autores empregaram procedimentos operantes para testar os aspectos motivacionais da dependência de álcool. A exposição ao vapor aumentou as respostas dos operantes para 10% p / v de álcool oral quando os ratos foram testados em 6-8 horas de retirada durante os dias representativos do teste pós-vapor. Estudos prévios utilizando o modelo de vapor alcoólico intermitente mostraram que os sintomas motivacionais de dependência estão presentes em ratos em momentos agudos de abstinência, como evidenciado pelo aumento do comportamento semelhante à ansiedade, aumento do consumo de álcool e aumento da vontade de trabalhar para o álcool no início da retirada aguda. mesmo quando os animais ainda têm álcool no sangue pela exposição ao vapor. ^21-25 Todos os modelos animais de dependência do álcool são, de fato, modelos de componentes da dependência do álcool.

O modelo de exposição a vapor tem baixa validade de face, já que os animais são forçados a consumir etanol. O aspecto mais interessante desse modelo é sua validade preditiva (quão bem o modelo animal prevê mecanismos e tratamentos potenciais para a condição humana). Por exemplo, o acamprosato, uma droga que bloqueia a reincidência de beber em alcoólatras humanos através da supressão do desejo, efetivamente suprime o consumo de álcool por ratos dependentes do álcool por inalação de vapor, mas não em controles não dependentes que não foram expostos ao vapor de álcool. ²⁶

Auto-administração operante

O procedimento mais direto para avaliar as propriedades de reforço de uma substância é testar se os animais funcionarão (em geral, isso significa pressionar a alavanca) para obter a substância. O uso de modelos de autoadministração de drogas para estudar o vício é baseado no pressuposto de que as drogas atuam como reforçadores; ou seja, eles aumentam a probabilidade do comportamento que resulta em sua entrega. Portanto, a autoadministração do medicamento é vista como uma resposta operante reforçada pelos efeitos do medicamento, e é um procedimento comum estudar a ingestão voluntária do medicamento em animais de laboratório. Nesse procedimento, um animal realiza uma resposta, como pressionar uma alavanca, que fornece uma dose de um medicamento. Supõe-se que as drogas tenham semelhanças funcionais com outros reforçadores - como os alimentos - tradicionalmente estudados no campo do condicionamento operante por Skinner na década de 1930. ²⁷

O condicionamento operante tem sido aplicado como um modelo animal de dependência de drogas desde os 1960s. Semanas ²⁸ descreveu, em 1962, uma técnica para a auto-administração intravenosa de morfina no rato. Desde então, a auto-administração operante foi mostrada para a heroína, ^29,30 cocaína, ^31-33 anfetamina, ³⁴ nicotina, ^35-37 etanol, ^38-40 e delta-9-THC. ⁴¹

A autoadministração intravenosa é considerada o modelo experimental mais confiável e preditivo para avaliação dos efeitos de reforço de drogas em animais. ²⁷ Este método exibe alta validade de face e preditiva para avaliação das propriedades de reforço de drogas. No entanto, a avaliação da validade preditiva dos modelos de autoadministração para detectar potenciais efeitos terapêuticos de substâncias no tratamento da dependência de drogas é limitada pelo fato de que muito poucos medicamentos estão disponíveis para esse fim e, no momento, são quase completamente restrito a álcool ou cigarro. ^1,27

O aparelho utilizado na condução de um procedimento de auto-administração de fármaco operante consiste em câmaras comercialmente disponíveis conhecidas como caixas operantes ou caixas Skinner. A câmara possui um painel equipado com alavancas que são pressionadas pelo animal e transmitem a resposta que ativará uma bomba de infusão e administrará uma dose do medicamento. Outros sistemas baseados em outras respostas, como cutucar o nariz de ratos ou pecar por pombos, também podem ser usados. A entrega do medicamento pode ser programada para coincidir com a ocorrência de outros eventos, como luzes ou tons, como estímulos discriminativos e / ou reforçadores secundários. A droga é comumente administrada por meio de um cateter intravenoso, embora outras vias também possam ser utilizadas, como a via oral para etanol ou a inalação de nicotina. ^27,36

A autoadministração intravenosa envolve a implantação cirúrgica de um cateter na veia jugular. O cateter é passado por via subcutânea até o dorso do rato, onde sai por uma pequena incisão e é afixado em um pedestal de plástico que pode ser montado dentro de um sistema de arreios. Após a cirurgia, os animais podem se recuperar por vários dias em suas gaiolas caseiras, com livre acesso a comida e água, antes do início do procedimento de condicionamento. Um orifício no teto da câmara operante permite a passagem e o movimento livre do cateter amarrado, que é conectado a uma peça giratória contrabalançada e uma bomba de infusão. ^27,36

A primeira fase deste modelo é a aquisição do comportamento operante. Para tanto, os animais são treinados em um reforço contínuo em que cada resposta (pressão de alavanca) é reforçada com a administração de uma infusão do medicamento (autoadministração intravenosa) ou uma gota da solução (autoadministração oral). A aquisição da autoadministração de medicamentos é sensível às manipulações ambientais e farmacológicas. Por exemplo, Covington e Miczek ⁴² relataram que uma proporção significativamente maior de ratos previamente expostos à cocaína (15.0 mg / kg por via intraperitoneal, uma vez ao dia por 10 dias) adquiriu autoadministração de cocaína do que animais controle que receberam pré-tratamento com solução salina.

No paradigma de auto-administração, esquemas de razão progressiva (PR) são usados ​​para avaliar a motivação para obter um medicamento. Um esquema de reforço de PR é implementado por meio de um aumento no número de respostas necessárias para obter a entrega da infusão do medicamento. Por exemplo, Richardson & Roberts ⁴³ propôs um algoritmo para cada infusão sucessiva de cocaína a fim de produzir uma série de demandas de resposta crescentes que começariam com uma proporção de um e aumentariam rapidamente para que o rato não atendesse a um critério de resposta sucessiva em 60 minutos, durante um período de 5 horas sessão. A progressão da proporção foi de 1, 2, 4, 6, 9, 12, 15, 20, 25, 32, 40, 50, 62, 77, 95, 118, 145, 178 ... A última proporção concluída, que resulta no final infusão, é definido como o ponto de ruptura. No protocolo de autoadministração, o ponto de ruptura nos esquemas de PR reflete a motivação do animal para autoadministrar o medicamento.

Recentemente, usamos o cronograma de PR para avaliar possíveis elevações no ponto de ruptura para o fornecimento de nicotina intravenosa em animais pré-expostos a estresse variável. Após a fase de aquisição e manutenção, foi avaliada a autoadministração de acordo com um esquema de RP de reforço medicamentoso. A progressão dos requisitos de resposta seguiu o algoritmo 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26 ... Os ratos tiveram 60 minutos para completar com sucesso cada requisito de razão. A infusão final administrada foi definida como o ponto de ruptura. ^36,37 Em nosso estudo, os esquemas de RP revelaram um aumento significativo nos pontos de quebra em ratos pré-expostos ao estresse em relação aos controles, sugerindo que a exposição ao estresse pode aumentar a motivação para a autoadministração da nicotina. Esses dados são consistentes com outros achados que mostram que a exposição a quatro episódios de estresse por derrota aumenta o ponto de quebra da cocaína durante uma programação de RP. ⁴² Da mesma forma, foi demonstrado que os ratos expostos ao estresse de choque no pé apresentaram aumento nos pontos de quebra da PR para a heroína em relação aos seus controles. ⁴⁴

O protocolo de auto-administração também pode ser usado para medir os efeitos de reforço de drogas sob condições de acesso prolongado (geralmente 24 horas) em um esquema de reforço contínuo, que é conhecido como uma compulsão. Os resultados do nosso laboratório mostraram que o pré-tratamento com cocaína aumentou a ingestão de nicotina em uma sessão de compulsão alimentar com nicotina intravenosa em 24-hora. ³⁷

A principal desvantagem dos procedimentos de auto-administração é que eles são demorados e relativamente caros em comparação com outros métodos. Além disso, estudos de longo prazo usando a via intravenosa em roedores são limitados pela duração dos cateteres implantados. ²⁷

Condicionamento de lugar

No procedimento de preferência condicionada, os efeitos da droga, que supostamente atuam principalmente como o estímulo incondicionado (US), são repetidamente emparelhados com um estímulo anteriormente neutro. Neste processo, que é de natureza pavloviana, o estímulo neutro adquire a capacidade de agir como um estímulo condicionado (CS). Posteriormente, este CS será capaz de provocar o comportamento de aproximação quando o medicamento tiver propriedades apetitivas. Os métodos mais comuns usados ​​para estudar a preferência condicionada aplicam um estímulo ambiental como o CS e são referidos como preferência de lugar condicionado (CPP). O aparato de teste para o paradigma CPP geralmente consiste em caixas com dois compartimentos distintos, separados por portas de guilhotina, que diferem nas dimensões do estímulo. Por exemplo, os compartimentos podem diferir em piso, cor da parede, padrão ou pistas olfativas. ⁴⁵ Um terceiro compartimento (neutro) que não será emparelhado com o medicamento também está comumente presente no aparelho. ⁴⁶

Um protocolo típico de CPP consiste em três fases: pré-condicionamento, condicionamento e pós-condicionamento (teste). Na fase de pré-condicionamento, cada animal (rato ou rato) é colocado no compartimento neutro com as portas de guilhotina removidas para permitir acesso a todo o aparelho por 15 minutos por 3 dias. No dia 3, o animal é colocado no aparelho e o tempo gasto em cada compartimento é registrado. Para a fase de condicionamento, os compartimentos são isolados pelas portas da guilhotina e o mesmo animal recebe injeções alternativas da droga e de seu veículo. A injeção da droga é emparelhada com um compartimento específico e a injeção do veículo com o alternativo. Imediatamente após cada injecção, o animal é confinado por 30-40 minutos no compartimento correspondente. Para o teste de condicionamento, o animal é colocado no compartimento neutro com as portas da guilhotina removidas para permitir acesso a todo o aparato. O tempo gasto em cada compartimento é registrado para 15 minutos, conforme descrito para a fase de pré-condicionamento; o teste é realizado em uma condição livre de drogas. ⁴⁶ Um aumento no tempo gasto no compartimento emparelhado com o efeito da droga indica o desenvolvimento de CPP e, assim, o efeito apetitivo da droga.

CPP foi relatado para todas as drogas que causam dependência em seres humanos; no entanto, os resultados são mais robustos para opiáceos e psicoestimulantes. ⁴⁵

Estudos em animais de comportamento aditivo

O uso dos modelos descritos acima aumentou significativamente nossa compreensão da base neurobiológica do consumo de drogas. No entanto, o principal objetivo da pesquisa sobre o abuso de drogas é concentrar-se nos mecanismos do vício. O vício não é apenas a ingestão de drogas, mas a manutenção do uso compulsivo de drogas, apesar das conseqüências adversas. A perda de controle resulta em maior consumo de drogas, na busca compulsiva de drogas e na incapacidade de se abster de seu uso. Assim, nos últimos anos, grandes esforços foram feitos para usar o método de auto-administração para modelar elementos mais específicos do comportamento aditivo, em vez de apenas investigar o reforço de drogas. Em particular, os esforços têm sido direcionados para identificar se os critérios do DSM-IV para diagnóstico de dependência de drogas podem ser modelados em um animal. ²

O estudo de referência de Deroche-Gamonet et al. ⁴⁷ é um exemplo dessa nova estratégia para investigação de dependência de drogas. Os autores utilizaram a autoadministração intravenosa de cocaína para investigar se comportamentos semelhantes ao vício poderiam ser observados em roedores. Eles mostraram que comportamentos que se assemelham a três dos critérios diagnósticos essenciais para dependência (dificuldade em parar ou limitar a ingestão de drogas; motivação extremamente alta para tomar a droga, com atividades focadas em sua aquisição e consumo; e uso continuado de substância apesar de suas conseqüências adversas) podem ser modelado em ratos treinados para auto-administrar cocaína.

A escalada do uso de drogas é característica da transição do uso ocasional de drogas para o vício. Longo acesso estendido (compulsão, veja acima) tem sido amplamente utilizado para demonstrar o aumento do consumo de drogas, especialmente de cocaína e etanol. Ratos com acesso prolongado à autoadministração de fármacos aumentam gradualmente sua ingestão ao longo dos dias, de uma forma que não está diretamente relacionada à tolerância. Por exemplo, ratos com acesso prolongado (6 horas / dia) à auto-administração de cocaína aumentaram gradualmente a ingestão de cocaína ao longo dos dias, enquanto aqueles com acesso limitado a medicamentos (1 hora / dia) mantiveram taxas notavelmente estáveis ​​de auto-administração, mesmo após vários meses de testes. ^48,49 O aumento do consumo de cocaína com acesso prolongado ao medicamento autoadministrado foi relatado em vários relatórios. ^50-52 Ratos que apresentaram autoadministração escalonada de cocaína também mostraram maior motivação para o medicamento, como evidenciado pelo aumento dos pontos de ruptura nos horários de RP, ⁵³ que modela outra característica comportamental do comportamento aditivo.

O uso compulsivo de drogas, apesar das conseqüências adversas, também foi modelado em estudos pré-clínicos. Nesses estudos, o comportamento de buscar ou usar drogas foi associado a um estímulo negativo. Por exemplo, Vanderschuren et al. ⁵⁴ mostraram que emparelhar um CS aversivo (choque do pé) com autoadministração de cocaína suprimiu o comportamento de busca de drogas em ratos com experiência limitada de autoadministração de cocaína, mas não em ratos que tiveram acesso prolongado prévio à ingestão de cocaína.

Em estudos usando ingestão oral de drogas, especialmente etanol, a ingestão de uma solução contendo quinino de sabor amargo é comumente usada como estímulo aversivo. ⁵⁵ A adição de quinina a uma solução de etanol que anteriormente estava disponível para ratos para os meses 3-4 não reduziu a ingestão de etanol apesar do sabor amargo da quinina. ⁵⁶ Da mesma forma, Lesscher et al. ⁵⁷ relataram que camundongos se tornaram indiferentes ao quinino após acesso prolongado (semanas 8) ao etanol, enquanto bebiam quantidades iguais de etanol de garrafas com e sem quinino em uma concentração aversiva.

Dificuldade em se abster do uso de drogas também é característica da dependência de drogas; Isso pode ser estudado em animais de laboratório, avaliando a busca de drogas no modelo de auto-administração, quando a droga não é mais administrada em resposta a uma pressão de alavanca pelo animal. Esta resistência à extinção do comportamento operante foi observada em ratos com uma história de acesso prolongado à auto-administração de heroína ou cocaína. ^47,58

O vício tem características de um transtorno recorrente crônico. De fato, um número significativo de indivíduos viciados recaem no uso de drogas mesmo após um período prolongado de abstinência; assim, um modelo pré-clínico para recaída também é importante no estudo dos mecanismos de dependência. Nesse sentido, de Wit & Stewart ⁵⁹ relataram que as injeções não primitivas de cocaína ou a re-exposição a estímulos pareados por cocaína restabeleceram o comportamento de pressionar a alavanca após a extinção da resposta operante. Com base nesses resultados, eles sugeriram que seu modelo de reintegração poderia ser usado para estudar os fatores envolvidos na recaída do uso de drogas.

Dois modelos animais provaram ser especialmente úteis para estudar a recaída. ⁶⁰ Uma é a reintegração da autoadministração. ^61,62 O segundo modelo experimental para estudar a recaída em animais é a reintegração da CPP. ^46,63,64 Nestes modelos, os animais são primeiramente treinados para adquirir a resposta condicionada, e então passam por um processo de extinção desse comportamento. Uma vez que o comportamento é extinto, manipulações experimentais (isto é, exposição contingente a estímulos medicamentosos ou não-medicamentosos) são impostas e levam à retomada de um comportamento previamente reforçado por drogas. A aparente semelhança deste resultado e recaída levou ao uso deste procedimento como um modelo de recaída e como uma avaliação do desejo. ⁶⁰

Um aspecto relevante do modelo de reintegração é a observação de que fatores que provocam recaída e desejo em humanos também são relatados para restabelecer a busca de drogas em animais de laboratório. Esses fatores incluem a re-exposição ao medicamento ou a sinais associados a drogas e a exposição a estressores. ^65,66

A exposição a eventos estressantes é considerada um fator importante responsável pela recaída de drogas. ^67,68 Estudos pré-clínicos mostraram que o estresse pode restabelecer a auto-administração de nicotina, cocaína, heroína e etanol. ^69-71 Da mesma forma, vários estudos mostraram que a exposição ao estresse induz a reinstituição da PPC induzida por opióides, anfetaminas, cocaína e nicotina. ^64,71-74

Há evidências razoáveis ​​para apoiar a validade aparente do modelo de reintegração, mas nem sua validade preditiva nem sua equivalência funcional foram totalmente estabelecidas. ⁶⁰

Observações finais

Esta revisão resumiu alguns procedimentos comumente usados ​​para a avaliação da responsabilidade por abuso e dependência. Estes modelos animais são amplamente utilizados para estudar os mecanismos neurobiológicos e moleculares da administração de drogas. Além disso, os recentes avanços na modelagem dos sintomas da dependência em estudos com animais, com base nos critérios do DSM-IV, apresentam uma excelente oportunidade para o estudo dos antecedentes neurais e genéticos da dependência de drogas. Essas novas abordagens também são excelentes ferramentas para a investigação de agentes terapêuticos para melhorar as estratégias de enfrentamento no paciente adicto.

Cleopatra S. Planeta é pesquisador do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).

Referências

1. Sanchis-Segura C, Spanagel R. Avaliação comportamental do reforço de drogas e características adictivas em roedores: uma visão geral. Viciado Biol. 2006; 11: 2-38. [ Ligações ]

2. Vanderschuren LJ, Ahmed SH. Estudos em animais de comportamento aditivo. Primavera fria Harb Perspect Med. 2013; 3: a011932. [ Ligações ]

3. Spanagel R, Zieglgansberger W. Compostos anti-craving para etanol: novas ferramentas farmacológicas para estudar processos aditivos. Trends Pharmacol Sci. 1997; 18: 54-9. [ Ligações ]

4. Richter CP, Campbell KH. Limiares do sabor alcoólico e concentrações da solução preferida pelos ratos. Ciência. 1940; 9: 507-8. [ Ligações ]

5. Tordoff MG, Bachmanov AA. Influência do número de garrafas de álcool e água na ingestão de álcool murino. Alcohol Clin Exp Res. 2003; 27: 600-6. [ Ligações ]

6. Boyle AE, Smith BR, Spivak K. Amit Z. Consumo voluntário de etanol em ratos: a importância do paradigma de exposição na determinação do resultado final da ingestão. Behav Pharmacol. 1994; 5: 502-12. [ Ligações ]

7. McBride WJ, Li TK. Modelos animais de alcoolismo: neurobiologia do alto consumo de álcool em roedores. Crit Rev Neurobiol. 1998; 12: 339-69. [ Ligações ]

8. Leeman RF, Heilig M, Cunningham CL, Stephens DN, Duka T, O'Malley SS. Consumo de etanol: como medir? Alcançar consiliência entre fenótipos humanos e animais. Addict Biol. 2010; 15: 109-24. [ Ligações ]

9. Sino RL, Rodd ZA, Lumeng L, Murphy JM, McBride WJ. O rato P preferível ao álcool e os modelos animais de consumo excessivo de álcool. Viciado Biol. 2006; 11: 270-88. [ Ligações ]

10. Crabbe JC, Metten P, Rodes JS, Yu CH, Brown LL, Phillips TJ, et al. Uma linha de camundongos selecionados para altas concentrações de etanol no sangue mostra beber no escuro para intoxicação. Psiquiatria Biol. 2009; 65: 662-70. [ Ligações ]

11. RA sábio. Ingestão voluntária de etanol em ratos após exposição ao etanol em vários horários. Psychopharmacologia. 1973; 29: 203-10. [ Ligações ]

12. Crabbe JC, Harris RA, Koob GF. Estudos pré-clínicos do consumo abusivo de álcool. Ann NY Acad Sci. 2011; 1216: 24-40. [ Ligações ]

13. Crabbe JC, Phillips TJ, Belknap JK. A complexidade do consumo de álcool: estudos em modelos genéticos de roedores. Behav Genet. 2010; 40: 737-50. [ Ligações ]

14. Lieber CS, De Carli LM. Dependência e tolerância ao etanol: um modelo experimental controlado nutricionalmente em ratos. Res Commun. Chem Pathol Pharmacol. 1973; 6: 983-91. [ Ligações ]

15. Gilpin NW, Smith AD, Cole M, Weiss F, Koob GF e Richardson HN. Comportamento operante e níveis de álcool no sangue e cérebro de ratos dependentes de álcool. Alcohol Clin Exp Res. 2009; 33: 2113-23. [ Ligações ]

16. Frye GD, Chapin RE, Vogel RA, Mailman RB, CD Kilts, Mueller RA, et al. Efeitos do tratamento agudo e crônico com 1,3-butanediol na função do sistema nervoso central: uma comparação com o etanol. J Pharmacol Exp Ther. 1981; 216: 306-14. [ Ligações ]

17. Majchrowicz E. Indução da dependência física do etanol e das alterações comportamentais associadas em ratos. Psychopharmacologia. 1975; 43: 245-54. [ Ligações ]

18. Lieber CS, DeCarli LM. As quantidades recomendadas de nutrientes não diminuem os efeitos tóxicos de uma dose de álcool que sustenta níveis sanguíneos significativos de etanol. J Nutr. 1989; 119: 2038-40. [ Ligações ]

19. Goldstein DB, Pal N. Dependência alcoólica produzida em camundongos por inalação de etanol: graduando a reação de retirada. Ciência. 1971; 172: 288-90. [ Ligações ]

20. Rogers J, Wiener SG, Bloom FE. Métodos de administração de etanol a longo prazo para ratos: vantagens da inalação durante a intubação ou dietas líquidas. Comportar Biol Neural. 1979; 27: 466-86. [ Ligações ]

21. Gilpin NW, Richardson HN, Cole M, Koob GF. Inalação de vapores de álcool em ratos. Curr Protoc Neurosci. 2008; Capítulo 9: Unidade 9.29. [ Ligações ]

22. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Auto-administração aprimorada de álcool após exposição intermitente versus contínua ao vapor de álcool. Alcohol Clin Exp Res. 2004; 28: 1676-82. [ Ligações ]

23. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Arroz KC, Koob GF. Fator de liberação de corticotropina Os antagonistas do 1 reduzem seletivamente a auto-administração de etanol em ratos dependentes de etanol. Psiquiatria Biol. 2007; 61: 78-86. [ Ligações ]

24. Roberts AJ, Cole M, Koob GF. O muscimol intra-amígdala diminui a auto-administração do etanol operante em ratos dependentes. Alcohol Clin Exp Res. 1996; 20: 1289-98. [ Ligações ]

25. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, et al. Aumento da auto-administração de etanol e comportamento semelhante à ansiedade durante abstinência aguda de etanol e abstinência prolongada: regulação pelo fator liberador de corticotropina. Alcohol Clin Exp Res. 2002; 26: 1494-501. [ Ligações ]

26. Le Magnen J, Tran G., Durlach J, Martin C. Supressão dose-dependente da ingestão elevada de álcool de ratos intoxicados cronicamente pelo homotaurinato de Ca-acetil. Álcool. 1987; 4: 97-102. [ Ligações ]

27. Panlilio LV, Goldberg SR. Autoadministração de drogas em animais e seres humanos como modelo e ferramenta investigativa. Vício. 2007; 102: 1863-70. [ Ligações ]

28. Semanas JR. Dependência experimental de morfina: método para injeções intravenosas automáticas em ratos irrestritos. Ciência. 1962; 138: 143-4. [ Ligações ]

29. Bonese KF, Wainer BH, Fitch FW, Rothberg RM, Schuster CR. Alterações na auto-administração de heroína por um macaco rhesus após imunização com morfina. Natureza. 1974; 252: 708-10. [ Ligações ]

30. Pattison LP, McIntosh S, Budygin EA, Hemby SE. Regulação diferencial da transmissão de dopamina em ratos após auto-administração de cocaína, heroína e speedball. J Neurochem. 2012; 122: 138-46. [ Ligações ]

31. Hill SY, Powell BJ. Auto-administração de cocaína e morfina: efeitos da criação diferencial. Pharmacol Biochem Behav. 1976; 5: 701-4. [ Ligações ]

32. Miczek KA, Mutschler NH. Efeitos ativadores do estresse social na autoadministração de cocaína IV em ratos. Psicofarmacologia (Berl). 1996; 128: 256-64. [ Ligações ]

33. Cruz FC, Quadros IM, Hogenelst K, Planeta CS, Miczek KA. Estresse de derrota social em ratos: escalada de cocaína e "speedball" compulsão autoadministração, mas não heroína. Psicofarmacologia (Berl). 2011; 215: 165-75. [ Ligações ]

34. Pickens R, Harris WC. Autoadministração de d-anfetamina por ratos. Psychopharmacologia. 1968; 12: 158-63. [ Ligações ]

35. Goldberg SR, Spealman RD, Goldberg DM. Comportamento persistente em altas taxas mantidas por autoadministração intravenosa de nicotina. Ciência. 1981; 214: 573-5. [ Ligações ]

36. Leao RM, Cruz FC, Marin MT e Planeta Cda S. O estresse induz a sensibilização comportamental, aumenta o comportamento de procura de nicotina e leva a uma diminuição do CREB no nucleus accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 2012; 101: 434-42. [ Ligações ]

37. Leao RM, Cruz FC, PE Carneiro-de-Oliveira, BD Rossetto, Valentini SR, Zanelli CF, et al. O comportamento melhorado de procura de nicotina após a pré-exposição à cocaína repetida é acompanhado por alterações no BDNF no núcleo accumbens de ratos. Pharmacol Biochem Behav. 2013; 104: 169-76. [ Ligações ]

38. Smith SG, Davis WM. Autoadministração intravenosa de álcool no rato. Pharmacol Res Commun. 1974; 6: 379-402. [ Ligações ]

39. Grant KA, Samson HH. Autoadministração oral de etanol em ratos alimentados gratuitamente. Álcool. 1985; 2: 317-21. [ Ligações ]

40. Roberts AJ, Heyser CJ, Koob GF. Autoadministração do operante de etanol adoçado versus sem açúcar: efeitos nos níveis de álcool no sangue. Alcohol Clin Exp Res. 1999; 23: 1151-7. [ Ligações ]

41. Justinova Z, Tanda G. Redhi GH, Goldberg SR. Auto-administração de deltaX-NUMX-tetrahidrocanabinol (THC) por macacos esquilos. Psicofarmacologia (Berl). 9; 2003: 169-135. [ Ligações ]

42. Covington 3rd HE, Miczek KA. Repetido estresse social-derrota, cocaína ou morfina. Efeitos sobre a sensibilização comportamental e auto-administração intravenosa de cocaína “compulsão”. Psicofarmacologia (Berl). 2001; 158: 388-98. [ Ligações ]

43. Richardson NR, Roberts DC. Tabelas de proporção progressiva em estudos de auto-administração de drogas em ratos: um método para avaliar a eficácia de reforço. J Neurosci Methods. 1996; 66: 1-11. [ Ligações ]

44. Shaham Y, Stewart J. A exposição ao estresse leve aumenta a eficácia de reforço da autoadministração intravenosa de heroína em ratos. Psicofarmacologia (Berl). 1994; 114: 523-7. [ Ligações ]

45. Bardo MT, Bevins RA. Preferência por lugar condicionado: o que isso adiciona à nossa compreensão pré-clínica da recompensa das drogas? Psicofarmacologia (Berl). 2000; 153: 31-43. [ Ligações ]

46. Cruz FC, Leao RM, Marin MT, Planeta CS. Reintegração induzida pelo estresse da preferência de lugar condicionada por anfetamina e mudanças na tirosina hidroxilase no nucleus accumbens em ratos adolescentes. Pharmacol Biochem Behav. 2010; 96: 160-5. [ Ligações ]

47. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Evidências de comportamento semelhante ao vício no rato. Ciência. 2004; 305: 1014-7. [ Ligações ]

48. Ahmed SH, Koob GF. Transição do consumo moderado para excessivo de drogas: mudança no set point hedônico. Ciência. 1998; 282: 298-300. [ Ligações ]

49. Ahmed SH, Koob GF. Aumento duradouro do set point para autoadministração de cocaína após o aumento em ratos. Psicofarmacologia (Berl). 1999; 146: 303-12. [ Ligações ]

50. Ben-Shahar O, Posthumus EJ, Waldroup SA, Ettenberg A. Aumentou a motivação de busca de drogas após o acesso diário prolongado à cocaína auto-administrada. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psiquiatria. 2008; 32: 863-9. [ Ligações ]

51. Quadros IM, Miczek KA. Dois modos de consumo excessivo de cocaína: aumento da persistência após estresse social e aumento da taxa de ingestão devido a condições de acesso prolongadas em ratos. Psicofarmacologia (Berl). 2009; 206: 109-20. [ Ligações ]

52. Hao Y, Martin-Fardon R, Weiss F. Evidência comportamental e funcional do receptor metabotrópico de glutamato 2 / 3 e do metabotrópico do receptor de glutamato 5 em ratos cocaína-escalados: fator na transição para a dependência. Psiquiatria Biol. 2010; 68: 240-8. [ Ligações ]

53. Liu Y, Roberts DC, Morgan D. Efeitos da autoadministração e privação de acesso prolongado em pontos de parada mantidos por cocaína em ratos. Psicofarmacologia (Berl). 2005; 179: 644-51. [ Ligações ]

54. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. A busca por drogas torna-se compulsiva após a auto-administração prolongada de cocaína. Ciência. 2004; 305: 1017-9. [ Ligações ]

55. Wolffgramm J. Uma abordagem etofarmacológica para o desenvolvimento da toxicodependência. Neurosci Biobehav Rev. 1991; 15: 515-9. [ Ligações ]

56. Hopf FW, SJ Chang, Sparta DR, Bowers MS, Bonci A. Motivação para o álcool se torna resistente à adulteração de quinino após 3 para 4 meses de auto-administração de álcool intermitente. Alcohol Clin Exp Res. 2010; 34: 1565-73. [ Ligações ]

57. HMB de Lesscher, Van Kerkhof LWM, Vanderschuren LJMJ. Beber álcool inflexível e indiferente em ratos do sexo masculino. Alcohol Clin Exp Res. 2010; 34: 1219-25. [ Ligações ]

58. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Aumento persistente da motivação para tomar heroína em ratos com histórico de aumento de medicamentos. Neuropsicofarmacologia. 2000; 22: 413-21. [ Ligações ]

59. de Wit H, Stewart J. Reintegração de respostas reforçadas com cocaína no rato. Psicofarmacologia (Berl). 1981; 75: 134-43. [ Ligações ]

60. Katz J, Higgins S. A validade do modelo de reintegração de desejo e recaída ao uso de drogas. Psicofarmacologia (Berl). 2003; 168: 21-30. [ Ligações ]

61. Shaham Y, Rajabi H., Stewart J. Relapse à procura de heroína em ratos sob manutenção de opióides: os efeitos do estresse, heroína e abstinência. J Neurosci. 1996; 16: 1957-63. [ Ligações ]

62. Shaham Y, Adamson LK, Grocki S, Corrigall WA. Reintegração e recuperação espontânea da procura de nicotina em ratos. Psicofarmacologia (Berl). 1997; 130: 396-403. [ Ligações ]

63. Mueller D, Stewart J. Cocaína induzida por preferência local: reintegração por injeção de cocaína após a extinção. Behav Brain Res. 2000; 115: 39-47. [ Ligações ]

64. Ribeiro Do Couto B, Aguilar MA, Manzanedo C, Rodriguez-Arias M., Armario A, Minarro J. O estresse social é tão eficaz quanto o estresse físico em restabelecer a preferência de lugar induzida pela morfina em camundongos. Psicofarmacologia (Berl). 2006; 185: 459-70. [ Ligações ]

65. Chiamulera C, Borgo C, Falchetto S, Valerio E, Tessari M. Reintegração da nicotina na auto-administração da nicotina após extinção a longo prazo. Psicofarmacologia (Berl). 1996; 127: 102-7. [ Ligações ]

66. Aguilar MA, Rodriguez-Arias M, Minarro J. Mecanismos neurobiológicos da reintegração da preferência de lugar condicionada por drogas. Res do cérebro Rev. 2009; 59: 253-77. [ Ligações ]

67. Sinha R. Como o estresse aumenta o risco de abuso de drogas e recaída? Psicofarmacologia (Berl). 2001; 158: 343-59. [ Ligações ]

68. Sinha R, Garcia M, Paliwal P, MK Kreek, Rounsaville BJ. O desejo de cocaína induzida pelo estresse e as respostas hipotálamo-hipófise-adrenal são preditivos dos resultados da recaída da cocaína. Arch Gen Psychiatry. 2006; 63: 324-31. [ Ligações ]

69. Buczek Y, Le AD, Wang A, Stewart J. Shaham Y. O estresse restabelece a procura de nicotina, mas não procura a solução de sacarose em ratos. Psicofarmacologia (Berl). 1999; 144: 183-8. [ Ligações ]

70. Shaham Y, Erb S, Stewart J. Recorrência induzida por estresse para heroína e cocaína em ratos: uma revisão. Cérebro Res Res do cérebro Rev. 2000; 33: 13-33. [ Ligações ]

71. Schank JR, Pickens CL, Rowe KE, Cheng K, Thorsell A, Rice KC, et al. O restabelecimento induzido pelo estresse da procura de álcool em ratos é seletivamente suprimido pelo antagonista da neuroquinina 1 (NK1) L822429. Psicofarmacologia (Berl). 2011; 218: 111-9. [ Ligações ]

72. Cruz FC, Marin MT, Planeta CS. O restabelecimento da preferência local induzida por anfetaminas é de longa duração e está relacionado à diminuição da expressão de receptores de AMPA no nucleus accumbens. Neurociência. 2008; 151: 313-9. [ Ligações ]

73. Redila VA, Chavkin C. A reposição de cocaína induzida pelo estresse é mediada pelo sistema opióide kappa. Psicofarmacologia (Berl). 2008; 200: 59-70. [ Ligações ]

74. Leao RM, Cruz FC, Planeta CS. A exposição ao estresse agudo restabelece a preferência de lugar induzida pela nicotina em ratos. Behav Pharmacol. 2009; 20: 109-13. [ Ligações ]

Correspondência: CleopatraS. Planeta, Rodovia Araraquara-Jaú, km 01, CEP 14801-902, Araraquara, SP, Brasil. O email: [email protected]

Divulgação Os autores informam que não há conflitos de interesse.