As deficiências dopaminérgicas são subjacentes à inatividade física em pessoas com obesidade? (2016)

. 2016; 10: 514.

Publicado on-line 2016 Oct 14. doi:  10.3389 / fnhum.2016.00514

PMCID: PMC5063846

Sumário

A obesidade está associada à inatividade física, o que exacerba as consequências negativas para a saúde da obesidade. Apesar de um amplo consenso de que pessoas com obesidade rede de apoio social exercício mais, existem poucos métodos eficazes para aumentar a atividade física em pessoas com obesidade. Essa falta se reflete em nosso conhecimento limitado das causas celulares e moleculares da inatividade física na obesidade. Nossa hipótese é que deficiências na sinalização da dopamina contribuem para a inatividade física em pessoas com obesidade, como nos distúrbios de movimento clássicos, como a doença de Parkinson. Aqui, nós revisamos duas linhas de evidência que sustentam esta hipótese: (1) a exposição crônica a dietas obesogênicas tem sido associada a deficiências na síntese, liberação e função do receptor de dopamina, particularmente no estriado, e (2) a dopamina estriatal é necessária para o controle adequado do movimento. Identificar os determinantes biológicos da inatividade física pode levar a estratégias mais eficazes para aumentar a atividade física em pessoas com obesidade, bem como melhorar nosso entendimento de por que é difícil para pessoas com obesidade alterar seus níveis de atividade física.

Palavras-chave: obesidade, dopamina, exercício, atividade física, promoção da atividade física, doença de Parkinson, distúrbios do movimento

Introdução

A obesidade está associada a reduções na produção motora, muitas vezes denominadas “inatividade física” (Tudor-Locke et al., ; Bouchard et al. ), embora a relação seja causal seja um ponto de debate (Simon et al., ; Haskell et al. ; Dwyer-Lindgren et al., ; Swift et al. ). Apesar da importância da atividade física para a saúde, existem poucos métodos efetivos para aumentar os níveis de atividade física em pessoas com obesidade, levando alguns pesquisadores a concluir que, “atualmente não há intervenções baseadas em evidências que possam aumentar de forma confiável e sustentável o nível de atividade física”. atividade entre adultos obesos ”(Ekkekakis et al., ). Este ponto é refletido em nossa compreensão limitada dos determinantes celulares e moleculares da inatividade física em pessoas com obesidade. Acreditamos que uma compreensão celular de porque a obesidade está associada à inatividade física é necessária para compreender e, em última análise, alterar a relação entre obesidade e inatividade física. Nesta revisão, propomos que deficiências na dopamina estriatal contribuem para a inatividade física na obesidade, semelhante a distúrbios de movimento clássicos, como a doença de Parkinson.

O estriado é uma estrutura anterior que controla o movimento, bem como estados emocionais e de aprendizagem. Existem dois tipos principais de células de projeção no estriado, os neurônios espinhosos medianos “diretos” e “indiretos” (dMSNs e iMSNs), bem como várias classes de interneurônios. dMSNs e iMSNs exibem padrões de expressão de proteínas distintos, alvos de projeção e suportam funções comportamentais distintas (Alexander e Crutcher, ; DeLong, ; Gerfen et al. ; Graybiel et al. ; Le Moine e Bloch, ; Obeso et al. ; Figura Figure1A) .1A). dMSNs expressam o excitatório Gsdopamina D-acoplada1 receptor (D1R), enquanto os iMSNs expressam o inibidor Gidopamina D-acoplada2 receptor (D2R; Gerfen et al., ). A dopamina pode facilitar o movimento ligando-se a D1Rs e aumentando a saída de dMSNs, ou ligando-se a D2Rs e inibindo a saída de iMSNs (Sano et al., ; Buch et al. ; Durieux et al. ; Kravitz et al. ). Desta forma, a sinalização dopaminérgica controla a sinalização a jusante de dMSNs e iMSNs e a saída do motor resultante. Simplificamos essa discussão para os propósitos desta revisão, mas a função striatal também é influenciada por várias camadas adicionais de complexidade (Mink, ; Calabresi et al. ). Por exemplo, o corpo estriado dorsal é comumente ligado ao controle motor, enquanto o estriado ventral está ligado à motivação e movimento de esforço (Mogenson et al., ; Voorn et al. ; Kreitzer e Malenka, ).

Figura 1 

Circuitos dos gânglios da base em condições magras e obesas. (UMA) Os neurônios do estriado enviam projeções para o mesencéfalo através da via direta ou indireta. O esquema é replicado nas condições de magras (esquerda) e obesas (direita), para mostrar os efeitos dopaminérgicos relatados. ...

A importância da dopamina para o controle adequado do movimento é evidente em distúrbios neurológicos. Estados hipocinéticos, como a doença de Parkinson, são o resultado de uma quantidade insuficiente de dopamina estriatal (Hornykiewicz, ), enquanto estados hiperativos como a mania bipolar estão associados a muito (Logan e McClung, ). Drogas que aumentam a liberação de dopamina (por exemplo, anfetamina) aumentam a produção de motores (Schindler e Carmona, ) e antagonistas da dopamina (usados ​​clinicamente para reduzir os episódios maníacos) frequentemente resultam em deficiências motoras como efeito colateral (Janno et al., ; Parksepp et al. ). Manipulações genéticas em animais apóiam ainda mais o papel da transmissão da dopamina no estriado no controle motor, já que camundongos sem receptores de dopamina reduziram o movimento (Drago et al., ; Xu et al. ; Baik et al. ; Kelly et al. ; Beeler et al. ), enquanto aqueles que superexpressam os receptores de dopamina são hiperativos (Ikari et al., ; Ingram et al. ; Dracheva et al. ; Thanos et al. ; Trifilieff et al. ). Em particular, as reduções específicas de tipo de célula do D2R em iMSNs reduzem o movimento de campo aberto, demonstrando a suficiência do D2R para regular a atividade física, controlando a saída de iMSNs (Anzalone et al., ; Lemos et al. ). Em resumo, a dopamina estriatal promove o movimento em animais, devido a ações em seus neurônios-alvo estriados.

A obesidade está associada a prejuízos na função da dopamina do estriado. Os prejuízos relatados incluem deficiências na síntese e liberação de dopamina, bem como alterações nos receptores de dopamina do estriado. Enquanto alterações na transmissão do DA estriatal são comumente discutidas em relação ao processamento de recompensa (Kenny et al., ; Volkow et al. ), hipotetizamos que essas deficiências também podem contribuir para a ligação entre obesidade e inatividade física (Figura (Figure1B1B).

Obesidade e inatividade física

Uma relação inversa entre ganho de peso e atividade física foi observada em humanos (Hemmingsson e Ekelund, ; Chaput et al. ; Hjorth et al. ), primatas não humanos (Wolden-Hanson et al., ), animais domesticados (Morrison et al., ) e roedores (Jürgens et al., ; Bjursell et al. ). A natureza inter-espécies dessa relação indica que é um fenômeno conservado que pode derivar do benefício evolucionário de armazenar energia em tempos de excesso calórico, um estado que é raro na natureza. No entanto, em ambientes modernos, a inatividade física exacerba os efeitos negativos da obesidade sobre a saúde, aumentando o risco de doenças cardíacas e diabetes (Al Tunaiji et al., ; Bao et al. ; Bouchard et al. ). É possível que a inatividade física preceda e, portanto, contribua para o ganho de peso (Jürgens et al. ; Haskell et al. ). De fato, animais com altos níveis de atividade física espontânea são parcialmente protegidos contra a obesidade induzida por dieta (Teske et al., ; Zhang et al. ). Embora diferenças pré-existentes nos níveis de atividade possam contribuir para a relação entre obesidade e inatividade física, a nível celular ainda não está claro porque pessoas com obesidade são inativas.

Parte da dificuldade em entender essa relação decorre da natureza multifacetada das duas variáveis. Por exemplo, o peso do excesso de adiposidade restringe a mobilidade articular e muscular e aumenta a dor nas articulações, o que pode dificultar a movimentação das pessoas (Belczak et al., ; Muramoto et al. ). No entanto, o peso por si só não parece suficiente para explicar a inatividade física em pessoas com obesidade. Vários pesquisadores acompanharam os níveis de atividade física em períodos de perda de peso, para ver se os níveis de atividade física aumentam à medida que as pessoas perdem peso e experimentam menos efeitos de restrição de mobilidade do excesso de adiposidade. Surpreendentemente, a perda de peso é geralmente associada diminui, e não aumenta, na atividade física (de Boer et al., ; de Groot et al. ; Martin et al. ; Redman et al. ). Esses resultados foram explicados em termos de adaptações metabólicas, pois o organismo busca reduzir o gasto energético para compensar o déficit calórico induzido pela dieta. No entanto, quando os indivíduos foram rastreados durante períodos mantidos de perda de peso com duração de um ano, os níveis de atividade física ainda não aumentaram acima dos níveis de obesidade pré-dieta (Camps et al., ) Resultados semelhantes foram relatados após a cirurgia de redução do estômago. Apesar de grandes perdas de peso (> 30 kg), os níveis de atividade física medidos objetivamente não aumentaram em pacientes que receberam cirurgia de redução do estômago, mesmo até 12 meses após o pico da perda de peso (Bond et al., ; Ramirez-Marrero et al. ; Berglind et al. , ). Estudos em animais também confirmam essas conclusões, já que a perda de adiposidade é novamente associada a diminuições e não aumentos na atividade física (Sullivan e Cameron, 1998). ; Morrison et al. ; Vitger et al. ). Concluímos que o peso do excesso de adiposidade não explica suficientemente a associação entre obesidade e inatividade física. Em vez disso, as evidências sugerem que as adaptações induzidas pela obesidade continuam a contribuir para a inatividade física, mesmo após a perda de peso. Embora essas adaptações possam incluir problemas crônicos de mobilidade nas articulações ou nos músculos, supomos que os circuitos motores no cérebro sejam também um grande contribuinte. Especificamente, hipotetizamos que os déficits na sinalização dopaminérgica do estriado contribuem para as reduções persistentes na atividade física na obesidade.

Além disso, apoiando a conclusão de que o peso da adiposidade não explica adequadamente a inatividade física na obesidade, nem todos os grupos de animais obesos, ou pessoas com obesidade, têm baixos níveis de atividade física. Mesmo em estudos que relatam déficits na dopamina estriatal, os níveis de atividade física podem permanecer inalterados (Davis et al., ). Achados semelhantes foram relatados em condições controladas em humanos também. Num estudo de semanas 8 em que os indivíduos foram alimentados em excesso com 1000 calorias por dia, os sujeitos aumentaram significativamente a sua atividade física espontânea, apesar de ganharem uma média de 4.7 kg. Os autores associaram esse aumento a um mecanismo para dissipar o excesso de energia para preservar o peso corporal (Levine et al., ). Um aumento similar na atividade física foi relatado em um estudo de ingestão excessiva de semanas 8, apesar de um ganho de peso médio de 5.3 kg (Apolzan et al., ). Enquanto a inatividade física é um correlato da obesidade em grandes populações, há considerável variabilidade nesse ponto entre os indivíduos. Essa variabilidade pode ser outro caminho para desvendar os alicerces celulares da relação entre atividade física e obesidade.

Obesidade e interrupções na produção e liberação de dopamina

Uma riqueza de pesquisas com animais descreveu alterações no sistema de dopamina na obesidade. A maioria dos estudos em roedores obesos tem se concentrado na transmissão de dopamina no nucleus accumbens (NAc), que reside no estriado ventral e está envolvida em movimentos de esforço (Salamone et al., ; Schmidt et al. ). Baseado neste papel, o NAc pode ser particularmente importante para explicar a falta de atividade física vigorosa na obesidade (Ekkekakis et al., ). Longo prazo ad libitum dieta rica em gordura diminuiu a dopamina tônica no NAc de camundongos (Carlin et al., ) bem como o turnover de dopamina no NAc de ratos (Davis et al., ). Esse déficit específico foi distinto da adiposidade, já que ratos que foram alimentados com uma quantidade iso-calórica de dieta hiperlipídica também apresentaram diminuição do turnover de dopamina (Davis et al., ). Considerando que tanto a ração e a dieta rica em gordura aumentaram a dopamina fásica no NAc de ratos magros, os ratos obesos tiveram uma resposta embotada a essas dietas (Geiger et al., ). A exposição crônica pode ser necessária para déficits na sinalização de dopamina fásica, como eles são vistos após 6, mas não 2, semanas de dieta rica em gordura (Cone et al., ). Semelhante às diferenças observadas na liberação de dopamina fásica no NAc de animais obesos, os ratos que foram criados para serem propensos ao ganho de peso reduziram as respostas dopaminérgicas a ambos os alimentos (Geiger et al., ) e dieta hiperlipídica (Rada et al., ).

Os déficits acima na liberação de dopamina podem ser explicados por alterações nos genes envolvidos na síntese e metabolismo da dopamina. As regiões de dopamina mesencéfalo, incluindo a substância negra e a área tegmentar ventral (ATV), fornecem a inervação dopaminérgica principal ao estriado (Figura (Figure1) .1). A expressão da tirosina hidroxilase, a enzima limitante na síntese de dopamina, é reduzida na VTA de camundongos alimentados com dieta rica em gordura (Vucetic et al., ; Carlin et al. ). Novamente, isso não dependeu do armazenamento de gordura, já que efeitos similares foram observados em camundongos que foram alimentados com dieta rica em gordura (Li et al., ). O efeito da dieta hiperlipídica sobre a co-acetil metil transferase (COMT), uma enzima chave responsável pela degradação da dopamina, é menos clara, com os estudos relatados ou diminuídos (Carlin et al., ) ou inalterado (Alsio et al., ; Vucetic et al. ) expressão após obesidade induzida por dieta. Curiosamente, em humanos, os polimorfismos que conferem baixa atividade das monoamino-oxidases (a outra principal enzima responsável pela degradação da dopamina) têm sido associados à obesidade (Camarena et al., ; Ducci et al. ; Need et al. ). No geral, as evidências suportam duas conclusões: a exposição a dietas ricas em gordura pode prejudicar a síntese de dopamina e a liberação e processamento de dopamina no estriado, mas a heterogeneidade (1) existe entre esses relatórios, indicando que o impacto de dietas ricas em gordura na dopamina O sistema é complexo e pode ocorrer de forma diferente entre os diferentes indivíduos.

Obesidade e disfunção de receptores de dopamina

Vários pesquisadores observaram alterações nos receptores de dopamina em pessoas com obesidade. Indivíduos com pelo menos uma cópia do drd2 O alelo Taq1A reduziu a disponibilidade de D2R no cérebro de ~ 30-40% (Noble et al., ; Thompson et al. ) e aumento da prevalência de obesidade (Blum et al., ; Stice et al. , ; Davis et al. ; Carpenter et al. ). Uma relação inversa entre obesidade e disponibilidade de D2R, avaliada por tomografia por emissão de pósitrons (PET), também foi relatada em humanos. Isso foi relatado pela primeira vez por Wang et al. () e foi inicialmente apoiado por outros (Volkow et al., ; de Weijer et al. ; Kessler et al. ; van de Giessen et al. ). No entanto, vários outros grupos não conseguiram replicar este achado (Dunn et al., ; Caravaggio et al. ; Cosgrove et al. ; Karlsson et al. , ; Tuominen et al. ), ou encontraram associações opostas em diferentes regiões do estriado (Guo et al., ). É interessante observar que Guo e seus colegas observaram uma relação negativa entre o índice de massa corporal (IMC) e a ligação do D2R apenas no estriado ventral, que pode estar ligado a movimentos de esforço (Salamone et al., ; Schmidt et al. ). Várias possibilidades podem explicar a discrepância entre os estudos da ligação do D2R e do IMC. Foram utilizados radi-ligandos D2R diferentes entre estes estudos, que podem ligar-se diferencialmente a D2R ou D3Rs (Gaiser et al., ). Alterações no tono da dopamina estriatal podem afetar o potencial de ligação (Horstmann et al., ). Finalmente, fatores experimentais incluindo a quantidade de tempo após o consumo da refeição ou a variabilidade individual entre os indivíduos podem contribuir para as diferenças observadas (Small et al., ).

Estudos em animais relacionaram de forma mais consistente as deficiências em D2Rs à obesidade, através da análise de mRNA (Mathes et al., ; Zhang et al. ), proteína (Johnson e Kenny, ; Adams et al. ) e ligação ao receptor (Huang et al., ; Hajnal et al. ; Thanos et al. ; Michaelides et al. ; van de Giessen et al. , ; Narayanaswami et al. ). Curiosamente, os ratos mantidos com uma dieta iso-calórica rica em gordura (mas não rica em açúcar) também tinham níveis mais baixos de D2Rs no estriado ventral (mas não dorsal) (Adams et al., ), apoiando a conclusão de que a exposição à dieta rica em gordura pode ser um melhor preditor de disfunção dopaminérgica do que o próprio ganho de peso (van de Giessen et al., ). Até o momento, nenhum trabalho publicado examinou associações entre os receptores de dopamina do tipo D1 (D1Rs) e a obesidade em humanos, portanto, uma avaliação de possíveis mudanças aqui é limitada a um pequeno número de estudos em animais. O ARNm D1R foi diminuído em ratos obesos em relação aos controles magros (Vucetic et al., ; Zhang et al. ), enquanto outro estudo relatou uma diminuição nos D1Rs apenas em ratos fêmeas (Ong et al., ). Nós concluímos que a redução da função de D2Rs parece ser uma alteração particularmente importante na obesidade, embora haja considerável variabilidade nas alterações de D2R entre os estudos e indivíduos. Infelizmente, os estudos do D1R são muito escassos para tirar conclusões fortes sobre sua relação com a obesidade.

As alterações na função da dopamina se recuperam com a perda de peso?

Não está claro se as mudanças na sinalização da dopamina em pessoas com obesidade persistem após a perda de peso. Os poucos estudos que existem sobre este tópico apontam para alterações dopaminérgicas, sendo pelo menos parcialmente resistentes a mudanças, e às vezes até exacerbadas pela perda de peso. A dieta rica em gordura reduziu os níveis de várias enzimas envolvidas na produção de dopamina na VTA e na NAc, e a mudança desses ratos obesos para ração com baixo teor de gordura causou reduções ainda maiores nessas enzimas (Carlin et al., ; Sharma et al. ). Dois estudos de imagem de PET relataram uma falta de recuperação da ligação de D2R após cirurgia de derivação gástrica em Y-de-Roux (RYGB) em humanos, com um mostrando uma diminuição ainda maior na ligação (Dunn et al., ; de Weijer et al. ). Um pequeno estudo de cinco mulheres relatou uma recuperação parcial da ligação de D2R 6-semanas após RYGB (Steele et al., ). Um aumento na ligação de D2R também foi relatado durante a restrição alimentar e alterações de peso associadas em ratos obesos (Thanos et al., ). Embora os dados sobre este tópico sejam limitados, parece que as mudanças induzidas pela dieta na função da dopamina são pelo menos parcialmente persistentes após a perda de peso. Consistente com esta conclusão, os níveis de atividade física permanecem baixos em pessoas com obesidade, mesmo meses após o pico de perda de peso (Bond et al., ; Camps et al. ; Ramirez-Marrero et al. ; Berglind et al. , ). Novamente, o pequeno número de estudos sobre esse assunto impede conclusões firmes e ressalta a necessidade de mais pesquisas sobre a persistência de alterações dopaminérgicas em pessoas com obesidade.

Obesidade e inatividade física: conclusões

A exposição crônica a dietas obesogênicas está associada a mudanças nos níveis de atividade física e na função dopaminérgica. Mudanças induzidas pela dieta no sistema de dopamina podem ser suficientes para explicar o desenvolvimento de inatividade física em pessoas com obesidade. O aumento da compreensão das alterações relacionadas à obesidade na dopamina e nos sistemas relacionados pode apoiar abordagens baseadas em evidências para aumentar a atividade física em pessoas com obesidade. Além disso, tal entendimento pode revelar contribuições genéticas ou ambientais para a disfunção dopaminérgica e a inatividade física na obesidade.

Contribuições do autor

AK, TO e DF conceberam a ideia e escreveram e editaram este manuscrito.

Declaração de conflito de interesse

Os autores declaram que a pesquisa foi realizada na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.

Agradecimentos

Este trabalho foi financiado pelo programa de pesquisa NIH Intramural. Agradecemos a Kavya Devarakonda pelos comentários sobre este manuscrito.

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