BMB Rep. 2013 Nov; 46 (11): 519 – 526.
doi: 10.5483 / BMBRep.2013.46.11.207
PMCID: PMC4133846
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Sumário
A dopamina (DA) regula o comportamento emocional e motivacional através da via dopaminérgica mesolímbica. Acredita-se que alterações na sinalização DA na neurotransmissão mesolímbica modifiquem comportamentos relacionados à recompensa e, portanto, estão intimamente associadas à dependência de drogas. Evidências recentes agora sugerem que, assim como a dependência de drogas, a obesidade com comportamentos alimentares compulsivos envolve circuitos de recompensa do cérebro, particularmente os circuitos envolvendo substratos neurais dopaminérgicos. Quantidades crescentes de dados de estudos com imagens humanas, juntamente com análises genéticas, demonstraram que pessoas obesas e dependentes de drogas tendem a mostrar expressão alterada de receptores DA D2 em áreas específicas do cérebro, e que áreas cerebrais semelhantes são ativadas por alimentos e drogas. sugestões relacionadas. Esta revisão enfoca as funções do sistema DA, com foco específico na interpretação fisiológica e no papel da sinalização do receptor DA D2 na dependência alimentar. [BMB Reports 2013; 46 (11): 519-526]
Palavras-chave: Vício, dopamina, receptor de dopamina, recompensa alimentar, circuito de recompensa
INTRODUÇÃO
As catecolaminas têm sido frequentemente associadas à patologia comportamental de vários distúrbios neurológicos e psiquiátricos, como doença de Parkinson, doença de Huntington, dependência de drogas, depressão e esquizofrenia. A dopamina (DA) é a catecolamina predominante no cérebro e é sintetizada pelos neurônios mesencefálicos na substância negra (SN) e na área tegmental ventral (VTA). Os neurônios DA se projetam do SN e do VTA para muitas áreas diferentes do cérebro. Estes grupos de células dopaminérgicas são designados como células do grupo 'A', indicando células aminérgicas contendo DA, e são subdivididos em grupos de células A8 a A14. Células DA dentro do pars compacta (A8) e áreas vizinhas (groupA9) do projeto SN para os gânglios da base (estriado, globus pallidus e núcleo subtalâmico). Essa projeção constitui a via nigrostriatal, que está envolvida principalmente no controle do movimento voluntário, mas também em comportamentos direcionados por objetivos (FIG. 1). Do VTA, o grupo de células A10 se projeta para o nucleus accumbens (NAc), córtex pré-frontal e outras áreas límbicas. Assim, esse grupo de células é chamado de vias mesolímbica e mesocortical (FIG. 1). Esses neurônios desempenham um papel crucial nos comportamentos e motivação relacionados à recompensa. Outro grupo distinto de células constitui a via tubero-infundibular. Essas células surgem do núcleo arqueado (grupo de células A12) e do núcleo periventricular (grupo de células A14) do hipotálamo e se projetam para a hipófise. Esta via é conhecida por controlar a liberação e síntese do hormônio hipofisário, principalmente a prolactina. (1-4).
Vias DAergic no cérebro. As três principais vias dopaminérgicas são apresentadas: Primeiro, a via nigroestriatal onde as células DA pars compacta (A8) e área vizinha (grupo A9) do projeto SN ao estriado, esta projeção está envolvida principalmente no controle ...
A regulação do sistema DA para comportamentos relacionados à recompensa é mediada pelas vias mesolímbica e mesocortical. O papel do DA nos comportamentos relacionados à recompensa tem recebido muita atenção devido às graves conseqüências da disfunção nos circuitos mesolímbico e mesocortical, que incluem dependência de drogas e depressão. Recentemente, foi aceito que a recompensa alimentar mediada pela DA está ligada à obesidade, um importante problema de saúde pública.
É bem conhecido que existe um centro de regulação homeostática para comportamentos alimentares no cérebro, em particular o hipotálamo, e serve para integrar diferentes sinais hormonais e neuronais que controlam a homeostase do apetite e energia no controle do peso corporal. Esta regulação homeostática do peso corporal monitora o nível de adiposidade corporal empregando diferentes reguladores, como leptina, insulina e grelina. (5). No entanto, a motivação para a comida está fortemente associada à recompensa, e a resposta às propriedades hedônicas dos alimentos, como a visão, o olfato e o paladar, pode estar associada a estímulos condicionantes. Essas qualidades hedônicas podem substituir o sistema homeostático (6). Portanto, delinear como este circuito de recompensa alimentar no cérebro pode controlar o apetite e os comportamentos alimentares em conexão com o sistema homeostático de equilíbrio energético do cérebro é difícil.
Evidências consideráveis sugerem que as modificações sinápticas do sistema DA mesolímbico estão criticamente associadas aos efeitos recompensadores das drogas de abuso, bem como à recompensa alimentar. (7-9). No entanto, a sinalização de recompensa DA é muito mais complexa do que parece, e também está implicada em processos de aprendizado e condicionamento, como evidenciado por estudos revelando que sinais de recompensa dopaminérgicos estão envolvidos na codificação para erro de predição de recompensa na aprendizagem comportamental. (10-13). Na toxicodependência, é bem sabido que os efeitos de recompensa dos fármacos são principalmente induzidos pelo aumento da libertação de DA após o alvejamento de um substrato específico, tal como o transportador de DA no caso da cocaína. No vício em comida, no entanto, ainda não se sabe como a recompensa alimentar pode ativar o sinal de recompensa da DA de maneira similar àquela evocada pela dependência de drogas. É importante entender os mecanismos pelos quais esses componentes de recompensa induzem mudanças adaptativas nos circuitos DA responsáveis por esses comportamentos aditivos. (7-9).
Nesta revisão, apresentarei um breve resumo da sinalização dopaminérgica em comportamentos relacionados à recompensa alimentar, com foco em estudos recentes sobre o papel dos subtipos de receptores DA, em particular os receptores D2, neste processo.
RECEPTORES DA D2
DA interage com receptores de membrana pertencentes a uma famia de sete receptores acoplados protea G do domio transmembranar. Isso leva à formação de segundos mensageiros e à ativação ou repressão de vias de sinalização específicas. Até o momento, cinco diferentes subtipos de receptores DA foram clonados de diferentes espécies. Uma subdivisão geral em dois grupos foi feita com base em suas propriedades estruturais e de acoplamento da proteína G: os receptores do tipo D1, que estimulam os níveis de cAMP intracelular e compreendem D1. (14,15) e D5 (16,17) receptores, e os receptores do tipo D2, que inibem os níveis intracelulares de cAMP e compreendem o D2 (18,19), D3 (20)e D4 (21) receptores.
Os receptores D1 e D2 são os receptores DA mais abundantes no cérebro. A expressão dos receptores D3, D4 e D5 no cérebro é consideravelmente mais restrita e mais fraca do que a dos receptores D1 e D2. O receptor D2 é representado por duas isoformas geradas por splicing alternativo do mesmo gene (18,22). Estas isoformas, nomeadamente D2L e D2S, são idênticas, excepto para uma inserção de aminoácidos 29 presentes no terceiro circuito intracelular do D2L, que é de facto codificado pelo exão 6 do gene do receptor D2, um domínio intracelular que se pensa ter um papel no acoplamento desta classe de receptores a segundos mensageiros particulares. A grande isoforma parece ser a forma predominante presente em todas as regiões do cérebro, embora a proporção exata das duas isoformas possa variar (22). De fato, o fenótipo dos camundongos knockout total do receptor D2 foi revelado como sendo bastante diferente dos camundongos knockout D2L (23-25), indicando que estas duas isoformas do receptor D2 podem ter diferentes funções in vivo. Resultados recentes de Moyer e colaboradores apoiam uma função diferencial in vivo das duas isoformas do receptor D2 no cérebro humano. Eles demonstraram que as duas variantes do gene do receptor D2 (Drd2), causada por splicing alternativo do receptor D2, possui polimorfismos intratônicos de nucleotídeo único (SNPs) que foram diferencialmente associados ao abuso de cocaína em caucasianos (26,27). Os níveis de mRNA D2S e D2L foram medidos em tecidos de autópsias cerebrais humanas (córtex pré-frontal e putâmen) obtidos de usuários e dependentes de cocaína, e a relação entre o genótipo do gene do receptor D2, splicing D2S / L e abuso de cocaína foi examinada. Os resultados suportaram um efeito robusto da diferença de SNPs específicos em diminuir a expressão relativa de D2S em humanos, representando fortes fatores de risco em casos de overdose de cocaína (26). Dado que estas duas isoformas são geradas por splicing alternativo de um único gene, também seria interessante ver se a razão das duas isoformas poderia ser um fator que contribui para tal doença.
Os receptores D2 também são localizados pré-sinapticamente, conforme indicado por experimentos que examinam a expressão do receptor e os sítios de ligação nos neurônios DA ao longo do mesencéfalo. (28). Estes autorreceptores D2 podem ser autorreceptores somatodendríticos, que são conhecidos por diminuir a excitabilidade neuronal (29,30)ou autorreceptores terminais, que reduzem principalmente a síntese e embalagem de DA (31,32) e inibir o lançamento de DA (33-35). Foi sugerido que, na fase embrionária, o autoreceptor D2 pode desempenhar um papel no desenvolvimento neuronal DA (36-38).
Bello e colaboradores recentemente geraram camundongos deficientes condicionalmente para o receptor D2 em neurônios DA mesencefálicos (referidos como camundongos autoDrd2KO). Estes ratinhos autoDrd2 KO não apresentaram respostas sinápticas somatodendríticas mediadas por DA e inibição da libertação de DA (39) e exibiu elevada síntese e liberação de DA, hiperlocomoção e supersensibilidade aos efeitos psicomotores da cocaína. Os ratos também exibiram maior preferência por cocaína e maior motivação para a recompensa alimentar, indicando a importância dos autoreceptores D2 na regulação da neurotransmissão de DA e demonstrando que os autoreceptores D2 são importantes para a função motora normal, comportamento de busca de alimento e sensibilidade ao aparelho locomotor. e recompensar propriedades da cocaína (39). Portanto, o principal papel desses autoreceptores parece ser a inibição e modulação da neurotransmissão DA. Como demonstrado com camundongos deficientes em autodeceptores D2, pode-se supor que modular o nível de sensibilidade à resposta de recompensa através do receptor pré-sináptico D2 pode ser crucial em respostas comportamentais motivacionais a drogas aditivas, bem como recompensas alimentares, embora o papel celular e molecular de estes receptores D2 pré-sinápticos continuam a ser investigados.
SINALIZAÇÃO DOPAMINA EM RECOMPENSA ALIMENTAR
Como mencionado acima, as drogas de abuso podem alterar nossos sistemas de recompensa do cérebro, em particular o sistema mesolímbico dopaminérgico. Além disso, foi demonstrado que alimentos palatáveis com alto teor de gordura e açúcar podem ativar significativamente circuitos de recompensa de DA. Esses achados sugerem que substratos neurais comuns existem tanto para vícios alimentares quanto medicamentosos, e que ambos dependem de circuitos dopaminérgicos. Além disso, estudos de imagens do cérebro humano apoiam fortemente o papel dos circuitos dopaminérgicos no controle da ingestão de alimentos (40-43).
Drogas de abuso desencadeiam grandes aumentos nas concentrações sinápticas de DA no sistema mesolímbico (44). Da mesma forma, tem sido relatado que a recompensa alimentar estimula a transmissão dopaminérgica no NAc (45-47). Quando o DA foi medido por microdiálise no núcleo accumbens de ratos em movimento livre na presença de recompensas alimentares, observou-se que a injeção de anfetaminas e cocaína aumentou os níveis DA no NAc, que é normalmente ativado pela ingestão de alimentos; assim, sugerindo que a liberação de DA por comer poderia ser um fator na dependência alimentar (46). Além disso, usando voltametria cíclica de varredura rápida em microeletrodos de fibra de carbono no NAc de ratos treinados para pressionar uma alavanca para sacarose, Rotiman e colaboradores mostraram que sinais sinalizando a oportunidade de responder pela recompensa de sacarose, ou a entrega inesperada de sacarose, evocou liberação de DA no NAc (47); assim, implicando fortemente a sinalização de DA no NAc como um modulador em tempo real do comportamento de busca de alimentos. No entanto, alguns outros estudos revelaram a importância do estriado dorsal, em vez do NAc, no controle da recompensa alimentar. Por exemplo, a injecção do antagonista de DA cis-flupentixol no estriado dorsal, mas não na NAc, na amígdala ou no córtex frontal de ratos, produz um declínio na pressão da alavanca associada à recompensa alimentar. (48). Além disso, camundongos deficientes em DA são hipofágicos, e a restauração viral mediada da produção de DA em camundongos com deficiência de DA reverte a afagia somente quando a sinalização de DA no caudato-puten e estriado dorsal foi restaurada. Em contraste, o restabelecimento da sinalização dopaminérgica para o NAc não reverteu a afagia, embora a resposta locomotora a um novo ambiente ou anfetamina tenha sido restabelecida por administração viral ao NAc. (49,50).
Em humanos, observou-se principalmente que o corpo estriado dorsal se correlaciona com comportamentos alimentares. Por exemplo, Small e colaboradores usaram tomografia por emissão de pósitrons (PET) em sujeitos humanos para mostrar que o fluxo sanguíneo cerebral regional medido enquanto se come chocolate está correlacionado com as classificações de agradabilidade no caudado dorsal e putâmen, mas não no NAc. (41). Em um estudo de imagem PET em indivíduos humanos saudáveis, foi observada uma correlação entre a redução na ligação do ligante DA no estriado dorsal e na alimentação (42). Consistente com este achado, a expressão do receptor D2 do estriado foi diminuída em indivíduos obesos em proporção ao seu índice de massa corporal (40); esta questão será discutida mais adiante na seção seguinte.
Receptores D2 na recompensa alimentar
Embora a alimentação aumente a concentração extracelular de DA no núcleo accumbens em ratos, (45,46), como as drogas de abuso, A depleção de AD no NAc em ratos após injeções bilaterais do agente neurotóxico 6-hidroxidopamina (6-OHDA) no núcleo accumbens sozinho não altera a alimentação (51). O bloqueio farmacológico dos receptores D1 e D2 no NAc afeta o comportamento motor e a frequência e duração da alimentação, mas não reduz a quantidade de alimentos consumidos (52). Outro estudo relatou que, quando expostos à mesma dieta rica em gordura, os ratos com menor densidade de receptores D2 no putâmen ganham mais peso do que os ratos com maior densidade de receptores D2 (53), mostrando que o sistema dopaminérgico responde a alimentos palatáveis. Davis e colaboradores avaliaram a hipótese de que a obesidade induzida por dieta reduz a função DA mesolímbica (54). Eles compararam o turnover da DA no sistema mesolímbico DA entre ratos alimentados com uma dieta rica em gordura e aqueles que consomem uma dieta padrão de baixa gordura (54). Os resultados demonstraram que os animais que consomem uma dieta rica em gordura, independente do desenvolvimento de obesidade, exibiram decréscimo da renovação da DA na NAc, redução da preferência por uma sugestão de anfetaminas e respostas operantes atenuadas para sucrose. Os autores também observaram que a obesidade induzida devido a uma dieta rica em gordura atenuou o turnover mesolímbico no nucleus accumbens, enquanto não houve diferenças na concentração de DA ou no turnover no córtex orbitofrontal, sugerindo um efeito específico de uma dieta rica em gordura restrita a o NAc (54).
Recentemente, Halpern e colaboradores examinaram o efeito da estimulação cerebral profunda (DBS) da camada NAc (55). Uma vez que este procedimento está atualmente sob investigação em humanos para o tratamento de depressão maior, transtorno obsessivo-compulsivo e dependência, eles levantaram a hipótese de que ele também pode ser eficaz em limitar a compulsão alimentar. Curiosamente, descobriu-se que a DBS da camada de NAc reduz a compulsão alimentar e aumenta os níveis de c-Fos nessa região. A racloprida, um antagonista do receptor DA D2, atenuou os efeitos da DBS, enquanto o antagonista do receptor D1 SCH-23390 foi ineficaz, sugerindo que a sinalização DA envolvendo receptores D2 é necessária para o efeito da DBS na camada NAc. (55). Quando examinaram o efeito do DBS crônico da concha de NAc em camundongos obesos induzidos pela dieta, verificou-se reduzir drasticamente a ingestão calórica e induzir a perda de peso e, assim, apoiar o envolvimento das vias DA contendo receptores D2 na recompensa alimentar que contribui para a obesidade , bem como a eficácia do shell DBS NAc na modulação deste sistema (55).
Um estudo recente conduzido por Johnson e Kenny sugeriu uma forte correlação entre a expressão do receptor D2 e comportamentos alimentares compulsivos (56). Neste estudo, observou-se que em animais que receberam uma dieta de cafeteria, consistindo de uma seleção de alimentos altamente palatáveis e energeticamente densos, disponíveis em lanchonetes para consumo humano, esses animais ganharam peso e demonstraram comportamento alimentar compulsivo. (56). Além da adiposidade excessiva e da compulsão alimentar, ratos submetidos à dieta de cafeteria diminuíram a expressão do receptor D2 no estriado. Em outro estudo recente, a deleção seletiva de receptores de insulina em neurônios dopaminérgicos mesencéfalos em camundongos demonstrou que essa manipulação resulta em aumento do peso corporal, aumento da massa gorda e hiperfagia. (57). Curiosamente, nesses camundongos, a expressão do receptor DA D2 na VTA foi diminuída em comparação com a dos camundongos controle, sugerindo uma possível desinibição das células VTA / SN dopaminérgicas em um mecanismo dependente do receptor D2. (57). HNo entanto, em nosso laboratório, observamos que, em comparação com camundongos do tipo selvagem (WT), os camundongos KN do receptor D2 têm um fenótipo pobre e exibem uma redução na ingestão de alimentos e peso corporal com sinalização de leptina hipotalâmica aprimorada. (58). Com base nesses achados, não podemos descartar que o receptor D2 tenha um papel na regulação homeostática do metabolismo em associação com reguladores homeostáticos do balanço energético, como a leptina, além de seu papel no comportamento da motivação alimentar. TPortanto, parece que a expressão do receptor D2 está fortemente associada à recompensa alimentar e aos comportamentos alimentares, e que, dependendo da localização dos receptores D2 no cérebro, isso pode levar a resultados diferentes nos circuitos relevantes.
Receptores DA D2 na obesidade humana
Muitos estudos em humanos indicaram a importância do receptor DA D2 na regulação da recompensa alimentar no contexto da obesidade, particularmente mostrando uma mudança na função e expressão do receptor D2 no estriado (59,60). Pessoas obesas e viciados em drogas tendem a mostrar expressão reduzida de receptores DA D2 em áreas do estriado, e estudos de imagem demonstraram que áreas cerebrais semelhantes são ativadas por estímulos relacionados a alimentos e relacionados a drogas. (61,62). Estudos de PET sugerem que a disponibilidade de receptores DA D2 está diminuída em indivíduos obesos em proporção ao seu índice de massa corporal (40); assim, sugerindo que a deficiência de DA em indivíduos obesos pode perpetuar o consumo patológico como um meio de compensar a ativação diminuída de circuitos de recompensa dopaminérgicos. Uma explicação alternativa é que indivíduos com baixo número de receptores D2 podem ser mais vulneráveis a comportamentos de dependência, incluindo a ingestão compulsiva de alimentos, e, assim, fornecer evidência direta de um déficit nos receptores DA D2 em indivíduos obesos (40).
Com base na reduzida disponibilidade do receptor D2 na região estriada de indivíduos obesos, o que sugere um possível papel dos receptores D2 no controle inibitório de comportamentos alimentares compulsivos, Volkow e colaboradores investigaram se a disponibilidade do receptor D2 em indivíduos obesos estaria associada ao metabolismo pré-frontal regiões como o giro cingulado (CG), o córtex pré-frontal dorsolateral (DLPFC) e o córtex orbitofrontal, que são regiões cerebrais que foram implicadas em vários componentes do controle inibitório (63). O estudo revelou uma associação significativa entre os níveis de receptores D2 no estriado e a atividade no DLPFC, OFC medial e CG em indivíduos obesos. Como essas regiões cerebrais estão implicadas no controle inibitório, na atribuição de saliência e na reatividade emocional, esse achado sugere que a ruptura dessas áreas pode causar comportamentos impulsivos e compulsivos, e que esse pode ser um dos mecanismos pelos quais os baixos níveis de receptores D2 na obesidade contribuir para o excesso de comer e obesidade (63).
A associação entre o genótipo do receptor D2 e obesidade em humanos tem sido investigada, e tem sido sugerido que variantes alélicas do Taq1A polimorfismo no gene do receptor D2 afeta a expressão do receptor D2 (64,65). Este polimorfismo se encontra 10 kb a jusante da região codificadora do gene e cai dentro da região codificadora de proteína de um gene vizinho Repetição de anquirina e domínio quinase contendo 1 (ANKK1). o Taq1A O polimorfismo tem três variantes alélicas: A1 / A1, A1 / A2 e A2 / A2. Estudos postmortem e PET sugerem que indivíduos com uma ou duas cópias do alelo A1 têm 30-40% a menos de receptores D2 quando comparados àqueles sem alelo A1 (64) e uma associação do alelo A1 com o alcoolismo foi sugerida (64,66). Curiosamente, tem sido relatado que o reforço alimentar tem um efeito significativo sobre a ingestão de energia, e este efeito é moderado pelo alelo A1 (67,68). Epstein e colaboradores examinaram o reforço alimentar, os polimorfismos nos genes do receptor D2 da dopamina e do transportador DA e a ingestão de energia em laboratório em humanos obesos e não obesos. O reforço alimentar foi maior em obesos do que em não-obesos, especialmente em indivíduos obesos com TaqI Alelo A1. O consumo de energia foi maior para os indivíduos com níveis elevados de reforço alimentar e maior naqueles com níveis elevados de reforço alimentar, bem como TaqI Alelo A1 (68). No entanto, nenhum efeito do transportador DA foi observado neste estudo, indicando uma associação entre o polimorfismo do gene do receptor D2 e o reforço alimentar.
De acordo com este estudo, Stice e colaboradores usaram ressonância magnética funcional (fMRI) para mostrar que em indivíduos com o alelo A1 do Taqia polimorfismo no gene do receptor D2, ativação do estriado mais fraca em resposta à ingestão de alimentos foi significantemente mais fortemente relacionada à massa corporal atual e ganho de peso futuro ao longo de um ano de acompanhamento 1, comparado àqueles sem o alelo A1 (59,69,70). Usando um paradigma experimental fMRI diferente, Stice e colaboradores demonstraram que a ativação mais fraca do opérculo frontal, do córtex orbitofrontal lateral e do corpo estriado em resposta à ingestão imaginária de alimentos apetitosos, em oposição à ingestão imaginária de alimentos menos saborosos ou água potável, predisse elevado peso ganho para aqueles com o alelo A1 (71). A ativação mais fraca do opérculo frontal, do córtex orbitofrontal lateral e do corpo estriado em resposta à ingestão imaginada de alimentos apetecíveis também previu aumentos futuros na massa corporal para aqueles com o Taqia A1 alelo do gene do receptor D2 (71), sugerindo que, para aqueles que não possuem esse alelo, uma maior responsividade dessas regiões de recompensa alimentar previu aumentos futuros na massa corporal.
Curiosamente, um relatório recente de Davis e colaboradores demonstrou outro aspecto da ligação entre sinais do receptor D2 e comportamentos alimentares compulsivos. (72). Eles mostraram que adultos obesos com transtorno alimentar compulsivo diferem biologicamente de seus colegas que não comem compulsivamente. De fato, adultos obesos com transtorno da compulsão alimentar periódica foram caracterizados por um sinal DA mais forte quando comparados aos seus homólogos obesos, mas não-compulsivos, uma diferença que foi associada a um polimorfismo genético distinto Taqia do gene do receptor D2 (72).
Além disso, enquanto a sinalização do receptor D2 no estriado dorsal parece estar implicada no controle inibitório dos comportamentos alimentares compulsivos, Caravaggio e colaboradores recentemente relataram uma correlação positiva entre a massa corporal e a ligação do agonista do receptor D2 / D3 no striatum ventral (NAc) de humanos não obesos, mas não encontraram relação com a ligação do antagonista. Esses dados sugerem que, em indivíduos não obesos, a massa corporal mais alta pode estar associada ao aumento da afinidade do receptor D2 no NAc, e que essa maior afinidade pode potencializar a motivação de incentivo dos alimentos e aumentar a motivação para consumir alimentos apetitosos (73).
Portanto, mesmo que evidências consideráveis indiquem que níveis baixos de receptores D2 estão associados a aumentos na ingestão de alimentos, ganho de peso e risco de dependência alimentar, como observado em humanos com problemas de abuso de substâncias (74)seria valioso determinar como a expressão do receptor D2 e sua sinalização downstream podem controlar essa associação.
CONCLUSÕES E INSTRUÇÕES FUTURAS
Evidências crescentes têm sido feitas para delinear o circuito cerebral controlando a regulação homeostática da ingestão de alimentos. Descobertas recentes ajudaram a demonstrar a notável interação entre os circuitos homeostáticos e de recompensa dos comportamentos alimentares. Estudos em humanos demonstram de modo impressionante a importância dos sistemas de recompensa, em particular o sistema DA, no controle do comportamento alimentar e da obesidade. Com base nas susceptibilidades genéticas conhecidas e na regulação do receptor D2 em estudos de recompensa alimentar, é claro que a função do receptor D2 é crítica para a motivação alimentar e sinalização cerebral na obesidade. No entanto, continua a ser difícil definir uma estrutura dos circuitos cerebrais envolvidos que inclua os substratos moleculares relevantes para controlar a dependência alimentar. Estudos recentes do nosso laboratório demonstraram que o receptor D2 não é necessário para a aquisição de dependência de drogas, mas desempenha um papel fundamental na regulação de modificações sinápticas desencadeadas por experiências como o estresse. Portanto, o receptor D2 funciona mais como um mediador de comportamentos induzidos por experiências, de busca de drogas e de recaída. (75), indicando seu papel específico em comportamentos aditivos.
Quanto ao vício em drogas, parece que os estímulos alimentares ativam o circuito mesolímbico dopaminérgico da VTA-NAc, com a importância fenotípica dos comportamentos alimentares traduzidos através da sinalização no putâmen e estriado dorsal caudado, que interagem com o córtex pré-frontal para tomada de decisões e execução de comportamentos alimentares. . Os reguladores homeostáticos acima mencionados, tais como a leptina, a insulina e a grelina, exercem seu impacto no sistema mesencefálico DA regulando a conexão entre os sistemas homeostático e hedônico de ingestão de alimentos, (6,9,76) (FIG. 2). Não há dúvida de que essas linhas de investigação forneceram uma base para futuros estudos sobre os circuitos neurais do sistema DA, o que auxiliará na elucidação da fisiopatologia subjacente da dependência alimentar. Descobertas recentes em ferramentas como optogenética e DREADDs (receptores projetados exclusivamente por drogas projetadas) facilitarão esses estudos permitindo o acesso a células neuronais específicas ou circuitos que controlam comportamentos específicos relacionados à recompensa.
Circuito de recompensa alimentar envolvendo o sistema DA e os receptores D2. Como o vício em drogas, parece que os estímulos alimentares ativam o circuito mesolímbico VTA-NAc DA com importância fenotípica dos comportamentos alimentares traduzidos através da sinalização em putâmen caudado, dorsal ...
Agradecimentos
Este trabalho foi apoiado pela concessão do Projeto Coreano de P&D em Tecnologia de Saúde (A111776) do Ministério da Saúde e Bem-estar e, em parte, pelo Programa de Pesquisa do Cérebro por meio da Fundação Nacional de Pesquisa da Coreia (NRF) financiado pelo Ministério da Ciência, ICT E Planejamento futuro (2013056101), República da Coréia.
Referências
1. Hornykiewicz O. Dopamina (3-hydroxytyramine) e função cerebral. Pharmacol. Rev. (1966); 18: 925 – 964. [PubMed]
2. Björklund A., Dunnett SB Sistemas de neurônios de dopamina no cérebro: uma atualização. Tendências Neurosci. (2007); 30: 194 – 202. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.006. [PubMed] [Cross Ref]
3. Beaulieu JM, Gainetdinov RR A fisiologia, sinalização e farmacologia dos receptores de dopamina. Pharmacol. Rev. (2011); 63: 182 – 217. doi: 10.1124 / pr.110.002642. [PubMed] [Cross Ref]
4. Tritsch NX, Sabatini BL Modulação dopaminérgica da transmissão sináptica no córtex e estriado. Neurônio. (2012); 76: 33 – 50. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.023. [PubMed] [Cross Ref]
5. Morton GJ, Cummings DE, Baskin DG, GS Barsh, Schwartz MW Controle do sistema nervoso central da ingestão de alimentos e peso corporal. Natureza. (2006); 443: 289 – 295. doi: 10.1038 / nature05026. [PubMed] [Cross Ref]
6. Palmitador RD A dopamina é um mediador fisiologicamente relevante do comportamento alimentar? Tendências Neurosci. (2007); 30: 375 – 381. doi: 10.1016 / j.tins.2007.06.004. [PubMed] [Cross Ref]
7. Nestler EJ, Carlezon WA Jr. O circuito de recompensa de dopamina mesolímbica na depressão. Biol. Psiquiatria. (2006); 59: 1151 – 1159. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.09.018. [PubMed] [Cross Ref]
8. Steketee JD, Kalivas PW O desejo de drogas: sensibilização comportamental e recaída para o comportamento de busca de drogas. Pharmacol. Rev. (2011); 63: 348 – 365. doi: 10.1124 / pr.109.001933. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
9. Kenny PJ Mecanismos celulares e moleculares comuns na obesidade e na toxicodependência. Nat. Rev. Neurosci. (2011); 12: 638 – 651. doi: 10.1038 / nrn3105. [PubMed] [Cross Ref]
10. Schultz W. Sinal de recompensa preditivo dos neurônios dopaminérgicos. J. Neurophysiol. (1998); 80: 1 – 27. [PubMed]
11. Schultz W. Behavioral dopamine signals. Tendências Neurosci. (2007); 30: 203 – 210. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.007. [PubMed] [Cross Ref]
12. Schultz W. Atualizando sinais de recompensa de dopamina. Curr. Opin. Neurobiol. (2012); 23: 229 – 238. doi: 10.1016 / j.conb.2012.11.012. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
13. Wise RA Dopamine, aprendizagem e motivação. Nat. Rev. Neurosci. (2004); 5: 483 – 494. doi: 10.1038 / nrn1406. [PubMed] [Cross Ref]
14. Dearry A., Gingrich JA, P. Falardeau, Fremeau RT, Jr., MD Bates, Caron MG Molecular clonagem e expressão do gene para um receptor de dopamina D1 humana. Natureza. (1990); 347: 72 – 76. doi: 10.1038 / 347072a0. [PubMed] [Cross Ref]
15. Zhou QY, Grandy DK, Thambi L., Kushner JA, Van Tol HH, Cone R., Pribnow D., Salão J., Bunzow JR, Civelli O. Clonagem e expressão de receptores de dopamina humana e de rato D1. Natureza. (1990); 347: 76 – 80. doi: 10.1038 / 347076a0. [PubMed] [Cross Ref]
16. Grandy DK, Zhang YA, Bouvier C., Zhou QY, RA Johnson, Allen L., Buck K., Bunzow JR, Salão J., Civelli O. Vários genes humanos do receptor de dopamina D5: um receptor funcional e dois pseudogenes. Proc. Natl. Acad. Sci. EUA (1991); 88: 9175 – 9179. doi: 10.1073 / pnas.88.20.9175. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
17. Sunahara RK, Guan HC, O'Dowd BF, Seeman P., Laurier LG, Ng G., George SR, Torchia J., Van Tol HH, Niznik HB Clonagem do gene para um receptor D5 de dopamina humana com maior afinidade para dopamina que D1. Natureza. (1991); 350: 614 – 619. doi: 10.1038 / 350614a0. [PubMed] [Cross Ref]
18. Bunzow Jr., Van Tol H.H., Grandy DK, Albert P., Salon J., Christie M., Machida CA, Neve KA, Civelli O. Clonagem e expressão de um ADNc de receptor de dopamina D2 de rato. Natureza. (1988); 336: 783 – 787. doi: 10.1038 / 336783a0. [PubMed] [Cross Ref]
19. Dal Toso R., Sommer B., Ewert M., Herb A., Pritchett DB, Bach A., Shivers BD, Seeburg PH O receptor dopamina D2: duas formas moleculares geradas por splicing alternativo. EMBO J. (1989); 8: 4025 – 4034. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
20. Sokoloff P., Giros B., Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC Molecular clonagem e caracterização de um novo receptor de dopamina (D3) como um alvo para neurolépticos. Natureza. (1990); 347: 146 – 151. doi: 10.1038 / 347146a0. [PubMed] [Cross Ref]
21. Van Tol HH, Bunzow Jr., Guan HC, Sunahara RK, Seeman P., Niznik HB, Civelli O. Clonagem do gene para um receptor D4 de dopamina humana com alta afinidade para a clozapina antipsicótica. Natureza. (1991); 350: 610 – 614. doi: 10.1038 / 350610a0. [PubMed] [Cross Ref]
22. Montmayeur JP, Bausero P., N. Amlaiky, Maroteaux L., Hen R., Borrelli E. Expressão diferencial das isoformas do receptor de dopamina D2 de rato. FEBS Lett. (1991);278:239–243. doi: 10.1016/0014-5793(91)80125-M. [PubMed] [Cross Ref]
23. Baik JH, Picetti R., Saiardi A., Thiet G, Dierich A., Depaulis A., LeMeur M., Borrelli E. Disfunço locomotor semelhante a Parkinson em ratos sem receptores de dopamina D2. Natureza. (1995); 377: 424 – 428. doi: 10.1038 / 377424a0. [PubMed] [Cross Ref]
24. Usiello A., Baik JH, Rouge-Pont F., Picetti R., Dierich A., LeMeur M., Piazza PV, Borrelli E. Funções distintas das duas isoformas dos receptores dopaminérgicos D2. Natureza. (2000); 408: 199 – 202. doi: 10.1038 / 35041572. [PubMed] [Cross Ref]
25. Wang Y., Xu R., T. Sasaoka, Tonegawa S., MP Kung, Sankoorikal EB Dopamine D2 longo ratos deficientes em receptores exibem alterações nas funções dependentes do estriado. J. Neurosci. (2000); 20: 8305 – 8314. [PubMed]
26. Moyer RA, Wang D., Papp AC, Smith RM, Duque L., Mash DC, Sadee W. Polimorfismos intrônicos que afetam o splicing alternativo do receptor D2 da dopamina humana estão associados ao abuso de cocaína. Neuropsychopharmacology. (2011); 36: 753 – 762. doi: 10.1038 / npp.2010.208. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
27. Gorwood P., Le Strat Y., Ramoz N., Dubertret C., Moalic JM, Simonneau M. Genética dos receptores da dopamina e da toxicodependência. Hum Genet. (2012);131:803–822. doi: 10.1007/s00439-012-1145-7. [PubMed] [Cross Ref]
28. Sesack SR, Aoki C., Pickel VM Localização ultra-estrutural da imunorreatividade semelhante ao receptor D2 em neurônios dopaminérgicos mesencefálicos e seus alvos estriados. J. Neurosci. (1994); 14: 88 – 106. [PubMed]
29. Chiodo LA, Kapatos G. Propriedades das membranas de neurônios dopaminérgicos mesencefálicos identificados em cultura primária de células dissociadas. Sinapse. (1992); 11: 294 – 309. doi: 10.1002 / syn.890110405. [PubMed] [Cross Ref]
30. Lacey MG, Mercuri NB, North RA A dopamina atua nos receptores D2 para aumentar a condutância de potássio nos neurônios da substância compacta preta da ratazana. J. Physiol (Lond). (1987); 392: 397 – 416. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
31. Onali P., Oliansa MC e Bunse B. Evidência de que os receptores de adenosina A2 e dopamina regulam antagonisticamente a atividade da tirosina hidroxilase em sinaptossomas estriados de ratos. Cérebro. Res. (1988);456:302–309. doi: 10.1016/0006-8993(88)90232-6. [PubMed] [Cross Ref]
32. Pothos E. N, Davila V., Sulzer D. Registro pré-sináptico de quanta de neurônios dopaminérgicos mesencéfalos e modulação do tamanho quantal. J. Neurosci. (1998); 18: 4106 – 4118. [PubMed]
33. Cass WA, Zahniser NR Os bloqueadores dos canais de potássio inibem a D2 dopamina, mas não a inibição da liberação de dopamina do estriado mediada pelo receptor A1 adenosina. J. Neurochem. (1991);57:147–152. doi: 10.1111/j.1471-4159.1991.tb02109.x. [PubMed] [Cross Ref]
34. Kennedy RT, Jones SR, Wightman RM Observação dinâmica dos efeitos do autoreceptor da dopamina em fatias de estriado de ratos. J. Neurochem. (1992);59:449–455. doi: 10.1111/j.1471-4159.1992.tb09391.x. [PubMed] [Cross Ref]
35. Congar P., Bergevin A., Trudeau Os receptores LE D2 inibem o processo secretório a jusante do influxo de cálcio em neurônios dopaminérgicos: implicação dos canais de K +. J. Neurophysiol. (2002); 87: 1046 – 1056. [PubMed]
36. O receptor dopaminérgico D2 regula o desenvolvimento de neurônios dopaminérgicos através da ativação da cinase regulada por sinais extracelulares e do Nurr1. J. Neurosci. (2006);26:4567–4576. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5236-05.2006. [PubMed] [Cross Ref]
37. Yoon S., Choi MH, Chang MS, Baik JH Wnt5a-dopamina As interações do receptor D2 regulam o desenvolvimento do neurônio da dopamina via ativação da quinase regulada por sinal extracelular (ERK). J. Biol. Chem. (2011); 286: 15641 – 15651. doi: 10.1074 / jbc.M110.188078. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
38. Yoon S., Baik JH Dopamina A transativação do receptor do fator de crescimento epidérmico mediada pelo receptor D2 através de uma desintegrina e metaloprotease regula o desenvolvimento de neurônios dopaminérgicos via ativação da quinase relacionada ao sinal extracelular. J. Biol. Chem. (2013); 288: 28435 – 28446. doi: 10.1074 / jbc.M113.461202. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
39. Bello EP, Mateo Y., Gelman DM, Noain D., Shin JH, MJ Baixa, Alvarez VA, Lovinger DM, supersensibilidade Rubinstein M. cocaína e maior motivação para recompensa em camundongos sem dopamina D (2) autoreceptores. Nat. Neurosci. (2011); 14: 1033 – 1038. doi: 10.1038 / nn.2862. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
40. Wang GJ, ND Volkow, Logan J., Pappas NR, Wong CT, Zhu W., Netusil N., Dopamina Fowler JS Cérebro e obesidade. Lancet. (2001);357:354–357. doi: 10.1016/S0140-6736(00)03643-6. [PubMed] [Cross Ref]
41. Pequeno DM, Zatorre RJ, A. Dagher, Evans AC, Jones-Gotman M. Alterações na atividade cerebral relacionada ao consumo de chocolate: do prazer à aversão. Cérebro. (2001); 124: 1720 – 1733. doi: 10.1093 / brain / 124.9.1720. [PubMed] [Cross Ref]
42. MS pequeno, Jones-Gotman M., Dagher A. A liberação de dopamina induzida pela alimentação no corpo estriado dorsal se correlaciona com as taxas de agradabilidade da refeição em voluntários humanos saudáveis. Neuroimage. (2003);19:1709–1715. doi: 10.1016/S1053-8119(03)00253-2. [PubMed] [Cross Ref]
43. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD Recompensa, dopamina e o controle da ingestão de alimentos: Implicações para a obesidade. Tendências Cogn. Sci. (2011); 15: 37 – 46. doi: 10.1016 / j.tics.2010.11.001. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
44. Di Chiara G., Imperato A. Drogas abusadas por seres humanos aumentam preferencialmente as concentrações sinápticas de dopamina no sistema mesolímbico de ratos que se movimentam livremente. Proc. Natl. Acad. Sci. EUA (1988); 85: 5274 – 5278. doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
45. Bassareo V., Di Chiara G. Influência diferencial dos mecanismos de aprendizagem associativa e não-associativa na responsividade da transmissão da dopamina pré-frontal e acumbal aos estímulos alimentares em ratos alimentados ad libitum. J. Neurosci. (1997); 17: 851 – 861. [PubMed]
46. Hernandez L., Hoebel BG A recompensa alimentar e a cocaína aumentam a dopamina extracelular no nucleus accumbens, conforme medido por microdiálise. Life Sci. (1988);42:1705–1712. doi: 10.1016/0024-3205(88)90036-7. [PubMed] [Cross Ref]
47. Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, RM Wightman, Carelli RM A dopamina opera como um modulador de subsegundos da busca por alimentos. J. Neurosci. (2004);24:1265–1271. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3823-03.2004. [PubMed] [Cross Ref]
48. Beninger RJ, Ranaldi R. As microinjeções de flupentixol no putâmen caudado, mas não no núcleo acumbente, na amígdala ou no córtex frontal de ratos, produzem declínios intra-sessão em respostas operantes com recompensa alimentar. Behav. Cérebro Res. (1993);55:203–212. doi: 10.1016/0166-4328(93)90116-8. [PubMed] [Cross Ref]
49. Szczypka MS, Kwok K., Dr. Brot, Marck BT, Matsumoto AM, Donahue BA, Palmiter RD A produção de dopamina no putâmen caudado restaura a alimentação em ratinhos deficientes em dopamina. Neurônio. (2001);30:819–828. doi: 10.1016/S0896-6273(01)00319-1. [PubMed] [Cross Ref]
50. Hnasko TS, Perez FA, Scouras AD, Stoll EA, Gale SD, Luquet S., Phillips PE, Kremer EJ, restauração mediada por recombinante Palmiter RD Cre da dopamina nigrostriatal em camundongos deficientes em dopamina reverte a hipofagia e a bradicinesia. Proc. Natl. Acad. Sci. EUA (2006); 103: 8858 – 8863. doi: 10.1073 / pnas.0603081103. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
51. Salamone JD, Mahan K., Rogers S. As depleções ventriculares de dopamina no estriado prejudicam a alimentação e o manuseio de alimentos em ratos. Pharmacol. Biochem. Behav. (1993);44:605–610. doi: 10.1016/0091-3057(93)90174-R. [PubMed] [Cross Ref]
52. Baldo BA, Sadeghian K., Basso AM, Kelley AE Efeitos do bloqueio seletivo do receptor de dopamina D1 ou D2 nas sub-regiões do nucleus accumbens sobre o comportamento ingestivo e a atividade motora associada. Behav. Cérebro Res. (2002);137:165–177. doi: 10.1016/S0166-4328(02)00293-0. [PubMed] [Cross Ref]
53. Huang XF, Zavitsanou K., Huang X., Yu Y., Wang H., Chen F., Lawrence AJ, Deng C. Transportador de dopamina e densidades de ligação ao receptor D2 em ratos propensos ou resistentes à obesidade crônica com alto teor de gordura. Behav Brain Res. (2006); 175: 415 – 419. doi: 10.1016 / j.bbr.2006.08.034. [PubMed] [Cross Ref]
54. Davis JF, Tracy AL, J. Schurdak, Tschop MH, JW Lipton, Clegg DJ, Benoit SC A exposição a níveis elevados de gordura na dieta atenua a recompensa do psicoestimulante e a renovação da dopamina mesolímbica no rato. Behaviour Neurosci. (2008); 122: 1257 – 1263. doi: 10.1037 / a0013111. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
55. Halpern CH, A. Tekriwal, Santollo J., Keating JG, JA Wolf, Daniels D., Bale TL Melhoria da compulsão alimentar por nucleus accumbens estimulação cerebral profunda em camundongos envolve a modulação do receptor D2. J. Neurosci. (2013);33:7122–7129. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3237-12.2013. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
56. Johnson PM, Kenney PJ Dopamina Receptor D2 em disfunção de recompensa como vício e compulsivo comendo em ratos obesos. Nat. Neurosci. (2010); 13: 635 – 641. doi: 10.1038 / nn.2519. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
57. Könner AC, Hess S., Tovar S., Mesaros A., Sánchez-Lasheras C., Evers N., Verhagen LA, Brönneke HS, Kleinridders A., H. Hampel, Kloppenburg P., Brüning JC Papel para a sinalização de insulina em neurônios catecolaminérgicos no controle da homeostase energética. Cell Metab. (2011); 13: 720 – 728. doi: 10.1016 / j.cmet.2011.03.021. [PubMed] [Cross Ref]
58. Kim KS, Yoon YR, Lee HJ, Yoon S., Kim SY, Shin SW, um JJ, Kim MS, Choi SY, Sun W., Baik JH sinalização de leptina hipotalâmica reforçada em camundongos sem dopamina receptores D2. J. Biol. Chem. (2010); 285: 8905 – 8917. doi: 10.1074 / jbc.M109.079590. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
59. Stice E., Yokum S., Zald D., Dagher A. Responsividade dos circuitos de recompensa baseados em dopamina, genética e excessos. Curr. Top Behav. Neurosci. (2011); 6: 81 – 93. [PubMed]
60. Salamone JD, Correa M. Dopamina e vício alimentar: léxico muito necessário. Biol. Psiquiatria. (2013); 73: e15 – 24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.09.027. [PubMed] [Cross Ref]
61. Wang GJ, ND Volkow, Thanos PK, Fowler JS Imaging de vias de dopamina no cérebro: Implicações para a compreensão da obesidade. J. Addict Med. (2009);3:8–18. doi: 10.1097/ADM.0b013e31819a86f7. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
62. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R., Telang F. O papel da dopamina no abuso e dependência de drogas. Neurofarmacologia. (2009); 56: 3 – 8. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
63. Volkow ND, Wang GJ, Telang F., Fowler JS, Thanos PK, Logan J., Alexoff D., Ding YS, Wong C., Ma Y., Pradhan K. Baixos receptores dopaminérgicos de D2 no estriado estão associados ao metabolismo pré-frontal em obesos sujeitos: possíveis fatores contribuintes. Neuroimage. (2008); 42: 1537 – 1543. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
64. Ritchie T., Noble EP Associação de sete polimorfismos do gene do receptor de dopamina D2 com características de ligação ao receptor do cérebro. Neurochem. Res. (2003); 28: 73 – 82. doi: 10.1023 / A: 1021648128758. [PubMed] [Cross Ref]
65. Fossella J., Green AE, Fan J. Avaliação de um polimorfismo estrutural na repetição da anquirina e domínio contendo quinase 1 (ANKK1) e ativação de redes de atenção executiva. Cogn. Afeto Behav. Neurosci. (2006); 6: 71 – 78. doi: 10.3758 / CABN.6.1.71. [PubMed] [Cross Ref]
66. Nobre gene do receptor de dopamina EP D2 em distúrbios psiquiátricos e neurológicos e seus fenótipos. Sou. J. Med. Genet B. Neuropsychiatr. Genet (2003); 116B: 103 – 125. doi: 10.1002 / ajmg.b.10005. [PubMed] [Cross Ref]
67. Epstein LH, Wright SM, Paluch RA, Leddy JJ, Hawk LW, Jaroni JL, Saad FG, Crystal Mansour-S., Shields PG, Lerman C. Relação entre genótipos de reforço alimentar e dopamina e seu efeito sobre a ingestão de alimentos em fumantes. Sou. J. Clin. Nutr. (2004); 80: 82 – 88. [PubMed]
68. Epstein LH, Temple JL, Neaderhiser BJ, Salis RJ, Erbe RW, Leddy JJ Reforço alimentar, o genótipo do receptor de dopamina D2 e a ingestão de energia em humanos obesos e não obesos. Behav. Neurosci. (2007);121:877–886. doi: 10.1037/0735-7044.121.5.877. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
69. Stice E., Spoor S, Bohon C., Small DM A relação entre a obesidade e a resposta embotada do estriado aos alimentos é moderada pelo alelo TaqIA A1. Ciência. (2008); 322: 449 – 452. doi: 10.1126 / science.1161550. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
70. Stice E., Spoor S., C. Bohon, Veldhuizen M., Small DM Relação de recompensa da ingestão de alimentos e ingestão antecipada para a obesidade: um estudo de ressonância magnética funcional. J. Abnorm Psychol. (2008); 117: 924 – 935. doi: 10.1037 / a0013600. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
71. Stice E., Yokum S., C. Bohon, Marti N., Smolen A. A responsividade dos circuitos de recompensa aos alimentos prediz futuros aumentos na massa corporal: efeitos moderadores de DRD2 e DRD4. Neuroimagem. (2010); 50: 1618 – 1625. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2010.01.081. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
72. Davis C., Levitan RD, Yilmaz Z., Kaplan AS, Carter JC, distúrbio alimentar Kennedy JL Binge e o receptor D2 da dopamina: Genótipos e subfenótipos. Prog. Neuro-psicofarmacol. Biol. Psiquiatria. (2012); 38: 328 – 335. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2012.05.002. [PubMed] [Cross Ref]
73. Caravaggio F, Raitsin S, G Gerretsen, Nakajima S, Wilson A., Graff-Guerrero A. A ligação do estriado ventral de um agonista do receptor de D2 / 3 da dopamina, mas não antagonista, prediz o índice de massa corporal normal. Biol. Psiquiatria. (2013) doi:pii:S0006-3223(13)00185-6. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
74. Martinez D., Broft A., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Huang Y., Pérez A., Frankle WG, Cooper T., Kleber HD, Fischman MW, Laruelle M. Dependência de cocaína e disponibilidade do receptor d2 no subdivisões funcionais do corpo estriado: relação com o comportamento de procura de cocaína. Neuropsychopharmacology. (2004); 29: 1190 – 1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420. [PubMed] [Cross Ref]
75. Sim HR, Choi T. Y, Lee HJ, Kang EY, Yoon S., Han PL, Choi SY, Baik JH Papel dos receptores dopaminérgicos D2 na plasticidade dos comportamentos aditivos induzidos pelo estresse. Nat Commu. (2013); 4: 1579. doi: 10.1038 / ncomms2598. [PubMed] [Cross Ref]
76. Baik JH Dopamine Sinalização em comportamentos relacionados a recompensas. Frente. Neural. Circuitos (2013); 7: 152. doi: 10.3389 / fncir.2013.00152. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
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