Diminuição da disponibilidade do receptor tipo 2 da dopamina após cirurgia bariátrica: resultados preliminares (2010)

1. Introdução

A cirurgia bariátrica é o tratamento mais eficaz para a obesidade. A perda de peso bem-sucedida devido à cirurgia resulta em melhora substancial nas co-morbidades e diminui a mortalidade (Sjostrom et al., 2007). Isto está em contraste com as terapias médicas disponíveis que têm eficácia limitada (Sjostrom et al., 2004). RYGB é o procedimento de perda de peso mais comum realizado nos Estados Unidos (Santry et al., 2005). RYGB resulta em 60% de perda de excesso de peso (Buchwald e outros, 2009), e a maior parte da perda de peso é mantida a longo prazo (Sjostrom et al., 2007). Muito do sucesso do BGYR é sentido como sendo uma rápida redução na ingestão de alimentos que permanece abaixo dos níveis pré-operatórios a longo prazo (Sjostrom et al., 2004). Morinigo et ai. relataram que na 6 semanas após o RYGB, a fome diminui e a saciedade melhora apesar da rápida perda de peso em curso (Morinigo et al., 2006). O procedimento cirúrgico de gastrectomia vertical (VSG) vertical, que resulta em perda de peso e diminuição da fome e melhora da saciedade semelhante à da RYGB (Karamanakos e outros, 2008b), está sendo realizada em taxas crescentes de obesidade avançada (Iannelli et al., 2008). Os mecanismos pelos quais esses procedimentos melhoram a fome e a saciedade são amplamente desconhecidos.

A neurotransmissão dopaminérgica desempenha um papel crucial na motivação de comportamentos apetitivos e nos reforços de estímulos alimentares que impulsionam o desejo de comer além das exigências nutricionais (Volkow et al., 2008). Dopamina (DA) sustenta a motivação para a ingestão de alimentos e ratos roedores que não sintetizam DA morrem de fome, a menos que DA seja restaurada no estriado dorsal (Szczypka e outros, 2001). Wang et ai. PET usado com dopamina tipo D₂/ D₃ (DA D2) radioligando do receptor para medir a disponibilidade de receptores DA D2 em indivíduos com obesidade extrema (IMC> 40 kg / m²). Eles demonstraram redução na disponibilidade do receptor DA2 no estriado (Wang et al., 2001a), semelhante ao que tinham visto em numerosos estudos de toxicodependência (Volkow et al., 1999). Vários modelos animais suportam a diminuição dos receptores DA D2 do estriado na obesidade (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006). Os receptores DA D2 estriados reduzidos na obesidade e dependência são sentidos como causadores de diminuição da neurotransmissão dopaminérgica e da sensação de recompensa, e levam a comportamentos compensatórios de ingestão aumentada de alimentos ou substância de abuso.

Nosso objetivo foi testar a hipótese de que a neurotransmissão dopaminérgica melhora nos primeiros meses após a cirurgia de RYGB e VSG para o tratamento da obesidade, contribuindo para maiores estímulos de recompensa e melhores comportamentos alimentares. A compreensão do mecanismo de melhora do apetite após procedimentos bariátricos bem-sucedidos apoiará, em última instância, o avanço de novas terapias para o tratamento da obesidade.

2. Resultados

Cinco fêmeas (46 ± 2 anos de idade) com peso inicial de 118 ± 6kg e índice de massa corporal (IMC) de 43 ± 3 kg / m² foram estudados no pré e no pós-operatório (tabela 1). tabela 1 detalha dados demográficos e históricos médicos relevantes. No pós-operatório, a perda de peso média foi de 14 ± 1 kg, ou 12 ± 1% do peso corporal inicial, resultando em redução significativa do IMC para 38 ± 3 kg / m² (ambos p = 0.043). O Inventário de Depressão de Beck-II (BDI) foi completado no pré-operatório e pós-operatório com escores médios de 2 ± 1 e 1 ± 1 (p = 0.882), respectivamente. Antes e após a cirurgia, os escores da escala de compulsão alimentar periódica (Sjostrom et al.) Foram 11 ± 3 e 3 ± 2 (p = 0.109), respectivamente.

tabela 1

assunto Demografia e histórico médico

Análise de variância de medidas repetidas não demonstrou efeitos principais de lateralidade (lado esquerdo versus lado direito) ou cirurgia (pré vs. pós-operatório) por interação de lateralidade (todos p≥0.152); portanto, os dados das regiões direita e esquerda foram calculados para análise adicional dentro de cada ROI. A disponibilidade geral do receptor DA D2 diminuiu no pós-operatório para indivíduos, como mostrado tabela 2e para o grupo, como mostrado tabela 3. Houve uma diminuição significativa no potencial de ligação médio (BP_ND) na substância negra (Figura 1) quando corrigidos para comparações múltiplas, e as reduções foram significativas no caudado, hipotálamo, tálamo medial e amígdala quando os valores de p não foram corrigidos para comparações múltiplas (tabela 3).

Figura 1

Axial [¹⁸F] fallypride imagens paramétricas de BP_ND ao nível da substância negra (a) antes e (b) 7 semanas após a cirurgia bariátrica.

tabela 2

por cento de mudança por região ou interesse por indivíduos do pré-operatório para após a cirurgia bariátrica.

tabela 3

Potenciais de Ligação Regional (Média ± SEM) pré e pós-cirurgia bariátrica para o grupo, redução percentual médio após a cirurgia e nível de significância por testes t pareados e Wilcoxon signed-rank tests entre parênteses.

As amostras foram coletadas para os hormônios em jejum antes de cada PET scan. Dois sujeitos, um no início do estudo e outro no pós-operatório, não jejuaram por todas as horas 8 antes do PET scan. Dados de hormônios para esses indivíduos 2 não foram incluídos nas análises, o que resultou em diminuição do poder estatístico para esses testes. Nós não apreciamos que o rápido encurtado nestes tempos 2 influenciou os resultados de imagem. Nos indivíduos 3 com dados pareados, os níveis de insulina diminuíram de 34 ± 7 microU / ml antes da cirurgia para 13 ± 1 microU / ml (p = 0.109) após a cirurgia. Os níveis de leptina também diminuíram com a cirurgia, de 51 ± 7 ng / ml para 39 ± 11 ng / ml (p = 0.109). Não houve alteração nos níveis totais de grelina (637 ± 248 vs. 588 ± 140 pg / ml, p = 1.0).

3. Discussão

A disponibilidade do receptor DA D2 foi reduzida em 7 semanas após a cirurgia bariátrica em numerosas regiões relevantes para os comportamentos alimentares. Interpretamos a diminuição da disponibilidade do receptor DA D2 para representar níveis aumentados de DA extracelular competindo com o radioligante. O nível de diminuição da disponibilidade do receptor DA D2 observado neste estudo é comparável a outros estudos em que usamos agentes farmacológicos para aumentar os níveis de DA extracelular (Riccardi e outros, 2006). Wang et ai. revelou que na obesidade humana a disponibilidade do receptor DA D2 está diminuída (Wang et al., 2001b), que é consistente com estudos pré-clínicos que mostram baixos níveis de receptores DA D2 em modelos de roedores de obesidade (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006). Modelos de roedores da obesidade também forneceram evidências de diminuição da liberação de DAThanos et al., 2008), embora este achado não tenha sido confirmado na obesidade humana. A interpretação alternativa de nossos dados é que os níveis do receptor DA D2 diminuem após a cirurgia, o que seria esperado ter um efeito prejudicial sobre os comportamentos apetitivos e a ingestão de alimentos e ser inconsistente com as mudanças clínicas observadas após a cirurgia. Melhorias nos comportamentos apetitivos após cirurgia de BGYR e VSG são melhor explicadas pelo aumento dos níveis de DA que se manifestariam como reduções na disponibilidade do receptor DA.

A saciedade é melhorada após RYGB e VSG apesar do tamanho reduzido da refeição (Morinigo et al., 2006) (Karamanakos e outros, 2008b). Nossos dados suportam o aumento dos níveis de DA no hipotálamo, uma região chave na regulação do apetite, que pode estar envolvida nessa melhora após a cirurgia. Em roedores, a infusão de DA na área hipotalâmica lateral resulta na diminuição da ingestão de alimentos através da redução do tamanho da refeição (Yang et al., 1997) provavelmente induzindo a saciedade precoce. O hipotálamo recebe estímulos dopaminérgicos que influenciam o comportamento alimentar da substância negra (Branco, 1986), que é o ROI onde vimos a maior e estatisticamente significativa mudança. A actividade neuronal de dopamina da substância negra da substância também é essencial para os processos de recompensa do estriado dorsal (putâmen e caudado) (Nakazato, 2005). Usando imagens PET, Small et ai. demonstraram que o nível de liberação de DA induzida por alimentos no estriado dorsal está positivamente associado a autorrelatos de prazer da ingestão de alimentos (Small et al., 2003). O aumento do prazer da comida pode desempenhar um papel em como os pacientes prontamente fazem mudanças imediatas e dramáticas em seus padrões alimentares após a cirurgia.

Nós também mostramos diminuições na disponibilidade do receptor DA2 na amígdala, uma região do cérebro que atribui valor emocional ao estímulo recompensador e, juntamente com o estriado e o córtex pré-frontal, desempenha um papel crucial no condicionamento (Grimm e veja, 2000). A amígdala e o estriado ventral, assim como o tálamo medial (e possivelmente a substância negra), são preferencialmente ativados por estímulos alimentares e antecipação de alimentos em comparação com o recebimento de alimentos real (Small et al., 2008). A observação de que o DA aumenta em numerosas regiões do cérebro que são ativadas por dicas de alimentos e antecipação aumenta nossa compreensão de como nosso ambiente atual que é preenchido com sinais e exposições excessivos de alimentos influencia os comportamentos alimentares negativos em muitos pacientes. Os aumentos nos níveis de DA observados, provavelmente refletem aumentos na atividade tônica de DA, servindo para atenuar os aumentos de DA fásicos associados à exposição a curas de alimentos que resultam em fissura de alimentos (Volkow et al., 2002). Em conjunto, o aumento dos níveis de AD em regiões envolvidas na antecipação de alimentos pode desempenhar um papel na diminuição dos desejos de comida após a cirurgia bariátrica.

Conforme relatado por outros (Faraj et al., 2003), observamos que a insulina e a leptina diminuem após a cirurgia bariátrica. Nós postulamos que essas alterações hormonais também poderiam contribuir para as mudanças na sinalização dopaminérgica após a cirurgia. Em estudos pré-clínicos, a ingestão restrita de alimentos aumenta os níveis de DA no estriado e diminui a insulina e a leptina (Thanos et al., 2008) e melhora os comportamentos relacionados à recompensa. Os neurônios dopaminérgicos contêm insulina e leptina (Figlewicz et al., 2003), e o tratamento com insulina e leptina suprime comportamentos relacionados à recompensa (Figlewicz e Benoit, 2009). A insulina aumenta a atividade do transportador de dopamina (Figlewicz e Benoit, 2009), portanto, seria de esperar que os estados de altos níveis de insulina (como a obesidade) levassem a níveis reduzidos de DA extracelular, devido à captação aumentada de dopamina no terminal. Reduções na leptina plasmática após cirurgia bariátrica também podem ter contribuído para níveis elevados de DA. A passagem de roedores obesos de uma dieta rica em gorduras para uma baixa em gorduras diminui os níveis plasmáticos de leptina e aumenta a expressão de mRNA da tirosina hidroxilase (HT, a enzima limitante da taxa na síntese de dopamina) na área tegmentar ventral e na substância negra (Li et al., 2009). A leptina diminui o disparo de neurônios dopaminérgicos (Hommel et al., 2006), apresentando outro mecanismo potencial de como os níveis de AD podem aumentar após a cirurgia bariátrica.

É importante notar que o nosso relatório difere do único outro estudo que relatou a disponibilidade do receptor DA D2 pós-RYGB (Steele et al., 2009). Steele et ai. relataram um aumento não significativo na disponibilidade do receptor DA D2 em 6 semanas após o RYGB em cinco mulheres com IMC pré-operatório similar e perda de peso. Algumas diferenças importantes estão presentes entre o nosso relatório e o deles. Steele et ai. usou o radioligando DA D2 [¹¹C] raclopride, enquanto nós usamos [¹⁸F] fallypride. O uso dos diferentes radioligandos não parece contribuir para a discrepância nos resultados, uma vez que a literatura revela resultados semelhantes com [¹¹C] racloprida (Martinez e outros, 2003) e [¹⁸F] fallypride (Mark et al., 2004; Riccardi e outros, 2006) em ROIs comparáveis. A média de idade da nossa coorte é 14 anos mais velha que Steele et al e isso poderia ter influenciado a resposta dopaminérgica. Como o estrogênio e a progesterona, que diminuem acentuadamente na meia-idade, têm sido associados em estudos pré-clínicos com a expressão e função do receptor DA 2, pode ser possível que as diferenças de idade tenham contribuído para as diferenças entre os dois estudos (Bazzett e Becker, 1994) (Febo et al., 2003).

Nós sentimos que uma diferença mais relevante entre a nossa coorte e a de Steele foi que seus sujeitos tiveram escores BDI no pré-operatório consideravelmente maiores que diminuíram notavelmente no pós-operatório. Em contraste, nossos sujeitos tiveram baixos escores iniciais do BDI que não mudaram após a cirurgia. Enquanto o escore médio do BDI em Aço et ai. Na faixa leve e não consistente com o diagnóstico clínico de depressão, é possível que a depressão pré-clínica possa ter sido um fator de confusão. Depressão é um estado de redução da neurotransmissão dopaminérgica (Dunlop e Nemeroff, 2007); no entanto, a relação dos receptores DA D2 com a depressão não é clara. Os estudos de imagem são conflitantes e alguns dos conflitos podem surgir das várias técnicas utilizadas (D'Haenen H e Bossuyt, 1994; Hirvonen et al., 2008). Além disso, a regulação dos níveis de DA extracelular pode estar alterada na depressão (Meyer et al., 2001) e pode influenciar a disponibilidade do receptor DA D2. Sabendo que a depressão pode melhorar após a cirurgia bariátrica (Bocchieri et al., 2002), excluímos sujeitos com alguma preocupação com doença pré-clínica e, considerando os baixos escores de depressão pré e pós-operatória em nossa coorte, não parece que as alterações na depressão tenham afetado nossos resultados.

Ambos os estudos foram limitados no tamanho da amostra. Consideramos o recrutamento desafiador devido à alta prevalência de doenças metabólicas e psiquiátricas na população de cirurgia bariátrica e seu uso freqüente de medicamentos de ação central (Sears e outros, 2008). Outra limitação é que não estimamos diretamente os níveis de DA extracelular (Riccardi e outros, 2007). Técnicas para estimar os níveis extracelulares de DA exigem maior exposição à radiação e optamos por uma abordagem conservadora com este estudo inicial. Imaginamos quatro pacientes com RYGB e um paciente com VSG aumentando a heterogeneidade. VSG está crescendo em popularidade e tem uma melhora semelhante no apetite como RYGB; Por isso, sentimos que era uma oportunidade valiosa para imaginar um paciente submetido a esse procedimento. Curiosamente, as alterações na disponibilidade do receptor DA D2 foram semelhantes após VSG (tabela 2, sujeito 3) em comparação com RYGB e as alterações precoces em certos hormônios enteroendócrinos que influenciam a neurotransmissão dopaminérgica foram semelhantes após ambos os procedimentos (Peterli e outros, 2009) (Karamanakos e outros, 2008a). No entanto, os dois procedimentos são diferentes e, considerando nossos números pequenos, estamos tratando nossas descobertas como preliminares. Trabalhos futuros com uma coorte maior, incluindo uma comparação adicional de vários procedimentos bariátricos, são necessários.

Em resumo, mostramos que após a cirurgia bariátrica a disponibilidade do receptor DA D2 diminui em numerosas regiões do cérebro que são relevantes para os comportamentos alimentares e interpretam isso como um aumento nos níveis de DA. Espera-se que os níveis de AD aumentados tenham uma influência positiva na recompensa e possam contribuir para os melhores comportamentos alimentares que ocorrem após a cirurgia de BGYR e VSG. Numerosos hormônios enteroendócrinos influenciam a neurotransmissão dopaminérgica e são alterados pela cirurgia bariátrica. Futuros estudos são necessários para investigar o papel da neurotransmissão dopaminérgica sobre os benefícios da cirurgia bariátrica e se as alterações enteroendócrinas da cirurgia são essenciais. O entendimento adicional de como a neurotransmissão dopaminérgica melhora após a cirurgia bariátrica contribuirá para o desenvolvimento de terapias mais eficazes para a obesidade.

4. Procedimentos experimentais

Procedimento Cirúrgico 4.2

Todas as cirurgias foram realizadas no Vanderbilt University Medical Center. Em RYGB, é criada uma pequena bolsa gástrica com aproximadamente 30 ml de volume, dividindo a parte superior do estômago. O intestino delgado é então dividido, e a extremidade distal é trazida e conectada à bolsa gástrica. A extremidade proximal do intestino delgado dividido é recolocada distalmente, criando um membro de Roux de 100-150 cm, com o comprimento baseado no índice de massa corporal do paciente (Figura 2a). Em VSG, uma grande porção do estômago é ressecada, criando um tubo gástrico dividindo o estômago ao longo de um dilatador francês 34 (Figura 2b).

Figura 2

(a) procedimento RYGB e (b) procedimento VSG (reimpresso cortesia da Ethicon Endo-Surgery, Inc.)

4.4. Análise de imagens

As tomografias PET em série foram co-registradas entre si e com as ressonâncias magnéticas ponderadas por T1 de seção delgada e foram co-registradas usando um algoritmo de corpo rígido de informações mútuas (Maes et al., 1997; Wells et al., 1996). As imagens foram reorientadas para a linha anterior de comissura posterior e posterior (ACPC). O método da região de referência completa foi utilizado para calcular o receptor regional DA D2_ND (Lammertsma et al., 1996) com o cerebelo como região de referência.

As regiões de interesse, incluindo o caudado bilateral, putâmen, corpo estriado ventral, amígdala, substantia nigra e tálamo medial, foram delineadas nos exames de ressonância magnética do cérebro e transferidas para tomografias PET co-registradas, conforme publicado anteriormente pelo nosso grupo (Kessler et al., 2009; Riccardi e outros, 2008a). Nosso grupo identificou previamente o hipotálamo na análise de imagens paramétricas (Riccardi e outros, 2008b). Selecionamos o hipotálamo como um a priori região de interesse com base na sua importância na regulação do apetite (Schwartz et al., 2000). Os corpos mamilares foram excluídos devido ao seu papel limitado no peso corporal (Tonkiss e Rawlins, 1992) especialmente quando comparado a outras áreas hipotalâmicas e para prevenir a volemia parcial das estruturas cerebrais médias na vizinhança da fossa interpeduncular, incluindo a substância negra. O hipotálamo foi delineado na incidência coronal do exame de RM que encapsula a porção ventral do terceiro ventrículo (Figura 3a e 3b). A visão sagital foi utilizada para estabelecer bordas anatômicas incluindo o plano da lâmina terminal e borda posterior da comunicação anterior anteriormente e os corpos mamilares como borda posterior. Como procedente posterior, a forma ortogonal do hipotálamo foi levada em conta (Langevin e Iversen, 1980).

Figura 3

Delineando o hipotálamo. (a) Imagem de ressonância magnética de coronal e (b) Imagem PET de coronal.

Agradecimentos

Abreviaturas

Notas de rodapé

Referências Literárias