Dupla função da dopamina na busca por alimentos e drogas: o paradoxo do impulso-recompensa (2013)

Sumário

Nos últimos anos, as discussões sobre o vício tendem a se concentrar em seus estágios terminais, quando a exposição repetida a um medicamento alterou o cérebro de maneiras que podem ser medidas por biólogos celulares, eletrofisiologistas e neuroimagens. Nos anos anteriores, a atenção estava voltada para os efeitos de formação de dependência de drogas que causam dependência; Como as drogas viciantes seqüestraram os mecanismos cerebrais de motivação e recompensa? A questão de saber se a obesidade resultados de a dependência alimentar nos traz de volta à questão anterior de quais mecanismos cerebrais são responsáveis ​​pelo desenvolvimento do compulsivo forrageio por alimentos e drogas aditivos, e isso, por sua vez, nos traz de volta ao problema de analisar as contribuições para comportamentos de busca por recompensa de motivação e reforço (1).

Em grande parte, as evidências que sugerem uma base comum para a obesidade e o vício são evidências que implicam a dopamina cerebral nos efeitos formadores de hábito dos alimentos (2) e de medicamentos aditivos (3). Enquanto o sistema de dopamina é ativado por alimentos (4) e pela maioria das drogas viciantes (5), permanece o debate sobre se o papel da dopamina é primariamente um papel nos efeitos reforçadores de alimentos e drogas ou um papel na motivação para obtê-los (6-8); em termos coloquiais, é a dopamina mais essencial para o "gosto" de uma recompensa ou o "querer" da recompensa (9)? Uma linha de evidência relevante não amplamente considerada nos últimos anos é a evidência de um fenômeno denominado “paradoxo do impulso-recompensa”. Aqui descrevo o paradoxo e o relaciono com a evidência de que a dopamina tem papéis comuns na busca compulsiva de alimentos e drogas compulsivas. a busca e a questão de qual dos papéis - motivação ou reforço - depende do sistema de dopamina.

Estimulação elétrica hipotalâmica lateral

Nos 1950s, o hipotálamo lateral foi rotulado como centro de prazer por alguns (10) e um centro de fome por outros (11). A estimulação elétrica dessa região foi gratificante; em minutos, tal estímulo poderia estabelecer uma pressão compulsiva de alavancagem em taxas que chegam a milhares de respostas por hora (12). A experiência de ganhar tal estímulo também estabeleceu motivação condicionada para se aproximar da alavanca, e essa motivação poderia ser suficiente para superar o doloroso choque nas patas (12). Assim, esse estímulo serviu como um reforçador incondicionado, “estampando” os hábitos de resposta, bem como associações de estímulo que estabeleceram a alavanca de resposta como um estímulo de incentivo condicionado que provocou abordagem e manipulação. Desde os primeiros estudos inferiu-se que os ratos gostavam da estimulação e que gostar deles os fazia querer mais (10); estudos de estimulação em pacientes humanos confirmaram que tal estímulo era prazeroso (13).

Estimulação desta região também poderia motivar o comportamento. Os primeiros trabalhos de Hess revelaram que a estimulação elétrica do cérebro poderia induzir a alimentação compulsiva, caracterizada como “bulimia” (14). Após a descoberta da recompensa de estimulação cerebral (15), foi logo descoberto que a estimulação no hipotálamo lateral poderia induzir tanto a alimentação como a recompensa (16). De fato, a estimulação em locais de recompensa pode induzir uma variedade de comportamentos típicos da espécie, biologicamente primitivos, como comer, beber, ataques predatórios e cópula (17). De muitas maneiras, os efeitos da estimulação são semelhantes aos efeitos dos estados de impulsos naturais (18), e os efeitos da estimulação e privação alimentar são conhecidos por somar (19). Este, então, era o paradoxo do drive-reward (20); Por que um rato deveria pressionar uma alavanca para induzir um estado como a fome?

Fibras do feixe do prosencéfalo medial de passagem

Historicamente, a primeira questão levantada pelo paradoxo do drive-reward era se os substratos hipotalâmicos laterais, iguais ou diferentes, estão envolvidos nos dois efeitos da estimulação. Esta não foi uma possibilidade fácil de descartar, porque a estimulação elétrica ativa diferentes sistemas de neurotransmissores de forma indiscriminada. A zona efetiva de estimulação é talvez um milímetro de diâmetro (21, 22) e dentro desta zona a estimulação tende a ativar quaisquer fibras que envolvam a ponta do eletrodo. No entanto, fibras de diferentes tamanhos e mielinizações têm diferentes características de excitabilidade, e os parâmetros de estimulação usados ​​para os dois comportamentos foram um pouco diferentes (23, 24). Embora fosse o núcleo do leito do hipotálamo lateral que se pensava inicialmente ser a fonte primária de fome e recompensa, as fibras de passagem têm limiares de ativação muito mais baixos que os dos corpos celulares, e o núcleo do leito do hipotálamo lateral é atravessado por mais de Sistema de fibras 50 que compreende o feixe prosencefálico medial (25, 26). A origem, o alvo imediato e o neurotransmissor da via diretamente ativada (ou vias) para recompensa de estimulação cerebral e alimentação induzida por estimulação permanecem não identificados, mas as fibras de passagem estão claramente implicadas e várias de suas características foram determinadas. Os substratos do efeito pulsional e os efeitos recompensadores da estimulação hipotalâmica lateral têm características muito semelhantes.

Primeiro, o mapeamento anatômico revelou que o substrato hipotalâmico lateral para recompensa de estimulação cerebral e para a alimentação induzida por estimulação têm limites médio-laterais e dorsais-ventrais muito semelhantes e são homogêneos dentro desses limites (27, 28). Além disso, enquanto apenas a porção hipotalâmica lateral do feixe do prosencéfalo medial foi inicialmente identificada com alimentação e recompensa, a estimulação de mais projeções caudais do feixe, na área tegmentar ventral, também pode ser tanto recompensadora (29-31) e induzir a alimentação (32-34). Dentro da área tegmentar ventral, os limites dos locais de estimulação eficazes correspondem de perto aos limites dos grupos de células de dopamina que formam os sistemas de dopamina mesocorticolímbica e nigrostriatal (30). A estimulação do pedúnculo cerebelar (um ramo ainda mais caudal do feixe do prosencéfalo medial) também pode apoiar tanto a autoestimulação como a alimentação (35, 36). Assim, se substratos separados mediam os dois comportamentos, esses substratos têm trajetórias anatômicas notavelmente similares e talvez subcomponentes semelhantes.

Embora não permitam a diferenciação do conteúdo de neurotransmissores, os métodos psicofísicos - avaliando os efeitos comportamentais de variações sistemáticas da entrada de estimulação - permitem um grau significativo de diferenciação entre as características axonais. Os métodos não são amplamente discutidos nas literaturas de dependência ou alimentação.

Primeiro, a estimulação de “pulso pareado” tem sido usada para estimar os períodos refratários e as velocidades de condução das fibras do “primeiro estágio” (as populações de fibras relevantes para recompensa e alimentação que são diretamente ativadas pela corrente aplicada na ponta do eletrodo ). O método para estimar os períodos refratários - o tempo necessário para a membrana neuronal se recarregar após a despolarização de um potencial de ação - é baseado no método usado pelos eletrofisiologistas estudando neurônios isolados. Embora existam algumas sutilezas a serem consideradas na prática, o método é muito direto em princípio. Ao estudar neurônios simples, um simplesmente estimula o neurônio duas vezes, variando o intervalo entre a primeira e a segunda estimulação, a fim de encontrar o intervalo mínimo que ainda permite que a célula responda à segunda estimulação. Se a segunda estimulação segue a primeira muito rapidamente, o neurônio não terá se recuperado dos efeitos da primeira vez para responder à segunda. Se o segundo pulso chegar tarde o suficiente, o neurônio terá recuperado o suficiente do disparo causado pelo primeiro pulso para disparar novamente em resposta ao segundo. O intervalo mínimo inter-pulso para obter respostas a ambos os pulsos define o “período refratário” do axônio estimulado.

Para obter respostas comportamentais a níveis moderados de estimulação elétrica, mais do que fibras devem ser estimuladas e mais de um pulso de estimulação deve ser dado; níveis mais altos de estimulação são dados para alcançar muitas fibras ao redor do eletrodo, e “trens” de pulsos repetidos de estimulação são necessários para ativar estes vários tempos. Em estudos de auto-estimulação, os trens de estimulação de segundos 0.5 são tradicionalmente dados; em estudos de alimentação induzida por estimulação, são dados comboios de estimulação de 20 ou 30 segundos. Cada pulso dentro de um trem normalmente dura apenas 0.1 ms: tempo suficiente para ativar os neurônios próximos uma vez, mas não o suficiente para que eles se recuperem e disparem uma segunda vez durante o mesmo pulso. Os pulsos são geralmente dados em freqüências de 25-100 Hz, de modo que, mesmo em meio segundo de estímulo, há dezenas de pulsos repetidos. Um simples trem de pulsos de estimulação é diagramado em Figura 1A.

 

FIG. 1

Ilustração de métodos e dados de experimentos de período refratário. A mostra o espaçamento de pulsos em um trem de estimulação de pulso único com nove pulsos ilustrados. Um exemplo mais típico de estimulação comportamentalmente eficaz envolveria pulsos 25 ...

Para determinar os períodos refratários dos neurônios do primeiro estágio, os emparelhado pulsos (Fig. 1B), em vez de comboios de impulsos simples (Fig. 1A), são dados. O primeiro pulso em cada par é denominado pulso “C” ou “condicionado”; o segundo pulso em cada par é denominado pulso “T” ou “teste” (Fig. 1C). Se os pulsos-C forem seguidos muito de perto pelos seus respectivos pulsos-T, os pulsos-T serão ineficazes e o animal responderá como se recebesse apenas os pulsos-C. Se o intervalo entre os pulsos C e T for prolongado o suficiente, o pulso-T se tornará efetivo e o animal, recebendo mais recompensa, responderá mais vigorosamente. Como a população de neurônios do primeiro estágio tem uma faixa de períodos refratários, as respostas comportamentais à estimulação começam quando o intervalo CT atinge o período refratário das fibras mais rápidas relevantes, e melhora à medida que os intervalos CT se estendem até ultrapassarem o período refratário do fibras mais lentas (Fig. 1D). Assim, o método nos dá as características do período refratário da população ou populações de neurônios de primeiro estágio para o comportamento em questão.

Como demonstrado por esses métodos, os períodos refratários absolutos para as fibras que medeiam a estimulação cerebral hipotalâmica lateral recompensam de cerca de 0.4 a cerca de 1.2 mseg (37-40). Os períodos refratários absolutos para alimentação induzida por estimulação também estão nessa faixa (38, 40). Não apenas o período refratário varia para as duas populações similares; as duas distribuições têm uma anomalia similar: em cada caso, elas não mostram melhora comportamental quando os intervalos CT são aumentados entre 0.6 e 0.7 msec (39, 40). Isto sugere que existem duas sub-populações de fibras que contribuem para cada Comportamento: uma pequena sub-população de fibras muito rápidas (períodos refratários variando de 0.4 a 0.6 ms) e uma sub-população maior de fibras mais lentas (períodos refratários variando de 0.7 a 1.2 ms ou talvez um pouco mais). É difícil imaginar que diferentes populações medeiam os efeitos recompensadores e de estímulo da estimulação quando os perfis do período refratário são tão semelhantes, cada um com uma descontinuidade entre 0.6 e 0.7 mseg.

Evidência adicional para um substrato comum para os efeitos de estímulo e recompensa da estimulação é que a estimulação em locais em outros lugares ao longo do feixe do prosencéfalo medial também pode induzir tanto a alimentação (32-34, 40, 41) e recompensa (29, 42-44). As distribuições de período refratário para recompensa e alimentação induzida por estimulação são as mesmas, quer os eletrodos estimulantes estejam no nível tegmental ventral ou hipotalâmico lateral do feixe prosencefálico medial (40). Isso sugere fortemente que as mesmas duas sub-populações de fibras de passagem são responsáveis ​​por ambos os comportamentos.

Além disso, uma vez que a trajetória das fibras que medeiam um efeito de estimulação foi parcialmente identificada, as velocidades de condução das fibras do primeiro estágio para os dois comportamentos podem ser determinadas e comparadas (43). O método para estimar as velocidades de condução é similar àquele para estimar períodos refratários, mas neste caso os pulsos C são entregues em um local de estimulação ao longo do caminho da fibra (por exemplo, o hipotálamo lateral) e os pulsos T são entregues em outro (por exemplo, a área tegmentar ventral). Isso requer eletrodos estimulantes que estão alinhados para despolarizar os mesmos axônios em dois pontos ao longo de seu comprimento (45). Quando se descobre que um par de eletrodos está otimamente alinhado ao longo das fibras para recompensa, eles também se mostram otimamente alinhados ao longo das fibras para a alimentação induzida por estimulação (33). Aqui, quando os pulsos emparelhados são dados, um intervalo maior entre os pulsos C e os pulsos T deve ser permitido antes que os pulsos T sejam efetivos. Isso porque, além do tempo de recuperação da refratariedade, o tempo deve ser permitido para a condução do potencial de ação de uma ponta do eletrodo para outra (43, 45). Ao subtrair o período refratário (determinado pela estimulação de um único eletrodo) do intervalo de TC crítico para pulsos dados nos diferentes eletrodos, podemos estimar a faixa de tempos de condução e derivar a faixa de velocidades de condução para a população de fibras de primeiro estágio. Estudos utilizando este método mostraram que as fibras para recompensa induzida por estimulação têm velocidades de condução iguais ou muito semelhantes às das fibras para alimentação induzida por estimulação (33). Assim, o paradoxo do impulso-recompensa não é facilmente resolvido com base nos limites, períodos refratários, velocidades de condução ou caminho de condução dos substratos para os efeitos recompensadores e indutores de estímulo elétrico hipotalâmico lateral; em vez disso, parece que o mecanismo para os efeitos de impulso desencadeados pela estimulação medial do feixe do prosencéfalo é o mesmo ou notavelmente semelhante ao mecanismo para os efeitos de reforço da estimulação.

A evidência farmacológica sugere ainda um substrato comum para recompensa de estimulação cerebral e alimentação induzida por estimulação; Essa evidência sugere o envolvimento comum de neurônios dopaminérgicos, neurônios que não têm o período refratário e características de velocidade de condução das fibras do primeiro estágio do feixe do prosencéfalo medial, mas que são presumivelmente fibras de segundo ou terceiro estágio a jusante das fibras diretamente ativadas. Em primeiro lugar, a alimentação induzida pela estimulação e a recompensa da estimulação cerebral hipotalâmica lateral são cada uma atenuadas pelos antagonistas da dopamina (46-51). Além disso, cada um é facilitado por injeções tegmentares ventrais de morfina (52, 53) e agonistas opióides mu e delta (54, 55) que ativam o sistema de dopamina (56). Da mesma forma, ambos são facilitados pelo delta-9 tetrahidrocanabinol (57-59). Enquanto a anfetamina é uma droga anorexígena, ela potencializa aspectos da alimentação induzida pela estimulação (60), bem como recompensa de estimulação cerebral (61), particularmente quando é microinjetado em nucleus accumbens (62, 63).

Interações com o sistema de dopamina

Como as fibras do primeiro estágio da estimulação cerebral recompensam a interação com o sistema de dopamina? Outro estudo de estimulação de dois eletrodos sugere que as fibras do primeiro estágio se projetam caudalmente de algum lugar rostral para a área hipotalâmica lateral, na direção ou através da área tegmentar ventral, onde o sistema de dopamina se origina. A estimulação é novamente aplicada usando dois eletrodos alinhados para influenciar as mesmas fibras em diferentes pontos ao longo de seu comprimento, mas neste caso um dos eletrodos é usado como cátodo (injetando cátions positivos) para despolarizar localmente os axônios na ponta do eletrodo e o outro é usado como o ânodo (coletando os cátions) para hiperpolarizar os mesmos axônios em um ponto diferente ao longo de seu comprimento. Como o impulso nervoso envolve o movimento pelo axônio de uma zona de despolarização fásica, o impulso falha se entrar em uma zona de hiperpolarização. Quando a estimulação anódica bloqueia os efeitos comportamentais da estimulação catódica, significa que o ânodo está entre o cátodo e o terminal nervoso. Comutando a estimulação catódica e o bloqueio anódico entre os dois locais de eletrodo e determinando qual configuração é comportamentalmente efetiva, podemos determinar a direção de condução das fibras do primeiro estágio. Este teste indica que a maior parte das fibras estimuladas conduzem mensagens de recompensa na direção rostral-caudal, em direção à área tegmentar ventral (64). Enquanto a origem ou origem do sistema ainda não foi determinada, uma hipótese é que as fibras descendente do primeiro estágio terminam na área tegmentar ventral, em sinapse com as células dopaminérgicas (65); outra hipótese é que as fibras do primeiro estágio passam pela área tegmentar ventral e terminam no núcleo tegmentar pedunculopontino, que retorna às células dopaminérgicas (66). De qualquer forma, uma boa quantidade de evidências sugere que as mesmas ou muito semelhantes subpopulações de fibras medianas do feixe do prosencéfalo (67) carregam tanto os efeitos recompensadores quanto os efeitos indutores de movimento da estimulação hipotalâmica lateral caudalmente em direção à área tegmentar ventral, e que os neurônios dopaminérgicos da área tegmentar ventral são um elo crítico no caminho comum final para ambos os efeitos de estimulação.

Alimentação induzida por drogas e recompensa

O paradoxo do drive-reward não é exclusivo dos estudos de comportamento induzidos pela estimulação elétrica; Outro exemplo envolve o comportamento induzido por microinjeções de drogas. Por exemplo, os ratos pressionam ou cutucam o nariz para administrar microinjeções de morfina (68, 69) ou endomorfina opióide mu endógena (70) na área tegmentar ventral; eles também aprendem a auto-administrar os opióides selectivos mu e delta DAMGO e DPDPE nesta região do cérebro (71). Os opioides mu e delta são gratificantes na proporção de suas habilidades para ativar o sistema de dopamina; Os opioides mu estão acima dos 100 vezes mais eficazes que os opióides delta na ativação do sistema de dopamina (56) e, da mesma forma, são mais 100 vezes mais eficazes como recompensas (71). Assim, os opioides mu e delta têm ações recompensadoras atribuídas à ativação (ou, mais provavelmente, desinibição [72]) das origens do sistema de dopamina mesocorticolímbica. Injeções diretas de opioides na área tegmentar ventral também estimulam a alimentação em ratos saciados e aumentam em ratos com fome. A alimentação é induzida por injeções tegmentares ventrais de morfina (73-75) ou opiáceos mu ou delta (76, 77). Como é o caso com os seus efeitos de recompensa, o mu opióide DAMGO é 100 ou mais vezes mais eficaz que o delta opióide DPDPD na estimulação da alimentação (77). Assim, mais uma vez, a recompensa e a alimentação podem ser estimuladas pela manipulação de um local cerebral comum, usando, neste caso, drogas que são muito mais seletivas que a estimulação elétrica para ativar elementos neurais específicos.

Outro exemplo envolve agonistas do neurotransmissor GABA. Microinjeções de GABA ou o GABA_A o muscimol agonista na porção caudal, mas não na porção rostral da área tegmentar ventral, induz a alimentação em animais saciados (78). Da mesma forma, injeções de muscimol na área tegmentar ventral caudal, mas não rostral, são recompensadoras (79). GABA_A antagonistas também são gratificantes (80), e causar elevações da dopamina no núcleo accumbens (81); Neste caso, o local de injeção eficaz é o rostral e não o caudal área tegmentar ventral, sugerindo sistemas GABAérgicos rostrais e caudais opostos. A alimentação ainda não foi examinada com antagonistas do GABA-A nessas regiões.

Finalmente canabinóides sistêmicos (82) e canabinóides microinjetados na área tegmentar ventral (83) são reforçados por si mesmos e os canabinóides sistêmicos também potencializam a alimentação induzida pela estimulação elétrica hipotalâmica lateral (84). Novamente, encontramos injeções que são gratificantes e também motivacionais para a alimentação. Novamente, o sistema de dopamina mesocorticolímbica está implicado; Neste caso, os canabinóides são eficazes (como recompensa, pelo menos) na área tegmentar ventral, onde interagem com insumos para o sistema de dopamina e resultam em sua ativação (85, 86).

Os estudos revisados ​​acima implicam um sistema descendente no feixe do prosencéfalo medial no yin e yang da motivação: a motivação para a ação pela promessa de uma recompensa antes de ser obtida e o reforço de respostas recentes e associações de estímulos pelo recebimento oportuno de recompensa, uma vez obtida. Esse sistema se projeta caudalmente do hipotálamo lateral em direção ao sistema de dopamina - presumivelmente em sinapse ou nele ou em entradas - que desempenha um papel significativo (embora talvez não seja necessário) (87, 88), papel na expressão de ambas as motivações (46) e este reforço (50).

Uma hipótese

Como o sistema dopaminérgico, um sistema implicado nas conseqüências formadoras de hábito do consumo de drogas que causam dependência alimentar, pode estar envolvido também na motivação antecedente para obter essas recompensas? A possibilidade mais óbvia é que diferentes subsistemas de dopamina possam servir a diferentes funções. O fato de subsistemas servirem a diferentes funções é sugerido, primeiro, pela diferenciação nominal dos sistemas nigroestriatal, mesolímbico e mesocortical e por subsistemas dentro deles. O sistema nigrostriatal é tradicionalmente associado ao início do movimento, enquanto o sistema mesolímbico é mais tradicionalmente associado à recompensa (89, 90) e motivacional (91) função (mas veja [92]). O sistema mesocortical também está implicado na função de recompensa (93-95). O estriado ventromedial (concha), ventrolateral (núcleo) e estriado dorsal - campos terminais de dopamina principais - são responsivos diferentemente a diferentes tipos de recompensas e preditores de recompensa (96-101). O fato de que existem duas classes gerais de receptores de dopamina (D1 e D2) e duas vias de saída do estriado (direto e indireto) que os expressam seletivamente. Outra possibilidade interessante, no entanto, é que os mesmos neurônios dopaminérgicos podem manter os diferentes estados usando diferentes padrões de sinalização neuronal. Talvez a distinção de interesse mais interessante seja a distinção entre dois estados de atividade dos neurônios dopaminérgicos: um estado de marcapasso tônico e um estado de estouro fásico (102).

É o estado de estouro fásico dos neurônios dopaminérgicos que tem a fidelidade temporal para sinalizar a chegada de recompensas ou recompensas (103). Neurônios dopaminérgicos estouram com latência curta quando são recompensadas as recompensas ou preditores de recompensa. Como os neurônios dopaminérgicos respondem às recompensas apenas quando são inesperados, mudando sua resposta para os preditores à medida que a previsão se estabelece, tornou-se freqüente ver a recompensa e a predição da recompensa tratadas como eventos independentes (103). Uma visão alternativa é que o preditor de uma recompensa, através do condicionamento pavloviano, torna-se um reforçador condicionado e um componente condicionado do evento recompensador líquido (104): na verdade, isso se torna a ponta da recompensa (105, 106). É o efeito formador de hábito das recompensas - sejam elas recompensas incondicionadas ou condicionadas (preditores de recompensas) - o que exige uma entrega de curta latência, fásica, contingente à resposta. As recompensas entregues imediatamente após uma resposta são muito mais eficazes do que as recompensas entregues até mesmo um segundo depois; o impacto da recompensa decai hiperbolicamente em função do atraso após a resposta que o recebe (107). Sabe-se que a ativação fásica do sistema dopaminérgico é desencadeada por duas entradas excitatórias: o glutamato (108) e acetilcolina (109). Cada um deles participa dos efeitos recompensadores da cocaína: os aportes glutamatérgicos e colinérgicos no sistema da dopamina são desencadeados pela expectativa da recompensa da cocaína, e cada um desses insumos contribui para os efeitos líquidos recompensadores da própria cocaína (110, 111).

Por outro lado, são mudanças lentas no disparo do marcapasso tônico dos neurônios dopaminérgicos e as mudanças na concentração extracelular de dopamina que os acompanham, que são mais propensas a estar associadas a mudanças no estado motivacional que acompanham os desejos por comida ou drogas. Ao contrário do reforço, os estados motivacionais não dependem da latência curta e do tempo de resposta contingente. Os estados motivacionais podem ser construídos gradualmente e podem ser mantidos por longos períodos, e essas características temporais têm maior probabilidade de refletir mudanças lentas na taxa de disparo do marcapasso dos neurônios da dopamina e alterações lentas nos níveis de dopamina extracelular. Os efeitos motivacionais da elevação dos níveis de dopamina (112) são talvez melhor ilustradas no paradigma de restabelecimento da resposta à auto-administração de alimentos e drogas (113), onde os animais que foram submetidos a treinamento de extinção podem ser provocados por estresse leve nas patas dianteiras, ingestão de alimentos ou drogas ou estímulos sensoriais relacionados a alimentos ou drogas para renovar a procura de alimentos ou drogas. Cada uma dessas provocações - estresse nas patas (114), Comida (115) ou droga (116) priming e food- (97) ou droga- (110, 111, 116) sugestões relacionadas - eleva os níveis de dopamina extracelular por minutos ou dezenas de minutos. Assim, alterações no disparo do marcapasso de neurônios dopaminérgicos são o provável correlato da motivação para iniciar respostas aprendidas para alimentos ou drogas viciantes.

Embora as explicações do paradoxo drive-reward permaneçam não confirmadas, os estudos revisados ​​acima sugerem fortemente que as funções de drive e reward são mediadas por um sistema comum de fibras do prosencéfalo medial descendentes que, direta ou indiretamente, ativam os sistemas dopaminérgicos mesencefálicos. A hipótese mais simples é que a dopamina serve uma função geral de excitação que é essencial tanto para o acionamento quanto para o reforço. Isso é consistente com o fato de que a dopamina extracelular é essencial para todos os comportamentos, como confirmado pela acinesia de animais com depleções quase totais de dopamina (117). Aumentos tônicos independentes de resposta nos níveis extracelulares de dopamina (associados ao aumento do disparo tônico do sistema dopaminérgico) causam aumentos na atividade locomotora geral, talvez simplesmente aumentando a saliência de estímulos novos e condicionados que provocam respostas instrutivas pavlovianas e aprendidas instrumentalmente (118-120). Nessa visão, aumentos nos níveis de dopamina tônica provocados por estímulos preditivos de alimentos ou drogas são o correlato frequente de desejos ou desejos subjetivos. Aumentos contingentes de resposta nos níveis momentâneos de dopamina associados ao disparo fásico do selo do sistema de dopamina no estímulo e associações de resposta, presumivelmente, aumentando a consolidação do traço ainda ativo que medeia a memória de curto prazo dessas associações (121, 122). Embora essa visão defenda que as flutuações da dopamina extracelular medeiam tanto os efeitos de impulso quanto de reforço, sustenta que os efeitos de reforço são primários; somente após a visão da comida ou uma alavanca de resposta ter sido associada aos efeitos reforçadores desse alimento ou de uma droga aditiva é que o alimento ou a alavanca tornam-se um estímulo motivacional de incentivo que pode estimular o desejo e eliciar a abordagem. O argumento aqui é que são os efeitos reforçadores de um determinado alimento ou droga que estabelecem os desejos atuais por esse alimento ou droga.

Comentários conclusivos

Não é só que o consumo excessivo de alimentos de alta energia se torna compulsivo e é mantido em face de consequências negativas que sugerem que comer demais adquire propriedades de dependência. É difícil imaginar como a seleção natural teria resultado em um mecanismo separado para o vício, quando fontes enriquecidas das drogas e a capacidade de fumar ou injetá-las em alta concentração são eventos relativamente recentes em nossa história evolutiva. O forrageamento de drogas e o forrageamento de alimentos requerem os mesmos movimentos coordenados e, assim, seus mecanismos compartilham um caminho final comum. Cada um deles está associado a desejos subjetivos e cada um deles está sujeito à saciedade momentânea. Cada um envolve um circuito anterior que contribui de forma importante para a motivação e o reforço, circuitos fortemente implicados no estabelecimento de hábitos instrumentais compulsivos (12, 123-125). Embora haja um grande interesse no que podemos aprender sobre a obesidade a partir dos estudos sobre o vício (126), também será interessante ver o que podemos aprender sobre o vício de estudos de obesidade e ingestão de alimentos. Por exemplo, os neurônios hipotalâmicos da orexina / hipocretina têm sugerido papéis na alimentação (127) e recompensa (128) e sabe-se que a recompensa da estimulação cerebral (129), como recompensa alimentar (130) pode ser modulado pelo hormônio da saciedade periférica leptina. Novos métodos optogenéticos (131) permitem uma ativação muito mais seletiva de circuitos motivacionais do que a estimulação elétrica, e espera-se que esses métodos possam avançar nossa compreensão do consumo compulsivo de drogas e compulsão excessiva e resolver o paradoxo do impulso-recompensa.

Agradecimentos

Notas de rodapé

Referências