Estrutura cerebral e obesidade (2010)

Zumbido Cérebro Mapp. 2010 Mar;31(3):353-64. doi: 10.1002/hbm.20870.

Raji CA, Ho AJ, Parikshak NN, Becker JT, Lopez OL, Kuller LH, Hua X, Leow AD, Toga AW, Thompson PM.

fonte

Departamento de Patologia, Universidade de Pittsburgh, Pensilvânia, EUA.

Sumário

A obesidade está associada ao aumento do risco de problemas de saúde cardiovascular, incluindo diabetes, hipertensão e acidente vascular cerebral. Essas afecções cardiovasculares aumentam o risco de declínio cognitivo e demência, mas não se sabe se esses fatores, especificamente obesidade e diabetes tipo II, estão associados a padrões específicos de atrofia cerebral. Usamos morfometria baseada em tensores (TBM) para examinar as diferenças de volume de matéria cinzenta (GM) e substância branca (WM) em indivíduos idosos 94 que permaneceram cognitivamente normais por pelo menos 5 anos após a sua varredura. Bivariada análises com correções para múltiplas comparações fortemente vinculadas ao índice de massa corporal (IMC), níveis de insulina plasmática em jejum (FPI) e Diabetes Mellitus Tipo II (DM2) com atrofia nas regiões cerebrais frontal, temporal e subcortical. UMA regressão múltipla o modelo, também corrigindo para comparações múltiplas, revelou que o IMC ainda estava negativamente correlacionado com a atrofia cerebral (FDR <5%), enquanto que DM2 e FPI não estavam mais associados a quaisquer diferenças de volume. Dentro uma análise de covariância (ANCOVA) modelo com controle de idade, gênero e raça, indivíduos obesos com IMC alto (IMC> 30) apresentaram atrofia nos lobos frontais, giro cingulado anterior, hipocampo e tálamo em comparação com indivíduos com IMC normal (18.5-25). Indivíduos com sobrepeso (IMC: 25-30) tiveram atrofia nos gânglios basais e corona radiata do WM. O volume total do cérebro não diferiu entre pessoas com sobrepeso e obesas. Maior índice de massa corporal foi associado com menores volumes cerebrais em idosos com sobrepeso e obesidade. A obesidade é portanto, associado a déficits detectáveis de volume cerebral em idosos cognitivamente normais.

Palavras-chave: atrofia cerebral, obesidade, morfometria baseada em tensor

Introdução

A obesidade e diabetes mellitus do tipo II ou não insulino-dependente (DM2) são duas condições interligadas que atingiram proporções epidêmicas. Atualmente, há mais de um bilhão de pessoas com sobrepeso e 300 milhões de pessoas obesas no mundo todo [Organização Mundial da Saúde, 2009] A população idosa não foi poupada - 40% dos homens e 45% das mulheres com mais de 70 anos sofrem de obesidade ou DM2 [Ceska, 2007], aumentando o risco de doença cardiovascular e acidente vascular cerebral [Mankovsky e Ziegler, 2004] A obesidade também é um fator de risco para declínio cognitivo e demência, incluindo a doença de Alzheimer (DA) [Elias et al., 2005; Wolf et al., 2007]. Esse risco adicional pode ser mediado pelo DM2, que está associado a uma maior probabilidade de ter AD [Irie et al., 2008; Leibson et al., 1997].

Estudos anteriores que analisaram dados do Estudo de Cognição de Estudo de Saúde Cardiovascular (CHS-CS) indicam que a doença cerebrovascular, além da idade, raça e nível de educação, está associada à cognição e ao desenvolvimento de um estado de risco intermediário para DA, conhecido como comprometimento cognitivo leve (MCI) [Lopez e outros, 2003a]. Os fatores de risco cardiovascular para o MCI incluíram lesões da substância branca, infartos, hipertensão, diabetes mellitus e doença cardíaca [Lopez e outros, 2003a]. Além disso, pacientes com DA têm taxas anormalmente altas de atrofia cerebral [Apostolova e outros, 2006; Callen et al., 2001; Leow et al., 2009]. Além disso, a atrofia cerebral pode ser detectada na ressonância magnética mesmo antes que o comprometimento cognitivo seja clinicamente evidente, como demonstrado em um estudo que mostra maior atrofia em portadores APOE4 assintomáticos comparados a não portadores [Morra et al., 2009].

Obesidade e DM2 podem ampliar o risco de demência, piorando a atrofia cerebral, mesmo em indivíduos cognitivamente intactos, aumentando sua vulnerabilidade à futura neuropatologia da DA. Estudos anteriores, principalmente em indivíduos com menos de 65, sugerem que o conteúdo aumentado de gordura no tecido corporal (adiposidade) está correlacionado com atrofia no córtex temporal, lobos frontais, putâmen, caudado, precuneus, tálamo e substância branca (WM).Gustafson et al., 2004; Pannacciulli et al., 2006; Taki et al., 2008]. É desconhecido, mas de grande interesse, se o alto teor de gordura tecidual, medido pelo IMC, está associado a diferenças na estrutura cerebral em idosos cognitivamente normais.

O DM2 também está associado à atrofia cerebral em idosos, inclusive nos lobos temporais, no hipocampo e com maior expansão dos ventrículos laterais.Korf e outros, 2007]. A explicação mais comum para esses efeitos são as lesões da ML [Claus et al., 1996] e traços clínicos [Mankovsky e Ziegler, 2004]. A atrofia cerebral associada ao DM2 pode ser secundária ao aumento dos níveis de insulina observados na doença; insulina plasmática em jejum mais elevada tem sido associada a déficits cognitivos em idosos [Yaffe e outros, 2004] e promove a deposição de amiloide, aumentando assim o risco de doença de Alzheimer [Watson e outros, 2003]. Até o momento, nenhum outro estudo correlacionou a insulina plasmática em jejum e a estrutura cerebral, mesmo quando o DM2 foi examinado. Um sério potencial de confusão nesses estudos é a possibilidade de alterações neurodegenerativas pré-sintomáticas nas coortes idosas estudadas. Uma vez que a atrofia cerebral e a patologia da DA podem existir anos antes do início dos sintomas clínicos [Braskie et al., 2008; DeKosky et al., 2006], investigações de IMC, DM2 e atrofia cerebral devem ser feitas em indivíduos para os quais AD incipiente pode ser descartada o máximo possível.

Obesidade e DM2 podem amplificar o risco de DA promovendo atrofia cerebral e, portanto, podem representar fatores de risco potencialmente críticos para declínio cognitivo e demência. Como essas condições são até certo ponto evitáveis e tratáveis, é importante identificar estruturas cerebrais especificamente afetadas em idosos não dementes, tanto para entender os sistemas afetados quanto, em última instância, para avaliar o sucesso de intervenções para proteger essas áreas.

Aplicamos morfometria baseada em tensor (TBM), um método relativamente novo [Hua et al., 2008; Thompson et al., 2000], para gerar mapas 3D de atrofia cerebral em um grupo de idosos não-dementes recrutados do Estudo Cardiovascular de Saúde-Cognição Estudo (CHS-CS), uma coorte baseada na comunidade de indivíduos para os quais extensa dados clínicos, cognitivos e de imagem existe [Lopez et al., 2004]. Com base em dados cognitivos longitudinais, selecionamos indivíduos 94 que permaneceram cognitivamente normais por pelo menos 5 anos após o exame de ressonância magnética basal, minimizando assim os efeitos confusos da neurodegeneração pré-clínica precoce. Regredimos IMC (n = 94), FPI (n = 64) e DM2 (n = 94) contra medidas derivadas da imagem de GM e WM entre os indivíduos, para determinar se essas variáveis estavam associadas à atrofia cerebral. Nós costumavamos correlação bivariada modelos para uma análise exploratória inicial e regressão múltipla modelos foram utilizados para explicar potenciais fatores de confusão, como sexo e raça. Também comparamos a estrutura cerebral entre indivíduos com peso normal (IMC: 18.5-25), sobrepeso (IMC: 25-30) e obesos (IMC: 30 +) para avaliar se esses pontos de corte clínicos para definir maior adiposidade estão associados à atrofia cerebral.

Materiais e Métodos

Assuntos

O Estudo de Cognição de Estudo de Saúde Cardiovascular (CHS-CS) é uma continuação do Estudo de Demência CHS, que começou em 2002-2003 para determinar a incidência de demência e comprometimento cognitivo leve (MCI) em uma população de indivíduos normais e com MCI identificados em 1998 –99 em Pittsburgh [Lopez et al., 2003b]. Dos participantes 927 examinados em 1998 – 99, os indivíduos 532 normais e MCI estavam disponíveis para estudo no 2002 – 03. Todos os indivíduos tinham exames neurológicos e neuropsicológicos completos em 1998 – 99 e 2002 – 03, e uma ressonância magnética do cérebro em 1992 – 94 e 295 foram lidas com RNM cranioencefálica volumétrica 3-D em 1998 – 99. A partir da última amostra, selecionamos indivíduos 94 que eram cognitivamente normais em 1997 – 1998 e 2002 – 2003. Os níveis de IMC (n = 94) e insulina plasmática em jejum (n = 64) foram obtidos usando métodos padrão de CHS [Fried et al., 1991; McNeill et al., 2006]. Todas as análises estatísticas não imaginológicas foram analisadas usando o Pacote Estatístico para Ciências Sociais (SPSS, versão 16.0, SPSS Inc., Chicago, IL).

Diabetes Mellitus Tipo II (DM2)

A classificação de DM2 foi determinada a partir de dados médicos adquiridos anualmente e é descrita com mais detalhes em trabalhos publicados anteriormente [Brach et al., 2008] Para resumir, os participantes do CHS foram classificados como tendo DM2 se atendessem a qualquer um dos seguintes critérios: (i) uso de qualquer medicamento para DM2; (ii) glicose em jejum (≥ 8 horas) ≥ 126 mg / dL; (iii) glicose sem jejum (<8 horas) ≥ 200 mg / dL ou (iv) teste de tolerância à glicose oral ≥ 200 mg / dL.

MRI aquisição e correção de imagem

Todos os dados de ressonância magnética foram adquiridos no Centro de Pesquisa em MR do Centro Médico da Universidade de Pittsburgh usando um scanner 1.5 T GE Signa (GE Medical Systems, Milwaukee, WI, LX Version). Uma sequência de aquisição recuperada de gradiente volumétrico estragado 3D (SPGR) foi obtida para todo o cérebro (TE / TR = 5/25 ms, ângulo de rotação = 40 °, NEX = 1, espessura de corte = 1.5 mm / 0 mm intervalo interslice) paralela para a linha AC-PC com uma matriz de aquisição no plano de 256 × 256 elementos de imagem, campo de visão de 250 × 250 mm e um tamanho de voxel no plano de 0.98 × 0.98 mm.

Pré-processamento de imagem

Varreduras individuais foram linearmente registradas no International Consortium for Brain Mapping (ICBM-53) usando um registro de parâmetro 9 para considerar a posição global e as diferenças de escala entre os indivíduos, incluindo o tamanho da cabeça. Imagens alinhadas globalmente foram re-amostradas em um espaço isotrópico de voxels 220 ao longo de cada eixo (x, yez) com um tamanho final de voxel de 1 mm³.

Morfometria baseada em tensor (TBM) e mapas tridimensionais de Jacobianos

A morfometria baseada em tensor (TBM) detecta diferenças volumétricas locais pela média das taxas de alterações volumétricas (isto é, mapas jacobianos), após o alinhamento não linear de mapas individuais de mudança a um modelo de deformação mínima (MDT). Um MDT para este estudo específico foi criado a partir dos exames de ressonância magnética de 40 indivíduos CHS normais para permitir o registro automatizado de imagens, reduzir o viés estatístico e potencialmente melhorar a detecção de efeitos estatisticamente significativos [Hua et al., 2008; Kochunov et al., 2002; Lepore e outros, 2007]. Todas as varreduras foram alinhadas de forma não linear ao modelo específico do estudo, de modo que todas compartilhassem um sistema de coordenadas comum, e o fator de expansão local da transformada de deformação elástica 3D, o determinante Jacobiano, foi plotado para cada sujeito. Estes mapas jacobianos 3D mostram diferenças de volume relativas entre cada indivíduo e o modelo comum, e podem ser usados para ilustrar áreas de redução de volume estrutural, como atrofia de GM e WM. O modelo CHS-MDT foi manualmente dividido usando o programa de software Brainsuite (http://brainsuite.usc.edu/) por um anatomista treinado para gerar máscaras binárias que cobrem o cérebro. Correlações entre o IMC e os mapas de Jacob foram avaliadas em cada voxel usando o modelo linear geral em todo o nível do cérebro.

Visão Geral de Análises Estatísticas

Realizamos testes estatísticos bivariados como uma análise exploratória para identificar se a obesidade e uma de suas complicações bem conhecidas, DM2, estavam associadas à atrofia de GM e WM. Também fizemos isso com o FPI, já que o aumento dos níveis de insulina é um componente inicial da patologia DM2 [Ceska, 2007]. Em seguida, aplicamos várias análises de regressão para identificar qual dessas variáveis representava a maior variação em nossa amostra. Em seguida, usamos classificações clínicas comuns de IMC normal, sobrepeso e obesidade para realizar análises de ANCOVA. O objetivo disso foi expressar os achados do nosso IMC em termos que podem ser entendidos em um contexto clínico.

Análises estatísticas bivariadas

Em uma análise exploratória inicial, usamos uma bivariada modelo para correlacionar mapas jacobianos, que fornecem informações sobre a atrofia tecidual e a expansão do LCR em relação a um modelo padrão, com as possíveis variáveis preditoras IMC, FPI e DM2. Realizamos testes separados de correlações negativas, positivas e bicaudais. A significância estatística dessas associações é relatada usando omnibus p-valores. Como nossa hipótese focou a atrofia de GM e WM, relatamos apenas p-valores para associações negativas (ou seja, com base em testes unilaterais). Testes de permutação (com N= Aleatorizações 10,000) [Edgington, 1995] foram realizadas para corrigir múltiplas comparações. Nós derivamos corrigidos p-valores para o padrão global de efeitos, calculando a probabilidade de observar o volume suprarrefinal de estatísticas sob a hipótese nula, isto é, por acaso, quando covariáveis e grupos foram aleatoriamente designados (estabelecendo um limiar de nível voxel de p= 0.01). Associações estatisticamente significantes foram projetadas como mapas de p-valores e coeficiente de correlação r-valores para o CHS-MDT usando o Shiva visualizador (http://www.loni.ucla.edu/Software/Software_Detail.-jsp?software_id=12) e exibido com escalas padrão.

Análises estatísticas de regressão múltipla

Depois de aplicar um bivariada abordagem em nossas análises exploratórias, ajustamos regressão múltipla modelo estatístico para melhor entender qual dessas variáveis (IMC, FPI, DM2) é a melhor responsável pela variação dos volumes cerebrais na coorte. Analisamos os mapas de Jacobian usando Mapeamento Paramétrico Estatístico software (SPM2, http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/), inserindo IMC, DM2, idade, gênero e raça no mesmo modelo linear geral. A influência do FPI foi testada separadamente nos modelos de interação com o IMC.

Para entender melhor como as associações inversas entre o IMC e a estrutura cerebral foram distribuídas em grupos que eram obesos e para colocar tais associações em um contexto clínico, realizamos uma série de análises de ANCOVA entre grupos no SPM2. Estes incluíram: (i) grupos de IMC obesos versus normais; (ii) Excesso de peso versus grupos normais de IMC; (iii) grupos obesos versus obesos. Todas as comparações entre grupos foram controladas para idade, sexo, raça e DM2. A correção para comparações múltiplas foi obtida usando o método FDR (False Discovery Rate Rate) [Genovese e outros, 2002] em que os resultados foram declarados apenas como significativos se a taxa esperada de falsos positivos no mapa fosse inferior a 5%. Nível de voxel t-valores foram convertidos para apontar correlações bisseriais (r) como uma medida do tamanho do efeito, usando o script cg_spmT2x.m no SPM2. Isso foi feito para todas as análises, de modo que os tamanhos dos efeitos de todos os resultados pudessem ser comparados usando a mesma medida. o valores-r foram projetadas em seções ortogonais do padrão MNI de sujeito único padrão [Holmes et al., 1998] em MRIcron (http://www.sph.sc.edu/comd/- rorden/MRIcron/) para fins de exibição.

Consistentes

Os dados demográficos dos assuntos são mostrados em Tabela I, dividido em categorias 3 IMC para normal, sobrepeso e obeso (Faixa de IMC: 18.5-36.2). Apenas os níveis de IMC e FPI diferiram entre os grupos - como esperado, ou por definição, pessoas com sobrepeso e obesas tinham níveis de IMC e FPI mais elevados do que o grupo de IMC normal (p ≤ 0.001). Não houve correlação entre os níveis de DM2 e FPI (r(64) = .01,p = .92). Além disso, os indivíduos DM2 não apresentaram níveis mais elevados de FPI do que os não sujeitos a FPI (t(62) = −.09,p = .92).

Características do sujeito. Os grupos estudados diferiram apenas em IMC e IPF (p <0.01).

Análises Estatísticas Bivariadas:

Potenciais Confundidores

Em nossos mapas TBM correlacionando potenciais variáveis de confusão com a estrutura cerebral, o aumento da idade mostrou uma associação de nível de tendência com menores volumes cerebrais nesta amostra, mas isso não foi estatisticamente significativo (p = 0.07, corrigido; teste de permutação). Idade e IMC não foram significativamente correlacionados em nossa amostra (r (92) = - 0.04, p = 0.90), nem correlacionada com a idade com os níveis de insulina (r (64) = 0.06, p = 0.66) ou com diagnóstico DM2 (r (92) = −0.05, p = 0.61). Além disso, o genótipo APOE4, que aumenta o risco de DA esporádica, não foi relacionado a alterações detectáveis na estrutura cerebral avaliadas com TBM nesta amostra (p = 0.39, teste de permutação). Educação, definida categoricamente como progressão além do ensino médio, também não foi estatisticamente significativa em sua correlação com as medidas de TBM de atrofia de GM e WM negativamente (p= .92, teste de permutação) ou positivamente (p= 12, teste de permutação). Uma designação clínica de hipertensão (sistólica / diastólica> 140/90 mm hg ou uso de medicamentos anti-hipertensivos) também não teve correlação negativa estatisticamente significativa com a estrutura do cérebro em nossa amostra (p= .33, teste de permutação).

IMC

Maior IMC foi significativamente correlacionado com menores volumes GM e WM em todo o cérebro (p <0.001, teste de permutação). Figura 1a mostra os coeficientes de correlação para a associação inversa do IMC com a estrutura do cérebro projetada no modelo de deformação mínima específica do CHS (o CHS-MDT). Cores azuis representam áreas de maior correlação negativa; os valores normalmente variam de −0.30 a 0.30. As áreas de correlação positiva em vermelho e amarelo não foram estatisticamente significantes. Áreas de correlação negativa mais forte (r ≤ −0.30) foram encontrados no córtex frontal orbital (seta vermelha em x = − 9, y = 57, z = 29, r = −.31), o hipocampo (setas de ouro: esquerda em x = - 31, y = −2, z = 25, r = −.32; à direita em x = 32, x = 9, z = 18, r = −.31) e áreas subcorticais (asteriscos brancos: à esquerda em x = −28, y = −14, z = 1, r = −.30; à direita em x = 29, y = −15, z = 1, r = −.34) incluindo o putâmen, o globo pálido e o tálamo. Esses resultados sugerem atrofia em pessoas com maior gordura tecidual corporal. Figura 1b mostra o significado correspondente (p-value) mapa. Cores mais escuras indicam áreas com p-valores.

Parte a mostra um r-valor (coeficiente de correlação de Pearson) mapa destacando as correlações negativas e positivas entre IMC e estrutura do cérebro projetada em seções cardinais do Modelo de Deformação Mínima do Estudo de Saúde Cardiovascular (CHS-MDT). ...

FPI

Maior FPI foi associado com menores volumes cerebrais regionais (p = 0.01, teste de permutação) em GM e WM. A maior FPI foi associada à atrofia cerebral nos lobos frontais, no hipocampo e no esplênio do corpo caloso. Estes resultados são mostrados em Figuras 2a e 2b. Figura 2a mostra o mapa do coeficiente de correlação no qual uma FPI mais alta é correlacionada com volumes menores no esplênio do corpo caloso (seta vermelha: x = −3, y = 12, z = −12, r = −.27), córtex frontal orbital (seta laranja: x = −3, y = −39, z = 31, r = −.33) e hipocampo (setas de ouro: esquerda em x = −24, y = −1, z = 24, r = −.31; à direita em x = 31, x = 3, z = 21, r = −.33). Figura 2b mostra o mapa do valor p correspondente. Estes resultados sugerem que altos níveis de insulina, um componente inicial da patologia DM2, podem estar ligados à atrofia cerebral em regiões cerebrais com função cognitiva, como o esplênio do corpo caloso (transferência inter-hemisférica de informação visual e cognitiva), o orbital frontal córtex (função executiva) e hipocampo (aprendizagem e memória).

Parte a mostra um mapa de correlação projetado no modelo CHS-MDT indicando onde a atrofia cerebral (redução de volume) está relacionada a níveis mais altos de insulina plasmática em jejum. A maior FPI está correlacionada com volumes menores do esplênio do corpo caloso (vermelho ...

Diabetes Mellitus Tipo II

O DM2 também foi associado à atrofia cerebral (p <0.001, teste de permutação) na análise bivariada. Os participantes com diagnóstico de DM2 tinham volumes mais baixos em várias regiões do cérebro, incluindo os lobos frontais, córtex pré-frontal, joelho e esplênio do corpo caloso, giro cingulado médio, lóbulo parietal superior, lobos occipitais e cerebelo. Os gânglios da base, incluindo o caudato, o putâmen e o globo pálido, também estavam atrofiados naqueles com diagnóstico de DM2. Nenhum de nossos indivíduos com DM2 tinha história de acidente vascular cerebral clínico ou infartos identificados por ressonância magnética. As áreas de atrofia relacionadas ao DM2 são exibidas em Figuras 3a (mapa do coeficiente de correlação) e e3b3b (mapa do valor p). Esta figura mostra que o DM2 está associado a volumes menores no esplênio do corpo caloso (Figura 3b, mapa de significância, seta preta, correspondente r-value = −.21 em x = −4, y = 14, z = −17), genu do corpo caloso (Figura 3b, seta verde, correspondente r-value = −.17 em x = 4, y = −49, z = 1) e os lobos frontais (Figura 3bseta vermelha correspondente r-value = −.24 em x = −7, y = −77, z = 7).

O rimagem de valor em parte a mostra a correlação negativa entre um diagnóstico categórico de DM2 e atrofia em GM e WM. O DM2 está associado a volumes menores no esplênio do corpo caloso. Figura 3b, mapa de significância, seta preta, correspondente ...

Análises de Regressão Múltipla

De acordo com o relatório regressão múltipla modelos, o IMC foi a única variável que foi significativamente ligada à atrofia cerebral em GM e WM FDR <5%); não houve associações independentes entre FPI, DM2, e, sexo ou raça com o grau de atrofia cerebral uma vez que o IMC foi contabilizado. A associação inversa de IMC e estrutura cerebral é mostrada em Figura 4. IMC maior foi associado com menores volumes GM e WM no córtex frontal orbital (parte a, caixa azul), giro cingulado anterior (parte a, caixa azul), lobo temporal medial (parte b, setas pretas) e subcortical WM (parte c asteriscos pretos). Os tamanhos de efeito para esta associação foram grandes (r ≥ 0.30). Em Figura suplementar 1, mostramos uma imagem beta dos principais efeitos do IMC. Essa imagem representa a inclinação da linha de regressão, mostrando a porcentagem de volume cerebral (em cc) perdida para cada ganho de desvio padrão no IMC após o ajuste para as outras variáveis no modelo. Em uma região restrita do córtex frontal orbital / cingulado anterior, por exemplo, as cores púrpuras mostram que mais de 4% do volume cerebral é perdido para cada ganho de desvio padrão no IMC. Consequentemente, uma pessoa no topo 5% do IMC (ou seja, dois desvios padrão da média), apresentaria um déficit focal máximo 8% em uma área como o córtex frontal orbital. As setas e os asteriscos identificam áreas anatômicas correspondentes entre o mapa de correlação e a imagem beta.

Esta figura mostra o mapa dos valores de correlação (r-value map) projetado no modelo de cérebro MNI do Sujeito Único Padrão para fins de exibição. A correlação mostrada é entre maior IMC e atrofia GM / WM controlando para idade, gênero, raça e DM2. Mais quente ...

Não detectamos associações independentes de idade, DM2, gênero ou raça em volumes GM ou WM em nossa amostra, uma vez que o IMC foi contabilizado. Análises de interação também mostraram que a atrofia relacionada ao IMC não variava em função de nenhuma dessas variáveis. Uma análise separada da interação IMC por FPI (n = 64) mostrou que os efeitos do IMC na estrutura cerebral não variaram em função da FPI. Para entender melhor como a atrofia associada ao IMC foi distribuída, também comparamos os volumes GM e WM de pessoas com discretas classificações diagnósticas do 3, ou seja, IMC normal, sobrepeso e obesidade.

Análises ANCOVA entre grupos

Obesidade versus IMC normal

Comparando indivíduos obesos (IMC: 30 +) com aqueles com IMC normal (IMC: 18.5-25), encontramos menores volumes GM e WM (FDR <5%) no grupo de obesos, apesar do controle de idade, sexo, raça e DM2. Esta atrofia é mostrada em Figura 5 como r-imagem projetada no modelo MNI do Sujeito Único Padrão, com as cores vermelhas correspondendo a um tamanho de efeito de correlação mais alto (r > 0.50). Pessoas obesas tiveram menores volumes de GM e WM nos lobos frontais, giro cingulado anterior (parte a, seta azul), hipocampo (parte b, seta preta) e gânglios da base (parte c, caixa verde). Esses mapas sugerem que ser obeso está associado à atrofia em regiões do cérebro importantes para a função cognitiva, como o cíngulo anterior, que participa da atenção e da função executiva.

Mapa de correlação (r-valor imagem) tamanhos de efeito para uma comparação de 14 pessoas obesas (IMC> 30) a 29 pessoas de peso normal (18.5-25). Pessoas obesas tinham volumes mais baixos de GM e WM nos lobos frontais, giro cingulado anterior (parte a, azul ...

Excesso de peso versus IMC normal

Figura 6 mostra que indivíduos com sobrepeso (IMC: 25-30) têm volumes cerebrais menores do que aqueles com IMC normal nos gânglios da base (parte a - seta preta; parte b - seta vermelha; parte c - seta azul), corona radiata (parte b, caixa preta) e lobo parietal (parte c, seta roxa). Essas associações foram geralmente de magnitude inferior (|r| = 0.30 - 0.40) em comparação com os resultados do IMC obeso-normal. Diferentemente das pessoas obesas, o grupo com excesso de peso não apresentou atrofia em tais áreas paralímbicas, como o giro cingulado anterior e o hipocampo. Não houve diferenças estatisticamente significativas em GM e WM entre os grupos obeso e com excesso de peso. Todas as análises foram controladas por idade, sexo, raça e DM2.

Os mapas dos coeficientes de correlação são mostrados para uma comparação de grupo de 51 pessoas com sobrepeso (IMC: 25-30) versus 29 pessoas com peso normal (18.5-25). A atrofia no grupo com sobrepeso é vista nos gânglios da base (parte a - seta preta; ...

Discussão

Aqui nós relatamos vários achados chave relacionando os déficits estruturais do cérebro à obesidade, IMC, FPI e DM2 em idosos cognitivamente normais, extraídos de uma coorte comunitária. Em primeiro lugar, a maior gordura tecidual corporal estava fortemente associada a déficits de volume cerebral em indivíduos idosos cognitivamente normais, mesmo quando se controlava potenciais confusões, como idade, sexo e raça. Em segundo lugar, FPI e DM2 mostraram associações inversas com estrutura cerebral em um bivariada análise, mas essas correlações não foram estatisticamente significantes ao controlar o IMC. Terceiro, as correlações negativas entre a gordura do tecido corporal e a estrutura cerebral foram mais fortes em pessoas obesas, mas também foram observadas em indivíduos com excesso de peso. Embora reconheçamos que os efeitos da obesidade podem ser secundários à saúde geralmente fraca, isso é menos provável em nossa amostra porque (i) aqueles com problemas de saúde são menos propensos a sobreviver até a idade avançada (média: 77.3 anos) em nosso estudo ; (ii) não foi detectada correlação entre o IMC e as taxas de mortalidade em nossa coorte 10 anos após a sua varredura (r(94) = 0.07, p = 0.47); e (iii) os grupos 3 IMC não diferiram em suas taxas de doenças vasculares que aumentam a morbimortalidade (Tabela I). Portanto, mesmo em pessoas com cognição normal que sobrevivem até a idade avançada, a adiposidade tecidual mais elevada pode ter consequências deletérias na estrutura cerebral.

Nosso achado de atrofia cerebral associada ao IMC em idosos cognitivamente normais é apoiado por estudos de amostras mais jovens. Um estudo com machos japoneses (idade média: 46.1) mostrou volumes GM reduzidos em associação com o aumento do IMC em lobos temporais mediais, hipocampo e precuneus [Taki et al., 2008]. Outro estudo (idade média: 32) mostrou maior perda de volume GM em indivíduos obesos no opérculo frontal, giro pós-central e putâmen [Pannacciulli et al., 2006]. Um estudo recente de espectroscopia de RM revelou anormalidades metabólicas no lobo frontal GM e WM em um grupo de pessoas mais jovens e obesas (média de idade: 41.7) [Gazdzinski e outros, 2008].

É improvável que a correlação entre o IMC e os volumes cerebrais seja direta no sentido de um causar o outro; portanto, é interessante identificar fatores ou mecanismos que. pode tender a causar redução do volume cerebral e obesidade nos mesmos sujeitos. Os mediadores mais comumente propostos para a relação entre adiposidade tecidual do corpo superior e estrutura cerebral incluem hipercortisolemia [Lupien et al., 1998], exercício reduzido [Colcombe et al., 2003], função respiratória prejudicada [Guo et al., 2006], inflamação [van Dijk et al., 2005], cardiovascular / hipertensão / hiperlipidemia [Breteler et al., 1994; Swan et al., 1998] e diabetes mellitus tipo II [den Heijer et al., 2003; Ferguson e outros, 2003]. As manifestações dos déficits estruturais cerebrais nesses estudos foram atrofia do hipocampo, perda do volume cortical e hiperintensidades da MO. Não encontramos interação entre o IMC e o DM2, portanto, é improvável que os efeitos do IMC sejam mediados por esse mecanismo em nossa amostra. Além disso, nossos resultados de IMC não mudaram quando controlamos a hipertensão e as hiperintensidades da MO como avaliado pelos critérios padronizados da CHS [Dai et al., 2008; Yue et al., 1997]. Esses resultados podem refletir um efeito de sobrevivência, já que pessoas com IMC elevado e doença cerebrovascular clinicamente grave têm menor probabilidade de viver até a faixa etária de nossa população de estudo (70-89 anos). Além disso, não podemos descartar a possibilidade de que as relações do IMC com a atrofia cerebral em nossa coorte de idosos sejam mediadas mais diretamente por qualquer uma ou qualquer combinação dos outros mecanismos listados acima.

Tendo estabelecido que o IMC está associado à atrofia cerebral em idosos, também reconhecemos que existe controvérsia na literatura sobre como essa associação é influenciada pelas diferenças entre os sexos. Um grupo de idosos (70-84 anos) mulheres suecas apresentou substancial atrofia do lobo temporal na tomografia computadorizada [Gustafson et al., 2004] enquanto outro estudo descobriu que o IMC associou a perda de volume cerebral em homens japoneses, mas não em mulheres [Taki et al., 2008]. Para determinar se as correlações entre o IMC e a estrutura cerebral são influenciadas pelo gênero em nosso estudo, modelamos um IMC por interação de gênero em nosso estudo. regressão múltipla análises e não detectaram uma diferença de sexo na atrofia cerebral relacionada ao IMC. Nosso estudo sugere, portanto, que os efeitos deletérios da maior adiposidade tecidual na estrutura cerebral podem ser independentes de gênero; no entanto, este achado merece uma investigação mais aprofundada em estudos futuros.

Embora as correlações não ajustadas de FPI, DM2 e atrofia cerebral não tenham sido estatisticamente significativas nos modelos ajustados, elas podem merecer discussão devido a uma literatura crescente sobre os efeitos da hiperinsulinemia e do DM2 no cérebro. Nos estágios iniciais de DM2, a resistência à insulina está associada a uma hiperinsulinemia compensatória [Yaffe e outros, 2004], e altos níveis de insulina estão associados com comprometimento cognitivo, mesmo em indivíduos que não desenvolverão DM2 [van Oijen e outros, 2008], sugerindo que a hiperinsulinemia pode alterar a estrutura cerebral. Múltiplos mecanismos estão envolvidos no impacto da hiperinsulinemia na função e estrutura cerebral, incluindo efeitos vasoativos nas artérias cerebrais, neurotoxicidade devido ao comprometimento da depuração de amilóide do cérebro e estimulação da formação de emaranhados neurofibrilares através do metabolismo de produtos finais de glicação avançada [Bian et al., 2004; Watson e outros, 2003]. O efeito da insulina é observado aqui em múltiplas áreas relevantes para a função cognitiva, como o córtex frontal orbital e o hipocampo. Isso é consistente com a noção de que a hiperinsulinemia afeta as estruturas cerebrais envolvidas na cognição; pode também levar a um declínio cognitivo sutil antes que os sintomas clínicos claros da demência sejam detectáveis [Kalmijn et al., 1995].

DM2 foi associado com áreas de menor volume GM e WM de relevância cognitiva, tais como os lobos frontais e grandes tratos WM (esplênio do corpo caloso), sugerindo que DM2 tem uma ampla associação com atrofia cerebral. O DM2 pode reduzir o volume cerebral através de um processo vascular cerebral progressivo que leva ao derrame e infartos [Ikram et al., 2008; Knopman e outros, 2005]. O DM2 pode causar danos através da glicação avançada de proteínas estruturais chave, desequilíbrio entre a produção e a eliminação de espécies reativas de oxigênio e através de perturbações das vias da hexosamina e poliol, fazendo com que as membranas basais dos capilares cerebrais aumentem [Arvanitakis et al., 2006]. Tais mudanças microvasculares, que freqüentemente ocorrem com outras consequências da obesidade, como hipertensão, podem levar à isquemia subclínica crônica, ao consumo de energia neuronal prejudicado e à atrofia em áreas do cérebro com vasculatura delicadamente vulnerável, como as artérias lenticuloestriadas dos gânglios basais.Breteler et al., 1994]. Os achados gangliais basais nas análises de TBM também podem ser notados devido a uma falta comparativa de sensibilidade que a TBM tem com alterações de volume na superfície cortical devido à suavidade dos campos de deformação e efeitos de volume parciais resultantes [Hua et al, 2009; Leow et al., 2009]. Nosso bivariada Os resultados de DM2 são consistentes com as descobertas anteriores de que GM e WM são afetados em DM2 [Korf e outros, 2007; Tiehuis e outros, 2008] e com estudos de FDG-PET que mostraram hipometabolismo nas regiões de associação frontal, temporal e parietal, e giro cingulado posterior em indivíduos cognitivamente normais com leve hiperglicemia [Kawasaki et al., 2008].

A associação DM2 não sobreviveu o ajustado regressão múltipla modelos, o que pode ser devido ao pequeno número de indivíduos DM2 no estudo (n = 11), que por sua vez pode ser uma conseqüência de um efeito de sobrevivência. Ou seja, muitas pessoas com DM2 podem não ter vivido o suficiente para passar por exames como parte do CHS. este viés pode ter levado à falta de poder no regressão múltipla modelos e falta de interação estatisticamente significante entre IMC e DM2. Esta questão poderia ser superada em estudos futuros, analisando um número maior de pessoas idosas DM2 cognitivamente normais. Esse trabalho poderia elucidar um possível papel de mediação para DM2 com relação à obesidade e atrofia cerebral. Enquanto é tentador especular que pessoas obesas e com excesso de peso abrigam patologia DM2 subclínica precoce (como refletido por pessoas obesas e com sobrepeso com maior FPI) e que isso leva a relação entre IMC e atrofia cerebral, o trabalho futuro teria que verificar isso, pois não encontramos interações estatisticamente significativas entre IMC e DM2 ou FPI.

Nossos resultados, tomados no contexto de estudos anteriores, sugerem que os idosos com maior adiposidade estão em maior risco de atrofia cerebral e, consequentemente, demência. Mesmo nossos idosos, que eram muito saudáveis e confirmados como cognitivamente estáveis por pelo menos 5 anos após a varredura da linha de base, estavam aflitos com a atrofia cerebral associada à obesidade. Nossos resultados sugerem que os indivíduos podem ter uma maior extensão de atrofia cerebral devido à obesidade ou devido a fatores que promovem a obesidade e que esta atrofia pode, por sua vez, predispor a futuros comprometimentos cognitivos e demência. As implicações deste ciclo incluem: (i) morbidade / mortalidade amplificadas em idosos; (ii) custos mais elevados de cuidados de saúde devido a demência relacionada com a obesidade; e (iii) encargos emocionais e outros encargos não financeiros para cuidadores e prestadores de cuidados de saúde. Associações de obesidade com atrofia cerebral e risco de demência, portanto, apresentam um potencial desafio para a saúde pública.

Este estudo usou métodos de neuroimagem para explorar os efeitos do IMC mais alto, insulina e DM2 em uma coorte de idosos da comunidade que permaneceram cognitivamente normais por cinco anos após a sua varredura. Portanto, é mais provável que tais resultados reflitam as alterações cerebrais na população geral de idosos, pois evitam os vieses de referência de estudos que atraem sujeitos de clínicas especializadas. Morphometry Tensor-Based (TBM) oferece mapeamento de alta resolução de diferenças anatômicas, oferecendo excelente sensibilidade a diferenças estruturais sistemáticas no cérebro, e não tem o viés de seleção de traçados de ROI que examinam apenas parte do cérebro. Usamos o TBM por causa de sua eficácia na análise de diferenças volumétricas de grupo em todo o cérebro. Em outros tipos de estudos baseados em voxel, como a morfometria baseada em voxel [Ashburner e Friston, 2000], às vezes surge uma questão sobre se as descobertas podem ser atribuídas ao registro imperfeito. Esta questão surge porque, em VBM, os mapas suavizados de matéria cinzenta classificada são automaticamente alinhados entre os sujeitos e suavizados, e então inferências estatísticas são feitas em relação às diferenças de grupo, por subtração voxel-por-voxel das imagens médias do grupo. Como tal, é possível que uma diferença detectada em qualquer local seja devida a um registo imperfeito [Thacker et al., 2004].

No TBM, no entanto, os sinais analisados baseiam-se apenas nos registros das imagens e não nas classificações alinhadas da substância cinzenta, portanto não é necessário que a massa cinzenta seja perfeitamente registrada entre os sujeitos, pois a densidade da matéria cinzenta não é analisada em cada estereotaxia. localização. Como tal, os resultados falsos positivos devido a diferenças sistemáticas de grupo nos erros de registro são menos prováveis. Mesmo assim, pode haver resultados falso-negativos, porque o poder de detectar diferenças morfométricas depende da escala na qual os dados anatômicos podem ser correspondidos pelo algoritmo de deformação. Diferenças morfométricas de escala mais fina (por exemplo, no hipocampo ou na espessura da cortical) podem ser melhor detectadas usando outros métodos que modelam essas estruturas explicitamente. No entanto, preferimos o uso de TBM em relação à correspondência de padrões corticais, já que a TBM é capaz de processar números maiores de indivíduos em tempos mais rápidos e requer menos memória computacional [Xue et al., 2008]. A TBM é, portanto, menos vulnerável ao viés de registro do que a VBM e mais eficiente para analisar números maiores de indivíduos do que a modelagem de superfície cortical e a correspondência de padrões corticais.

Nossas descobertas são limitadas pelo desenho transversal, embora o acompanhamento longitudinal tenha sido usado para informar a seleção de sujeitos para minimizar a confusão daqueles que experimentaram neurodegeneração precoce por Alzheimer ou outras demências. Nosso regressão múltipla A abordagem foi responsável pelos efeitos potencialmente confundidores de idade, gênero e raça e DM2. Não incluímos o genótipo APOE4 neste modelo, uma vez que a variável não apresentou relações estatisticamente significantes na análise bivariada (p = 0.39, teste de permutação).

Com um número crescente de pessoas tornando-se obesas e idosas, uma compreensão detalhada das anormalidades estruturais do cérebro nesse grupo é vital. Estudos como esse sugerem por que esses indivíduos podem ter um risco aumentado de demência. Mesmo indivíduos idosos que permaneceram cognitivamente normais por muito tempo após a ressonância magnética tiveram atrofia associada ao IMC em áreas cerebrais alvo de neurodegeneração: hipocampo, lobos frontais e tálamo. Esses indivíduos podem se beneficiar de intervenções para reduzir a gordura do tecido corporal e experimentar uma melhor saúde cerebral no envelhecimento.

Material suplementar

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Agradecimentos

O desenvolvimento de algoritmos para este estudo foi financiado pelo NIA, NIBIB e NCRR (AG016570, EB01651, RR019771 para PT). Este estudo também foi apoiado por fundos do Instituto Nacional do Envelhecimento para OLL (AG 20098, AG05133) e LHK (AG15928) e uma concessão de pré-doutoramento American Heart Association para CAR (0815465D). Uma lista completa dos investigadores e instituições participantes do CHS está disponível em www.chs-nhlbi.org. O CAR gostaria de agradecer ao Dr. William E. Klunk por sua orientação e apoio.

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