Modelos animais de comportamento alimentar compulsivo (2014)

Nutrientes 2014 Oct 22;6(10):4591-4609.

Segni MD1, Patrono E2, Patela L3, Puglisi-Allegra S4, Ventura R5.

Sumário

Os transtornos alimentares são condições multifatoriais que podem envolver uma combinação de fatores genéticos, metabólicos, ambientais e comportamentais. Estudos em humanos e animais de laboratório mostram que a alimentação também pode ser regulada por fatores não relacionados ao controle metabólico. Vários estudos sugerem uma ligação entre estresse, acesso a alimentos altamente palatáveis ​​e transtornos alimentares. Comer “alimentos reconfortantes” em resposta a um estado emocional negativo, por exemplo, sugere que alguns indivíduos comem demais para se automedicar. Os dados clínicos sugerem que alguns indivíduos podem desenvolver comportamentos semelhantes aos da dependência ao consumir alimentos saborosos. Com base nessa observação, o “vício em comida” surgiu como uma área de intensa pesquisa científica. Um crescente corpo de evidências sugere que alguns aspectos do vício em comida, como o comportamento alimentar compulsivo, podem ser modelados em animais. Além disso, várias áreas do cérebro, incluindo vários sistemas neurotransmissores, estão envolvidas nos efeitos de reforço de alimentos e drogas, sugerindo que estímulos naturais e farmacológicos ativam sistemas neurais semelhantes. Além disso, vários estudos recentes identificaram uma conexão putativa entre os circuitos neurais ativados na busca e ingestão de alimentos palatáveis ​​e drogas. O desenvolvimento de modelos animais bem caracterizados aumentará nossa compreensão dos fatores etiológicos do vício em alimentos e ajudará a identificar os substratos neurais envolvidos em distúrbios alimentares, como comer compulsivamente. Esses modelos irão facilitar o desenvolvimento e validação de terapias farmacológicas direcionadas.

Palavras-chave: comer compulsivo; modelos animais; estriado; córtex pré-frontal; vício em comida

1. Introdução

Os transtornos por uso de substâncias têm sido extensivamente estudados nos últimos anos, e várias linhas de evidência sugerem que esses transtornos consistem em patologias neuroadaptativas.. A dependência é o resultado comportamental da superestimulação farmacológica e a conseqüente usurpação de mecanismos neurais de recompensa subjacente, aprendizagem motivada e memória [1,2]. Embora substâncias como o álcool, a cocaína e a nicotina sejam extremamente populares e centrais para o estudo de vícios e transtornos relacionados ao uso de substâncias, o interesse está crescendo no estudo de atividades compulsivas que atualmente não são caracterizadas como transtornos por uso de substâncias. Uma dessas atividades é compulsiva demais [3,4,5,6,7,8].

A aparente perda de controle sobre a ingestão de drogas e o comportamento compulsivo de busca de drogas, apesar de suas conseqüências negativas, são marcas da dependência de drogas e transtornos por uso de substâncias. [9,10,11,12]. No entanto, comportamentos aditivos não se limitam ao abuso de drogas, e um corpo crescente de evidências sugere que comer em excesso e obesidade são condições médicas que compartilham vários mecanismos e substratos neurais com a ingestão de drogas e comportamento compulsivo de busca por drogas. [13,14].

A toxicodependência é um distúrbio crónico e recidivante caracterizado por uma incapacidade de parar ou limitar o consumo de droga, uma forte motivação para tomar o medicamento (com actividades concentradas na procura e consumo do medicamento) e o uso continuado do medicamento apesar das consequências nocivas [9,12].

Muitos parâmetros comportamentais da dependência de drogas foram recapitulados em modelos animais de dependência de drogas [9,12]. Alguns desses comportamentos também foram relatados em modelos animais em resposta ao consumo de alimentos altamente palatáveis, introduzindo assim a noção de “dependência alimentar” [1,7].

Uma definição científica de “dependência alimentar” emergiu nos últimos anos, e um número crescente de estudos usando modelos animais sugere que, sob certas circunstâncias, comer em excesso pode produzir mudanças comportamentais e fisiológicas que se assemelham a um estado semelhante ao vício. [11,15,16,17,18].

Tem sido sugerido que o consumo exagerado dos chamados alimentos “refinados” pode ser descrito como um vício que atende aos critérios usados ​​para definir os transtornos por uso de substâncias listados no Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, Quarta Edição (DSM-IV-TR) [19,20]. MAlém disso, como os vícios não relacionados a drogas compartilham a definição clássica de vício com abuso e dependência de substâncias, o que inclui engajar-se no comportamento apesar de sérias consequências negativas, uma nova categoria chamada “Vício e Comportamento Relacionado” foi proposta pela American Psychological Association antes da publicação do DSM-V; esta categoria deve incluir vícios comportamentais, bem como dependências para recompensas naturais [1,7]. Finalmente, a Escala de Dependência Alimentar de Yale foi recentemente desenvolvida para operacionalizar a dependência alimentar em humanos. Essa escala baseia-se amplamente nos critérios de transtornos por uso de substâncias definidos no DSM-IV-TR, e as perguntas são voltadas especificamente para a ingestão de alimentos altamente palatáveis.

Uma característica fundamental da dependência de drogas é o uso compulsivo, apesar das conseqüências adversas [9,10,12]; comportamento compulsivo semelhante, apesar de consequências negativas, também ocorre em vários transtornos alimentares, incluindo transtorno da compulsão alimentar periódica, bulimia nervosa e obesidade.21]. Embora haja pouca evidência de busca / ingestão contínua de alimentos, apesar de suas possíveis conseqüências prejudiciais (um índice de compulsão) em ratos [22,23] e ratos [24], modelos animais que reproduziram esse comportamento indicam que a busca / ingestão adaptativa de alimentos pode ser transformada em um comportamento mal-adaptativo sob condições experimentais específicas. Com base nessa observação, o principal objetivo deste artigo é revisar os resultados derivados de modelos animais de comportamento compulsivo alimentar. Embora uma revisão extensa e detalhada dos mecanismos neurobiológicos e comportamentais comuns à dependência de drogas e alimentos esteja além do escopo deste artigo, também resumiremos brevemente algumas das descobertas mais importantes de estudos usando modelos animais de dependência de drogas e alimentos para rastrear , sempre que possível, os paralelos entre estímulos naturalmente e farmacologicamente recompensadores.

2. Modelos animais: drogas de abuso e alimentação

2.1. Modelos animais

Um grande corpo de evidências sugere que a geração de modelos animais de “dependência alimentar” é viável, e muitos estudos usaram uma dieta saborosa para induzir excessos, obesidade, compulsão alimentar, sintomas de abstinência e recaída de alimentos em modelos animais [7,15,16,18,20,22,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39]. Além disso, um estudo realizado por Avena e colegas (2003) sugere que os ratos que consomem açúcar desenvolvem sensibilização cruzada com algumas drogas de abuso [40].

Embora os modelos animais não possam explicar ou reproduzir todos os complexos fatores internos e externos que influenciam o comportamento alimentar em humanos, esses modelos podem permitir que os pesquisadores identifiquem os papéis relativos das variáveis ​​genéticas e ambientais; isso permite um melhor controle sobre essas variáveis ​​e fornece a investigação de mecanismos comportamentais, fisiológicos e moleculares subjacentes [11]. Modelos animais podem ser usados ​​para investigar os processos moleculares, celulares e neuronais que fundamentam os padrões de comportamento normal e patológico. Assim, modelos animais podem avançar nossa compreensão dos muitos fatores centrais para o desenvolvimento e expressão de transtornos alimentares.

Nas últimas décadas, os modelos animais em pesquisas pré-clínicas contribuíram significativamente para o estudo da etiologia de vários distúrbios psiquiátricos humanos, e esses modelos forneceram uma ferramenta útil para desenvolver e validar intervenções terapêuticas apropriadas. Cepas de camundongo consanguíneas estão entre os modelos animais mais comumente disponíveis e úteis para investigar possíveis interações gene-ambiente em transtornos psiquiátricos. Especificamente, camundongos consanguíneos têm sido amplamente utilizados para identificar a base genética de comportamentos normais e patológicos, e as diferenças no comportamento relacionadas à tensão parecem ser altamente dependentes das interações gene-ambiente [41].

2.2. Uso compulsivo apesar das consequências negativas

2.2.1. Drogas de abuso

Muitos estudos têm investigado se o uso compulsivo de drogas em face de consequências adversas pode ser observado em roedores [10,12,22]. Usando a autoadministração intravenosa (SA) de cocaína - o procedimento mais comum para o estudo da ingestão voluntária de drogas em animais de laboratório - Deroche-Gamonet e seus colegas [22] modelou em ratos alguns critérios diagnósticos utilizados para realizar o diagnóstico de dependência em humanos (ver também Waters et al. 2014 [42]):

  • (I) O sujeito tem dificuldade em parar o uso de drogas ou limitar a ingestão de drogas: a persistência da procura de cocaína durante um período de indisponibilidade sinalizada de cocaína foi medida.
  • (ii) O sujeito tem uma motivação extremamente alta para tomar o medicamento, com atividades focadas em sua aquisição e consumo. Os autores utilizaram um cronograma de razão progressiva: o número de respostas necessárias para receber uma infusão de cocaína (isto é, a razão entre responder e recompensar) foi aumentado progressivamente dentro da sessão de SA.
  • (iii) O uso de substâncias é continuado apesar de suas conseqüências prejudiciais: a persistência da resposta dos animais para o medicamento quando o medicamento foi associado a uma punição foi medida.

Este estudo mostra que, semelhante ao vício em humanos, comportamentos semelhantes ao vício em ratos podem ser encontrados somente após uma exposição prolongada à droga. Usando um paradigma de "supressão condicionada", Vanderschuren e Everitt [12investigaram se a capacidade de um estímulo condicionado pareado por um choque (CS) para suprimir o comportamento de procura de cocaína diminuiu após uma história prolongada de autoadministração de cocaína, modelando assim o comportamento de drogas compulsivas em ratos. Eles descobriram que a procura de cocaína pode ser suprimida pela apresentação de um CS aversivo, mas após exposição prolongada à cocaína auto-administrada, a procura de drogas torna-se impermeável à adversidade. Esses resultados indicam que uma história extensa de tomada de drogas torna a busca de drogas impermeável à adversidade ambiental (como sinais de punição).

2.2.2. comida

Nos últimos anos, o acúmulo de evidências sugere a possibilidade de modelar a dependência alimentar em animais, e diferentes condições ambientais têm sido usadas para esse fim. No “modelo do vício em açúcar” proposto por Avena e colaboradores, os ratos são mantidos em privação diária diária de alimentos 12-h, seguido do acesso de 12-h a uma solução (10% sacarose ou 25% glicose) e ração para roedores [21,29,43,44]. Após alguns dias com este tratamento, os ratos apresentam uma escalada na sua ingestão diária e compulsão na solução, conforme medido por um aumento na sua ingestão da solução durante a primeira hora de acesso. Além de uma compulsão no início do acesso, os ratos modificam seus padrões de alimentação tomando refeições maiores de açúcar durante o período de acesso em comparação com os animais de controle alimentados com o açúcar ad libitum. Ao modelar o componente comportamental da dependência alimentar, o acesso intermitente a uma solução de açúcar induz alterações cerebrais semelhantes aos efeitos induzidos por algumas drogas de abuso [21,29].

No modelo de acesso limitado proposto por Corwin, a privação de alimento anterior ou atual não é usada para induzir a ingestão de compulsão alimentar, descartando, assim, que os efeitos observados possam ser produzidos pelo procedimento de privação alimentar. Para provocar a ingestão de compulsão alimentar, os ratos recebem alimentação esporádica (geralmente 3 por semana), limitada no tempo (geralmente 1-2 h) a alimentos apetitosos, além do alimento continuamente disponível [15,45]. Conforme descrito para o transtorno da compulsão alimentar periódica, o modelo de acesso limitado é capaz de induzir compulsão alimentar na ausência de fome [15,16,25]. Além disso, a disponibilidade de alimentos aditivos (mas também a sua escassez com períodos de restrição alimentar ou dieta) são fatores de risco para o desenvolvimento de transtornos alimentares [46], e períodos recorrentes de restrição calórica são os mais fortes preditores de comer em excesso em resposta ao estresse [47].

Como discutido acima, uma característica marcante da dependência de drogas é o uso compulsivo de drogas em face de conseqüências adversas [9,10,12]; comportamento compulsivo semelhante, apesar de consequências negativas, também ocorre em vários transtornos alimentares, incluindo transtorno da compulsão alimentar periódica, bulimia nervosa e obesidade.21]. Consumir grandes quantidades de alimentos saborosos pode indicar um aumento da motivação pela comida; no entanto, consumir grandes quantidades de alimentos saborosos, apesar das conseqüências prejudiciais que resultam desse comportamento (por exemplo, tolerar a punição para obter a comida) é uma evidência convincente de uma compulsão alimentar patológica [23].

Embora haja pouca evidência de busca / ingestão contínua de alimentos, apesar de suas possíveis conseqüências prejudiciais (um índice de compulsão) em ratos [22,23] e ratos [24], modelos animais que reproduziram esse comportamento indicam que a busca / ingestão adaptativa de alimentos pode ser transformada em um comportamento mal-adaptativo sob condições experimentais específicas. Um importante indicador importante da alimentação compulsiva é a inflexibilidade do comportamento, que pode ser avaliada limitando temporariamente o acesso a alimentos palatáveis, enquanto a comida padrão permanece disponível [48]. Uma resposta flexível resultaria em uma mudança no alimento padrão disponível, ao passo que uma resposta inflexível seria revelada pela negligência do alimento padrão alternativo disponível [48].

Modelos de ratos de comer compulsivo têm sido usados ​​para estudar a obesidade e o transtorno da compulsão alimentar [22,23,48]. Para avaliar a natureza compulsiva de comer alimentos saborosos, esses modelos medem a motivação do animal para buscar e consumir alimentos saborosos, apesar de enfrentar conseqüências potencialmente danosas. Nesse paradigma, as conseqüências negativas geralmente são modeladas pelo pareamento de um estímulo não condicionado (por exemplo, um choque no pé) com um estímulo condicionado (EC; por exemplo, luz). Após o condicionamento, os efeitos da exposição ao CS na busca e consumo de alimentos apetitosos, apesar da punição de entrada sinalizada, são medidos durante uma sessão de teste; pode-se também medir a tolerância voluntária do animal para a punição, a fim de obter o alimento saboroso. Diferentes modelos animais (descritos abaixo) foram propostos para avaliar o comportamento alimentar compulsivo em face de possíveis consequências negativas.

(1) Johnson e Kenny [22avaliaram a compulsão alimentar em ratos machos obesos e descobriram que o acesso prolongado a alimentos palatáveis ​​e densos em energia (18-23 por dia de acesso à dieta estilo cafeteria mantida por 40 dias consecutivos) induz comportamento compulsivo em ratos obesos (medido pelo consumo de alimentos palatáveis, apesar da aplicação de um CS negativo durante uma sessão diária 30-min de acesso em uma câmara operante para 5-7 dias). Além disso, eles descobriram que os receptores dopaminérgicos D2 foram regulados negativamente no corpo estriado de ratos obesos, um fenômeno que também foi relatado em humanos dependentes de drogas, apoiando a presença de respostas neuroadaptativas semelhantes ao vício na alimentação compulsiva.

(2) Em outro estudo, Oswald e seus colegas [23] investigaram se ratos com tendência a comer compulsivamente (BEP), selecionados com base em um aumento estável (40%) no consumo de alimentos palatáveis ​​durante um período de 1–4 h, também são propensos a comer alimentos palatáveis ​​compulsivamente. A motivação elevada (isto é, aberrante) para comida saborosa foi medida como o aumento do animal na tolerância voluntária para punição, a fim de obter um alimento saboroso particular (neste caso, balas M & M). Seus resultados mostraram que os animais BEP consumiram significativamente mais M & Ms - e toleraram níveis mais elevados de choque nas patas para recuperar e consumir esses doces - do que os animais BER (resistentes à compulsão alimentar). Esse comportamento surgiu apesar do fato de os ratos BEP estarem saciados e poderem optar por consumir ração padrão sem choques em um braço adjacente do labirinto. Juntos, esses resultados confirmam que os ratos BEP aumentaram significativamente a motivação para consumir alimentos saborosos.

(3) Usando um novo paradigma de supressão condicionada em camundongos, nosso grupo investigou se uma sessão anterior de restrição alimentar poderia reverter a capacidade de um CS emparelhado em choque para suprimir o comportamento de procura de chocolate, modelando assim o comportamento de busca de alimentos na presença de conseqüências danosas Em ratos [24].

Em um experimento recente (dados não publicados, [49], usamos esse paradigma de supressão condicionada para investigar o papel das interações gene-ambiente no desenvolvimento e expressão de comportamentos alimentares compulsivos em camundongos. Assim, ao modelar a variabilidade interindividual que caracteriza as condições clínicas, descobrimos que o background genético desempenha um papel crítico na suscetibilidade de um indivíduo em desenvolver um comportamento alimentar aberrante, apoiando o ponto de vista de que transtornos psiquiátricos relacionados a alimentos surgem de uma interação restrita. entre fatores ambientais e genéticos.

(4) Para examinar o impulso comportamental para a reintegração alimentar após a retirada (W), Teegarden e Bale [28] desenvolveram um paradigma de reintegração baseado na acessibilidade à dieta rica em gordura altamente preferida (HF) em uma arena aversiva em camundongos submetidos à condição de abstinência da dieta HF. Nesse paradigma, os camundongos eram obrigados a suportar um ambiente aberto e bem iluminado para restabelecer uma dieta HF, apesar da disponibilidade de ração doméstica (comida menos saborosa) em um ambiente menos aversivo. Eles descobriram que os camundongos HF-W passaram mais tempo no lado positivo na presença de um sedimento de HF em comparação com os camundongos na condição de não retirada de HF ou no grupo controle de dieta com baixo teor de gordura. Estes resultados demonstraram fortemente que um estado emocional elevado (produzido após a redução da dieta preferida) fornece um impulso suficiente para obter um alimento mais preferido em face das condições aversivas, apesar da disponibilidade de calorias alternativas no ambiente mais seguro. Seus dados indicam que, semelhante ao caso de um adicto que está em retirada de uma substância recompensadora, os ratos podem apresentar comportamentos de risco para obter uma substância altamente desejável.

Com base na observação de que um importante indicador-chave da alimentação compulsiva é a inflexibilidade do comportamento, Heyne e seus colegas desenvolveram um novo procedimento experimental para avaliar a natureza inflexível da alimentação em um modelo animal de comportamento compulsivo de comer em ratos [48]. O comportamento alimentar foi avaliado limitando temporariamente o acesso a alimentos apetitosos, enquanto o alimento padrão estava disponível. Quando os ratos receberam uma escolha entre os alimentos padrão e uma dieta contendo chocolate altamente palatável, eles desenvolveram um comportamento alimentar inflexível, como revelado pela negligência da alternativa, comida padrão disponível [48].

2.2.3. Retirada de alimentos

A dependência alimentar é atualmente caracterizada por desejo de comida, risco de recaída, sintomas de abstinência e tolerância.7]. Duas das marcas da dependência de substâncias são o surgimento de sintomas de abstinência após a interrupção do uso de drogas e o desejo por drogas [37]. Muitos laboratórios diferentes, usando diferentes modelos animais de dependência alimentar (modelo de açúcar, modelo de gordura e gordura adiposa [7,37]) investigaram os efeitos da abstinência forçada de alimentos palatáveis ​​no comportamento em ratos e camundongos, primeiro fornecendo aos animais acesso de longo prazo a alimentos saborosos e depois substituindo este alimento por alimentos padrão. No entanto, resultados conflitantes foram relatados dependendo do tipo de alimento (açúcar, gordura, gordura doce) usado em diferentes experimentos [7].

Usando um modelo animal de compulsão alimentar com açúcar, Avena e seus colegas descobriram que quando administrados o antagonista opióide naloxona, os ratos mostraram sinais somáticos de abstinência [29]. Da mesma forma, Colantuoni e seus colegas [43investigaram a retirada induzida pela privação de açúcar e pela administração de naloxona, que aumentou os sintomas de abstinência (batidas de dentes, tremores na pata dianteira, agitação da cabeça) em ratos alimentados com glicose e ração ad libitum, similarmente aos modelos de ratos com vício em morfina. Os sinais comportamentais e neuroquímicos de abstinência do tipo opiáceo também foram relatados em ratos com histórico de ingestão compulsiva de açúcar sem o uso de naloxona [50]. Além disso, uma dieta rica em açúcar mostrou sinais de ansiedade e hiperfagia [51], e cessação dos estados de abstinência induzida pela sacarose ou disponibilidade de glicose, com aumento da ansiedade no labirinto em cruz [52].

Em contraste com os modelos de consumo excessivo de açúcar, os sintomas associados à abstinência não foram relatados usando modelos de ingestão excessiva de gordura. De fato, após 28 dias na dieta de alto teor de gordura, a restrição espontânea e a retirada precipitada de naloxona não aumentaram a ansiedade no labirinto em cruz elevado ou em comportamentos somáticos induzidos por abstinência e sinais de sofrimento [17,53,54].

Finalmente, muitos estudos utilizaram uma dieta adocicada (“cafeteria-diet”) que compreende diversos alimentos altamente palatáveis, refletindo assim a disponibilidade e a diversidade de alimentos disponíveis para os seres humanos [7]. Usando uma dieta gordurosa, Teegarden e Bale [28] mostraram que a retirada aguda desta dieta aumentou o comportamento semelhante à ansiedade, a perda de peso e a atividade locomotora. Resultados semelhantes foram observados em diferentes estudos nos quais a abstinência da dieta preferida induziu hipofagia, perda de peso e aumento do comportamento semelhante à ansiedade no labirinto em cruz elevado e na excitação psicomotora [35,55]. Estudos baseados na dieta com gordura adocicada investigaram muitos aspectos diferentes da retirada de alimentos, como a magnitude dos sinais de abstinência após a privação alimentar [56e o papel do estresse e da ansiedade como fatores de risco para recaída e sintomas de abstinência7,28].

2.3. Base Neurobiológica Comum de Dependência de Drogas e Alimentos

Além dos critérios comportamentais acima mencionados, vários estudos do cérebro também apoiam a noção de que o consumo excessivo de certos alimentos tem vários corolários com dependência de drogas. [54,57]. As áreas cerebrais do sistema de recompensa estão envolvidas no reforço tanto de alimentos quanto de drogas através de dopamina, opioides endógenos e outros sistemas de neurotransmissores, sugerindo assim que estímulos naturais e farmacológicos ativam pelo menos alguns sistemas neurais comuns [58,59,60,61,62,63,64,65]. O neurocircuito subjacente à dependência alimentar e escavada é complexo e uma revisão desse tópico está além do escopo deste artigo. Revisões detalhadas deste tópico podem ser encontradas em outro lugar [6,18,37,38,57,66].

No geral, muitas revisões identificaram uma conexão entre os circuitos neurais que são recrutados enquanto procuram / ingerem alimentos palatáveis ​​e os circuitos ativados enquanto procuram / tomam drogas de abuso, indicando um perfil comum de ativação elevada em estruturas relacionadas à recompensa subcortical em resposta a ambos estímulos e estímulos naturalmente e farmacologicamente recompensadores, e uma redução na atividade em regiões inibidoras corticais [21,57,66,67,68]. De fato, parece que sob diferentes condições de acesso, a capacidade de induzir recompensas pode conduzir a modificações comportamentais através de alterações neuroquímicas em áreas cerebrais ligadas à motivação, aprendizagem, cognição e tomada de decisões que refletem as mudanças induzidas pelo abuso de drogas.29,31,33,57,59,64,69,70]. Em particular, as mudanças nos circuitos de recompensa, motivação, memória e controle após exposição repetida a alimentos palatáveis ​​são similares às mudanças observadas após exposição repetida a drogas [57,71]. Em indivíduos vulneráveis ​​a essas mudanças, consumir grandes quantidades de alimentos palatáveis ​​(ou drogas) pode atrapalhar o equilíbrio entre os circuitos de motivação, recompensa, aprendizado e controle, aumentando assim o valor reforçador do alimento palatável (ou droga) e enfraquecendo o circuitos de controle [71,72].

Bases Neurobiológicas do Comportamento Semelhante à Compulsão

O mecanismo mais bem estabelecido comum ao consumo de alimentos e à ingestão de drogas é a ativação dos circuitos de recompensa dopaminérgica do cérebro [58,71,72]. Acredita-se que os sítios primários dessas neuroadaptações sejam os circuitos de dopamina (DA), mesolímbico e nigrostriatal. A elevação induzida pelo psicoestimulante dos níveis de DA extracelular e a estimulação da transmissão de DA no circuito mesolímbico é uma sequência neuroquímica bem conhecida que se assemelha aos efeitos de uma alta ingestão de alimentos palatáveis ​​ricos em calorias e acesso intermitente à sacarose ao ativar o sistema de recompensa do cérebro.29,73].

Acredita-se que a estimulação repetida das vias de recompensa do DA desencadeie adaptações neurobiológicas em vários circuitos neurais, tornando a busca de comportamento “compulsiva” e levando a uma perda de controle sobre a ingestão de alimentos ou drogas. [71,72]. Além disso, a extensão da liberação de DA parece estar correlacionada tanto com a recompensa subjetiva relacionada à droga quanto com a relacionada à comida em humanos [70,72]. Estimulação repetida do sistema DA por exposição repetida a drogas aditivas induz plasticidade no cérebro, resultando em ingestão compulsiva de drogas. Da mesma forma, a exposição repetida a alimentos apetitosos em indivíduos suscetíveis pode induzir ao consumo compulsivo de alimentos através dos mesmos mecanismos [29,57,64], e estudos de neuroimagem de indivíduos obesos revelaram mudanças na expressão de receptores de DA remanescentes das mudanças encontradas em indivíduos dependentes de drogas [58,64,72]. Conseqüentemente, tanto viciados em cocaína quanto indivíduos obesos diminuíram a disponibilidade do receptor de dopamina do D2 do estriado, e essa diminuição está diretamente correlacionada com a redução da atividade neural no córtex pré-frontal [14,72,74]. Além disso, um crescente corpo de evidências sugere que os receptores D1 e D2 de dopamina do estriado (D1R, D2R) desempenham papéis importantes no comportamento motivado [75,76,77,78,79,80,81,82].

Muitos fatores - incluindo a quantidade de esforço que um indivíduo está disposto a investir para receber uma recompensa e o valor que o indivíduo deposita na recompensa - podem induzir mudanças no comportamento motivado [76,77,78,79,80], e esses fatores relacionados à motivação dependem da transmissão dopaminérgica no estriado ventral via receptores de dopamina D1R e D2R. Alguns estudos sugeriram que comportamentos e motivação ideais direcionados a objetivos estão correlacionados com o aumento da expressão de D2R no estriado [80,83,84,85]. Embora a transmissão do DA no estriado tenha sido amplamente investigada nos últimos anos, o papel dos receptores DA no corpo estriado na motivação alimentar normal e patológica permanece pouco compreendido. No entanto, o consumo excessivo de alimentos apetitosos tem demonstrado diminuir os circuitos de recompensa dopaminérgicos através dos mesmos mecanismos que são afetados na dependência de drogas; especificamente, em humanos, a disponibilidade de receptores dopaminérgicos D2R do corpo estriado e liberação de DA é reduzida [71,72], levando à hipótese (investigada com estudos de modelos em humanos e animais) que a redução da expressão de D2R no estriado é uma resposta neuroadaptativa ao consumo excessivo de alimentos saborosos [22,74,86,87]. Por outro lado, vários estudos também indicaram que a redução da expressão de D2R no estriado pode atuar como um fator causador, predispondo tanto animais como humanos a comer em excesso [22,71,87,88,89].

De acordo com a última hipótese, o alelo A1 do polimorfismo DRD2 / ANKK1 Taq1A está fortemente correlacionado com a redução da disponibilidade de D2R no corpo estriado, transtorno do uso de substâncias comórbidas, obesidade e comportamento compulsivo [89,90]. Além disso, os receptores D2R foram recentemente relatados para desempenhar um papel crítico na melhoria do comportamento de compulsão alimentar em pacientes [6], potencialmente fornecendo um alvo para o tratamento de alguns transtornos alimentares. Mais estudos são claramente necessários para investigar melhor essa opção terapêutica promissora.

Além do estriado, um corpo considerável de evidências sugere que o córtex pré-frontal (CPF) desempenha um papel fundamental na flexibilidade comportamental e cognitiva, bem como no comportamento motivado relacionado à alimentação em animais e humanos. [62,66,69,72,91,92]. Várias áreas do PFC foram implicadas em motivar a motivação para comer [72,93], e vários estudos em animais e humanos sugerem que o PFC desempenha um papel crítico em comportamentos motivados relacionados tanto a alimentos como a drogas [33,58,62,69,91,92]. Uma abundância de dados derivados de estudos em animais e humanos sugere que a função do CPF é prejudicada tanto em dependentes de drogas como em dependentes químicos [10,66,71,94]. Compreender como estas regiões disfuncionais no CPF estão envolvidas no processamento emocional [95] e controle inibitório [96] é particularmente importante para entender o vício.

Em conjunto, esses dados mostram que algumas regiões pré-frontais representam um substrato neurobiológico comum ao impulso de comer e tomar drogas. Anormalidades funcionais nessas regiões podem melhorar tanto o comportamento orientado para a droga quanto o orientado para a alimentação, dependendo dos hábitos estabelecidos pelo indivíduo [58], levando assim ao comportamento compulsivo.

Foi hipotetizado que a transição no comportamento - do uso de drogas inicialmente voluntário, ao uso habitual e, por fim, ao uso compulsivo - representa uma transição (no nível neural) no controle sobre os comportamentos de busca e de consumo de drogas do PFC para o estriado. Essa transição também envolve uma mudança na progressão do corpo estriado das áreas ventrais para áreas mais dorsais, que são inervadas - pelo menos em parte - por estímulos dopaminérgicos estratificados [10,97]. Essa transição progressiva do uso controlado para o uso compulsivo parece estar correlacionada com uma mudança no equilíbrio dos processos de controle comportamental do CPF para o corpo estriado [10]. A disponibilidade de receptores D2R do estriado em indivíduos obesos está correlacionada com o metabolismo da glicose em algumas áreas corticais frontais, como o CPF dorsolateral, que desempenha um papel no controle inibitório [72]. Além disso, sugeriu-se que a modulação dopaminérgica reduzida do corpo estriado prejudica o controle inibitório sobre a ingestão de alimentos e aumenta o risco de comer demais em humanos [11,71,72]. A mesma correlação direta entre a disponibilidade do D2R no estriado e o metabolismo da glicose foi relatada no córtex dorsolateral de alcoólatras [72].

Demonstrou-se que a transmissão pré-frontal de DA e norepinefrina (NE) desempenha um papel crítico na motivação relacionada à alimentação [62,71,72,98,99], bem como nos efeitos comportamentais e centrais das drogas de abuso [100,101,102,103,104,105,106] em modelos animais e pacientes clínicos. Além disso, a transmissão pré-frontal de DA e NE modula a transmissão de DA no nucleus accumbens sob várias condições experimentais [102,103,107,108,109]. Em particular, a expressão alterada de D2R no PFC tem sido associada a certos transtornos alimentares e à dependência de drogas [14,71,72], e ambos os receptores adrenérgicos α1 e receptores de dopamina D1R têm sido sugeridos para desempenhar um papel na regulação da dopamina no nucleus accumbens [102,103,107,108,109].

Finalmente, investigamos recentemente o papel da transmissão pré-frontal do NE no comportamento alimentar não-adaptativo em um modelo de rato com comportamento semelhante à compulsão do chocolate [24]. Nossos resultados mostram que o comportamento de busca de alimento em face de consequências prejudiciais foi evitado pela inativação seletiva da transmissão noradrenérgica, sugerindo que o NE no CPF desempenha um papel crítico no comportamento mal-adaptativo relacionado à alimentação. Esses achados apontam para uma influência “de cima para baixo” no comportamento compulsivo e sugerem um novo alvo potencial para o tratamento de alguns transtornos alimentares. No entanto, mais pesquisas são necessárias para determinar o papel específico dos receptores dopaminérgicos e noradrenérgicos pré-frontais seletivos em comportamentos alimentares compulsivos.

2.4. Fatores ambientais que afetam a dependência alimentar

Os transtornos alimentares são condições multifatoriais causadas por fatores ambientais, fatores genéticos e complexas interações entre os genes e o ambiente [110,111]. Entre os muitos fatores ambientais que podem influenciar transtornos alimentares, como obesidade, compulsão alimentar e bulimia, a disponibilidade de alimentos saborosos é a mais óbvia [58]. A prevalência de transtornos alimentares aumentou durante um período em que a disponibilidade de alimentos de baixo custo, alto teor de gordura e alto teor de carboidratos mudou drasticamente [58,112]. De fato, ocorreram mudanças significativas no ambiente alimentar e os comportamentos que foram favorecidos sob condições de escassez de alimentos tornaram-se um fator de risco em sociedades onde alimentos altamente energéticos e altamente refinados são predominantes e acessíveis [58]. Com base nesta observação, examinar o potencial aditivo de alimentos altamente processados ​​tornou-se um objetivo importante [112,113].

Além dos aspectos quantitativos, a qualidade do reforçador é outro fator crítico para entender a dependência alimentar e os transtornos alimentares [58]. Foi demonstrado como diferentes alimentos induzem diferentes níveis de comportamento compulsivo [7,20,58]. Em particular, substâncias palatáveis, como alimentos processados ​​contendo altos níveis de carboidratos refinados, gordura, sal e / ou cafeína, são consideradas potencialmente viciantes [20]. Essa hipótese poderia explicar por que muitas pessoas perdem a capacidade de controlar a ingestão desses alimentos saborosos [20]. Entre os alimentos saborosos, estudos em animais descobriram que o chocolate tem propriedades particularmente recompensadoras [62,114,115], medida pelos parâmetros comportamentais e neuroquímicos, e o chocolate é o alimento mais frequentemente associado a relatos de desejo por alimentos em humanos [116]. Como resultado, o desejo e a dependência do chocolate foram propostos em seres humanos [117].

Outro fator ambiental importante no desenvolvimento e expressão de transtornos alimentares é o estresse. Como o estresse é um dos impulsionadores ambientais mais potentes da psicopatologia, ele pode desempenhar um papel central nos transtornos alimentares em animais e seres humanos [58,118,119,120,121]. De fato, o estresse afeta o desenvolvimento, o curso e o resultado de vários transtornos psiquiátricos e pode influenciar sua recorrência e / ou recaída após períodos de remissão [122,123,124,125,126,127,128,129,130]. Com base em pesquisas sobre transtornos alimentares, agora entendemos que o estresse pode perturbar a capacidade de regular os aspectos qualitativos e quantitativos da ingestão de alimentos. Avaliar as condições estressantes que aumentam a suscetibilidade de um indivíduo ao desenvolvimento de um transtorno alimentar é um dos principais objetivos da pesquisa de transtornos alimentares pré-clínicos. Embora tanto o estresse agudo quanto o crônico possam influenciar a ingestão de alimentos (assim como a propensão de usar drogas de abuso) [58], o estresse crônico demonstrou aumentar o consumo de certos alimentos saborosos (ou seja, alimentos que são comumente chamados de “alimentos de conforto”) em animais e humanos [119,130,131], e estresse crônico pode precipitar compulsão alimentar [46,132]. Finalmente, vários grupos relataram uma relação sinérgica entre o estresse e a restrição calórica na promoção do aparecimento de distúrbios alimentares - incluindo compulsão alimentar - tanto em humanos quanto em animais [11,26,27,120,121]

3. Conclusões

Nas nações industrializadas, comer em excesso é um problema significativo, e comer em excesso - particularmente comer demais alimentos saborosos - leva ao aumento de peso, obesidade e uma infinidade de condições relacionadas. O contínuo aumento na prevalência dessas condições levou a extensas pesquisas destinadas a entender sua etiologia, e os resultados desta importante pesquisa em andamento levaram a mudanças na política, na tentativa de reduzir esse problema crescente [112].

A compulsão alimentar, apesar das conseqüências negativas, é prevalente em pacientes que sofrem de transtornos alimentares, como a bulimia nervosa, o transtorno da compulsão alimentar periódica e a obesidade. Além disso, esse comportamento é notavelmente similar ao fenômeno observado em indivíduos com comportamento compulsivo de busca / ingestão de drogas. Como o uso cada vez mais compulsivo de drogas em face de consequências prejudiciais conhecidas é uma característica comportamental clássica da dependência de drogas, tem sido sugerido que comer compulsivamente - particularmente comer demais de alimentos refinados - deveria ser classificado como um vício de boa fé (isto é, “Dependência alimentar”). De fato, tal comportamento satisfaz os critérios diagnósticos do DSM-IV-TR para transtornos por uso de substâncias [20], e a Escala de Dependência Alimentar de Yale, que atualmente é a ferramenta mais amplamente usada e aceita para medir a dependência alimentar [7], foi recentemente desenvolvido para operacionalizar o construto da dependência alimentar, adaptando os critérios do DSM-IV-TR para dependência de substância como aplicado a alimentos [66]. Embora esses critérios também estejam presentes na nova edição do DSM V (a edição mais recente [133]), sugerindo que os transtornos não relacionados a substâncias estão relacionados ao uso de outros estímulos recompensadores (isto é, jogos de azar), o DSM V não categoriza transtornos similares relacionados a recompensas naturais como vícios comportamentais ou transtornos por uso de substâncias [7].

Além disso, a literatura indica que a compulsão alimentar freqüentemente resulta em episódios de compulsão alimentar, durante os quais uma quantidade de alimento maior que o normal é ingerida em um período de tempo menor que o normal. É importante ressaltar que a prevalência de compulsão alimentar aumenta com o índice de massa corporal (IMC) e mais de um terço dos comedores compulsivos são obesos [15]. No entanto, o transtorno da compulsão alimentar periódica e a dependência alimentar não estão correlacionados com o IMC e o IMC elevado não é um fator preditivo da ingestão compulsiva [86]. A obesidade é um resultado possível, mas não obrigatório, do comportamento compulsivo em relação à comida; embora os índices de obesidade medidos pelo IMC geralmente se correlacionem positivamente com o índice de dependência alimentar medido pelo YFAS, eles não são sinônimos [3,66,134]. Esta dissociação foi modelada em estudos pré-clínicos que demonstram que o desenvolvimento do comportamento de compulsão alimentar com gordura não está associado ao ganho de peso, apoiando a idéia de que a obesidade e a dependência alimentar não são condições recíprocas [25,135].

Eventos de vida estressantes e reforços negativos podem interagir com fatores genéticos, aumentando assim o risco de comportamentos aditivos e / ou induzindo mudanças nos sinais dopaminérgicos e noradrenérgicos corticostriatais envolvidos nos processos de atribuição de saliência motivacional.62,107,109]. Cepas de camundongo consanguíneas são uma ferramenta fundamental para a realização de estudos genéticos, e estudos comparando diferentes cepas endogâmicas revelaram o papel que o background genético desempenha no sistema dopaminérgico nas respostas comportamentais associadas ao mesencéfalo e à dopamina [107]. Embora sejam desesperadamente necessários, no entanto, estudos de interações gene-ambiente em transtornos alimentares humanos são extremamente raros [110]; Até o momento, apenas um punhado de estudos em animais investigou o papel específico da interação entre fatores ambientais e fatores genéticos no desenvolvimento e expressão de busca / ingestão compulsiva de alimentos, apesar das conseqüências prejudiciais (isto é, um índice de compulsão) em ratos e camundongos.22,23,48,136].

Nossos dados preliminares (dados não mostrados, [49]) indicam que a compulsão alimentar surge após o acesso prolongado a uma dieta altamente palatável [22], semelhante ao modo como a busca compulsiva por drogas surge após uma extensa história de uso de drogas [9,12], mas apenas em indivíduos geneticamente suscetíveis.

O desenvolvimento de modelos animais bem caracterizados e validados de excessos compulsivos fornecerá uma ferramenta essencial para avançar nossa compreensão dos fatores genéticos e comportamentais subjacentes aos transtornos alimentares. Além disso, esses modelos facilitarão a identificação de possíveis alvos terapêuticos e ajudarão os pesquisadores a desenvolver, testar e refinar as terapias comportamentais farmacológicas e cognitivas adequadas.

Agradecimentos

Esta pesquisa foi financiada pelo Ministero della Ricerca Scientifica e Tecnologica (FIRB 2010; RBFR10RZ0N_001) e pelo programa “La Sapienza” Grant (C26A13L3PZ, 20013).

Conflitos de Interesse Os autores declaram não haver conflitos de interesse

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