Comer 'Junk-Food' produz aumentos rápidos e duradouros nos receptores de NAc CP-AMPA; Implicações para motivação induzida por sugestão aprimorada e dependência alimentar (2016)

Introdução

Embora os desejos de comer sejam regulados pela demanda de fome, saciedade e energia, eles também são fortemente influenciados por estímulos no ambiente que estão associados à comida (dicas de comida). Por exemplo, em pessoas não obesas, a exposição a dicas de comida aumenta o desejo por comida e a quantidade de comida consumida (Fedoroff et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Soussignan et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). As pessoas obesas são mais sensíveis a essas propriedades motivacionais de dicas de alimentos, relatando desejo de comida mais forte e consumindo porções maiores após a exposição à comida (Rogers e Hill, 1989; Yokum et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Essas semelhanças comportamentais entre a fissura induzida por alimentos e medicamentos levaram ao conceito de que a “dependência alimentar” induzida pelo consumo de alimentos ricos em açúcar e gordura pode contribuir para a epidemia de obesidade (Carr et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Epstein e Shaham, 2010; Kenny, 2011; Rogers e Hill, 1989; Volkow et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.).

Evidências predominantemente de estudos em humanos sugerem que a ânsia de comida desencadeada por estímulos em indivíduos obesos envolve alterações em função do nucleus accumbens (NAc), uma região que há muito tempo é conhecida por mediar a motivação para recompensas alimentares e medicamentosas, mas que está cada vez mais implicada na obesidade. . Por exemplo, estudos de fMRI humana mostram que as ativações no NAc desencadeadas por sinais de comida são mais fortes em pessoas obesas (Stice et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Volkow et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Pequeno, 2009). Além disso, o aumento da capacidade de resposta do NAc às sugestões de alimentos prediz o ganho de peso futuro e a dificuldade em perder peso em humanos (Demos et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Murdaugh et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Em ratos, a obesidade induzida por dieta produz respostas motivacionais aprimoradas a estímulos alimentares, particularmente em populações suscetíveis à obesidade (Brown et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Robinson et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Juntos, esses dados sugerem que o consumo de alimentos gordurosos e açucarados produz neuroadaptações na função NAc que podem melhorar os processos motivacionais.

Tanto em ratos quanto em humanos, a suscetibilidade à obesidade pode ter um papel importante nos efeitos de “junk-foods” palatáveis ​​e altamente calóricos sobre a função e o comportamento neural (Albuquerque et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; violinista et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Robinson et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Stice e Dagher, 2010). Embora seja difícil abordar o papel da suscetibilidade em humanos, estudos em ratos mostraram que as alterações induzidas por dieta nos sistemas mesolímbicos e a motivação são mais pronunciadas em indivíduos suscetíveis à obesidade. vs -ratos resistentes (violinista et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Vollbrecht et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Robinson et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Valenza et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Oginsky et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Assim, dados recentes sugerem que o consumo de 'junk-foods' pode produzir alterações neurais distintas em vs populações resistentes.

Os receptores de glutamato do tipo AMPA (AMPARs) fornecem a principal fonte de excitação para o NAc, e a capacidade das sugestões de alimentos para desencadear a procura de alimentos depende, em parte, da ativação de AMPARs no núcleo NAc (Di Ciano et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Além disso, o consumo de alimentos gordurosos e açucarados e a obesidade podem alterar a transmissão excitatória no NAc (Tukey et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Brown et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Além disso, trabalhos recentes de nosso laboratório e de outros demonstraram que a motivação acionada por estímulos é aumentada em populações suscetíveis à obesidade (Robinson et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Brown et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). O objetivo do presente estudo foi determinar como o consumo de junk food em ratos suscetíveis e resistentes à obesidade afeta a expressão e transmissão de AMPAR no núcleo de NAc, uma vez que os AMPARs de NA mediaram a busca de estímulo por estímulo, mas não foram examinados em dietas induzidas por dieta. modelos de obesidade. Além disso, a atividade locomotora induzida pela cocaína foi usada como uma leitura geral da função mesolímbica, uma vez que a responsividade aumentada dos circuitos mesolímbicos aumenta o impacto motivacional dos estímulos alimentares (Wyvell e Berridge, 2000, 2001).

Dois modelos complementares de roedores foram usados ​​para determinar o papel da suscetibilidade em alterações induzidas por alimentos não-saudáveis ​​em AMPARs de NAc. Primeiro, os ratos de raça Sprague-Dawley que receberam 'junk food' foram identificados como 'Gainers' e 'Non-Gainers' (como em Robinson et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.), após o que as diferenças comportamentais e neurais foram medidas. Embora informativo, este modelo requer a indução do ganho de peso e manipulação da dieta, a fim de identificar populações suscetíveis. Assim, também examinamos os efeitos de junk food em ratos seletivamente criados por sua propensão ou resistência à obesidade induzida por dieta (Levin et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Vollbrecht et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works., 2016).

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Materiais e métodos

Assuntos

Os ratos foram alojados num horário invertido claro-escuro (12 / 12) com acesso livre a comida e água durante todo o tempo e tinham uma idade de 60 a 70 dias no início da experiência. Ratos machos Sprague-Dawley foram comprados em Harlan. Ratos obesos e resistentes à obesidade foram criados internamente. Estas linhas foram originalmente estabelecidas por Levin et al (1997); criadores foram adquiridos da Taconic. A inclusão de ratos forrageiros possibilita comparações com a literatura existente mais ampla, enquanto ratos seletivamente criados nos permitem diferenciar alterações devido à obesidade. vs manipulação de dieta. O peso foi medido 1-2 vezes por semana. Todos os procedimentos foram aprovados pelo Comitê da UM sobre o Uso e Cuidado dos Animais.

Dieta de comida lixo e identificação de ratos consanguíneos suscetíveis à obesidade e resistentes à obesidade

O 'junk-food' é um mash de: Ruffles original batatas fritas (40 g), Chips Ahoy biscoitos de chocolate originais (130 g), Jif suave manteiga de amendoim (130 g), Nesquik chocolate em pó aromatizante (130 g), em pó Dieta de laboratório 5001 (200 g;% de calorias: 19.6% de gordura, 14% de proteína, 58% de carboidratos; 4.5 kcal / g) e água (180 ml) combinados em um processador de alimentos. A composição da dieta é baseada em estudos prévios que estabelecem subpopulações (Levin et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Robinson et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). KO agrupamento baseado no ganho de peso após o mês 1 de junk food foi usado para identificar grupos suscetíveis à obesidade (Junk-Food-Gainer) e resistentes à obesidade (Junk-Food-Non-Gainer). Este método estatístico fornece uma separação imparcial que pode ser aplicada uniformemente entre os estudos (MacQueen, 1967). Além disso, determinamos que este é um momento ideal para identificar subpopulações de forma confiável (Robinson et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Oginsky et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; observações não publicadas).

Locomoção Induzida por Cocaína

A actividade locomotora foi medida em câmaras (41cm × 25.4cm × 20.3 cm) equipadas com feixes de fotocélula. Os ratos foram colocados em câmaras durante um período mínimo de habituação 40 antes de receberem uma injecção de solução salina (1 ml / kg, ip), seguida 1 h mais tarde por cocaína (15 mg / kg, ip). Esta dose foi escolhida com base em estudos prévios dose-resposta (Oginsky et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Ferrario et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.).

superfície vs Expressão de Proteína Intracelular

O tecido do NAc (core / shell) e estriado mediano dorsal (DMS) foi coletado e processado usando o BS estabelecido.³ abordagens de reticulação (Boudreau et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.) que permite a detecção da superfície celular vs expressão proteica intracelular. Amostras de DMS foram incluídas para determinar se as diferenças eram seletivas para o NAc. Para cada rato, o tecido foi isolado, picado (McIllwain chopper; 400 μm slices; St Louis, MO) e incubado em aCSF contendo 2 mM BS³ (30 min, 4 ° C). A reticulação foi terminada com glicina (100 mM; 10 min), fatias foram homogeneizadas em tampão de lise (400 μl; em mM: 25 HEPES; 500 NaCl, 2 EDTA, 1 DTT, 1 fluoreto fenilmetil sulfonil, 20 NaF, 1: 100 protease conjunto de cocktail inibidor I (Calbiochem, San Diego, CA) e 0.1% Nonidet P-40 [v / v]; pH 7.4) e armazenado a -80 ° C. A concentração de proteína foi determinada por ensaio BCA. Vejo Boudreau et al (2012) para detalhes metodológicos completos.

BS³ As amostras reticuladas foram aquecidas em tampão de tratamento de amostras Laemmli com 5% β-mercaptoetanol (70 ° C, 10 min), carregadas (20 μg proteína) e submetidas a eletroforese em gel de gradiente 4-15% Bis-Tris sob condições redutoras. As proteínas foram transferidas para membranas de PVDF (Amersham Biosciences, Piscataway, NJ). As membranas foram lavadas, bloqueadas (1 h, RT, 5% (p / v) com leite desnatado em TBS-Tween 20 (TBS-T; 0.05% Tween 20, v / v)) e incubadas durante a noite (4 ° C ) com anticorpos primários (1: 1000 em TBS) para GluA1 (Thermo Scientific; PA1-37776) ou GluA2 (NeuroMab, UCDavis / NIH: 75-002). As membranas foram lavadas em TBS-T, incubadas com secundário conjugado com HRP (Invitrogen, Carlsbad, CA; 1 h, RT), lavadas e imersas em substrato detector de quimioluminescência (GE Healthcare, Piscataway, NJ). As imagens foram adquiridas em filme e Ponceau S (Sigma-Aldrich) foi usado para determinar a proteína total. As bandas de interesse foram quantificadas usando a Imagem J (NIH).

eletrofisiologia

O BS³ procedimento de reticulação descrito acima fornece informações sobre a expressão de superfície (sináptica e extra sináptica) de subunidades AMPAR individuais, enquanto que dados eletrofisiológicos fornecem informações sobre AMPARs sinápticos funcionais (tetrâmeros). Gravações de patch-clamp de célula inteira de neurônios espinhosos médios (MSNs) no núcleo NAc foram conduzidas após a exposição a junk food em ratos puros e seletivamente criados. Antes da preparação da fatia, os ratos foram anestesiados com hidrato de cloral (400 mg / kg, ip), os cérebros foram rapidamente removidos e colocados em gelo oxigenado (95% O₂–5% CO₂) aCSF contendo (em mM): 125 NaCl, 25 NaHCO₃, 12.5 glicose, 1.25 NaH₂PO₄, 3.5 KCl, ácido 1 L-ascórbico, 0.5 CaCl₂3 MgCl₂e 305 mOsm, pH 7.4. Cortes coronais (300 μm) contendo o NAc foram confeccionados em micrótomo vibratório (Leica Biosystems, Buffalo Grove, IL, EUA) e repostos em aCSF oxigenado (40 min). Para a gravação aCSF (2 ml / min), CaCl₂ foi aumentada para 2.5 mM e MgCl₂ foi diminuído para 1 mM. As pipetas patch foram retiradas de capilares de vidro de borossilicato 1.5 mm (WPI, Sarasota, FL; resistência 3-7 MΩ) e preenchidas com uma solução contendo (em mM): 140 CsCl, 10 HEPES, 2 MgCl₂5 Na⁺-ATP, 0.6 Na⁺-GTP, 2 QX314, pH 7.3 e 285 mOsm. As gravações foram realizadas na presença de picrotoxina (50 μM). EPSCs evocados (eEPSCs) foram eliciados por estimulação local (pulsos quadrados de 0.05-0.30 mA, 0.3 ms, administrados a cada 20 s) usando um eletrodo bipolar colocado ~ 300 μm lateralmente aos neurônios registrados. Foi usada a quantidade mínima de corrente necessária para eliciar uma resposta sináptica com <15% de variabilidade na amplitude. Se> 0.30 mA fosse necessário, o neurônio era descartado. As eEPSCs mediadas por AMPAR foram registradas a -70 mV antes e após a aplicação do antagonista seletivo CP-AMPAR naspm (200 μM; como em Conrad et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Ferrario et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.).

Estatísticas

Bicaudal t-testes, ANOVAs unidirecionais ou bidirecionais de medidas repetidas, Sidak's post-hoc testes de comparações múltiplas e comparações planejadas entre grupos suscetíveis à obesidade e resistentes foram usados ​​(Prism 6, GraphPad, San Diego, CA).

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Consistentes

Experiment 1

Ratos Sprague Dawley receberam junk-food usando uma abordagem que leva à obesidade em alguns ratos (Junk-Food Gainers), mas não em outros (Junk-Food Non-Gainers; Robinson et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Oginsky et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Em seguida, medimos a resposta a uma única injeção de cocaína (uma leitura geral da função mesolímbica), vs expressão intracelular de subunidades AMPAR e transmissão mediada por AMPAR no núcleo NAc usando abordagens de clampeamento de células inteiras nestas duas populações.

Maior locomoção induzida pela cocaína em junk food-gainers

 

Como esperado, quando dado junk food, alguns ratos ganharam uma quantidade substancial de peso (Junk-Food-Gainers, N= 6) enquanto outros não (Junk-Food-Non-Gainers, N= 4; Figura 1a; RM ANOVA bidirecional: efeito principal do grupo: F_(1,9)= 11.85, p= 0.007; interação de grupo × tempo: F_(18,162)= 6.85, p<0.001). Esses ratos tiveram acesso a junk food por 5 meses no total, para permitir a separação máxima entre os grupos. Eles foram então devolvidos à ração de laboratório padrão (Lab Diet 5001: 4 kcal / g; 4.5% de gordura, 23% de proteína, 48.7% de carboidratos; porcentagem do conteúdo calórico) por um período de privação de junk food de 2 semanas para avaliar as diferenças que persistem após remoção de junk food. Em seguida, os ratos receberam uma única injeção de cocaína e a atividade locomotora foi monitorada; o objetivo era obter uma leitura geral da função mesolímbica. A resposta à cocaína foi maior em Junk-Food-Gainers vs Junk-Food-não-gainers (Figura 1b; RM ANOVA bidirecional: interação grupo x tempo: F_(21,168)= 2.31, p= 0.0018; Teste de Sidak, *p<0.05). Além disso, enquanto Junk-Food-Gainers mostraram uma resposta locomotora significativamente mais forte à cocaína do que a solução salina (ANOVA de RM de duas vias, interação tempo × injeção: F_(6,30)= 2.39, p<0.05), junk-food-Non-Gainers não. A locomoção durante a habituação e após solução salina não diferiu entre os grupos (Figura 1b inset), em conformidade com os relatórios anteriores (Oginsky et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Robinson et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.).

 

GluA1, mas não GluA2, a expressão de superfície NAc é maior em Junk-Food-Gainers

 

Em seguida, examinamos a expressão das proteínas superficiais e intracelulares das subunidades AMPAR em Junk-Food-Gainers e Junk-Food-Non-Gainers. A maioria dos AMPARs no NAc são contendo GluA1 / GluA2, com alguns AMPARs de GluA2 / 3 e um pequeno número de AMPARs de CP sem GluA2 (~ 10%; Reimers et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Scheyer et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Então, nos concentramos nos níveis de expressão GluA1 e GluA2, pois isso fornece uma boa indicação de mudanças nessas diferentes populações de AMPAR. A abundância da superfície e da proteína GluA1 e GluA2 intracelular foi medida 1 semana após o teste da atividade locomotora induzida pela cocaína (Figura 1c – e). Estudos anteriores estabeleceram que uma única injeção de cocaína não altera os AMPARs neste momento (Boudreau e lobo, 2005; Ferrario et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Kourrich et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.), nos permitindo interpretar as diferenças de AMPAR em relação à dieta (veja também abaixo). A expressão de superfície de GluA1 na superfície do NAc foi maior em Junk-Food-Gainers vs Junk-Food-não-gainers (Figura 1d; t₈= 2.7, p= 0.03). Em contraste, a expressão de NAc GluA2 não diferiu entre os grupos (Figura 1e). Além disso, a expressão de GluA1 e GluA2 no DMS desses mesmos ratos foi semelhante entre os grupos (dados não mostrados), sugerindo que mudanças na expressão de AMPAR ocorrem seletivamente no NAc. Um aumento na expressão da superfície de NAc GluA1 na ausência de alterações na superfície GluA2 sugere a presença de CPPARMPAs (receptores contendo GluA1 / 1 ou GluA1 / 3). No entanto, isso deve ser confirmado usando métodos eletrofisiológicos. Nós, portanto, conduzimos gravações de patch clamp de células inteiras após exposição a junk food para determinar se há um aumento na contribuição de CP-AMPARs para a transmissão sináptica no NAc de Junk-Food-Gainers.

A transmissão mediada por CP-AMPAR é aumentada em junk-food-gainers

 

Para experimentos eletrofisiológicos, uma coorte separada de ratos recebeu junk food por meses 3 e as gravações foram feitas após semanas 3 de privação de junk food. Este procedimento foi escolhido para minimizar a superpopulação em gaiolas devido ao ganho de peso e para examinar os efeitos relativamente duradouros de junk food. Nesta coorte, todos os ratos junk food eram 'Gainers', ganhando ainda mais peso do que os Junk-Food-Gainers dentro da coorte 1 (3 - ganho mensal: coorte 1, 106.2 ± 9.7 g; coorte 2, 132 ± 5.4 g) . Portanto, comparações foram feitas entre os Chow (N= Células 5, ratos 3) e grupos Junk-Food-Gainer (N= Células 10, ratos 7). Para avaliar a contribuição de CP-AMPARs para a transmissão sináptica mediada por AMPAR, utilizou-se o antagonista CPPAR-seletivo naspm (200 μM). Naspm produziu uma pequena redução na amplitude de eEPSC nos controles alimentados com Chow (Figura 2a; Two-way ANOVA: efeito principal de naspm, F_(1,13)= 19.14, p= 0.0008), consistente com relatórios anteriores de que CP-AMPARs contribuem com 5-10% do eEPSC mediado pelo AMPAR basal (por exemplo, Scheyer et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). No entanto, no grupo de junk food, o naspm produziu uma redução significativamente maior (Figura 2b; t₁₃= 1.8; p= 0.046). Estes dados mostram que os CP-AMPARs são aumentados em Junk-Food-Gainers em comparação com ratos alimentados com Chow. Além disso, como a coorte usada para eletrofisiologia não recebeu cocaína, esses dados sugerem fortemente que as mudanças bioquímicas no experimento anterior refletiam efeitos de junk food, não a exposição única à cocaína.

 

Experiment 2

Os dados acima de ratos não-nascidos são consistentes com a ideia de que os junk food aumentam preferencialmente CP-AMPARs em ratos susceptíveis à obesidade. No entanto, esta diferença pode ser devido ao desenvolvimento de obesidade ou a diferenças preexistentes em ratos suscetíveis. Para abordar essas possibilidades, realizamos estudos bioquímicos e eletrofisiológicos similares em ratos seletivamente obesos e resistentes à obesidade, com e sem exposição a junk food. Porque nós sabemos a priori quais ratos são suscetíveis à obesidade, podemos usar esse modelo para diferenciar diferenças preexistentes vs mudanças induzidas por junk food.

Níveis basais de GluA1 são similares, mas junk food aumenta a expressão de GluA1 em ratos obesos

 

Primeiro, examinamos a expressão do NAc AMPAR em ratos propensos e resistentes à obesidade que receberam ração ou junk food. O tecido NAc foi recolhido e reticulado após o mês 1 de junk food seguido por 1 mês de privação de junk food. Uma exposição mais curta a junk food foi usada aqui para aumentar a viabilidade de experimentos, pois ratos propensos à obesidade criados seletivamente tendem a ganhar peso mais rapidamente do que a população não-infectada. A expressão de GluA1 foi similar em ratos propensos a obesidade e resistentesFigura 3barras sólidas; N= 6 / grupo), sugerindo que os níveis basais de AMPARs contendo GluA1 são similares em ratos suscetíveis. Isto é consistente com resultados eletrofisiológicos anteriores, mostrando que a transmissão mediada por AMPAR basal é semelhante nestes ratos (Oginsky et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Nos grupos alimentados com junk food, a abundância da expressão de superfície para intracelular (S / I) GluA1 foi aumentada em ratos propensos à obesidade, mas não resistentes à obesidade, comparados com controles alimentados com ração (Figura 3a: one-way ANOVA, F_{(3, 19)}= 2.957, p= 0.058; OP-Chow vs OP-JF, p<0.05; OP-JF N= 5, OR-JF N= 6). Este aumento em S / I deveu-se a ligeiros aumentos na expressão da superfície de GluA1 (Figura 3b) e ligeiras reduções no GluA1 intracelular (Figura 3c). Novamente, não foram encontradas diferenças na expressão de GluA2 (dados não mostrados). Os resultados aqui são consistentes com os resultados bioquímicos acima em ratos exogâmicos e mostram que as diferenças na expressão de AMPAR em ratos propensos à obesidade são o resultado de junk food e não devido a diferenças básicas entre grupos propensos à obesidade e resistentes à obesidade.

 

Junk-food aumenta a transmissão mediada por CP-AMPAR de NA em ratos obesos na ausência de diferenças de peso ou consumo de junk food

 

Em seguida, determinamos se o consumo de junk food na ausência de ganho de peso é suficiente para melhorar os AMPARs de NAc. Uma coorte separada de ratos criados seletivamente recebeu ração ou junk food por dias 9-10 (para minimizar o desenvolvimento da obesidade) seguida por 2 semanas de privação de junk food e medição da transmissão mediada por CP-AMPAR conforme descrito acima. Naspm reduziu a amplitude da eEPSC mediada por AMPAR em todos os grupos (Figura 4a; RM ANOVA de duas vias: efeito principal de naspm: F_(1,20)= 22.5, p= 0.0001; grupo × interação medicamentosa: F_(3,20)= 4.29, p= 0.02; OP-JF e OR-JF: NCélulas 7, ratos 5; OP-Chow: NCélulas 4, ratos 3; OR-Chow N= Células 5, ratos 3). No entanto, o efeito de naspm foi significativamente maior em ratos propensos à obesidade que receberam junk food em comparação com todos os outros grupos (Figura 4b: two-way RM ANOVA, interação grupo x tempo: F_(18,114)= 2.87, p= 0.0003; *p<0.05 OP-JF vs todos os outros grupos; Figura 4c: one-way ANOVA, F_(3,20)= 9.53, p= 0.0004; OP-JF vs OR-JF e OP-Chow vs OP-JF, p<0.01). Além disso, o efeito do naspm foi semelhante nos grupos OP-Chow, OR-Chow e OR-JF e foi comparável ao observado em ratos não consanguíneos (acima) e à transmissão basal de CP-AMPAR relatada anteriormente (Conrad et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Scheyer et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Além disso, o ganho de peso, o peso no dia da gravação e a quantidade de junk food consumida foram semelhantes entre os grupos propensos à obesidade e os resistentes (Figura 4d ee). Assim, estes dados mostram que o consumo de junk food preferencialmente aumenta CP-AMPARs em ratos propensos à obesidade antes do início do diferencial de ganho de peso.

 

Uma possibilidade é que a junk food produz a regulação positiva de CP-AMPAR em ratos resistentes à obesidade, mas que esse efeito diminui após semanas de privação de junk food. Para resolver isso, as gravações foram feitas após o dia 2 de privação de junk food em outra coorte de ratos propensos a obesidade e resistentes, dada a mesma exposição a junk food (1 9 dias; OR-JF: NCélulas 7, ratos 4; OP-JF: N= Células 6, ratos 3). Mais uma vez, descobrimos que o efeito de naspm era muito maior no grupo OP-JF (Figura 5a; RM ANOVA de duas vias: efeito principal de naspm: F_(1,11)= 53.94, p<0.0001; grupo × interação naspm: F_(1,11)= 13.75, p= 0.0035; Figura 5b: efeito principal de naspm: F_(7,77)= 13.39, p<0.0001; grupo × interação naspm: F_(7,77)= 7.57, p<0.0001, pós-teste *p<0.05; Figura 5c: desemparelhado t-teste: p= 0.001). Além disso, a magnitude do efeito do naspm no grupo OR-JF foi comparável aos controles de comida. Juntos, esses dados mostram que os aumentos induzidos por comida-lixo nos CP-AMPARs estão ausentes em ratos resistentes à obesidade após os períodos de privação precoce e tardia. Além disso, o ganho de peso ea ingestão de alimentos foram novamente semelhantes em ratos propensos à obesidade eFigura 5d ee). Assim, os aumentos induzidos por comida-lixo nos CP-AMPARs em ratos propensos à obesidade não se devem ao ganho de peso ou às diferenças na quantidade de junk food consumida. Finalmente, não foram encontradas diferenças na amplitude basal da eEPSC em todos os grupos estudados (Figura 5f amplitudes da linha de base ANOVA unidirecional: F_(7,44)= 1.993, p= 0.09). Assim, diferenças na sensibilidade naspm acima não são devidas a diferenças na resposta de linha de base. As amplitudes brutas antes e depois da naspm para todos os dados são mostradas em Figura 5f.

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Financiamento e divulgação

A cocaína foi fornecida pelo programa de fornecimento de medicamentos NIDA. Este trabalho foi suportado pelo NIDDK R01DK106188 para CRF; MFO foi apoiado por NIDA T32DA007268. O apoio de pesquisa ao PBG foi fornecido pelo Centro de Pesquisa de Diabetes de Michigan (NIH Grant P30 DK020572) e pelo Centro de Pesquisa de Nutrição e Obesidade de Michigan (P30 DK089503). Os autores declaram não haver conflito de interesses.

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