Exp Neurobiol. 2015 Mar; 24 (1): 90-4. doi: 10.5607 / en.2015.24.1.90. Epub 2015 Jan 21.
- 1Departamento de Medicina Nuclear, Universidade Nacional de Seul, Hospital Bundang, Faculdade de Medicina da Universidade Nacional de Seul, Seongnam 463-707, Coréia.
- 2Departamento de Medicina Nuclear, Universidade Nacional de Seul, Hospital Bundang, Faculdade de Medicina da Universidade Nacional de Seul, Seongnam 463-707, Coréia. ; Departamento de Estudos Transdisciplinares, Escola de Pós-Graduação em Ciência e Tecnologia da Convergência, Universidade Nacional de Seul, Seul 151-742, Coréia. ; Institutos Avançados de Tecnologia de Convergência, Suwon 443-270, Coréia.
Sumário
O sistema dopaminérgico está envolvido na regulação da ingestão alimentar, crucial para a manutenção do peso corporal. Examinamos a relação entre a disponibilidade do receptor de dopamina (DA) do corpo estriado D2 / 3 e o índice de massa corporal (IMC) em indivíduos saudáveis não obesos 25 usando [11C] racloprida e tomografia por emissão de pósitrons. Nenhum [11Os valores do potencial de ligação de racloprida (PA) (medidas da disponibilidade do receptor DA2 / 3) nas sub-regiões do estriado (caudado dorsal, putâmen dorsal e estriado ventral) nos hemisférios esquerdo e direito correlacionaram-se significativamente com o IMC. No entanto, houve uma correlação positiva entre o índice de assimetria direita-esquerda de [11C] racloprida BP no putâmen dorsal e IMC (r = 0.43, p <0.05), sugerindo que maior IMC está relacionado com maior disponibilidade de receptor no putâmen dorsal direito em relação ao esquerdo em indivíduos não obesos. Os presentes resultados, combinados com achados anteriores, também podem sugerir mecanismos neuroquímicos subjacentes à regulação da ingestão alimentar em indivíduos não obesos.
INTRODUÇÃO
A ingestão de alimentos está firmemente relacionada com o tipo de corpo individual (ie, magro versus obeso) e deve ser regulada pela sensação de fome para manter o estado natural de homeostase. O hipotálamo foi pensado como uma estrutura central do cérebro para controlar o consumo de alimentos [1]. No entanto, quando há comida suficiente disponível, o comportamento alimentar é principalmente provocado pelo valor de recompensa dos alimentos, como sabor ou qualidade.2e comportamento alimentar anormal parece estar mais relacionado com a via de recompensa comum que é modulada pela dopamina (DA) [3].
Ganhar peso é uma das consequências do déficit na modulação dopaminérgica, evidenciada por uma associação de sintomas depressivos e índice de massa corporal (IMC) [4] e aumento do peso corporal após estimulação cerebral profunda [5] e medicações dopaminérgicas [6] em pacientes com doença de Parkinson. A diminuição da disponibilidade do receptor DA D2 / 3 estriatal foi demonstrada em indivíduos obesos, o que foi correlacionado inversamente com o IMC [7]. Esses dados sugerem envolvimento do déficit dopaminérgico no comportamento alimentar patológico e obesidade.
Assimetrias anatômicas, funcionais e metabólicas entre os hemisférios no cérebro saudável têm sido amplamente aceitas [8,9]. Mais recentemente, tem havido crescente interesse na assimetria neuroquímica e suas associações com condições neuropsiquiátricas, como o estresse [10] e declínio cognitivo [11] foram relatados. Embora alguns estudos sugeriram uma ligação entre a função dopaminérgica e IMC em comportamento alimentar patológico e obesidade [12,13], como o sistema dopaminérgico está relacionado com a diferença individual de IMC em indivíduos não obesos é largamente desconhecido. Além disso, poucos estudos procuraram testar uma possível associação entre a assimetria dopaminérgica e o IMC.
O objetivo deste estudo foi determinar a relação entre a disponibilidade do receptor DA D2 / 3 em sub-regiões do estriado e sua assimetria com o IMC em indivíduos não obesos utilizando [11C] racloprida, um radioligante do receptor DA D2 / 3 e tomografia de emissão de positrões (PET).
MATERIAIS E MÉTODOS
Assuntos
Homens saudáveis não obesos foram recrutados por propaganda. Foram excluídos os indivíduos com histórico de distúrbios neurológicos ou psiquiátricos, como epilepsia, traumatismo craniano e depressão. IMC, calculado como peso (kg) / altura2 (m2), foi adquirido durante os procedimentos de recrutamento, e indivíduos obesos, definido como IMC> 30 kg / m2, foram excluídos. Vinte e cinco indivíduos do sexo masculino saudáveis não obesos (média (± DP) idade 23.3 ± 2.9 y [18-29 y]; IMC médio 22.0 ± 2.5 [17.6-28.0]; peso corporal médio 67.5 ± 8.5 kg [54.0-85.0 kg ]) participou do estudo após ter dado consentimento informado por escrito (tabela 1). Todos os sujeitos eram destros. Cinco sujeitos eram fumantes, os quais foram solicitados a não mudar seus hábitos de fumar antes do exame.
PET scan
Os exames de PET foram adquiridos com um scanner Siemens ECAT EXACT 47 PET (CTI / Siemens, Knoxville, TN, EUA) em indivíduos 15 ou um scanner GE Advance PET (GE Medical Systems, Waukesha, WI, EUA) em indivíduos 10. Os protocolos de aquisição de imagens foram os mesmos para os dois scanners e as imagens foram reconstruídas usando parâmetros recomendados pelo fabricante de cada scanner. Analisamos as imagens de todos os sujeitos como um único pool. Após uma varredura de transmissão 10-min, [11C] raclopride foi administrada numa seringa 48-ml (actividade média 29.3 ± 16.8 mCi) e administrada por uma bomba operada por computador com um horário fixo: no momento 0, uma dose em bolus de 21 ml foi administrada em 1 min e depois a taxa de infusão foi reduzida para 0.20 ml / min e foi mantida pelo tempo restante. O bolus para taxa de taxa de infusão (Ktigela) foi 105 min. Este protocolo foi selecionado com base no procedimento de otimização desenvolvido por Watanabe e colaboradores, que era conhecido por ser ótimo para estabelecer o estado de equilíbrio em aproximadamente 30 min após o início da injeção do radioligante [14].
Os dados de emissão foram coletados no modo tridimensional para 120 min como 30 quadros de imagem sucessivos de duração crescente (3 × 20, 2 × 1 min, 2 × 2 min, 1 × 3 min e 22 × 5 min) foram registrados . As imagens PET obtidas com o scanner Siemens ECAT EXACT 47 PET foram reconstruídas utilizando um filtro Shepp-Logan (frequência de corte = 0.35 mm) e apresentadas numa matriz 128 × 128 (tamanho de pixel = 2.1 × 2.1 mm com uma espessura de corte 3.4 milímetros). As imagens do scanner GE Advance PET foram reconstruídas em uma matriz 128 × 128 (tamanho de pixel = 1.95 × 1.95 mm com uma espessura de corte de 4.25 mm) usando um filtro Hanning (frequência de corte = 4.5 mm).
A análise de imagens
A disponibilidade do receptor em estado de repouso DA D2 / 3 foi avaliada usando imagens PET de 30-50 min após [11C] injecção de raclopride, durante a qual a ligação do radioligante atingiu o equilíbrio. Quatro quadros de PET durante esse período foram realinhados e somados para o coregistration com imagens de RM individuais e transformação em espaço estereotáxico padronizado por meio da correspondência automatizada de recursos para o modelo MNI. [11C] O potencial de ligação de racloprida (BP) como uma medida da disponibilidade do receptor DA D2 / 3 foi calculado de maneira voxel para gerar imagens de PA paramétricas, usando o cerebelo como região de referência, como (Cvoxel-Ccb) / Ccb [15], onde Cvoxel é a atividade em cada voxel e Ccb é a atividade média no cerebelo. As regiões de interesse (ROIs) foram desenhadas manualmente em cortes coronais de imagem de alta resolução do cérebro (Colin brain) nas sub-regiões do estriado esquerdo e direito (putâmen dorsal, caudado dorsal e estriado ventral). Os limites de ROIs foram delineados de acordo com um método previamente desenvolvido [16]. Usando esses ROIs, os valores da PA nas sub-regiões do estriado foram extraídos de imagens individuais da PA (FIG. 1). Além disso, o índice de assimetria de BP (AIBP) foi calculado como (direita-esquerda) / (direita + esquerda) para cada sub-região do estriado, de modo que um valor positivo indica maior IABP no lado direito em relação à esquerda. As relações de [11C] raclopride BP e AIBP com IMC foram testados usando a correlação de Pearson bicaudal com SPSS 16.0 (Chicago, Illinois).
RESULTADOS
[11C] Raclopride BP em qualquer uma das seis sub-regiões do estriado não apresentaram correlação significativa com o IMC (r = -0.25, p = 0.23 no putâmen dorsal esquerdo; r = -0.14, p = 0.52 no putâmen dorsal direito; r = -0.22 , p = 0.30 no caudado dorsal esquerdo, r = -0.18, p = 0.40 no caudado dorsal direito, r = -0.18, p = 0.40 no estriado ventral esquerdo, r = -0.19, p = 0.36 no ventre direito striatum). No entanto, houve uma correlação positiva significativa entre o AIBP no putâmen dorsal e IMC (r = 0.43, p <0.05) (FIG. 2), sugerindo que um maior IMC está associado a uma maior disponibilidade do receptor D2 / 3 no putâmen dorsal direito em relação à esquerda. O aiBP tanto no estriado caudado dorsal quanto no estriado ventral não houve correlação significativa com o IMC (r = 0.01, p = 0.98 no caudado dorsal; r = -0.13, p = 0.53 no estriado ventral).
DISCUSSÃO
No presente estudo, examinamos a relação da disponibilidade do receptor DA D2 / 3 em sub-regiões do estriado e sua assimetria com o IMC em indivíduos do sexo masculino saudáveis não obesos usando [11C] racloprida PET. Não houve relação direta entre a disponibilidade do receptor estriatal D2 / 3 e IMC em nossos indivíduos não obesos. Isso é consistente com o relatório de Wang et al. [7] usando [11C] racloprida PET. Embora eles tenham encontrado uma correlação inversa entre a disponibilidade do receptor de D2 no estriado e o IMC em indivíduos obesos, tal correlação não foi observada em controles não-obesos. No entanto, encontramos uma associação do IMC com a assimetria direita-esquerda na disponibilidade do receptor D2 / 3 no putâmen dorsal em indivíduos não obesos.
Como parte do sistema de aprendizado e recompensa do hábito, o estriado é uma estrutura central do circuito neuronal dopaminérgico que medeia o efeito reforçador da comida e outras recompensas, incluindo drogas abusadas por humanos. Diferenças funcionais entre estriado dorsal e ventral na motivação alimentar foram relatadas. A ação do corpo estriado dorsal foi mais essencial para o próprio comportamento alimentar e sua vivacidade [13], enquanto o corpo estriado ventral foi mais sensível para os estímulos alimentares e o nível de expectativa de estimulação alimentar [17]. Além disso, estudos em ratos [12] bem como seres humanos [18sugeriram papéis diferenciais do DA no estriado dorsal e ventral na regulação da ingestão de alimentos. A idéia era que o DA no estriado dorsal está implicado na manutenção das necessidades calóricas para sobrevivência, enquanto o DA no estriado ventral está envolvido nas propriedades recompensadoras dos alimentos. Isso pode estar relacionado, direta ou indiretamente, com a associação entre o IMC e a assimetria na disponibilidade do receptor D2 / 3 no putâmen dorsal em nossos indivíduos não obesos, em que a ingestão de alimentos em indivíduos com peso normal é provavelmente controlada por requerimentos calóricos, não pela propriedade reforçadora da comida.
Muitas evidências sugerem que o cérebro humano é anatomicamente e funcionalmente lateralizado. Embora as assimetrias no DA e outros neurotransmissores tenham sido relatadas no cérebro humano post-mortem [19], técnicas de imagem molecular e funcional revelaram evidências de assimetrias neuroquímicas no cérebro humano vivo, proporcionando mais oportunidades para examinar diretamente a relação entre a lateralidade do cérebro e o comportamento e função humanos. Os estudos PET e SPECT (tomografia computadorizada por emissão de fóton único) em indivíduos saudáveis demonstraram assimetrias hemisféricas em marcadores dopaminérgicos no estriado, incluindo a disponibilidade do receptor DA D2 / 3 [20], Densidade de transportadores DA [21] e capacidade de síntese de DA [22]. Embora esses estudos tenham relatado um viés populacional para valores mais altos de ligação de radioligantes à direita em comparação com o estriado esquerdo com base nas médias de grupo, houve diferenças individuais consideráveis, não apenas na magnitude, mas também na direção da assimetria. Em animais, as diferenças individuais na assimetria dopaminérgica têm demonstrado conter ou prever diferenças individuais no comportamento espacial e na reatividade ao estresse, bem como a suscetibilidade à patologia do estresse e à sensibilidade a drogas [23]. Em humanos, associações entre funções cognitivas e o padrão de assimetria na disponibilidade do receptor DA2 / 3 foram relatadas [24]. Nossos achados revelam uma associação significativa entre o IMC e a direção e magnitude da assimetria na disponibilidade do receptor estriado D2 / 3 em indivíduos não obesos.
Em nossos indivíduos não obesos, um maior IMC foi relacionado à maior disponibilidade do receptor D2 / 3 no putâmen dorsal direito em relação à esquerda. Isto está em contraste com um estudo anterior mostrando que uma maior motivação positiva de incentivo foi associada com maior disponibilidade de receptores D2 / 3 na esquerda em relação à putamen direita [24]. A direção oposta da assimetria pode sugerir diferentes mecanismos neuroquímicos subjacentes à regulação da ingestão de alimentos entre indivíduos obesos e não obesos.
Nosso estudo tem várias limitações. Em primeiro lugar, três dos nossos sujeitos tinham IMC superior ao 25 e o seu IMC pode ser classificado em grupos com excesso de peso (23.0-24.9) ou obesidade (≥ 25.0) de acordo com os critérios asiáticos. No entanto, nosso grupo de sujeitos é composto de jovens saudáveis saudáveis e levando em conta que o IMC está relacionado não apenas à massa livre de gordura, mas em menor grau, também à construção do corpo, classificamos esses sujeitos como obesos não obesos seguindo a opinião. da Consulta Especializada da OMS [25] que sugeriu manter as classificações internacionais atuais para a obesidade (≥30.0). Para excluir o possível efeito de incluir sujeitos limítrofes sobre peso em nosso estudo atual, testamos novamente nossa análise estatística com indivíduos 22 após excluir esses três indivíduos. Os resultados mostraram uma correlação maior do que a análise feita com indivíduos 25 e mostraram também um nível de significância aumentado (r = 0.55, p = 0.008). Em segundo lugar, desde [11C] raclopride ligação é sensível à competição com DA endógena, é difícil determinar se a assimetria de disponibilidade receptor DA D2 / 3 representa a densidade do receptor ou que dos níveis de DA endógena. Ligação DA D2 / 3 medida por [11C] racloprida é heterogênea dentro das regiões estriadas com maior ligação no estriado dorsal do que no estriado ventral [26]. Portanto, [11C] racloprida PET pode não ter uma sensibilidade suficientemente boa para detectar diferenças interindividuais e inter-regionais subtis na disponibilidade do receptor D2 / 3 no estriado ventral. Novos estudos são necessários para explorar o sistema dopaminérgico em regiões límbicas estriatais e extrastriatais utilizando radioligantes que possuem maior afinidade e seletividade para os receptores DA D3. Finalmente, amostra relativamente pequena, que consistia apenas de machos, limitando a generalização de nossos achados.
Em conclusão, os presentes resultados sugerem uma associação entre o IMC e o padrão de assimetria na disponibilidade do receptor DA2 / 3 no putâmen dorsal em indivíduos não obesos, sendo que um maior IMC está associado a uma maior disponibilidade de receptores no putâmen dorsal direito em relação a a esquerda. De fato, as informações que estão relacionadas com a lateralização neuroquímica DA não só dá uma dica na previsão do curso clínico do início da obesidade ou desenvolvimento de doenças relacionadas à ingestão de alimentos, como anorexia nervosa e bulimia nervosa, mais importante, ele funcionaria como um biomarcador para prever o prognóstico do tratamento nessas doenças. Nossos resultados, combinados com achados anteriores, também podem sugerir mecanismos neuroquímicos subjacentes à regulação da ingestão alimentar em indivíduos não obesos. Isso pode ter implicações importantes para a compreensão e previsão das diferenças individuais na resposta às recompensas relacionadas aos alimentos e ao desenvolvimento de "obesidade" a partir de "estado não obeso".
AGRADECIMENTOS
Este estudo foi apoiado por doações da Fundação Nacional de Pesquisa da Coreia (NRF-2009-0078370, NRF-2006-2005087) financiado pelo Ministério da Ciência, TIC e Planejamento Futuro da República da Coreia e uma bolsa da Coreia do Sul em P&D de Tecnologia de Saúde Projeto, Ministério da Saúde e Bem-Estar, República da Coreia (HI09C1444 / HI14C1072). Este estudo também foi financiado por uma bolsa do Fundo de Pesquisa do Hospital Bundang da Universidade Nacional de Seul (02-2012-047).
Referências