Estresse crônico e obesidade: uma nova visão do “comfort food” (2003)

Sumário

Nossa compreensão da regulação da função no eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) mudou profundamente nas últimas décadas. A descoberta de funções dos grupos celulares distribuídos de neurônios do fator de liberação de corticotropina (CRF), os neurônios motores para ativação da hipófise e supra-renal, bem como as inter-relações entre calorias, peso corporal, reservas de energia e eixo HPA revisões ocasionadas em nosso pensamento. O resultado é um novo modelo de trabalho, cuja saída é modificável através da manipulação de entrada calórica (FIG. 1). As consequências a longo prazo de tais modificações na produção de indivíduos com estresse crônico podem incluir ganho de peso deletério, obesidade abdominal, diabetes tipo II, aumento da morbidade cardiovascular e mortalidade. Chegamos a esse modelo por meio da interpretação dos resultados de estudos sobre manipulação do balanço energético, CRF central e os efeitos do estresse agudo e crônico e do tratamento com glicocorticóides (GC) em ratos íntegros e adrenalectomizados.

 

FIG. 1.

Modelos que representam os efeitos agudos e crônicos do GC na função no eixo HPA. Os efeitos canônicos ocorrem rapidamente, em poucos minutos a algumas horas após o estresse; Os GCs atuam diretamente no cérebro e na hipófise, provavelmente por mecanismos não genômicos. O novo ...

Efeitos de GC na Função HPA: Aguda e Crônica

A inibição canônica do feedback GC da subseqüente secreção de adrenocorticotropina (ACTH) é facilmente demonstrada de forma aguda, dentro do primeiro 18 h após o estresse. A inibição do feedback agudo ocorre no cérebro e na pituitária (FIG. 1 Esquerdo), provavelmente através de mecanismos não genômicos (1). No entanto, sob um estressor persistente, ou muito tempo após a administração de um único estressor de alta intensidade (2), há acentuada diminuição da eficácia da inibição por retroalimentação de glicorticóides da secreção de ACTH estimulada, mas não basal (FIG. 2 e refs. 3 e 4). Após o primeiro período 24-h do início de um estressor crônico, os efeitos diretos de longo prazo dos GCs no cérebro são para permitir a “rede de resposta ao estresse crônico” e, assim, modificar uma variedade de mecanismos associados ao enfrentamento, incluindo o estímulo. saliência e suas compulsões assistentes. São os efeitos indiretos de GCs cronicamente elevados (atuando através de sinais de armazenamento de calorias abdominais) que inibem a expressão da rede de resposta ao estresse crônico (FIG. 1 Certo). Assim, existem três modos de ação do GC que são importantes durante o estresse: canônico, direto direto e indireto crônico. Descobrimos que este novo modelo de trabalho explica os resultados em seres humanos que sofrem de estresse crônico, depressão, dependência de drogas ou transtornos alimentares.

 

FIG. 2.

Em ratos expostos a um estressor crônico, altas concentrações de GC são necessárias para estimular respostas de ACTH a novos estímulos. Ratos adrenalectomizados foram tratados com pellets B e mantidos à temperatura ambiente (linha sólida, símbolo aberto) ou a frio para ...

Estresse Crônico Recruta Atividade na Rede de Resposta ao Estresse Crônico

O mínimo (por exemplo, ver ref. 5) componentes da rede de resposta ao estresse crônico (FIG. 3) baseiam-se na comparação dos números de células imunorreativas c-Fos em ratos ingênuos ou cronicamente estressados ​​expostos a um novo estressor mostrado em FIG. 2. O modelo também consiste de uma função de memória que reside ou deve passar através dos núcleos paraventriculares (PVN) do tálamo (6-9), porque lesões ou manipulação dessa estrutura afetam as respostas do ACTH somente em ratos com estresse crônico. O recrutamento da rede poderia ser efetuado pelas ações dos neurônios no glutamato paraventricular do tálamo secretor, que é conhecido por fortalecer as conexões sinápticas (10, 11). Os núcleos basomedial, basolateral e central da amígdala também aumentaram o número de células c-Fos em ratos com restrição aguda com estresse crônico ao frio, comparado a ratos ingênuos com restrição aguda. A amígdala parece ser um componente muito importante da rede de resposta ao estresse crônico, tanto por causa de sua inervação de longo alcance das estruturas corticais, subcorticais e do tronco cerebral, quanto pelo seu importante papel na consolidação da memória (12).

 

FIG. 3.

Modelo de trabalho mínimo da rede de resposta ao estresse crônico. Este modelo baseia-se em estruturas que exibiram números aumentados de células marcadas com c-Fos em resposta a uma nova restrição aguda em ratos com exposições prévias ao frio em comparação com ratos ingénuos ( ...

Dos neurônios amigdalinos ativados pelo estressor, é possível elaborar resultados motores comportamentais, autonômicos e neuroendócrinos característicos do estresse crônico pela administração de CRF (13-15). Além disso, os implantes de corticosterona (B) sobre os núcleos centrais da amígdala aumentam a expressão do mRNA do CRF e o comportamento semelhante à ansiedade (16) e aumentar o ARNm do CRF no PVN hipotalâmico, facilitando as respostas do ACTH e B a um estressor agudo (17). Sem o aumento tônico na circulação de B, o componente HPA da rede de resposta ao estresse crônico não está envolvido (FIG. 2; e ref. 18). Aumentos induzidos por corticosteróides no CRF amigdalar são essenciais para o funcionamento da rede. Parte do aumento do CRP medial parvicelular do PVN (mpPVN) provavelmente envolve insumos inibitórios (GABA / CRF) nos núcleos do leito da estria terminal (19) que parecem inibir a atividade do CRF nos núcleos do leito da estria terminal (20). A ativação de uma entrada inibitória dupla nos neurônios do CRF em mpPVN poderia ativar (desinibir) neurônios comportamentais, autonômicos e neuroendócrinos. Os números de células de c-Fos foram aumentados em PVN em ratos cronicamente estressados ​​expostos a novos estresses, comparados a controles ingênuos (6). Outras vias límbicas para mpPVN também poderiam aumentar a secreção de CRF em ratos expostos a um estressor crônico (21).

As células do CRF na amígdala também inervam os neurônios monoaminérgicos no tronco cerebral. No locus coeruleus (LC), o CRF aumenta as taxas de disparo basal dos neurônios LC e da secreção de norepinefrina no prosencéfalo (22), provavelmente aumentando a excitação e atenção. Além disso, a resposta elétrica do LC à hipotensão requer a entrada de CRF na amígdala, e os ratos cronicamente estressados ​​aumentaram o CRF no LC (23, 24). A atividade de neurônios serotoninérgicos na rafe dorsal é similarmente afetada por CRF e estresse (25-27). Tanto a CL como a rafe dorsal apresentaram maiores respostas de c-Fos em ratos cronicamente estressados ​​do que em ratos ingênuos, providos de um novo estresse de restrição aguda (6). Embora os GC sistêmicos inibam a ativação de LC em ratos adrenalectomizados, isso pode ser devido a suas ações corretivas periféricas e não a quaisquer efeitos diretos sobre os neurônios LC.

Efeitos Sistêmicos dos GCs

À medida que os corticosteróides aumentam, há fortes relações inversas entre as concentrações no estado estacionário e o peso corporal e a eficiência calórica (FIG. 4 Saída) Como é bem conhecido do estudo de pacientes com síndrome de Cushing, as concentrações de GC na faixa de estresse mobilizam aminoácidos periféricos do músculo e ácidos graxos e glicerol dos depósitos de gordura periférica para fornecer combustível para a síntese de glicose pelo fígado28). Em ratos, níveis elevados de GCs inibem a secreção do hormônio do crescimento, reduzindo o crescimento linear e o fluxo neural simpático, reduzindo alguns tipos de mobilização de gordura (29-31). FIG. 4 mostra resultados de ratos adrenalectomizados substituídos por concentrações de Cl fixadas para 5 dias e permitido beber sacarose ad libitum (32). Existe uma relação positiva significativa entre a ingestão de B e sacarose e B e gordura mesentérica (FIG. 4 Meio esquerdo e Inferior esquerdo). Em contrapartida, nem o consumo de ração nem o peso do depósito de gordura branca foram afetados por B (FIG. 4 Meio do meio e Inferior direito). Assim, o aumento passivo das concentrações de B na faixa de estresse em ratos redistribui a energia armazenada em direção a uma distribuição intra-abdominal (33). A resistência à insulina que ocorre com B alto é provavelmente uma conseqüência de respostas teciduais hepáticas, e não periféricas, aos GCs. No entanto, a estimulação da secreção de insulina por B é essencial para a redistribuição dos estoques de energia. Na ausência de insulina, não ocorre redistribuição (30). O estresse crônico geralmente diminui a ingestão de ração em ratos machos, e sem controles alimentados por par, a obesidade central é difícil de demonstrar (34). Quando controles pareados são usados, ratos estressados ​​com altos GCs endógenos têm maiores depósitos de gordura mesentérica (35). Assim, na ausência de um estressor concorrente, os GCs produzem obesidade central com algum desperdício periférico. Ao mesmo tempo, concentrações de B plasmáticas fixadas de 12-15 μg / dl induzem ARNm de CRF na amígdala e inibem-na no mpPVN (36, 37). Curiosamente, ratos com essas concentrações de B não respondem a estressores, a menos que tenham sido previamente estressados, o que pode estar relacionado às funções memoriais dos núcleos paraventriculares do tálamo (FIG. 2 e ref. 3) Da mesma forma, os pacientes com síndrome de Cushing que não relatam sentimentos de estresse também apresentam diminuição da responsividade ao estresse.

 

FIG. 4.

B redistribui os estoques de energia em locais intra-abdominais e aumenta o apetite de sacarose. Ratos adrenalectomizados foram substituídos por uma variedade de doses de B e deixados a beber sacarose num total de 9 dias numa experiência de 15 dias (32). Linear significativo ...

Ingestão de Sacarose e Central B em Ratos Adrenalectomizados

Após adrenalectomia e remoção de GCs, a ingestão de alimentos diminui, assim como a taxa de ganho de peso corporal (por exemplo, FIG. 4; refs. 31 e 38). No entanto, quando ratos adrenalectomizados recebem sacarose concentrada (solução 30%) para beber em adição à solução salina, os animais bebem ≈40% tanto de sacarose como controles sham-adrenalectomizados (32), provavelmente como resultado da diminuição do incentivo. Surpreendentemente, os ratos adrenalectomizados que ingeriram sacarose restauraram o ganho de peso, a ingestão de alimentos, os depósitos de gordura e os pesos do depósito de tecido adiposo marrom até o normal. As concentrações de proteína desacopladora no tecido adiposo marrom, uma medida do escoamento simpático, também foram reduzidas ao normal, comparadas com a água potável dos ratos sham-adrenalectomizados (32). As análises dos circuitos relevantes para HPA desses ratos mostraram que o consumo de sacarose reverteu a depressão do conteúdo de mRNA do CRF na amígdala e inibiu o mRNA do CRF no mpPVN. De fato, havia uma relação inversa robusta entre a quantidade de sacarose consumida no último dia do experimento do dia 5 e o RNAm do CRF no mpPVN (39). Além disso, beber sacarose também inibiu elevações do mRNA de dopamina-β-hidroxilase em neurônios catecolaminérgicos de A2 / C2 no núcleo do trato solitário e no LC (39). Esses resultados sugeriram enfaticamente que, se o equilíbrio de energia fosse corrigido pela ingestão voluntária de calorias agradáveis, desequilíbrios metabólicos e neuroendócrinos resultantes da ausência de B desapareceram. Esta interpretação é reforçada pelo fato de que ratos adrenalectomizados beberam muito pouca sacarina igualmente prazerosa e exibiram a diminuição da CRF amigddalar e elevação na CRF hipotalâmica que são observados após adrenalectomia (32, 39).

B pode agir de maneira semelhante à sacarose em um circuito de interseção ou paralelo no cérebro. Para testar isto, infundimos B no cérebro (100 ng / dia durante 6 dias) em ratos adrenalectomizados aos quais foi permitido sacarose e / ou solução salina para beber (40). Sob condições basais, a infusão central de esteroides estimulou o peptídeo CRF no PVN e a secreção de ACTH, sobrepondo-se aos efeitos inibitórios da sacarose (40). Além disso, quando os ratos adrenalectomizados que bebiam sacarose foram infundidos intracerebroventricularmente com B e repetidamente retidos, respostas facilitadas de ACTH ocorreram no terceiro dia de restrição comparadas com ratos infundidos intracerebroventricularmente com solução salina (40). Está claro que B infundido diretamente no cérebro não inibe, mas excita tanto a secreção basal quanto a induzida pelo estressor de ACTH. Esses achados reforçam a interpretação de que os GCs fornecem feedback inibitório crônico da periferia, ao passo que são cronicamente excitatórios no cérebro.

Evidências de feedback energético periférico mediado por B nos levaram a investigar suas fontes potenciais. A reexaminação de dados de nossos estudos relatados ou não publicados novamente mostrou a forte relação negativa entre a quantidade de sacarose consumida e o RNAm de CRF no PVN (FIG. 5 Esquerdo). Os dados também mostram uma correlação negativa significativa e consistente entre a massa gorda mesentérica e o mRNA do CRF no PVN (FIG. 5 Certo). Todos os pontos mostrados em FIG. 5 são de ratos adrenalectomizados sem reposição de B, bebendo sacarose ou sacarina além de salina, ou apenas salina. No entanto, em todos os estudos em que medimos o peso da gordura mesentérica juntamente com o ARNm do CRF hipotalâmico, de ratos adrenalectomizados ou de ratos intactos, existe uma correlação negativa significativa e consistente entre o peso da gordura mesentérica e a expressão do CRF no PVN. Em contraste, não existe relação entre o peso de gordura sc e o conteúdo de ARNm de CRF no PVN em qualquer experiência (dados não mostrados). Estes resultados sugerem fortemente que os estoques de gordura mesentérica (mas não sc) servem como um sinal de reservas de energia que retroalimentam para inibir a atividade da CRF no eixo HPA.

 

FIG. 5.

Tanto a quantidade de sacarose ingerida como a WAT ​​mesentérica estão significativamente correlacionadas negativamente com o mRNA do CRF no PVN. Todos os pontos são de ratos adrenalectomizados sem B que receberam sacarose ou sacarina. Os dados de sacarose são de refs. ...

Em sua totalidade, esses estudos sugeriram o novo modelo de efeitos crônicos dos corticosteróides FIG. 1 Certo. No cérebro, os CRs crônicos avançam para estimular o eixo HPA. Na periferia, os GCs estimulam a acreção dos estoques de energia mesentérica. Os armazenamentos centrais de energia (exemplificados pela massa mesentérica do WAT) fornecem um sinal de feedback até o momento não identificado ao cérebro para reduzir a atividade no eixo HPA. FIG. 6 mostra o nosso modelo de trabalho do feedback metabólico no cérebro. À medida que o sinal gerado pela energia abdominal aumenta, o input negativo para as células catecolaminérgicas A2 / C2 no núcleo do trato solitário reduz a síntese de enzimas necessárias para a síntese de catecolaminas; esse resultado também ocorre em A6 (LC). O sinal noradrenérgico diminuído para o mpPVN (41), por sua vez, diminui a síntese e a secreção de CRF. Assim, há um poderoso controle de feedback metabólico do CRF no PVN. O sinal metabólico inibitório dos estoques elevados de energia abdominal não parece afetar o RNAm do CRF na amígdala.

 

FIG. 6.

Modelo de trabalho mínimo das ações de B no feedback metabólico da secreção de CRF e ACTH. Na presença de ingestão de alimentos e secreção de insulina, B estimula o acúmulo de depósitos de energia abdominal. Em contraste, sem ingestão adequada de alimentos e secreção de insulina, ...

Ato de OG no Cérebro para Aumentar a Saliência de Estímulo

Outro efeito importante dos GC no sistema nervoso central parece ser aumentar a natureza compulsiva de algumas atividades. Claramente isso é verdade para os comportamentos de consumo de drogas (42, 43), mas também parece ser verdade para outras atividades salientes. Ratos intactos e normais usam voluntariamente as rodas de corrida consistentemente e correrão quilômetros a cada noite, enquanto que os ratos adrenalectomizados não usam as rodas de corrida, a menos que sejam substituídos por dexametasona (44). Corrida foi restabelecida em ratos adrenalectomizados em proporção à dose de tratamento B, e altas concentrações de esteróides que poderiam ocupar receptores cerebrais do cérebro foram necessárias para a corrida atingir os níveis observados em ratos intactos (45). Da mesma forma, os ratos intactos bebem bastante sacarina, enquanto os ratos adrenalectomizados bebem muito pouco. Ambos são consistentes em sua ingestão (FIG. 7 e ref. 38). Novamente, com o aumento da substituição B de ratos adrenalectomizados, a ingestão de sacarina aumenta de forma estritamente relacionada à dose, e requer altas concentrações do esteróide para restaurar a ingestão de ratos adrenalectomizados àqueles observados em ratos intactos (38). Recentemente, encontramos um efeito similar relacionado à dose de B em ratos adrenalectomizados que ingeriam voluntariamente banha; altas concentrações do esteróide são necessárias para restaurar a ingestão de gordura aos níveis observados em ratos intactos (SElF e MFD, dados não publicados). Assim, como os efeitos de B em beber sacarose, mas não comendo comida (FIG. 4), os níveis de estresse de B aumentam especificamente o consumo do que pode ser chamado de “comfort food”, isto é, alimentos saborosos, cujas qualidades sensoriais indicam calorias.

 

FIG. 7.

B aumenta a saliência da bebida prazerosa, a sacarina. Aos ratos que sofreram uma operação falhada ou adrenalectomizada com tratamentos B variados, foi permitido beber sacarina durante 9 dias numa experiência de 15 dias. Os dados mostrados representam beber no último dia do experimento ...

Quando a resposta relacionada à B da sacarina é examinada em ratos ADX, tanto o peso das gorduras sc e mesentéricos aumentam, embora a ingestão de alimentos não o faça. Por outro lado, quando o alimento de conforto é nutritivo (sacarose e banha), os depósitos mesentéricos, mas não os depósitos de gordura, aumentam de peso com o aumento das concentrações de B (FIG. 4). Este consumo de alimento-conforto ocorre em detrimento da ingestão de ração em ratos adrenalectomizados infundidos com B diretamente no ventrículo cerebral (40). Efeitos semelhantes ocorrem em ratos intactos expostos ao estressor crônico do frio: mais sacarose é ingerida no frio, mas menos ração é ingerida, desde que as concentrações de B estejam na faixa de estresse que ocupa os receptores de GC do cérebro (46).

Experiências de outros também implicam que a expressão central do CRF após o estresse é diminuída pela provisão de alimentos preferidos. Expostos a um paradigma de estresse variável com dietas de alta energia (alta sacarose e gordura) por dias 30, ratos resistentes à obesidade induzida por dieta apresentaram RNAm de CRF elevado no PVN, enquanto ratos sensíveis à obesidade induzida por dieta não exibiram aumento de CRF (47). Além disso, os ratos expostos à cauda inescapável chocam 24 h antes que um teste de fuga da caixa de transporte tenha tido um desempenho inferior ao dos controles. No entanto, se eles bebiam soluções concentradas de dextrose durante a noite após um choque inevitável e mantinham a ingestão calórica e o peso corporal, eles se comportavam como os ratos de controle que estavam apenas contidos (48). Este efeito imunizante não foi observado se a ingestão de sacarina não nutritiva fosse permitida (49, 50).

Em conjunto, esses estudos sugerem fortemente que os níveis de estresse dos GCs atuam no cérebro para aumentar a saliência (51) de atividades associadas à busca (por exemplo, corrida em roda), organizar respostas defensivas e modificar aspectos consumatórios da ingestão de nutrientes (sacarose e gordura). Além disso, eles mostram que altas concentrações de B induzem a ingestão de alimentos de conforto quando os ratos são estressados ​​simultaneamente. Assim, três propriedades crônicas importantes dos GCs são aumentar a atividade do CRF no núcleo central da amígdala, aumentar a saliência do estímulo e aumentar a obesidade abdominal, o que aumenta o sinal de feedback inibitório metabólico no mRNA do CRF no mpPVN e reduz a atividade do HPA. Evolutivamente, os principais circuitos do cérebro são dedicados a permanecer vivos e encontrar comida e parceiros. Concentrações persistentemente altas de GCs atuam de três maneiras que são funcionalmente congruentes com duas dessas finalidades. Eles alcançam uma responsividade contínua nos resultados comportamentais, autonômicos e neuroendócrinos da rede de resposta ao estresse crônico, ao mesmo tempo que estimulam a saliência de incentivo para encontrar uma saída para o problema e reduzem a atividade adicional no eixo HPA, aumentando os estoques de energia abdominal.

Os efeitos do estresse crônico e dos GCs em ratos se aplicam aos humanos?

Acreditamos que a resposta a esta pergunta é um retumbante "sim!" Síndromes alimentares desordenadas [bulimia e síndrome do comer noturno (52)] consistem em excessos de calorias de forma abusiva. Aqueles com transtornos alimentares, seja consumindo compulsivamente ou ingerindo a maior parte das calorias diárias durante a noite, geralmente se caracterizam como estressados ​​crônicos (52, 53) e são obesos. Os alimentos que são excessivamente engordados geralmente têm alto teor calórico de gordura e carboidratos e podem ser caracterizados como alimento de conforto. As concentrações de GC nesses pacientes são ligeiramente, mas não acentuadamente elevadas (54, 55). Em contraste, os pacientes com anorexia nervosa têm concentrações muito altas de cortisol e concentrações muito baixas de insulina, mas ainda têm uma diminuição na proporção de reservas de gordura sc para abdominal, como indicado pela tomografia computadorizada (56, 57). Altas taxas de depressão são encontradas em ambos os grupos. Parece possível que uma grande diferença entre as síndromes alimentares desordenadas e a anorexia nervosa é que as pessoas com as primeiras tentam se sentir melhor reduzindo a atividade da ACR hipotalâmica aumentando seu sinal de feedback metabólico negativo. No entanto, anoréxicos podem ser bloqueados para buscar ou escapar modos de um fenótipo de emergência associado à fome. Será interessante determinar até que ponto os GCs inferiores naqueles com transtornos alimentares versus anorexia refletem uma supressão induzida pela alimentação do eixo HPA. Com base em nosso modelo, espera-se que comer alimentos caseiros reduza a atividade no eixo HPA.

O Manual de Diagnóstico e Estatística IV da American Psychiatric Association enumera nove critérios, cinco dos quais devem ser atendidos, para um diagnóstico de depressão. Destes, três conjuntos são pares opostos: ganho de peso / perda de peso, hiperfagia / hipofagia e hipersonolência / insônia. Geralmente, o primeiro de cada par acompanha um diagnóstico de "depressão atípica", enquanto o segundo acompanha um diagnóstico de "depressão melancólica" (58, 59). Em mulheres jovens, ambos os grupos têm concentrações de ACTH e cortisol circadianamente ligeiramente elevadas (60). Entretanto, em uma população masculina mais velha e deprimida e em homens e mulheres idosos, o eixo HPA é perturbado, particularmente naqueles com depressão melancólica (61-63). Além disso, amostras de líquido cefalorraquidiano de pacientes com depressão atípica e melancólica indicam que os depressivos atípicos têm concentrações normais de CRF e catecolaminas, enquanto os depressivos melancólicos têm elevações anormais em ambos (58, 64, 65). Novamente, pode ser que aqueles que ganham peso, comem demais e durmam mais quando estão deprimidos [ou ansiosos (59)] estão tentando se sentir melhor com a comida de conforto. É provocativo que um efeito colateral indesejado de drogas antidepressivas seja a obesidade (66).

Embora os exemplos acima sugiram que algumas pessoas com diagnósticos psiquiátricos se alimentam excessivamente quando estão estressadas, não é necessário ter problemas psiquiátricos explícitos para usar comida confortável para consolação ao sentir-se deprimido. Em países altamente desenvolvidos, esta é uma ocorrência bem reconhecida e geral, com uma conseqüente epidemia de obesidade (67). Não há dúvida de que comer alimentos com alto teor de gordura e carboidratos anima as pessoas e pode fazê-las sentir e funcionar melhor (68). Nas pessoas, sentir-se melhor pode resultar, como nos ratos, de redução na expressão do CRF central e as disforias resultantes. No entanto, o uso habitual desses alimentos, talvez estimulado por concentrações anormalmente elevadas de cortisol como consequência de estressores subjacentes, resulta em obesidade abdominal. Infelizmente, esse tipo particular de obesidade está fortemente associado ao diabetes tipo II, doença cardiovascular e derrame. A curto prazo, ou em sociedades onde não há acesso imediato e imediato para consolar alimentos, o alívio ocasional da ansiedade com alimentos doces ou gordurosos é provavelmente útil. Habitualmente, tentar aliviar os efeitos disfóricos induzidos pelo estresse da rede de resposta ao estresse crônica central, conduzida pelo CRF, pode fazer com que a pessoa se sinta melhor, mas é provável que seja ruim para a saúde a longo prazo.

Agradecimentos

Notas

Referências