Mecanismos celulares e moleculares comuns na obesidade e toxicodependência (2011)

Nature Reviews Neuroscience 12, 638-651 (Novembro 2011) | dois: 10.1038 / nrn3105

Paul J. Kenny1  Sobre o autor

As propriedades hedônicas dos alimentos podem estimular o comportamento alimentar, mesmo quando as necessidades energéticas são atendidas, contribuindo para o ganho de peso e a obesidade. Da mesma forma, os efeitos hedônicos das drogas de abuso podem motivar sua ingestão excessiva, culminando no vício. Substratos cerebrais comuns regulam as propriedades hedônicas de alimentos saborosos e drogas viciantes, e relatos recentes sugerem que o consumo excessivo de alimentos ou drogas de abuso induz respostas neuroadaptativas similares em circuitos de recompensa do cérebro. Aqui, revisamos evidências sugerindo que a obesidade e o vício em drogas podem compartilhar mecanismos moleculares, celulares e de sistemas comuns.

Uma das funções primárias do cérebro durante os períodos de balanço energético negativo é redefinir a produtividade comportamental para suprir e consumir alimentos, repondo, assim, os estoques de energia esgotados pelo gasto calórico. Muito se sabe sobre os circuitos hipotalâmicos e do cérebro posterior que controlam a homeostase energética e os reguladores hormonais da fome e da saciedade, como a leptina, a grelina (também conhecida como hormônio regulador do apetite) e a insulina, nesses circuitos (FIG. 1). Além desses sistemas de energia homeostática, os sistemas de recompensa também têm papéis importantes na regulação do comportamento alimentar. Em particular, os sistemas de recompensa cerebral controlam a aprendizagem sobre as propriedades hedônicas dos alimentos, mudando a atenção e o esforço para obter recompensas alimentares e regulando o valor de incentivo de estímulos alimentares ou ambientais que preveem a disponibilidade de recompensas alimentares. Os reguladores hormonais da homeostase energética também podem atuar nos circuitos de recompensa do cérebro, mais notadamente no sistema de dopamina mesoacumba.1, para aumentar ou diminuir o valor de incentivo dos alimentos, dependendo das necessidades energéticas. No entanto, a estimulação elétrica ou química de áreas cerebrais que regulam a recompensa alimentar pode desencadear excessos excessivos mesmo em animais alimentados recentemente, nos quais sinais de saciedade homeostáticos foram envolvidos.2, 3. Isso sugere que obter os efeitos prazerosos dos alimentos é uma poderosa força motivadora que pode sobrepor-se aos sinais da saciedade homeostática e, de acordo com isso, as refeições que consistem em alimentos saborosos são geralmente consumidas com maior freqüência e em maior porção do que as que são menos palatáveis Comida4. Como uma única refeição de tamanho aumentado da porção pode desencadear o aumento da ingestão de alimentos durante vários dias5tais excessos hedônicos provavelmente contribuem de forma importante para o ganho de peso e o desenvolvimento da obesidade.

Figura 1 | Visão geral dos circuitos de alimentação homeostática.

Figura 1: Visão geral dos circuitos de alimentação homeostática. Infelizmente, não podemos fornecer texto alternativo acessível para isso. Se você precisar de assistência para acessar essa imagem ou para obter uma descrição de texto, entre em contato com npg@nature.coma | Os reguladores hormonais da fome, saciedade e adiposidade são liberados da periferia. Estes incluem leptina e outras adipocinas, e também citocinas inflamatórias, do tecido adiposo. Insulina e polipeptídeo pancreático (PP) são secretados pelo pâncreas. Além disso, grelina (também conhecida como hormônio regulador do apetite), peptídeo pancreático YY3-36 (PYY3-36), o peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP1, um produto de clivagem do glucagon) e a colecistocinina (CCK) são liberados do trato gastrointestinal. Esses reguladores hormonais do balanço energético atuam nos sítios cerebrais do cérebro anterior e hipotalâmico para influenciar a fome e a saciedade. b | Os sinais hormonais das vísceras que regulam o balanço de energia e a entrada do nervo vago, que está relacionada à distensão do estômago após a ingestão da refeição, alteram a atividade neuronal no núcleo do trato solitário (NTS). O NTS retransmite informações relacionadas ao balanço de energia para circuitos de alimentação homeostática no hipotálamo. c| No núcleo arqueado do hipotálamo medio-biliar, os chamados neurônios de primeira ordem que contêm peptídeo relacionado à cutia (AgRP) e neuropeptídeo Y (NPY) são ativados por sinais orexígenos e inibem os chamados neurônios de segunda ordem que expressam melanocortina 4 receptor (MC4R), e isso inibe tonicamente o comportamento alimentar. Por outro lado, sinais anorexígenos ativam neurônios de primeira ordem contendo transcrito regulado por cocaína e anfetamina (CART) e proopiomelanocortina (POMC), que estimula a liberação do hormônio estimulador de α-melanócito (αMSH), um produto de clivagem do POMC. Isso resulta na ativação dos neurônios MC4R e na inibição do comportamento alimentar.


Como os circuitos cerebrais comuns regulam as propriedades hedônicas de alimentos saborosos e drogas de abuso, e como existem semelhanças fenomenológicas marcantes entre os excessos na obesidade e o uso excessivo de drogas no vício, talvez não surpreenda que esses transtornos tenham sido propostos para compartilhar subjacentes comuns. mecanismos neurobiológicos1. No entanto, é importante destacar que há muito debate em andamento sobre a ideia de que a comida pode ser 'viciante' no mesmo sentido que as drogas de abuso6, 7. Aqui, fornecemos uma visão geral dos sistemas cerebrais que processam informações relacionadas às propriedades hedônicas e ao valor de incentivo dos alimentos saborosos, e discutimos como as drogas que causam dependência podem "sequestrar" esses sistemas. Além disso, destacamos os mecanismos celulares e moleculares comuns nesses circuitos que podem contribuir para a obesidade e a dependência de drogas.

Sistemas cerebrais que codificam a palatabilidade dos alimentos

Os fatores genéticos desempenham um papel importante na regulação da vulnerabilidade à obesidade, e os níveis de adiposidade têm se mostrado uma característica altamente hereditária (Box 1). Em muitos casos, os genes associados ao excesso de peso contribuem para a obesidade aumentando a preferência por alimentos saborosos. Está bem estabelecido que alimentos saborosos, ricos em gordura e açúcar refinado, podem provocar hiperfagia. Alimentos com alto teor de gordura e palatáveis ​​promovem tamanhos maiores de refeição, menos saciedade pós-prandial e maior ingestão calórica do que dietas ricas em carboidratos, mas com baixo teor de gordura8. Assim, a palatabilidade percebida dos alimentos contribui de forma importante para o consumo excessivo e ganho de peso. As características sensoriais dos alimentos, mais notavelmente seu sabor, cheiro, textura e aparência, têm um papel fundamental na determinação de sua palatabilidade. A informação sensorial que é derivada da ingestão de alimentos palatáveis ​​está integrada nos córtices gustativos primários e secundários (FIG. 2). Neurônios quimiossensoriais na cavidade oral que estão envolvidos no projeto de detecção do saborizante para o núcleo do trato solitário (NTS) no tronco cerebral9. O NTS, por sua vez, projeta-se para o núcleo talâmico do tálamo gustativo (ventroposteromedial (VPM))10, que inerva o córtex gustativo primário (PGC) na ínsula e operculum10. Como o nome indica, o PGC está criticamente envolvido no processamento de informações relacionadas ao sabor dos alimentos e sua avaliação hedônica11. Os aferentes do projeto PGC para uma região do córtex orbitofrontal caudolateral (OFC) denominaram o córtex gustativo secundário (SGC). Além do paladar, outras modalidades de insumos sensoriais relacionados à palatabilidade alimentar (por exemplo, olfato, visão e textura) também convergem no PGC e no SGC.10. O PGC e o SGC projetam-se para o corpo estriado, particularmente o nucleus accumbens (NAc), modificando assim a atividade neuronal em circuitos estriato-hipotalâmicos e estriatudo-relacionados relacionados à alimentação.1. Esses circuitos de alimentação do estriado são, por sua vez, influenciados pelos insumos dopaminérgicos mesolímbicos e nigrostriatais.1. Está bem estabelecido que o striatum regula o consumo de alimentos palatáveis ​​e drogas de abuso1, 12. Como descrito em detalhes abaixo, evidências recentes sugerem que outros componentes do circuito cerebral envolvidos no processamento da palatabilidade alimentar - particularmente o NTS, ínsula e OFC - também regulam o consumo de drogas que causam dependência.

Figura 2 | Os neurocircuitos controlam o consumo apetecível de alimentos e drogas.

Figura 2: O neurocircuito que controla o consumo apetecível de alimentos e drogas. Infelizmente, não podemos fornecer texto alternativo acessível para isso. Se você precisar de assistência para acessar essa imagem ou para obter uma descrição de texto, entre em contato com npg@nature.comA palatabilidade dos alimentos está relacionada ao seu toque e temperatura e é processada principalmente por mecanorreceptores na cavidade bucal que se projetam para o tálamo gustativo. A textura também contribui para a palatabilidade e pode desempenhar um papel importante na detecção do teor de gordura nos alimentos. O sabor desempenha um papel fundamental na palatabilidade dos alimentos, com quimiorreceptores que detectam saborizantes na língua projetando-se para o núcleo do trato solitário (NTS). O cheiro da comida é processado através do bulbo olfativo (OB) e do córtex piriforme. A aparência do alimento palatável é processada através dos córtices visuais (V1, V2 e V4) e depois através do córtex visual temporal interior (ITVc). Informações relacionadas à palatabilidade alimentar a partir dessas diferentes modalidades de input sensorial convergem na amígdala, no córtex insular e no córtex orbitofrontal (OFC), e daí para os circuitos de alimentação no estriado e no hipotálamo lateral (LH). As propriedades sensoriais das drogas de abuso podem ativar os mesmos sistemas cerebrais que os alimentos palatáveis. Além disso, as drogas de abuso penetram no sistema nervoso central e atuam diretamente nesses sistemas cerebrais. Os locais de ação da maioria das principais classes de drogas que causam dependência no controle neurocircutório da palatabilidade alimentar são indicados (mostrado por setas tracejadas). Além disso, o NTS tem um papel proeminente na regulação da recompensa de opiáceos e no desenvolvimento da dependência.


Nucleus tractus solitarius em comida e recompensa de droga

Neurônios que produzem neurotransmissores de catecolaminas são uma classe importante dentro do NTS que está envolvido na regulação do comportamento alimentar (FIG. 3). O NTS recebe informações de neurônios quimiossensoriais na cavidade oral que processam o sabor dos alimentos, e as projeções ascendentes transmitem essas informações para os locais do cérebro talâmico. Além disso, os neurônios NTS catecolamínicos são ativados por aferentes do trato gastrointestinal que sinalizam a ingestão ou a distensão gástrica, e pela circulação de sinais de saciedade, como a colecistocinina (CCK).13. O NTS transmite esta informação visceral aos centros de alimentação homeostática no hipotálamo. Curiosamente, ratos ou camundongos que são mantidos em uma dieta rica em gordura ou camundongos que são geneticamente propensos a desenvolver obesidade mostram diminuição da capacidade de resposta dos neurônios catecolamínicos NTS à ingestão de lipídios14, 15. Isso sugere que a hiperfagia associada ao consumo de alimentos com alto teor de gordura e palatável pode estar relacionada a respostas adaptativas no NTS, resultando em diminuição da sensibilidade aos hormônios intestinais que sinalizam a saciedade.

Figura 3 | O núcleo do trato solitário no consumo de alimentos e drogas.

Figura 3: O núcleo do trato solitário no consumo de alimentos e drogas. Infelizmente, não podemos fornecer texto alternativo acessível para isso. Se você precisar de assistência para acessar essa imagem ou para obter uma descrição de texto, entre em contato com npg@nature.comO núcleo do trato solitário (NTS) recebe entrada do trato gastrointestinal do nervo vago e, por sua vez, projeta-se para as regiões cerebrais do mesencéfalo, talâmico, hipotalâmico, límbico e cortical envolvidas no processamento da palatabilidade alimentar, aspectos hedônicos dos alimentos e drogas de abuso. e os efeitos do estresse sobre o consumo de alimentos e drogas. O NTS expressa diferentes populações de neurônios que estão envolvidos na regulação da ingestão de alimentos e drogas, incluindo neurônios catecolaminérgicos que expressam a enzima tirosina hidroxilase (TH+), aqueles que expressam proopiomelanocortina (POMC) e aqueles que expressam peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP1, um produto de clivagem de glucagon). BNST, núcleo do leito da estria terminal.


Além dos centros de alimentação talâmica e hipotalâmica, os neurônios catecolaminérgicos NTS - especificamente aqueles na região A2 do NTS que produzem noradrenalina - também se projetam densamente para regiões cerebrais límbicas que estão envolvidas no processamento de estresse e recompensa, incluindo a região do casco NAc. núcleo da amígdala (CeA) e o núcleo do leito da estria terminal (BNST)16 (FIG. 3). Essas mesmas regiões cerebrais, coletivamente parte de um aglomerado contíguo maior de estruturas cerebrais funcionalmente, estruturalmente e quimicamente relacionadas, denominadas amígdala estendida, têm papéis fundamentais na regulação das propriedades agudas agudas de drogas de abuso e no desenvolvimento da dependência de drogas durante exposição crônica a medicamentos17 (Vejo Box 2 para uma discussão sobre o papel do estresse na obesidade e dependência). Curiosamente, a nicotina que é aplicada à língua de ratos excita os neurônios gustativos no NTS e, simultaneamente, diminui sua capacidade de resposta a uma ampla gama de saborizantes.18. Isto sugere que as ações da nicotina e outras drogas de abuso nos sistemas sensoriais periféricos convergem nos neurônios do NTS.19, 20ou as ações diretas desses medicamentos no NTS podem contribuir para seu potencial de abuso. Consistente com essa possibilidade, as propriedades recompensadoras da morfina são completamente eliminadas em camundongos knockout de β-hidroxilase (DBH) de dopamina, que não podem sintetizar noradrenalina.21. No entanto, a re-expressão de DBH mediada por vírus no NTS dos camundongos knockout restabeleceu sua sensibilidade à recompensa de morfina21. Além da recompensa do medicamento, o NTS também desempenha um papel importante no desenvolvimento da dependência de drogas e nas conseqüências aversivas da abstinência de drogas. A atividade da NTS é aumentada em ratos submetidos à retirada de opiáceos, resultando em níveis mais altos de transmissão de noradrenalina na amígdala estendida22, o que contribui para a expressão de aspectos aversivos da retirada22. Ativação persistente do NTS durante períodos de abstinência prolongada de drogas em ratos dependentes também aumenta a sensibilidade às propriedades motivacionais de drogas que causam dependência e aumenta a vulnerabilidade à reinstauração induzida pelo estresse de comportamentos de busca de drogas (ou seja, recaída)16. O aumento da sensibilidade à recompensa de medicamentos em ratos submetidos a períodos prolongados de abstinência está associado à diminuição da sensibilidade à recompensa alimentar23. Como tal, alterações a longo prazo na função NTS podem contribuir para as propriedades motivacionais melhoradas das drogas que causam dependência e a diminuição do valor dos alimentos e de outras substâncias naturais. reforçadores que são evidentes em indivíduos dependentes de drogas23.

Os insights estão começando a emergir nos eventos de sinalização molecular no NTS que contribuem para a obesidade e dependência de drogas. Por exemplo, o nervo vago transmite informações relacionadas à distensão gástrica com o NTS24e ativação do nervo vago suprime a ingestão de alimentos em ratos25 e humanos26. Estudos de imagem do cérebro humano mostraram que um dispositivo implantável que desencadeia a expansão do estômago em resposta à estimulação do nervo vago aumenta o metabolismo em áreas do cérebro que estão envolvidas na recompensa e palatabilidade dos alimentos, incluindo o OFC, estriado e hipocampo27. Curiosamente, a cirurgia bariátrica em indivíduos com excesso de peso pode aumentar o uso de álcool28. Esses achados suportam a ideia de que o NTS influencia a atividade nos circuitos de recompensa do cérebro e, portanto, regula a ingestão de alimentos e drogas. Em ratos, a estimulação repetida do nervo vago aumenta a expressão do fator de transcrição ΔFOSB em NTS29. Da mesma forma, o desenvolvimento da dependência de opiáceos em ratos também está associado ao aumento da expressão de NTS de ΔFOSB30. ΔFOSB é uma variante de splice do produto do gene FOSB de tamanho completo31 e é conhecido por acumular-se no estriado e outras áreas cerebrais relacionadas a recompensa em ratos e camundongos durante a exposição crônica a várias classes de drogas que causam dependência, e persiste por muito tempo após a exposição à droga ter cessado. Além disso, ΔFOSB aumenta as propriedades motivacionais de drogas que causam dependência, provavelmente desencadeando alterações estruturais e funcionais em circuitos de recompensa que aumentam sua responsividade a drogas e estímulos associados a drogas.32. Portanto, é possível que a sinalização de ΔFOSB no NTS possa contribuir para o desenvolvimento da obesidade. Além disso, o acúmulo de ΔFOSB no NTS poderia explicar o aumento simultâneo da sensibilidade à recompensa do fármaco e a diminuição da sensibilidade à recompensa alimentar, descrita acima, em animais submetidos à abstinência prolongada da exposição crônica ao medicamento.

Nucleopatus tractus solitarius neuropeptides em recompensa de droga. Além dos neurônios catecolaminérgicos no NTS, populações neuronais separadas produzem neuropeptídeos como a proopiomelanocortina (POMC) ou o peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP1, um produto de clivagem do glucagon). De maneira semelhante aos neurônios contendo noradrenalina, os neurônios NTS POMC são ativados por aferentes vagais do trato gastrointestinal e sinais de saciedade circulantes, e contribuem para limitar a ingestão de alimentos33. Melhorar a transmissão do POMC no NTS pode induzir a perda de peso e proteger contra a obesidade induzida por dieta34. Curiosamente, a infusão de opiáceos por NTS, que é conhecida por aumentar a ingestão de alimentos, inibe os neurônios do POMC33, sugerindo que essas células podem desempenhar um papel na recompensa e dependência de opiáceos. O GLP1 é sintetizado principalmente pelas células L intestinais, e serve para baixar os níveis de glicose no sangue e estimular a secreção de insulina35. O GLP1 também é produzido por um pequeno número de neurônios no NTS que inibem a ingestão de alimentos36, particularmente em resposta à distensão gástrica37estresse e doença38. Ruptura da produção de GLP1 na sinalização do receptor NTS ou GLP1 no cérebro resulta em hiperfagia em ratos38, sugerindo que comer demais pode induzir déficits na sinalização central do receptor GLP1 que contribuem para a obesidade. A ativação de receptores GLP1 no NTS provavelmente diminui a ingestão de alimentos através de um mecanismo envolvendo inibição concorrente mediada por proteína quinase C (PKC) de proteína quinase ativada por AMP (AMPK) e estimulação de cascatas de proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK)39. Até agora, os papéis dos receptores GLP1 no cérebro, e AMPK e MAPK no NTS, na regulação da recompensa e dependência de drogas não foram investigados.

Córtex Insular na obesidade e toxicodependência

A ínsula e o opérculo codificam e armazenam principalmente informações relacionadas à valência (apetitiva ou nociva) e à magnitude das propriedades hedônicas dos alimentos palatáveis1, 10 (FIG. 2). Além de seu papel na memória gustativa, a ínsula também pode regular a experiência de desejos e ânsias conscientes.40. Humanos ou roedores com acesso a alimentos palatáveis ​​mostram uma redução acentuada no consumo quando alimentos menos saborosos do que o previsto são disponibilizados, fenômeno denominado contraste negativo41, 42. Essa mudança na preferência pelo alimento mais hedônico disponível, e a rejeição de opções menos palatáveis, podem desempenhar um papel-chave no desenvolvimento da obesidade, contribuindo para o consumo excessivo e persistente de alimentos densamente palatáveis ​​e energéticos.41, 42. É importante ressaltar que as lesões na ínsula eliminam os efeitos negativos de contraste associados à dieta.43. Da mesma forma, uma lesão no tálamo gustativo, que é inervado pelo NTS e, por sua vez, se projeta para a ínsula, também elimina o contraste negativo associado à dieta.44. Indivíduos humanos obesos apresentam diminuição da força de conectividade funcional no córtex insular em condições de repouso45, talvez refletindo menor controle sobre a ativação insular. Consistente com essa interpretação, indivíduos obesos apresentam ativação insular aumentada em resposta a alimentos apetecíveis46. Além disso, os adultos jovens que estão em risco de desenvolver obesidade (ambos os pais tinham uma pontuação de índice de massa corporal (IMC) de ≥27) apresentaram aumento da ativação da ínsula e do opérculo em resposta a recompensas monetárias ou alimentares em comparação com adolescentes que têm um baixo risco de desenvolver obesidade (ambos os pais com índice de massa corporal <25)47. Isso sugere que a responsividade inatamente aumentada da ínsula, que pode contribuir para o aumento da sensibilidade ao sabor dos alimentos palatáveis ​​e uma mudança na preferência alimentar por esses alimentos, aumenta a vulnerabilidade à obesidade.1.

Além de seu papel na memória gustativa e na preferência alimentar, a ínsula também desempenha um papel fundamental na dependência de drogas. Abuso de cigarro induzido por abstinência em fumantes é altamente correlacionado com a ativação do córtex insular48. Mais notavelmente, os danos relacionados ao AVC na ínsula em fumantes humanos podem resultar em uma interrupção da dependência do tabaco, caracterizada pela cessação espontânea do hábito de fumar e uma baixa necessidade de fumar depois disso.49. Em ratos, a inativação química da ínsula, ou a interrupção do sinal do receptor de hipocretina tipo 1 (também conhecido como receptor de orexina tipo 1) nessa estrutura, diminui o comportamento de autoadministração de nicotina intravenosa50 e comportamento de procura de anfetaminas51. Dentro dos neurônios insulares, o tratamento com cocaína52 ou exposição a sinais ambientais que predizem a disponibilidade de alimentos saborosos53 aumentar a expressão do gene precoce imediato e da proteína de resposta de crescimento 1 (também conhecida como fator de transcrição ZIF268), que desempenha um papel fundamental na plasticidade neuronal e na formação da memória de longo prazo. Isso sugere que alimentos saborosos e drogas de abuso podem induzir respostas adaptativas semelhantes no córtex insular. Ratos que estão autorizados a consumir alimentos altamente palatáveis ​​mostram um aumento acentuado na sinalização de MAPK no córtex insular54. Além disso, este aumento na sinalização MAPK insular, talvez como conseqüência do NMDA e ativação do receptor 5 do glutamato metabotrópico55, controla a indução de uma memória de paladar a longo prazo56. Pouco se sabe sobre os efeitos de drogas de abuso na sinalização de MAPK na ínsula e seu envolvimento em comportamentos de busca de drogas.

Córtex orbitofrontal na obesidade e dependência

Em contraste com a ínsula, que codifica informações relacionadas à valência e magnitude das propriedades hedônicas dos alimentos, a OFC parece atualizar continuamente informações relacionadas ao valor motivacional relativo de alimentos palatáveis, com base em informações de circuitos metabólicos ou hedônicos no cérebro.57. Como tal, o OFC provavelmente desempenha um papel fundamental no desenvolvimento da saciedade sensorial específica durante as refeições, com base no valor de incentivo diminuído de qualquer dado alimento, independente de mudanças na percepção de sua palatabilidade.57. Em um estudo recente, os voluntários que foram solicitados a imaginar comer repetidamente um determinado tipo de alimento desejável (chocolate ou queijo) consumiram muito menos alimentos quando estavam realmente disponíveis, em comparação com as quantidades ingeridas por indivíduos que imaginavam comer menos alimentos. , aqueles que imaginaram comer um tipo diferente de comida saborosa ou aqueles que não consideraram a comida em tudo58. A diminuição do consumo de alimentos não foi relacionada a mudanças no valor hedônico subjetivo, os participantes simplesmente desejaram menos (isto é, eles experimentaram a saciedade sensorial específica seguindo o consumo imaginado)58. Estes resultados mostram quão rapidamente o valor de incentivo dos alimentos pode ser dissociado de suas propriedades hedônicas absolutas58e mostram a importância de centros cerebrais corticais de ordem superior que estão envolvidos em representações mentais na atribuição do valor motivacional relativo de qualquer item alimentício. Considerando o papel fundamental do OFC em atribuir valor aos alimentos59, estes e achados relacionados sugerem que a interrupção da função do OFC pode resultar na atribuição inadequada de valor de incentivo à comida, resultando em ganho de peso60. Consistente com essa possibilidade, a obesidade em humanos está associada a déficits acentuados no metabolismo de OFC60. Além disso, a demência frontotemporal resultando em atrofia da OFC e ínsula desencadeia o surgimento de excessos excessivos de comida saborosa em humanos61. Recentemente, foi demonstrado que a ativação de receptores opioides mu na OFC induz a hiperfagia em ratos62. Isto sugere que a transmissão local de receptores opióides no OFC62, que poderia influenciar a atividade dos circuitos de alimentação a jusante no corpo estriado (ver abaixo), controla o comportamento alimentar.

O OFC também pode desempenhar um papel fundamental na atribuição de valor de motivação à cocaína e outras drogas de abuso. A inativação química da OFC tornou os ratos insensíveis a alterações no valor de reforço relativo de diferentes doses unitárias de cocaína disponíveis para autoadministração intravenosa63. As lesões dos OFC também bloqueiam a capacidade de estímulos ambientais pareados por drogas que predizem a disponibilidade de alimentos ou drogas palatáveis ​​para impulsionar comportamentos de busca.64, 65, talvez interrompendo a atribuição de saliência aos estímulos emparelhados com alimentos ou drogas66. Uma história de comportamento de auto-administração intravenosa de cocaína em ratos, ou exposição repetida a anfetaminas, induz alterações estruturais e funcionais no OFC de ratos que se correlacionam com déficits no desempenho cognitivo dependente de OFC67, 68. Com base nesses e em outros achados semelhantes, foi proposto que a remodelação induzida por drogas do OFC pode contribuir para a transição do uso de drogas controladas para não controladas no vício.67, 69. Os mecanismos moleculares subjacentes que contribuem para a disfunção do OFC estão começando a emergir. Em ratos, o consumo volitivo de cocaína ou álcool aumenta a expressão do fator de transcrição ΔFOSB no OFC70. Este aumento na expressão de ΔFOSB no OFC agrava o aumento do comportamento impulsivo observado durante a retirada da auto-administração crônica de cocaína71. Como se acredita que aumentos na escolha impulsiva aumentem a vulnerabilidade à dependência, os aumentos induzidos por medicamentos em ΔFOSB na OFC podem impulsionar o desenvolvimento da dependência. Portanto, será importante determinar se o consumo excessivo de alimentos palatáveis ​​aumenta de forma similar a expressão de ΔFOSB no OFC, e se isso influencia a vulnerabilidade à obesidade.

Sistema mesostriatal na obesidade e dependência

As informações relativas às propriedades sensoriais dos alimentos palatáveis, que são processadas no OFC e outras estruturas corticais, são transmitidas aos circuitos relacionados à alimentação no corpo estriado, particularmente para os chamados 'pontos hedônicos' na região da casca do NAc. Os pontos quentes hedônicos em accumbens projetam e controlam a atividade de locais cerebrais hipotalâmicos laterais e palidais. Estes sistemas estriatohipotalâmico e estriatopalidal, que são regulados localmente por opióides e endocanabinóides e também pela transmissão de dopamina proveniente de mesoaccumbens e entrada nigroestriatal, controlam a responsividade a estímulos ambientais que predizem a disponibilidade e palatabilidade de alimentos, comportamentos de abordagem e atribuição de valor de incentivo a alimentos palatáveis1.

Além das propriedades sensoriais dos alimentos palatáveis, o estriato também desempenha um papel importante na resposta aos efeitos pós-ingestivos do metabolismo dos alimentos72. Especificamente, a liberação de macronutrientes de alimentos ricos em energia pode ativar as vias de sinalização metabólica nas vísceras e, assim, estimular as entradas de dopamina nos circuitos de alimentação no estriado, independentemente das propriedades sensoriais dos alimentos.73, 74. A subfamília M de canal potencial do receptor transiente potencial 5 (TRPM5) é necessária para detectar saborizantes doces, amargos e de aminoácidos (umami)75. Cego-gosto Trpm5 camundongos knockout não mostram uma preferência por sacarose sobre a água quando apresentados brevemente com uma escolha entre as duas soluções73, 74, confirmando sua incapacidade de detectar soluções de sabor doce. No entanto, quando o Trpm5 Os camundongos knockout foram repetidamente permitidos mais acesso a diluições de água ou sacarose em locais discretos no ambiente de teste e, portanto, capazes de associar os efeitos pós-ingestão da água ou sacarose com seu comportamento consumatório, eles mostraram uma clara preferência pelas soluções de sacarose. Importante, o Trpm5 camundongos knockout não desenvolveram uma preferência pelo açúcar não-calórico sucralose sob as mesmas condições de teste, demonstrando que os efeitos calóricos pós-ingestão da sacarose foram responsáveis ​​pelo aumento da preferência pela sacarose nos camundongos knockout73, 74. A sacarose aumentou os níveis de dopamina no NAc e estriado dorsal do Trpm5 camundongos73, 74, sugerindo que os sinais metabólicos não-gustativos nos camundongos knockout eram suficientes para estimular os neurônios dopaminérgicos mesencefálicos que estimulam a preferência por soluções caloricamente densas. Curiosamente, Trpm5 canais na língua também regulam as respostas gustativas à nicotina e ao álcool e contribuem para o seu consumo volitivo76, 77. Isso sugere que, além de suas ações diretas no cérebro, informações sensoriais relacionadas a drogas de abuso inaladas ou consumidas oralmente contribuem para sua ingestão.

Eventos de sinalização a jusante de receptores de dopamina. Alimentos palatáveis ​​ou drogas de abuso e sinais ambientais que predizem sua entrega aumentam a transmissão de dopamina no estriado, influenciando assim os circuitos estriato-hipotalâmicos e estriatálicos que controlam as propriedades hedônicas e de incentivo dos alimentos e drogas abusadas1. Os papéis da transmissão da dopamina estriatal na obesidade, incluindo as contribuições de alterações constitutivas e induzidas por dieta na função do receptor de dopamina, foram revisados ​​em detalhes em outros lugares1, 12, 78. Aqui, o foco será em evidências emergentes sugerindo que drogas de abuso e alimentos palatáveis ​​convergem em cascatas de sinalização intracelular comuns no estriado e em neurônios dopaminérgicos mesencéfalos que se projetam para o estriado, que contribuem para a dependência de drogas e obesidade (FIG. 4). A cocaína e outras drogas de abuso aumentam a expressão de ΔFOSB ao longo do corpo estriado, particularmente no receptor de dopamina D1 e nos neurônios espinhosos médios de expressão de dinorfina do caminho direto79. Além disso, o acúmulo gradual de ΔFOSB no estriado em resposta ao consumo de drogas aumenta suas propriedades de motivação, o que se acredita contribuir para o desenvolvimento da dependência de drogas.80. Curiosamente, os ratos que foram expostos a uma dieta rica em gordura durante o desenvolvimento pós-natal precoce (dias pós-natal 21-28) para 1 semana aumentou a preferência pela ingestão de gordura na vida adulta81, e este aumento da preferência por alimentos caloricamente densos foi associado com alterações nos transdutores moleculares intracelulares de sinalização do receptor de dopamina81. Em particular, os níveis de ΔFOSB foram aumentados no NAc destes camundongos81. Similarmente, a expressão aumentada de FFOSB no estriado foi detectada em camundongos adultos que foram autorizados a comer dietas com alto teor de gordura ou sacarose82, 83, 84e esse efeito foi associado à maior motivação para consumir dietas saborosas. Além disso, camundongos com acesso restrito a alimentos e que, portanto, estavam com fome e altamente motivados a consumir alimentos, também apresentaram aumento da expressão de ΔFOSB no estriado85.

Figura 4 | Cascatas de sinalização intracelular na via da dopamina no estriado e mesoacumba que regulam a ingestão de alimentos e o uso de drogas.

Figura 4: Cascatas de sinalização intracelular na via do estriado e da dopamina mesoaccumbens que regulam a ingestão de alimentos e o uso de drogas. Infelizmente, não podemos fornecer texto alternativo acessível para isso. Se você precisar de assistência para acessar essa imagem ou para obter uma descrição de texto, entre em contato com npg@nature.comOs receptores para leptina, insulina e fator neurotrófico derivado do cérebro (TRKB) são expressos nos neurônios da dopamina da área tegmentar ventral (VTA), onde regulam o fosfinositídeo 3-quinase (PI3K) - serina / treonina quinase AKT - alvo da rapamicina em mamíferos ( mTOR) cascata de sinalização. A leptina também pode regular a via de sinalização JAK-STAT (transdutor de sinal Janus quinase e ativador da transcrição). A leptina, a insulina e a sinalização do BDNF são necessárias para manter a homeostase da dopamina, provavelmente através de ações envolvendo a cascata de sinalização PI3K. Drogas de abuso como a cocaína também podem potencializar a sinalização PI3K-AKT-mTOR em neurônios dopaminérgicos mesencefálicos. Os receptores de insulina também são provavelmente expressos pré-sinapticamente em terminais de dopamina no nucleus accumbens, e pós-sinápticos em neurônios espinhosos médios, que expressam os receptores de dopamina D1 ou D2, os chamados neurônios da via direta e indireta, respectivamente. Os receptores de insulina nos accumbens promovem a liberação de dopamina e aumentam a atividade do transportador de dopamina (DAT) e, portanto, desempenham um papel importante na homeostase da dopamina no organismo. Essa ação provavelmente contribui para as ações relacionadas à saciedade da insulina e sua capacidade de diminuir a ingestão de alimentos saborosos. Por outro lado, todas as principais drogas de abuso estimulam a liberação de dopamina no accumbens, uma ação que é considerada crítica para suas propriedades motivacionais. A sinalização dopaminérgica no accumbens modula a atividade de ΔFOSB, proteína de ligação a elemento responsivo ao AMP cíclico (CREB), subunidade reguladora da proteína fosfatase 1 1B (DARPP32) e vias de sinalização de quinase dependente de ciclina 5 (CDK5) em neurônios espinhosos médios e, portanto, influencia as propriedades motivacionais de alimentos e drogas aditivas. Neuropeptídeos que são produzidos no hipotálamo lateral (LH) também podem modular a atividade de dopamina VTA e neurônios do estriado. Os neurônios de LH que produzem hipocretina (também conhecida como orexina) projetam-se para a VTA e regulam os neurônios de VTA dopamina e sua resposta a alimentos saborosos e drogas viciantes. Os neurônios LH que produzem o hormônio concentrador de melanina (MCH) projetam-se para os acumbens e controlam as propriedades motivacionais dos alimentos e drogas aditivas, e também a capacidade de resposta dos neurônios espinhosos médios, através dos receptores MCH expressos nessa área. Os principais locais de ação da maioria das principais classes de drogas que causam dependência são indicados (mostrados por caixas vermelhas). IRS, substrato do receptor de insulina; HCRTR1, receptor de hipocretina do tipo 1; S6K, proteína ribossômica S6 kinase β1.


A superexpressão transgênica de ΔFOSB no estriado, especificamente em neurônios da via direta, resultou em maiores respostas para as recompensas alimentares programações fixas e progressivas de reforço, sugerindo que ΔFOSB aumenta as propriedades motivacionais dos alimentos86. Esses achados são notavelmente semelhantes às respostas aumentadas à cocaína sob regimes de reforçamento com taxa fixa e progressiva que são induzidas pela superexpressão do estriado de ΔFOSB87. O consumo de uma dieta rica em gordura e palatável pode normalizar muitos dos déficits nas cascatas de sinalização associadas ao receptor de dopamina no estriado de camundongos superexpressando ΔFOSB88. Esses déficits incluem diminuições no fator de transcrição proteína de ligação ao elemento responsivo ao AMP cíclico (CREB), subunidade reguladora da proteína fosfatase 1 1B (DARPP32) e fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF)88. Além disso, os marcadores de produção e liberação de dopamina, particularmente a tirosina hidroxilase, a enzima limitadora da velocidade na produção de dopamina e a proteína transportadora de dopamina (DAT) estavam diminuídos na área tegmental ventral (VTA) - eixo estriado do ΔFOSB- ratos superexpressando88, sugerindo que os camundongos que superexpressam FOSB diminuem a produção de dopamina nos sistemas mesencefálicos e diminuem a liberação de dopamina no estriado. Evidências de transmissão de dopamina estriada interrompida em camundongos ΔFOSB-sobre-expressivos foram melhoradas pelo acesso a uma dieta hiperlipídica por semanas 688. Isso sugere que o alimento palatável pode ter um valor motivacional aumentado nesses camundongos porque pode normalizar os déficits na sinalização da dopamina. Em conjunto, esses dados sugerem fortemente que a sinalização ΔFOSB do estriatal controla as propriedades motivacionais de alimentos e drogas de abuso. É importante notar, no entanto, que o ganho de peso é semelhante em camundongos do tipo selvagem e FFOSB-overexpressing com acesso a ração padrão ou dieta rica em gordura88. É, portanto, uma possibilidade intrigante de que o uso calórico ou outros aspectos do metabolismo possam ser aumentados em camundongos com superexpressão F FOSB para compensar sua maior motivação para buscar comida, uma possibilidade que ainda não foi testada.

Outros componentes da sinalização do receptor de dopamina no estriado também regulam as propriedades motivacionais de ambas as drogas de abuso e alimentos. Por exemplo, a expressão da cinase dependente de ciclina 5 (CDK5) no estriado é regulada por ΔFOSB e cocaína89, 90. Ruptura farmacológica ou genética da sinalização de CDK5 no estriado aumenta a recompensa de cocaína em camundongos91, 92. Isto sugere que o aumento da expressão de CDK5 induzido por drogas no estriado pode ser uma resposta adaptativa nos circuitos de recompensa do cérebro para combater os efeitos da cocaína e, assim, proteger contra o vício.93. O rompimento da sinalização de CDK5 no cérebro também aumenta as propriedades motivacionais de incentivo dos alimentos92, sugerindo novamente que mecanismos bioquímicos comuns no corpo estriado regulam as propriedades motivacionais de drogas e alimentos que causam dependência. Por fim, sabe-se que a ativação da sinalização do receptor de dopamina D1 no estriado causa a desfosforilação de DARPP32 no resíduo de serina 97. A substituição da serina 97 por uma alanina reside, evitando assim a regulação mediada pela fosforilação de DARPP32 através deste local, resultando em reduções profundas na sensibilidade às propriedades motivacionais da cocaína e recompensas alimentares94. Em conjunto, essas observações fornecem evidências convincentes de que cascatas de sinalização ativadas por dopamina semelhantes no corpo estriado controlam as propriedades motivacionais de drogas de abuso e alimentos, e que o rompimento dessas cascatas pode contribuir para o desenvolvimento da obesidade ou dependência.

Neuropeptídeo e sinalização hormonal

Além de eventos de sinalização a jusante relacionados à ativação do receptor de dopamina, alimentos saborosos e drogas de abuso podem desencadear a neuroplasticidade em circuitos de alimentação do estriado por meio de reguladores hormonais e neuropeptídicos do balanço energético. Dois principais neuropeptídeos que são produzidos no hipotálamo lateral e que são conhecidos por modular os circuitos de alimentação do estriado e a entrada de dopamina nessas vias, são o hormônio concentrador de melanina (MCH) e a hipocretina (também conhecida como orexina). MCH e hipocretina são produzidos no hipotálamo lateral95 - uma região do cérebro que está envolvida na regulação do comportamento alimentar e no processamento de recompensas - e aumentos na sinalização de MCH ou hipocretina estimulam o comportamento alimentar96, 97. Curiosamente, a ablação genética de neurônios hipocretina no hipotálamo lateral leva a excessos, ganho de peso e obesidade em camundongos98, sugerindo que a transmissão da hipocretina desempenha um papel complexo na regulação da ingestão de alimentos e ganho de peso. Os receptores MCH são expressos no NAc, com ativação desses receptores estimulando o comportamento alimentar99 e inibindo o disparo neuronal de NAc100. É provável que esses efeitos envolvam uma diminuição na atividade da adenilil ciclase e as consequentes reduções na atividade de CREB e redução da expressão de superfície da subunidade do receptor de glutamato de AMPA 1 (GluR1)100. Interrupção da sinalização do receptor MCH no NAc bloqueia o estimulante e condiciona os efeitos de recompensa da cocaína em camundongos101. Além disso, a ablação da sinalização do receptor MCH no NAc também diminui a auto-administração intravenosa de cocaína e bloqueia o comportamento tipo recaída.101. Os neurônios contendo hipocretina se projetam do hipotálamo lateral para a VTA, onde o receptor de hipocretina tipo 1 (HCRTR1; também conhecido como receptor de orexina tipo 1) desempenha um papel fundamental na regulação da transmissão da dopamina mesolímbica e das propriedades recompensadoras de várias drogas de abuso e alimentos. provavelmente através da regulação de cascatas de sinalização dependentes da PKC102, 103, 104. Em resumo, neuropeptídeos relacionados à alimentação, como MCH e hipocretina, têm papéis fundamentais no controle da ingestão de alimentos e do uso de drogas através da modificação da atividade do sistema de recompensa e, provavelmente, contribuem para o desenvolvimento da obesidade e dependência.

Sinalização de leptina na área ventral tegmental. Além dos neuropeptídeos hipotalâmicos, os reguladores hormonais do apetite produzidos nas vísceras podem modular a função de recompensa do cérebro. Por exemplo, a grelina, produzida no estômago e no pâncreas, pode aumentar o apetite e a ingestão de alimentos. A grelina atua em parte estimulando a transmissão da dopamina do mesencéfalo e, assim, aumentando a motivação para alimentos ou drogas de abuso105. Outro importante regulador hormonal do balanço energético que modula a atividade de recompensa do cérebro é a leptina. A deficiência congênita de leptina resulta em aumento da ativação estriatal em resposta a imagens de alimentos106e a terapia de reposição de leptina atenua a ativação estriatal da auto-avaliação da ingestão de alimentos nesses indivíduos106. A leptina pode modular as respostas estriatais aos alimentos, controlando as vias da dopamina mesolímbica. Os receptores de leptina são expressos em neurônios dopaminérgicos mesencefálicos107, 108, 109e a infusão de leptina na VTA inibe a atividade dos neurônios dopaminérgicos109diminui a ingestão de alimentos109, 110, 111 e induz decréscimos generalizados na sensibilidade à recompensa em ratos111. Por outro lado, o knockdown de receptores de leptina na VTA em ratos aumenta a preferência por alimentos palatáveis109 e aumenta as propriedades motivacionais dos alimentos112. Em circuitos hipotalâmicos, a cascata JAK-STAT (Janus quinase - transdutor de sinal e ativador de transcrição) é o principal caminho pelo qual a leptina sinaliza sua anorexigênico efeitos113. A infusão de leptina na VTA, em doses que diminuem o comportamento alimentar, ativa a cascata JAK-STAT109, 110e a inibição da sinalização JAK-STAT na ATV atenua os efeitos anorexígenos da leptina110. Demonstrou-se que o tratamento crônico com cocaína potencializa a sinalização JAK-STAT na VTA114. Por isso, foi proposto que a amplificação induzida pela cocaína da sinalização JAK-STAT na VTA pode contribuir para as adaptações de longa duração nos circuitos de recompensa do cérebro que estão na base da dependência da cocaína. Além disso, ao agir de maneira semelhante à leptina, é possível que os aumentos induzidos pela cocaína na sinalização JAK-STAT na VTA possam contribuir para as propriedades anorexígenas da droga.

Sinalização de insulina na área ventral tegmental. A insulina é outro regulador hormonal do balanço energético que pode influenciar a ingestão de alimentos através da modulação dos circuitos de alimentação do estriado e da entrada de dopamina do mesencéfalo nesses circuitos. A insulina ativa o receptor de insulina e uma cascata de sinalização que envolve a ativação mediada pelo substrato do receptor de insulina (IRS) do fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K). O PI3K ativa subseqüentemente a tirosina-proteína-quinase BTK (também conhecida como ATK), que então ativa o alvo de rapamicina em mamíferos (mTOR) e sua proteína ribossômica efetora S6 kinase β1 (S6K1). Os receptores de insulina são expressos no corpo estriado115 e nos neurônios dopaminérgicos do mesencéfalo107. Infusão de insulina na VTA diminui a ingestão de alimentos em ratos111, 116e, por outro lado, a deleção seletiva de receptores de insulina em neurônios dopaminérgicos mesencéfalos em camundongos resulta em hiperfagia e aumento no ganho de peso em comparação com camundongos controle117. Estes efeitos estão relacionados com a perda da sinalização PI3K estimulada por insulina em neurónios dopaminérgicos117. Ratos diabéticos diminuíram muito os níveis de dopamina nos locais cerebrais do mesencéfalo e estriado e são menos sensíveis às propriedades recompensadoras da metanfetamina do que os ratos controle com níveis fisiológicos de insulina.118, 119, demonstrando que a sinalização da insulina é necessária para manter a transmissão da dopamina. Estes dados sugerem que a ativação aguda de receptores de insulina na ATV pode diminuir a atividade de neurônios contendo dopamina neste local cerebral. No entanto, a insulina parece agir de maneira neurotrófica na VTA, uma vez que a interrupção da sinalização da insulina resulta em déficits na transmissão da dopamina.

O rompimento da expressão de BDNF em todo o prosencéfalo, ou especificamente na VTA, resulta em hiperfagia e ganho de peso em camundongos, particularmente quando é permitido o acesso a uma dieta rica em gordura e palatável120, semelhante aos efeitos da eliminação de receptores de insulina na VTA. Além disso, a depleção central do BDNF está associada a um profundo déficit na sinalização da dopamina no NAc, sugerindo que, assim como a insulina, o BDNF é essencial para manter níveis adequados de sinalização dopaminérgica mesolímbica.120. Curiosamente, além dos efeitos inibitórios agudos da leptina nos neurônios contendo VTA dopamina e do comportamento alimentar descrito acima109, 121hiperfagico ob / ob camundongos, nos quais a sinalização da leptina é interrompida, têm níveis mais baixos de tirosina hidroxilase nos neurônios dopaminérgicos mesencefálicos, uma enzima chave na biossíntese da dopamina108. ob / ob camundongos também reduziram a liberação de dopamina evocada para o NAc108 e diminuição das reservas vesiculares somatodendríticas da dopamina na VTA122. Essas deficiências na sinalização da dopamina são normalizadas pelo tratamento com leptina exógena108. Juntos, esses achados sugerem que a insulina, o BDNF e a leptina, que podem sinalizar por meio da cascata AKT-mTOR da PI3K-serina / treonina quinase, são necessários para a produção adequada de dopamina e transmissão de sinal. Os déficits em suas ações perturbam o sistema dopaminérgico mesoaccumbens e aumentam a propensão do animal a consumir em excesso alimentos saborosos com alto teor de gordura e desenvolver obesidade. Em contraste com as propriedades motivacionais da comida palatável e ganho de peso em camundongos com insulina interrompida, BDNF ou sinalização de leptina no VTA, esses camundongos mostram sensibilidade diminuída aos efeitos estimulantes motivacionais e psicomotores da cocaína e anfetamina108, 117. Além disso, a interrupção da cascata de sinalização PI3K-AKT-mTOR na VTA, obtida através da expressão mediada por vírus de uma proteína 2 (IRS2) do substrato do receptor de insulina dominante negativa, atenua as propriedades recompensadoras da cocaína e morfina em camundongos123, 124. Assim, é possível que o rompimento da sinalização de insulina, BDNF e leptina na VTA não apenas aumente a propensão a se tornarem obesos, o que pode refletir excessos hedônicos para superar um estado afetivo negativo associado à sinalização interrompida do dormame mesencefálico.1, mas também diminui a sensibilidade às propriedades recompensadoras de drogas que causam dependência, como cocaína ou morfina.

Sinalização de insulina no corpo estriado. A insulina aumenta a expressão e a função do DAT no estriado através da via canônica IRS-PI3K125. Além disso, a insulina potencia os efeitos inibitórios da cocaína na liberação de dopamina a partir de fatias do estriado, um efeito que é bloqueado pela inibição do PI3K.125. Curiosamente, a infusão direta de insulina no NAc exacerba o surgimento de comportamento impulsivo em ratos tratados com cocaína125, medido em uma tarefa de tempo de reação serial de cinco escolhas. Sabe-se que altos níveis de impulsividade nessa tarefa predizem a vulnerabilidade para desenvolver comportamentos compulsivos de busca de cocaína em ratos126e humanos com níveis constitutivamente altos de impulsividade correm maior risco de desenvolver dependência de drogas ou obesidade127. Assim, a sinalização de insulina localmente no estriado pode influenciar a vulnerabilidade à dependência através da cascata IRS-PI3K-AKT-mTOR. A ideia de que a cascata PI3K-AKT-mTOR tem um papel na dependência também é apoiada pela descoberta de que a inibição farmacológica da sinalização mTOR usando rapamicina, particularmente no NAc, diminui as propriedades motivacionais da cocaína em ratos e camundongos128. Por fim, a via PI3K-AKT-mTOR é conhecida por desempenhar um papel importante na depressão a longo prazo (LTD).129, o processo pelo qual a força sináptica entre os neurônios é duradouramente diminuída. O Striatal LTD também depende da sinalização do receptor endocanabinóide e metabotrópico do glutamato e do canal 1 (TRPV1) da subfamília do canal catiônico potencial receptor de transientes, que são conhecidos por regular as propriedades recompensadoras de drogas aditivas e pela motivação para consumir alimentos saborosos. Curiosamente, a retirada da auto-administração de cocaína pode induzir déficits na indução de LTD no estriado130 e concomitante decréscimo na expressão do estriado dos principais componentes da cascata de sinalização PI3K-AKT-mTOR131. Esse déficit na LTD se recupera gradualmente durante longos períodos de abstinência do comportamento de autoadministração de cocaína em ratos130. No entanto, a falha na recuperação do LTD do corpo estriado após um período de acesso prolongado à cocaína está associada ao surgimento de comportamentos do tipo dependência130. Finalmente, as chamadas dietas ocidentais, que são ricas em açúcar refinado e gordura, são deficientes em ácidos graxos ômega 3 e, como resultado, indivíduos obesos são muitas vezes deficientes nesse nutriente essencial.132. Deficiência de Omega 3 em camundongos induz um déficit notável em LTD no corpo estriado132, sugerindo que os déficits de LTD do estriado que resultam de deficiências nutricionais podem contribuir para o desenvolvimento de dependência de drogas e obesidade.

Inflamação na obesidade e toxicodependência

Evidências emergentes sugerem que a indução de LTD dependente de PI3K-AKT-mTOR no cérebro é criticamente dependente da caspase 3, uma molécula de sinalização que está envolvida na inflamação e apoptose. Especificamente, a ativação dos receptores NMDA em resposta à atividade sináptica aumenta os níveis de cálcio intracelular, o que ativa a fosfatase calcineurina dependente de cálcio133. Isso, por sua vez, aumenta a liberação do citocromo c da mitocôndria através de um mecanismo que é dependente dos fatores pró-apoptóticos BCL-XL (antagonista BCL2 da morte celular), XIAP (proteína contendo a repetição bacilo IAP 4) e o regulador de apoptose BAX133, 134. Citocromo c por sua vez, ativa a caspase 3, que então regula a expressão da superfície das subunidades do receptor AMPA e induz a LTD através da via AKT133, 134. É importante ressaltar que a caspase 3 desempenha um papel fundamental na sinalização inflamatória no cérebro, incluindo os locais de dopamina do estriado e do mesencéfalo.135, 136, sugerindo que as vias inflamatórias no cérebro também poderiam contribuir para a dependência de drogas e obesidade.

Fator nuclear - sinalização B na obesidade e dependência. O início das cascatas de sinalização inflamatória desencadeia a ativação do fator nuclear κB (NF-κB), um fator de transcrição que aumenta a transcrição de citocinas pró-inflamatórias e outros genes envolvidos nas respostas celulares a danos, infecções e estresse (FIG. 5). Os adipócitos produzem um grande número de citocinas inflamatórias e a obesidade está geralmente associada a um estado crônico de inflamação nos tecidos periféricos137. Inflamação em locais do cérebro que estão envolvidos na regulação da ingestão de alimentos pode desempenhar um papel fundamental no desenvolvimento da obesidade. Em ratos que estão autorizados a consumir uma dieta rica em gordura e excesso de peso ob / ob ratos, o inibidor da sinalização da subunidade β (IKKB) -NF-κB da NF-κB quinase é anormalmente elevado nos neurônios do hipotálamo médio-basal (MBH)138. Além disso, a disrupção genética da sinalização IKKB-NF-κB na MBH, e especificamente nos neurônios do peptídeo relacionado à agouti (AgRP) neste local (FIG. 1), protege os ratos da obesidade quando permitido comer uma dieta rica em gordura138, enquanto que a ativação ectópica da sinalização IKKB-NF-kB na HMB desencadeia resistência central à insulina e à leptina (principais características fisiológicas da obesidade)138. Deleção específica do cérebro de MYD88, uma importante proteína adaptadora através da qual os receptores toll-like (componentes centrais do sistema imunológico inato) ativam a sinalização de NF-kB, também protege os ratos do ganho de peso e do desenvolvimento de resistência à leptina ao consumir uma dieta rica em gordura139, apoiando ainda um papel para a sinalização inflamatória no cérebro na obesidade. Além de comer em excesso, a sinalização aprimorada de NF-κB no hipotálamo, particularmente dentro dos neurônios da POMC na MBH, pode desencadear outras desordens associadas à obesidade, como a hipertensão.140. A obesidade também foi associada à inflamação em locais cerebrais extra-hipotalâmicos que estão envolvidos em aspectos hedônicos do comportamento alimentar. Usando ressonância magnética, os seres humanos obesos mostraram ter inflamação crônica do OFC, um importante local do cérebro que está envolvido na atribuição de valor de incentivo à comida saborosa (ver acima)141. Com base neste achado, foi proposto que a inflamação nos locais do cérebro cortical, e talvez também nos locais límbico, estriado e médio do cérebro, que estão envolvidos na regulação do consumo alimentar apetecível, pode contribuir para o desenvolvimento da obesidade.

Figura 5 | Sinalização do fator nuclear-kB e sua regulação por SIRT1.

Figura 5: Sinalização do fator nuclear-kB e sua regulação por SIRT1. Infelizmente, não podemos fornecer texto alternativo acessível para isso. Se você precisar de assistência para acessar essa imagem ou para obter uma descrição de texto, entre em contato com npg@nature.comSinais imunes, inflamatórios e de estresse no estriado convergem no inibidor do fator nuclear-κB (NF-κB) subunidade β-quinase (IKKB). A atividade neuronal que é desencadeada em resposta a cocaína, neurotrofinas ou transmissão de glutamato também ativa IKKB. IKKB então fosforila IκB. O IκB é o principal fator inibitório que retém o NF-κB (geralmente um complexo dimérico compreendendo as subunidades p65 e p50) no citoplasma e impede sua ativação e translocação para o núcleo. A fosforilao de IkB por IKKB conduz a ubiquitilao e proteise por IkB, tornando o NF-B livre para translocar para o nleo. O IκB também pode ser fosforilado por outras quinases que estão implicadas na plasticidade sináptica, dependência de drogas e comportamento de alimentação, incluindo proto-oncogene serina / treonina quinase RAF (RAF1), proteína quinase A (PKA), caseína quinase 2 (CK2), proteína quinase C (PKC) e proteína quinase dependente de cálcio / calmodulina tipo II (CaMKII). No núcleo, o NF-κB ativado se liga a elementos de resposta nos promotores de genes responsivos a NF-κB, como as histonas desacetilases (HDACs), proteína de ligação a CREB (CBP) e p300. O receptor-γ ativado por proliferador de peroxissoma (PPARγ) tem efeitos anti-inflamatórios através de uma ação inibitória sobre a atividade do NF-κB, provavelmente por meio do sequestro de co-ativadores de transcrição chave, como p300 e CBP. De forma semelhante, a desacetilase sirtuína dependente de NAD 1 (SIRT1) possui ações anti-inflamatórias através de sua capacidade de desacetilação da subunidade p65 do NF-κB e inibe sua atividade. Ac, acetilo; NEMO, modulador essencial de NF-kB; Ub, ubiquitina.


A cocaína e outras drogas de abuso também podem desencadear respostas inflamatórias no cérebro. Em camundongos, a cocaína ativa a sinalização de NF-κB no NAc142, 143, levando a um aumento nos níveis de BDNF e maior sensibilidade à recompensa de cocaína142. A sinalização de NF-κB induzida por cocaína também causou remodelação estrutural no NAc, resultando em um aumento no número de espinhas dendríticas nos neurônios NAc142, que pode ser uma resposta adaptativa que aumenta a vulnerabilidade ao vício142. Além da cocaína, o consumo de álcool também ativa a sinalização de NF-kB no cérebro, e tem sido sugerido que isso contribui para o desenvolvimento do alcoolismo144.

SIRT1 na obesidade e dependência. Dada a importância da sinalização de NF-κB no ganho de peso e recompensa de drogas, talvez não surpreenda que as proteínas que regulam a sinalização de NF-κB - como a desacetilase sirtuína 1 (SIRT1) - também estejam implicadas na obesidade e dependência de drogas . SIRT1 tem ações anti-inflamatórias, principalmente através da desacetilação e inibição da subunidade p65 NF-κB145. Variação genética no SIRT1 gene está associado com menores escores de IMC em humanos145e a ablação genética de SIRT1 em neurônios POMC hipotalâmicos aumenta a vulnerabilidade de camundongos à obesidade induzida por dieta, diminuindo o gasto de energia146. Cocaína aumenta a expressão de SIRT1 no estriado147 e a ativação induzida pelo resveratrol da atividade de SIRT1 aumenta as propriedades motivacionais da cocaína147. Esses achados sugerem que o SIRT1 no hipotálamo e estriado regula a ingestão de alimentos e medicamentos, respectivamente. Será interessante determinar se essas ações estão relacionadas à sinalização de NF-κB e se a atividade de SIRT1 no estriado também regula as propriedades hedônicas de alimentos palatáveis.

Novas perspectivas na pesquisa sobre obesidade e dependência

Novas e tentadoras observações estão revelando vislumbres de novos sistemas e processos biológicos que também podem estar envolvidos na obesidade e dependência. Por exemplo, os ritmos circadianos podem influenciar a sensibilidade dos circuitos de recompensa do cérebro e, assim, regular o comportamento alimentar e o uso de drogas. Os fatores de transcrição CLOCK e BMAL1 são componentes centrais do relógio-mestre circadiano, localizado no núcleo supraquiasmático (NCS) do hipotálamo. Ratos CLOCK mutantes são obesos148são mais sensíveis à recompensa de cocaína do que os camundongos do tipo selvagem e mostram maior excitabilidade dos neurônios dopaminérgicos mesencefálicos149. Portanto, será interessante determinar como os genes regulados por CLOCK – BMAL influenciam a ingestão de alimentos e drogas.

A edição de RNA é um processo pós-transcricional pelo qual os resíduos de adenosina são editados para inosina na sequência de transcritos de RNAm maduros, o que pode resultar em alterações no código de aminoácidos da proteína traduzida.150. A edição de RNA é catalisada por adenosina desaminases específicas de RNA de fita dupla (ADARs), e talvez o transcrito de mRNA mais conhecido que é submetido à edição de RNA no cérebro seja a serotonina 2C (5-HT2C) receptor151. A interrupção da atividade de ADAR2 em camundongos (ADAR2 é conhecido por editar as subunidades do receptor AMPA e do glutamato cainato) resulta em hiperfagia e obesidade em camundongos. Além disso, o pequeno RNA nucleico HBII 52 controla a edição de 5HT2C receptores152e microdeleções cromossômicas do HBII 85 contribuem para as características do transtorno do neurodesenvolvimento Síndrome de Prader-Willi153, um dos principais sintomas disso é a obesidade. MicroRNAs também estão envolvidos na regulação pós-transcricional da expressão gênica e um papel chave para microRNAs na regulação das propriedades motivacionais da cocaína em ratos e camundongos está emergindo154. Eles também têm sido fortemente implicados na adipogênese, no metabolismo da glicose e na sinalização da insulina. No entanto, muito pouco se sabe sobre o papel do comportamento alimentar.

Os agonistas do receptor γ-activado por proliferador de peroxissoma (PPARγ), como a rosiglitazona (Avandia; GlaxoSmithKline plc), são utilizados como agentes sensibilizadores de insulina para o tratamento da diabetes tipo 2. O PPARγ também regula a adipogênese e um dos principais efeitos colaterais dos agonistas do PPARγ é o ganho de peso, particularmente por direcionar o PPARγ que é expresso no cérebro155, 156. O PPARγ interage com os reguladores conhecidos da ingestão de drogas, incluindo o NF-κB (FIG. 5), SIRT1 e CDK5 e agonistas do PPARγ diminuem o consumo de álcool e atenuam o comportamento tipo recaída157. Portanto, será importante entender os mecanismos precisos através dos quais o PPARγ e outros receptores hormonais nucleares regulam o consumo de alimentos e drogas, e determinar se eles atuam nas mesmas vias de sinalização.

Por último, drogas de abuso diminuem a neurogênese, o processo pelo qual novos neurônios nascem e amadurecem, no cérebro de roedores adultos.158. Da mesma forma, a apoptose de neurônios recém-nascidos no bulbo olfatório, um processo que pode regular a memória relacionada ao odor, é aumentada em camundongos durante o período pós-prandial159. Isso sugere que a neurogênese no bulbo olfatório e talvez em outras regiões do cérebro pode contribuir para aspectos do comportamento alimentar e do uso de drogas. Portanto, será importante investigar as contribuições de mecanismos emergentes de neuroplasticidade e regulação gênica no cérebro para os aspectos hedônicos do comportamento alimentar e as propriedades recompensadoras de drogas aditivas.

Resumo

Como discutido nesta revisão, muitos dos mesmos sistemas cerebrais regulam a ingestão de alimentos e o uso de drogas, e respostas adaptativas semelhantes podem ser desencadeadas em sistemas de recompensa do cérebro por drogas de abuso e alimentos saborosos. Como resultado, a obesidade é agora frequentemente conceituada como uma forma de comportamento compulsório compulsivo, muito parecido com o vício em drogas. Assim, nossa compreensão dos mecanismos neurobiológicos da dependência de drogas pode fornecer uma estrutura heurística para decifrar os motivadores da obesidade. Por fim, muita ênfase está sendo colocada agora na definição dos efeitos de alimentos palatáveis ​​nos circuitos de recompensa do cérebro que estão implicados na dependência de drogas. No entanto, vale também considerar a relação inversa que existe entre os circuitos de alimentação homeostáticos no hipotálamo e no tronco encefálico na regulação do consumo de drogas que causam dependência. A nicotina e outras drogas de abuso podem estimular circuitos de alimentação hipotalâmicos e, assim, influenciar o ganho de peso160. É intrigante a possibilidade de que esses circuitos de alimentação hipotalâmica também possam regular a recompensa das drogas e contribuir para a perda de controle sobre o uso de drogas que caracteriza a dependência.

Saída

Agradecimentos

O autor é apoiado por doações do Instituto Nacional dos EUA sobre Drug Abuse (NIDA). Este é o número do manuscrito 21309 do The Scripps Research Institute.

Declaração de interesses conflitantes

O autor não declara interesses financeiros concorrentes.

Saída

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    Este artigo mostra que um ácido graxo tipicamente encontrado em peixes oleosos pode influenciar a sinalização endocanabinóide - um componente importante dos sistemas de recompensa do cérebro.

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    Um artigo seminal mostrando que as citocinas inflamatórias circulantes podem afetar a função hipotalâmica e, assim, influenciar a ingestão de alimentos.

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    Um achado muito importante sugere que alterações na metilação do DNA podem influenciar a vulnerabilidade ao vício.

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    Este importante artigo sugere que a dieta pode desencadear alterações epigenéticas que podem influenciar a preferência alimentar e serem transmitidas através das gerações.

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Saída

Afiliações de autor

  1. Laboratório de Neurociência Comportamental e Molecular, Departamento de Terapêutica Molecular e Departamento de Neurociência, Instituto de Pesquisa Scripps, Flórida, 130 Scripps Way, Júpiter, Flórida 33458, EUA.
    Email: [email protegido]

Publicado online 20 outubro 2011