O IMC Modula as Alterações de Dopamina Dependentes de Calorias no Accumbens da Ingestão de Glicose (2014)

Citação: Wang GJ, Tomasi D, Conv. A, Logan J, Wong CT, et al. (2014) O IMC modula as alterações de dopamina dependentes de calorias no sistema Accumbens a partir da ingestão de glicose. PLoS ONE 9 (7): e101585. doi: 10.1371 / journal.pone.0101585

Editor: Sidney Arthur Simon, Centro Médico da Universidade Duke, Estados Unidos da América

Recebido: April 21, 2014; Aceitaram: Junho 9, 2014; Publicado em: 7 de julho de 2014

Este é um artigo de acesso aberto, livre de todos os direitos autorais, e pode ser livremente reproduzido, distribuído, transmitido, modificado, construído ou usado por qualquer pessoa para qualquer finalidade legal. O trabalho é disponibilizado sob a dedicação do domínio público Creative Commons CC0.

Disponibilidade de dados: Os autores confirmam que todos os dados subjacentes às descobertas estão totalmente disponíveis sem restrições. Todos os dados estão dentro do manuscrito.

Financiamento: Departamento de Energia dos EUA OBER: DE-ACO2-76CH00016 para suporte de infra-estrutura do Laboratório Nacional de Brookhaven e Fundos de Royalties para a GJW. Instituto Nacional de Saúde: Z01AA000550 para NDV, R01DK064087-09 para AC, K01DA025280 para ES. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta e análise de dados, decisão de publicar ou preparação do manuscrito.

Interesses competitivos: Os autores declararam que não há interesses conflitantes.

Introdução

A dopamina cerebral (DA) modula os comportamentos alimentares por meio de sua modulação de recompensa e incentivo saliência . A ativação de DA no nucleus accumbens (NAc) ocorre com a exposição a novas recompensas alimentares, mas com exposições repetidas o DA aumenta, em vez disso, muda para as sugestões que predizem a recompensa alimentar . O sistema mesolímbico DA é crítico para reforçar a palatabilidade dos alimentos e alimentos altamente palatáveis ​​aumentam DA em NAc , enquanto os antagonistas de DA atenuam o valor hedônico da sacarose . DA também media os efeitos recompensadores dos alimentos que são impulsionados pelo conteúdo energético . Estudos de roedores revelaram administração intragástrica de glicose aumentada DA em NAc , que foi um efeito dependente da utilização de glicose, uma vez que a administração de um análogo de glicose anti-metabólico diminuiu o DA. Isto indica que os neurónios DA respondem ao valor energético dos nutrientes, independentemente do sabor, e implicam fatores post-time em aumentos de DA relacionados a calorias no NAc. Além disso, em humanos, estudos de neuroimagem mostraram que a solução de sacarose, mas não uma solução doce não calórica, ativa o mesencéfalo, que é onde os neurônios DA estão localizados . Os neurônios DA também são ativados por estímulos visuais, auditivos e somatossensoriais que predizem a recompensa alimentar . O consumo excessivo de alimentos pode levar à obesidade, o que, por sua vez, desencadeia adaptações metabólicas que perpetuam ainda mais o consumo excessivo de alimentos. Algumas destas neuro-adaptações ocorrem nas vias DA como evidenciado por estudos clínicos e pré-clínicos que documentam uma redução nos receptores DA D2 no estriado com obesidade .

Aqui nós hipotetizamos que na obesidade a resposta ao consumo de calorias seria atenuada exatamente como foi demonstrado para o consumo de drogas no vício - . Para este propósito, usamos tomografia por emissão de pósitrons (PET) e [¹¹C] racloprida (radiotraçador receptor D2 / D3 sensível à competição com DA endógena) avaliar se o aumento de DA induzida por calorias no estriado ventral (onde o NAc está localizado) depende do índice de massa corporal (IMC). Isso é possível porque [¹¹A ligação de C] racloprida aos receptores D2 / D3 é sensível à concentração de DA endógeno; tal que quando os níveis de DA aumentam a ligação específica de [¹¹C] raclopride diminui e quando os níveis de DA diminuem [¹¹C] aumenta a ligação específica da racloprida , . A fim de controlar os efeitos da palatabilidade da glicose (doçura), comparamos os efeitos da Sucralose (adoçante artificial sem calorias) aos da glicose. Assim, o contraste entre as duas soluções doces (uma com calorias e outra sem calorias) nos permitiu medir as mudanças na DA que são atribuíveis às calorias, independentemente da palatabilidade do alimento.

O Propósito

Este estudo foi realizado no Laboratório Nacional de Brookhaven (BNL) e o Comitê de Pesquisa Envolvendo Seres Humanos da Stony Brook University aprovou o protocolo. O consentimento informado por escrito foi obtido dos participantes antes do início do estudo. Dezenove indivíduos foram incluídos no estudo se fossem destros, 40-60 anos de idade, saudáveis ​​e tivessem 21≤ IMC ≤35 kg / m². Os critérios de exclusão incluíram história ou presença de qualquer condição médica que possa alterar a função cerebral; diabetes mellitus; histórico presente ou passado de um diagnóstico do Eixo I (incluindo depressão ou transtorno de ansiedade) de acordo com o DSM IV; distúrbios alimentares; abuso ou dependência de álcool ou drogas (incluindo nicotina). Os participantes foram convidados a fazer sua última refeição completada por 7 PM na noite anterior ao dia das visitas de imagem e foram digitalizados entre 15 e 17 horas após sua última refeição. Os indivíduos foram informados de que os níveis de açúcar no sangue seriam verificados durante o estudo para ajudar a garantir que eles se abstenham de comer.

Design de estudo

Os sujeitos realizaram duas visitas de imagiologia: num dia de estudo (Dia A), o sujeito tomou uma bebida de glucose oral 75 grama (Trutola, VWR, PA); no outro dia (Dia B) o sujeito tomou uma bebida placebo oral (sucralose, 0.348 mg / ml [JK Sucralose Inc., NJ] que é de igual volume e nível de doçura para a solução de glicose). PET começou a 10 minutos após a conclusão da bebida com glicose / placebo. PET scans foram executados em um Siemens ECAT HR + e [¹¹C] raclopride foi preparada de acordo com métodos publicados anteriormente . Varreduras foram iniciadas imediatamente após a injeção traçador de 8 mCi ou menos de [¹¹C] racloprida e realizada por um total de 60 minutos. Amostras de sangue para os níveis de glicose foram obtidas antes das bebidas, imediatamente após a conclusão da bebida de glicose / placebo e, a seguir, a cada 5 minutos por 30 minutos, aos 60, 90 e 120 minutos. PET foi realizado aproximadamente na mesma hora do dia para todos os indivíduos. Os indivíduos foram solicitados a jejuar e permanecer hidratados durante a noite (pelo menos 12 horas) antes do início de qualquer procedimento de estudo em cada dia de estudo de imagem. Os dias A e B foram randomizados entre os sujeitos. Esses dois dias de varredura foram separados entre 2–42 dias com uma média de 16 ± 10 dias.

Escalas Clínicas

Os questionários de comportamento alimentar foram obtidos durante a visita de triagem utilizando o Inventário de Alimentação de Questionários Comerciais com Três Fatores (TFEQ-EI) para avaliar as seguintes três dimensões do comportamento alimentar: processos cognitivos; adaptação comportamental; e controle e a Escala de Transtorno Alimentar Gandémico (GBEDS) para analisar o comportamento de compulsão alimentar e psicopatologia associada . Para avaliar a palatabilidade das bebidas de glicose e sucralose, os participantes foram solicitados a avaliar a qualidade da doçura, nível de doçura e semelhança da doçura, usando auto-relatos [avaliados de 1 (menos) para 10 (maioria)] imediatamente após consumirem o bebidas. A análise de regressão linear foi utilizada para analisar a associação entre esses autorrelatos e o IMC. Testes t pareados foram usados ​​para comparar as diferenças entre esses autorrelatos entre as bebidas com glicose e sucralose.

Medição de Concentração de Glicose no Sangue

As amostras de plasma foram analisadas para a concentração de glicose usando um analisador de glicose Beckman 2 (Brea, Califórnia), que determina a glicose por meio do método da taxa de oxigênio empregando um eletrodo de oxigênio Beckman. Um volume medido de amostra é pipetado para um reagente enzimático em um copo contendo um eletrodo que responde e relata a concentração de oxigênio em mg de glicose / 100 mL. Testes t pareados foram usados ​​para analisar as diferenças nos níveis de glicose no sangue, independentemente para cada ponto de tempo. A análise de regressão linear foi utilizada para avaliar a associação entre o nível de glicose no sangue e o IMC.

Análise de Dados

As curvas de tempo-atividade para a concentração de tecido no estriado e no cerebelo, juntamente com as curvas de tempo de atividade para [¹¹C] racloprida foram usados ​​para calcular o volume de distribuição (DV) nos pixels para toda a imagem. Especificamente, estimamos para cada voxel o DV, que corresponde à medição de equilíbrio da razão entre a concentração do radiotraçador no tecido e a sua concentração no plasma usando uma técnica de análise gráfica para sistemas reversíveis . Um modelo customizado do Montreal Neurological Institute, que desenvolvemos anteriormente usando as imagens de volume de distribuição de 34 de indivíduos saudáveis ​​adquiridos com [¹¹C] raclopride e a mesma sequência de varredura, foi usada para a normalização espacial das imagens de DV. Para o potencial de ligação (BP_ND) imagens normalizamos o DV em cada voxel àquele no cerebelo (regiões de interesse da esquerda e da direita), que correspondem à disponibilidade do receptor de dopamina (DA) D2 / D3 . O BP_ND as imagens foram então suavizadas espacialmente usando um núcleo Gaussian 8-mm para minimizar a variabilidade da anatomia do cérebro entre os indivíduos. Diferenças na BP_ND entre glicose e sucralose foram utilizados para estimar as mudanças no DA desencadeadas pelas calorias.

Análise estatística

Análise de regressão multilinear foi utilizada para analisar a associação entre PA_ND diferenças entre a glicose ea sucralose (ΔBP_ND), que refletem mudanças na DA secundárias ao conteúdo calórico da glicose. O Mapeamento Estatístico Paramétrico (SPM8; Wellcome Trust Center for Neuroimaging, Londres, Reino Unido) foi utilizado para esse fim. Significância estatística foi estabelecida como P_FWE <0.05, corrigido para múltiplas comparações no nível de voxel com um erro familiar e pequenas correções de volume dentro de uma região esférica de interesse (ROI) de raio de 10 mm. As análises de acompanhamento foram conduzidas em medidas de ROI médias que foram extraídas usando as coordenadas obtidas do SPM para avaliar o efeito das medidas comportamentais (compreendendo pontuações de restrição cognitiva de comer, desinibição e fome usando TFEQ-EI e a pontuação de compulsão alimentar usando GBEDS), níveis de glicose no sangue, idade e sexo. Especificamente, essas variáveis ​​foram correlacionadas com a média ΔBP_ND sinais na ROI após o controle pelo IMC. A significância estatística para essas análises de correlação foi definida como P <0.05, não corrigida.

Consistentes

A diferença da concentração de glicose no sangue não variou em função do IMC após o desafio com sucralose e glicose (r <0.18, R²<0.03). Não houve diferenças entre as bebidas de glicose e sucralose nos autorrelatos quanto à qualidade da doçura (glicose: 5.4 ± 2.6. Sucralose: 5.4 ± 2.6); nível de doçura (glicose: 6.8 ± 2.5. sucralose: 6.2 ± 2.5) e semelhança da doçura (glicose: 4.7 ± 2.8. sucralose: 4.8 ± 3.0) e esses autorrelatos não foram influenciados pelo IMC do sujeito. Em contraste, observamos uma correlação significativa entre as alterações de DA induzidas por calorias avaliadas por ΔBP_ND (glicose - sucralose) no estriado ventral (r = 0.68; P_FWE <0.004, P_FDR <0.05, voxels = 131, Fig. 1a) e IMC, de tal forma que quanto menor o IMC maior o DA e quanto maior o IMC maior o DA diminui no estriado ventral. A correlação permaneceu significativa após covaring com diferença de concentração de glicose no sangue (glicose - sucralose) (Fig.1b).

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Figura 1. a: Imagens SPM de alterações cerebrais de dopamina.

Aglomerados ativados significativos mostram alterações de dopamina (DA) no nucleus accumbens para o contraste de glicose> ingestão de sucralose (ΔBP_ND). Note que aumenta em BP_ND refletem diminuições de DA (menos concorrência de DA por [¹¹C] raclopride para ligar-se aos receptores D2 / D3) enquanto diminui na PA_ND refletir DA aumenta com a glicose (em comparação com sucralose) As imagens de SPM foram sobrepostas em imagens de RM ponderadas por T2 em cortes sagital (superior esquerdo), coronal (superior direito) e transversal (inferior). A barra de cores indica tvalores de pontuação. b: Correlação entre o IMC e alterações do DA no cérebro. As diferenças entre a disponibilidade de DRD2 após a ingestão de glicose e sucralose (ΔBP_ND) foram comparados com o IMC (kg / m²). Os indivíduos mais magros mostraram que a DRD2 maior diminui com a glicose no nucleus accumbens (consistente com os aumentos de DA), enquanto os indivíduos mais pesados ​​apresentaram aumentos de DRD2 (consistentes com as diminuições de DA). ΔBP *: corrigido para alterações nos níveis de glicose no sangue (glicose - sucralose) na aquisição de PET (0 - 60min).

doi: 10.1371 / journal.pone.0101585.g001

DA muda em resposta à ingestão calórica (ΔBP_ND) também foram significativamente correlacionados com os escores das medidas comportamentais alimentares. Especificamente, delta BP_ND no estriado ventral foi significativamente correlacionado com as medidas de comportamento alimentar, os escores do TEFQ-EI de desinibição (r = 0.52, p <0.02) e fome (r = 0.6, p <0.006) e os escores do GBES de compulsão alimentar (r = 0.61 , p <0.006), de modo que os indivíduos com maiores escores em desinibição, percepção de fome e compulsão alimentar apresentaram diminuição na DA com a ingestão calórica. No entanto, essas correlações não foram significativas após a covariável para IMC e sexo.

Discussão

Neste estudo, o contraste de glicose com sucralose nos permitiu avaliar os efeitos do consumo de calorias na sinalização do corpo estriado após o controle das respostas de recompensa associadas à palatabilidade. Tas alterações do DA no estriado ventral a partir deste contraste refletem respostas do conteúdo energético do consumo de glicose. Os padrões opostos de respostas DA no estriado ventral em indivíduos magros que apresentaram DA aumentaram em contraste com as reduções de DA observadas em indivíduos obesos, pode refletir as diferenças entre a resposta esperada e real à ingestão calórica, uma vez que as respostas DA são influenciadas por distribuições de probabilidade de recompensa . Especificamente, uma recompensa que é melhor do que o previsto provoca uma ativação de neurônios DA e uma recompensa que é pior que o previsto induz a inibição . Embora as concentrações de glicose no sangue fossem semelhantes entre os indivíduos magros e obesos, a resposta ao conteúdo calórico nos indivíduos obesos teria resultado em resposta menor do que a prevista, resultando na inibição dos neurônios DA e redução da liberação de DA após a ingestão de glicose.. No entanto, como não obtivemos medidas de disponibilidade do receptor D2 / D3 sem a administração de uma solução adocicada (medida basal) não podemos descartar a possibilidade de que a resposta anormal no sujeito obeso também seja impulsionada por uma resposta anormal à doçura e não apenas uma resposta anormal às calorias.

Em camundongos sem receptores de sabor doce funcionais sacarose, mas não um adoçante artificial aumentou DA em NAc , o que é consistente com nossos achados mostrando que o DA aumenta no estriado ventral desencadeado pela ingestão calórica em indivíduos magros. No entanto, tal resposta não foi observada em indivíduos obesos, indicando um rompimento das respostas do cérebro ao conteúdo calórico.

Maiores escores na desinibição do TEFQ estão associados ao controle deficiente da ingestão alimentar e foram ligados com pior função executiva frontal , . Eles também são consistentes com nossas descobertas anteriores, mostrando uma correlação significativa entre os escores de restrição alimentar e os aumentos do DA estriado induzidos pela exposição a estímulos alimentares. , apoiando assim uma associação entre a diminuição da sinalização do corpo estriado e o autocontrole comprometido . A correlação da fome no TFEQ com a alteração da DA no NAc com o calórico fornece mais evidências para o papel da DA na percepção da fome em humanos . Finalmente, a associação entre as diminuições do DA após a glicose e os maiores escores de compulsão alimentar é uma reminiscência das reduções nos estimulantes induzidos por DA em usuários de cocaína cujo comportamento é caracterizado pela ingestão compulsiva de cocaína , , . Embora seja tentador invocar uma hiporresponsividade do circuito de recompensa do DA em sujeitos obesos, esse é um descritor inadequado; pois observamos especificamente uma hiporresponsividade ao consumo de calorias, mas é plausível que possam ter hiper-responsividade à exposição a estímulos alimentares. Portanto, é mais provável que uma discrepância entre uma expectativa aumentada e uma resposta reduzida às calorias consumidas na pessoa obesa possa desencadear o impulso de continuar a comer para compensar esse déficit.

Agradecimentos

O estudo PET foi realizado no Brookhaven National Laboratory. Agradecemos a J. Rotrosen, da Universidade de Nova York, pela indicação do assunto; D. Schlyer e M. Schueller, para operações de ciclotrão; D. Warner, D. Alexoff e P. Vaska para as operações de PET; C. Shea, Y. Xu, L. Muench e P. King, para preparação e análise de radiofármacos, K. Torres, para preparação do protocolo de estudo, e B. Hubbard M. Jayne e P. Carter, para o tratamento de pacientes.

Contribuições do autor

Concebeu e desenhou as experiências: GJW NDV. Realizou os experimentos: GJW AC CTW JSF. Analisou os dados: GJW DT JL ES. Contribuiu para a redação do manuscrito: GJW NDV.