Brain Res Bull. Agosto 2009 14;79(6):388-95. doi: 10.1016/j.brainresbull.2009.05.016.
Stoeckel LE1, Kim J, Weller RE, Cox JE, Cozinheiro EW 3rd, Horwitz B.
Sumário
A reatividade exagerada a estímulos alimentares em mulheres obesas parece ser mediada em parte por um sistema de recompensa hiperativo que inclui o núcleo accumbens, a amígdala e o córtex orbitofrontal. O presente estudo utilizou ressonância magnética funcional (fMRI) para investigar se as diferenças entre 12 obesos e 12 mulheres com peso normal na ativação cerebral relacionada à recompensa em resposta a imagens de alimentos podem ser explicadas por mudanças nas interações funcionais entre as principais regiões da rede de recompensa.
Uma análise de caminho de dois passos / abordagem do Modelo Linear Geral foi usada para testar se havia diferenças de grupo nas conexões de rede entre o núcleo accumbens, a amígdala e o córtex orbitofrontal em resposta a imagens de alimentos de alta e baixa caloria. Houve conectividade anormal no grupo obeso em resposta a sinais de comida de alta e baixa caloria em comparação com controles de peso normal.
Comparado aos controles, o grupo de obesos teve uma deficiência relativa na modulação da amígdala de ativação no córtex orbitofrontal e no nucleus accumbens, mas influência excessiva da modulação do córtex orbitofrontal na ativação do núcleo accumbens. As projeções deficientes da amígdala podem estar relacionadas com a modulação subótima dos aspectos afetivos / emocionais do valor de recompensa de um alimento ou a saliência motivacional de uma sugestão associada, enquanto o aumento da conectividade do córtex orbitofrontal com o nucleus accumbens pode contribuir para um maior desejo de comer em resposta a um alimento sugestão.
Assim, é possível que não apenas uma maior ativação do sistema de recompensa, mas também diferenças na interação de regiões nessa rede possam contribuir para o valor motivacional relativamente aumentado dos alimentos em indivíduos obesos.
A etiologia da obesidade parece ser explicada, em parte, pela reatividade exagerada a estímulos associados a alimentos, especialmente a alimentos ricos em gordura e energéticos (por exemplo, [12]). O mecanismo para aumentar a saliência motivacional desses estímulos em indivíduos obesos pode ser um sistema de recompensa hiperativa, que inclui o núcleo estendido / estriado ventral (NAc), amígdala (AMYG) e córtex orbitofrontal (OFC). Um estudo anterior de ressonância magnética funcional (fMRI) encontrou aumento da ativação dessas regiões em resposta a imagens de alimentos altamente calóricos em obesos em comparação com indivíduos com peso normal ([77]; FIG. 1). Outros estudos que expuseram indivíduos obesos ou aqueles com IMC mais elevado a estímulos alimentares também encontraram padrões anormais de ativação nessas regiões ([22], [23], [28], [43], [68]), bem como outros ([40], [68]). Os estímulos associados a alimentos altamente calóricos podem desencadear uma motivação excessiva para a alimentação não homeostática destes tipos de alimentos ([10], [11], [53]). Esse desejo excessivo não homeostático de consumir alimentos tem sido denominado saliência de incentivo ou “querer” e parece ser amplamente regulado pelo sistema de dopamina mesocorticolímbica, que inclui NAc, AMYG e OFC (por exemplo, [6]).
A maioria dos estudos com fMRI humana usa uma abordagem de análise estatística univariada de massa para discernir as características funcionais de diferentes regiões macroscópicas do cérebro. Os pesquisadores geralmente integram informações sobre a especialização funcional de um grupo de regiões para explicar como essas regiões podem interagir para realizar uma determinada função. No entanto, as únicas conclusões empíricas válidas que podem ser tiradas de tais análises se relacionam com a magnitude e extensão da ativação em um dado conjunto de regiões cerebrais, e não como essas regiões interagem funcionalmente. Análises de conectividade permitem que pesquisadores estudem como redes de regiões do cérebro interagem para realizar funções cognitivas e comportamentais (por exemplo, [34]). É importante notar que as inferências de estudos de ativação tradicionais não são transferidas diretamente para estudos de conectividade. Ou seja, pode haver diferenças medidas no magnitude ativação cerebral entre os grupos, mas não há diferenças entre os grupos conectividadee vice-versa (por exemplo, [52]).
A análise de trajetória, um tipo de modelagem de equações estruturais, é uma abordagem multivariada baseada em hipóteses aplicada à neuroimagem funcional para investigar relações direcionais entre um dado conjunto de regiões cerebrais conectadas ([51]). Este é um método para análise de conectividade efetiva, neste caso significando mudanças na ativação de uma região do cérebro resultante de mudanças na ativação em outra região. Os modelos de caminho são desenvolvidos com base em a priori hipóteses e assumir uma estrutura causal, onde A → B significa mudanças na região A são hipotetizadas causa mudanças na região B (por exemplo, [69]). As regiões cerebrais em um modelo de rede são tipicamente selecionadas com base em estudos prévios de neuroimagem funcional, e as conexões entre essas regiões são geralmente definidas com base nas conexões neuroanatômicas conhecidas, principalmente na literatura animal, assumindo homologia nas regiões cerebrais entre as espécies.69]). Os valores de parâmetros estimados calculados usando a análise de caminho representam a quantificação das rotas direcionais entre regiões no modelo. Esses coeficientes de caminho podem então ser usados para fazer comparações entre conexões dentro de indivíduos em resposta a mudanças nas condições da tarefa ou entre sujeitos e grupos dentro da estrutura do Modelo Linear Geral (GLM) (por exemplo, [44], [64]).
O NAc, AMYG e OFC funcionam juntos como parte do sistema de recompensa. Existem fortes ligações anatómicas entre estas regiões (ver FIG. 2; AMYG → OFC: [7], [16], [30], [38], [60], [65], [71], AMYG → NAc: [30], [38], [71] e OFC → NAc: [7], [16], [17], [30], [38], [56], [60], [65], [71]). Embora esteja claro que NAc, AMYG e OFC são mais fortemente ativados em obesos em comparação com controles de peso normal ao visualizar imagens de alimentos, particularmente imagens de alimentos altamente calóricos ([77]), é incerto se a ativação nessas regiões está relacionada a algum processo de recompensa subjacente comum (por exemplo, saliência de incentivo ou motivação para abordar e consumir uma recompensa) ou se há diferentes processos (por exemplo, hedônica ou componente de prazer de recompensa e / ou ou aprendizagem) que respondem por esse padrão de ativação (veja8] para uma discussão destes diferentes processos de recompensa). O NAc, o AMYG e o OFC possuem, cada um, numerosas propriedades funcionais. O corpo estriado NAc / ventral funciona como uma interface entre o processamento relacionado à recompensa, os mecanismos homeostáticos e a produção motora (por exemplo, [41]), mas também pode codificar o valor da recompensa ([57]). O OFC pode codificar representações sensoriais multimodais de alimentos e dicas de alimentos [10], [11]). Juntos, AMYG e OFC podem mediar os processos associativos pelos quais os estímulos relacionados com alimentos adquirem saliência de incentivo ou outras propriedades motivacionais (por exemplo, [6], [31]), mas ambos também codificam para valor hedônico, AMYG via bottom-up e OFC via processos top-down ([7]).
Neste estudo, usamos os dados de fMRI de Stoeckel et al. [77] e uma análise do caminho de dois estágios mais a abordagem GLM para investigar as interações das principais estruturas de recompensa (NAc, AMYG e OFC) em uma rede simples para determinar se essas estruturas funcionam juntas em resposta a imagens de alimentos de alta e baixa caloria diferentemente em indivíduos obesos e com peso normal. Esperávamos encontrar conexões efetivas entre as regiões do cérebro conforme especificado em nosso modelo em controles de peso normal em resposta a imagens de alimentos de alta e baixa caloria. Além disso, esperávamos encontrar várias conexões efetivas alteradas em nosso grupo de obesos que poderiam ajudar a explicar por que os alimentos aumentaram a potência motivacional para esses indivíduos.
Materiais e métodos
Os dados utilizados para a análise do caminho foram os mesmos dados relatados em Stoeckel et al. [77]. Com exceção da seção que discute os métodos de análise do caminho, as informações abaixo são fornecidas em maiores detalhes em Stoeckel et al. [77].
Participantes
Os participantes eram 12 obesos (Índice de Massa Corporal, IMC = 30.8 - 41.2) e 12 mulheres com peso normal (IMC = 19.7 - 24.5) mulheres destras recrutadas na comunidade da Universidade do Alabama em Birmingham (UAB). Não houve diferenças de grupo na idade média (obeso: 27.8, DP = 6.2; controle: 28, DP = 4.4), etnia (obeso: 7 afro-americanos, 5 caucasianos; controle: 6 afro-americanos, 6 caucasianos), educação (obeso: 16.7 anos, DP = 2.2; controle: 17.2, DP = 2.8), ou dia médio do ciclo menstrual (obeso: dia 6.8, DP = 3.1, controle: dia 5.7, DP = 3.3, todos na fase folicular ) Os participantes foram recrutados com anúncios colocados no jornal da UAB e folhetos colocados em vários locais do campus da UAB. Eles foram informados de que o objetivo do estudo era observar os padrões de atividade cerebral em participantes “famintos” de diferentes IMC em resposta a imagens visuais de vários objetos, como alimentos e imagens de controle. Os indivíduos foram excluídos com base em vários critérios relacionados à saúde, incluindo histórico de transtorno alimentar positivo, dieta ativa ou participação em um programa de perda de peso, ou peso> 305 libras (138 kg) com circunferência> 64 polegadas (163 cm), o último devido às limitações do scanner. Todos os participantes assinaram um consentimento informado por escrito após os procedimentos do estudo e os riscos envolvidos terem sido explicados. Todos os procedimentos foram analisados e aprovados pelo Comitê de Ética em Pesquisa para Uso Humano da UAB.
Estímulos
O estímulo usado durante a sessão de imagens consistiu em imagens coloridas 252, todas de tamanho consistente, resolução e luminância ([77]). As imagens dos alimentos 168 foram subdivididas em categorias de baixas calorias e altas calorias, cada uma consistindo em imagens únicas de 84. Imagens de alimentos de baixa caloria consistiam em itens com baixo teor de gordura, como vegetais cozidos no vapor e peixe assado. Alimentos altamente calóricos eram principalmente itens ricos em gordura, como cheesecake ou pizza. Os estímulos de controle consistiam em imagens de carros, que variavam muito em marca, modelo, idade e cor. As imagens do carro foram planejadas como estímulos de controle moderadamente interessantes que combinavam as imagens de baixa caloria em agradabilidade com base nos resultados de Stoeckel et al. [77], com os alimentos de alto teor calórico classificados como superiores.
Procedimento
Após uma triagem minuciosa para validar o IMC e verificar outros critérios do estudo, os participantes foram agendados para a sessão de ressonância magnética funcional. Eles foram instruídos a comer um café da manhã normal entre 7 e 8 AM, mas para pular o almoço e consumir apenas água para que eles jejuaram por aproximadamente 8-9 h antes de serem imaginados entre 3 5 PM Não houve diferenças entre grupos em avaliações subjetivas de fome.
Enquanto os participantes estavam no ímã, os estímulos visuais foram apresentados em um formato de design de bloco, com um total de seis 3: 09 min execuções por sessão de imagem. Cada corrida consistiu em duas épocas de 21, cada uma de carros (C), alimentos de baixa caloria (LC) e alimentos altamente calóricos (HC) pseudo-aleatoriamente apresentados aos participantes. Dentro de cada época 21 de imagens de comida ou carro, sete imagens individuais foram apresentadas para 2.5 s. A lacuna de 0.5 separou as imagens, e a lacuna de 9 separou as épocas. Todas as lacunas consistiam em uma tela cinza com uma cruz de fixação. Cada corrida consistia em volumes 63 para um total de volumes 378 em seis execuções, das quais os volumes 84 foram adquiridos durante cada um dos carros, alimentos de baixa caloria e exposições alimentares de alto teor calórico. As imagens visuais foram apresentadas por um laptop executando o software VPM ([18]). As imagens foram projetadas em uma tela atrás da cabeça do participante e visualizadas através de um espelho retrovisor 45 ° de superfície única acoplado à bobina de cabeça. Os participantes foram financeiramente compensados por sua participação. Todos os procedimentos foram revisados e aprovados pelo Conselho de Revisão Institucional para Uso Humano da UAB.
Aquisição e processamento de ressonância magnética
Os dados funcionais de ressonância magnética foram adquiridos utilizando um íman de diâmetro ultra-curto Philips Intera 3T equipado com uma bobina de cabeça de codificação de sensibilidade (SENSE). As imagens foram coletadas usando uma sequência de pulso EPI de gradiente-eco ponderado T2 * de disparo único. Utilizamos TE = 30 ms, TR = 3 sec e um ângulo de virada 85 ° para fatias axiais 30 4 mm de espessura com uma lacuna entre cortes 1 mm, uma resolução de varredura de 80 × 79, reconstruída para 128 × 128 e com um 230 × 149 × 230 mm FOV. Os quatro primeiros scans foram descartados para permitir que o ímã atinja a magnetização de estado estacionário.
Os dados foram pré-processados (correção de movimento, normalização para o sistema de coordenadas MNI usando o modelo SPM2 EPI e suavização com um filtro gaussiano FWHM de 6 mm) usando o pacote de software SPM2 (Wellcome Dept. Imaging Neuroscience, London, UK). Nenhum conjunto de dados falhou em atender aos critérios de inclusão de movimento, que eram o movimento antes da correção <2 mm em movimento translacional e <2 ° em movimento rotacional (detalhes em [77]).
A análise dos dados
dados de fMRI
As respostas dependentes do nível de oxigênio no sangue (BOLD) foram analisadas dentro do contexto do Modelo Linear Geral em uma base de voxel por voxel, conforme implementado no SPM2.27]). O curso temporal da ativação cerebral foi modelado com uma função de boxcar convolvida com a função de resposta hemodinâmica canônica (HRF) e uma função derivada temporal. Os dados foram filtrados de alta passagem (1 / 128 Hz) para remover desvios de baixa frequência. Um modelo autorregressivo de primeira ordem também foi implementado para corrigir autocorrelações no termo de erro do modelo de fMRI.
Um procedimento de efeitos aleatórios de dois estágios foi usado para a análise estatística para considerar tanto a variabilidade dentro do assunto quanto entre os sujeitos. Primeiro, os dados de fMRI de cada participante individual foram usados para gerar contrastes estatísticos das estimativas dos parâmetros, a fim de testar as diferenças entre os pontos de tempo correspondentes aos alimentos de alto teor calórico e de baixa caloria. Resultados de um estudo anterior ([77]) encontraram diferenças de grupo nos padrões de ativação relacionada à recompensa, com o grupo obeso exibindo maior ativação para alimentos de alto teor calórico e controles para alimentos de baixa caloria. O contraste alimentar> estímulos de controle foi então inserido em análises de teste t de uma amostra de segundo nível para as comparações dentro do grupo para localizar os máximos do grupo para nossas regiões de interesse (ROI): NAc bilateral, AMYG e OFC médio (p <05, não corrigido).
Os ROI's para AMYG e OFC foram definidos usando os WFU Pickatlas e os atlas AAL e Talairach Daemon ([47], [49], [79]). Como NAc não estava disponível nessas bibliotecas, nós desenhamos uma esfera 6 mm em raio com a WFU Pickatlas centrada em um local de voxel determinado pela média das dimensões de localização de voxel de estudos relevantes de fMRI ([1], [54], [58]). A classificação da localização regional dos voxels ativados foi verificada usando o WFU Pickatlas e a inspeção visual dos dados usando um atlas do cérebro humano ([48]).
Análise de caminho
A análise de trilha foi usada para determinar a força e direção das relações (conexões efetivas) entre as variáveis observadas (ROIs), estimadas usando equações de regressão simultâneas via estimação por máxima verossimilhança. Essa é uma das abordagens de modelagem mais comuns usadas para estudar a conectividade efetiva [69]). Usamos uma análise de caminho de duas etapas / abordagem GLM, seguindo um método semelhante ao de Kim et al. [44]. Para cada participante: (1) ROIs foram selecionados para incluir no modelo, (2) os dados da série temporal foram divididos em dois grupos associados a volumes para as duas condições da tarefa (alimentos de alta e baixa caloria), (3) resumo os dados foram extraídos para cada condição para cada ROI, (4) foi designado um modelo que especificou as interações das ROIs, (5) a matriz de variância-covariância (número de volumes de varredura X número de ROIs) para cada condição foi calculada e (6) os coeficientes de caminho para as conexões entre as ROIs nos modelos foram estimados por meio da estimativa de máxima verossimilhança. A ANOVA de medidas repetidas foi então usada para determinar diferenças dentro do grupo (isto é, condição) e entre grupos nas conexões do modelo usando os coeficientes de caminho dos modelos para cada indivíduo.
Especificação do modelo
As regiões incluídas no modelo (OFC, AMYG e NAc) são componentes do que foi denominado “circuito de motivo” ([63]), envolvendo o sistema de dopamina mesocorticolímbica ([6], [36], [39], [45], [63], [66], [73], [80], [83]). As conexões no modelo foram definidas em parte com base na conectividade anatômica conhecida das estruturas nessa rede, mas também considerando restrições metodológicas (por exemplo, a resolução temporal da fMRI e o problema de identificação com modelos não recursivos usando a modelagem de equações estruturais;7], [30], [38], [60], [65], [71]; FIG. 2). Para estimar valores de coeficiente de caminho confiáveis, o modelo foi restrito a ser recursivo (ou seja, nenhum caminho recíproco foi incluído no modelo).
O mesmo modelo de caminho foi construído para cada sujeito. Para permitir a variabilidade intersujeitos, definimos as coordenadas exatas de cada região para cada hemisfério do máximo local do mapa estatístico de cada participante dentro de 12 mm do grupo máximo (dentro da mesma região anatômica) resultante do contraste alimentos> carros ( p <05, não corrigido; [52]). As coordenadas MNI das regiões foram NAc, esquerda (x, y, z): −6, 10, −10 [controles] e −10, 14, −6 [obeso]; NAC à direita, (x, y, z): 6, 10, −10 [controles] e 6, 12, −10 [obeso]; AMYG, esquerda (x, y, z): −26, −2, −20 [controles] e −20, 0, −24 [obeso]; AMYG, direita (x, y, z): 22, 0, −20 [controles] e 24, 2, −24 [obeso]; OFC, esquerda (x, y, z): −22, 36, −10 [controles] e −22, 30, −14 [obeso]; OFC, direita (x, y, z): 26, 36, −14 [controles] e 26, 30, −4 [obeso]. Para cada região, a principal autovariada da série temporal foi extraída de uma esfera 4-mm centrada no local máximo específico da disciplina. O principal (ou seja, 1st) eigenvariate é uma medida sumária, semelhante a uma média ponderada robusta a outliers, baseada na variância de todos os voxels incluídos na esfera 4 mm em raio.
Os dados regionais das séries temporais (valores das autovariáveis principais) foram então separados em dois conjuntos de dados: pontos de tempo associados a (1) os alimentos de alto teor calórico e (2) os alimentos de baixa caloria. Para explicar o atraso hemodinâmico, assumimos um retardo fisiológico de 6 s (2 TR) entre o início e o deslocamento de nossas duas condições e ajustamos os dados que extraímos de acordo ([32]). Isso resultou em duas matrizes 84 (número de volumes de varredura) X 6 (número de ROIs) de dados para cada condição (alimentos de alta e baixa caloria) para cada participante.
Estimativas de parâmetro de caminho
Um modelo de caminho foi ajustado à matriz de dados para os alimentos de alto e baixo teor calórico, independentemente para cada participante. Os coeficientes de caminho livre foram estimados minimizando a discrepância entre uma matriz de correlação observada a partir dos dados de fMRI e uma matriz de correlação prevista pelo modelo usando o software LISREL (Versão 8, SSI Scientific Software). As estimativas de parâmetros padronizados (semelhantes a β's na regressão), ou coeficientes de caminho, para cada conexão (AMYG → OFC, OFC → NAc, e AMYG → NAc) dentro de cada hemisfério (esquerdo e direito) de ambos os modelos (alto e baixo alimentos calóricos) para cada participante foram importados para o SPSS para análises subsequentes. Uma ANOVA de modelo misto foi conduzida para cada uma das três conexões, nas quais os fatores eram grupo (obeso versus controle), categoria de alimentos (alto versus baixo teor calórico) e hemisfério. Como este foi um estudo exploratório, testamos a significância de coeficientes de caminho específicos, desde que os modelos omnibus mostraram pelo menos efeitos quase significativos (p <0.10). Para cada grupo, um teste t de amostra foi usado para testar se os coeficientes de caminho nos modelos de alimentos de alta e baixa caloria eram significativamente diferentes de zero, indicando conectividade conforme especificado. Comparações pareadas foram usadas para testar as diferenças nos coeficientes de caminho para cada hemisfério (esquerdo e direito) para dentro do grupo (alimentos com alto teor calórico vs. alimentos de baixa caloria) e entre os grupos (obesos vs. controles para alto teor calórico e baixo - alimentos calóricos, independentemente). Testes t pareados foram usados para comparações dentro do grupo e testes t de amostras independentes foram usados para comparações entre grupos.
Resultados
Todos os coeficientes de caminho estimados foram significativamente diferentes de zero para o grupo de obesos e controles para ambos os hemisférios nos modelos de alimentos de alta e baixa caloria, consistente com o modelo de conectividade especificado (valores de p <0.001; tabela 1).
Comparações entre grupos
OFC → NAc
Não houve efeito principal de grupo para a conexão OFC → NAc, embora tenha havido uma tendência (F [1,22] = 3.70, p = 0.067), indicando maior conectividade para o grupo de obesos (0.53 ± 0.06) em relação aos controles (0.41 ± 0.06). Não houve interação significativa grupo X categoria ou grupo X categoria X lateralidade, embora tenha havido uma tendência para uma interação grupo X lateralidade (p = 0.059). Os coeficientes do caminho do lado esquerdo de OFC → NAc foram significativamente maiores no grupo de obesos para alimentos de alto e baixo teor calórico (valores de p <03; FIG. 3).
AMYG → OFC
Houve um efeito principal do grupo de modo que a conectividade média de AMYG → OFC foi menor para participantes obesos (0.64 ± 0.07) em comparação com os controles (0.84 ± 0.07), indicando uma relação direcional relativamente mais forte na ativação cerebral entre essas estruturas em resposta a alimentos nos controles (F [1,22] = 4.46, p = 0.046). Não houve grupo significativo por categoria ou grupo por interação de lateralidade, embora tenha havido uma tendência (p = 0.066) de interação grupo por categoria X lateralidade. Análises subsequentes mostraram que os coeficientes de caminho foram significativamente maiores nos controles para alimentos de alto teor calórico bilateralmente e de AMYG direita → OFC direita para alimentos de baixo teor calórico (valores de p <05; FIG. 3).
AMYG → NAc
Houve um efeito principal de grupo para a conexão AMYG → NAc média, de modo que houve conectividade mais fraca para o grupo de obesos (0.35 ± 0.05) em comparação com os participantes de controle (0.49 ± 0.05; F [1,22] = 6.00, p = 0.023 ) Não houve interação significativa grupo X categoria ou grupo X categoria X lateralidade, embora tenha havido uma tendência para uma interação grupo X lateralidade (p = 0.09). As comparações entre pares indicaram que os coeficientes de caminho do lado esquerdo foram significativamente maiores para os controles para alimentos de alto e baixo teor calórico (valores de p <05; FIG. 3).
Comparações entre grupos de condições alimentares de alto e baixo teor calórico
Os coeficientes de caminho de AMYG → OFC bilateralmente foram significativamente maiores para a comparação de categorias de alimentos de alto teor calórico nos controles (esquerda: p = 0.007, direita: p = 0.002; ver FIG. 4). Nenhum dos coeficientes do caminho diferiu significativamente entre as condições alimentares de alta e baixa caloria dentro do grupo obeso.
Discussão
Pesquisas anteriores mostraram que as sugestões alimentares, especialmente aquelas associadas a alimentos altamente calóricos, desencadeiam hiperatividade em regiões do cérebro incluindo NAc, AMYG e OFC, que podem mediar ou pelo menos codificar processos motivacionais e emocionais em indivíduos obesos (por exemplo, [68], [77]). No presente estudo, testamos se havia diferenças nas conexões de rede entre NAc, AMYG e OFC em resposta a imagens de alimentos de alta e baixa caloria dentro e entre grupos obesos e com peso normal. É importante notar que este é o primeiro estudo de conectividade humana usando neuroimagem funcional para medir a interação de regiões do cérebro em uma rede de recompensa. Encontramos uma conectividade aberrante no grupo obeso em resposta a sinais de comida de alta e baixa caloria em comparação com controles de peso normal. Especificamente, parece que o grupo obeso tem uma deficiência relativa na ativação modulada por AMYG de ambos OFC e NAc, mas uma tendência para a influência excessiva da modulação de OFC de ativação de NAc. Assim, é possível que não apenas maior ativação do sistema de recompensa, mas também diferenças na interação de regiões nesta rede pode contribuir para o valor motivacional relativamente maior dos alimentos em indivíduos obesos.
O modelo de recompensa
Todas as conexões de trajetos entre NAc, AMYG e OFC foram significativas para os modelos de alimentos de alta e baixa caloria tanto no grupo obeso quanto nos controles de peso normal, consistentes com conexões anatômicas conhecidas entre essas regiões ([7], [16], [17], [30], [38], [56], [60], [65], [71]). Esta rede é inervada pela área tegmentar ventral, que libera dopamina para este circuito em resposta a eventos motivacionalmente salientes ([9], [39], [71]). No entanto, as projeções entre NAc, AMYG e OFC, conforme ilustrado na FIG. 2 são glutamatérgicos ([39], [71]).
Essa rede de recompensas NAc, AMYG e OFC é um subcircuito de um “circuito motriz” maior que pode ativar e direcionar o comportamento em resposta a estímulos motivacionalmente relevantes ([39], [63]). O NAc, o AMYG e o OFC, em particular, têm funções importantes relacionadas à recompensa que provavelmente contribuem para processos motivacionais gerais e específicos de alimentos ([6], [10], [11], [36], [39], [45], [63], [66], [73], [80], [83]). O estriado NAc / ventral foi conceituado como a interface 'motor límbico' [55]) e parece estar envolvido no processamento relacionado ao condicionamento pavloviano, à saliência de incentivo e à disponibilidade, valor e contexto da recompensa ([13], [15], [21]). Esta região, em conjunto com o pallidum ventral através de mecanismos mediados por opióides, também pode codificar para o valor hedônico ([9], [10], [11], [74], [75]). O estriado NAc / ventral também parece codificar para o ambiente motivacional geral (por exemplo, [14]), que permitiria a organização hierárquica dos sinais relacionados à recompensa recebida. Para recompensa alimentar, o corpo estriado NAc / ventral parece mostrar um envolvimento preferencial na codificação de sinais associados aos alimentos (versus consumo alimentar) e pode integrar sinais homeostáticos e não homeostáticos para modular o estado motivacional ([42], [76]). Esta região também pode codificar o valor de recompensa relativo dos estímulos alimentares disponíveis ([57]). O AMYG parece estar envolvido em processos associativos motivacionalmente relevantes ([61], [62]). Além de codificar para propriedades afetivas e motivacionais mais gerais, a atividade AMYG pode estar relacionada às propriedades específicas dos estímulos relacionados à alimentação ([2]). O OFC parece ser uma região chave para traduzir o valor da recompensa em experiência hedônica ([46]), processando as características temporais e de certeza da recompensa ([14]), e está envolvido em processos de aprendizagem relacionados à motivação em conjunto com AMYG ([24], [59]). O OFC mostra respostas multimodais aos estímulos alimentares [67]) e tem sido referida como a 'área terciária do paladar', seguindo o processamento gustativo no córtex insular ([10], [11]).
Significância das diferenças de grupo na conectividade
OFC → NAc
Mulheres obesas apresentaram maior conectividade OFC → NAc no hemisfério esquerdo do que controles para alimentos de alta e baixa caloria. Esse caminho pode ter sido fortalecido no grupo obeso pela combinação de ativação aumentada de OFC por fotografias de alimentos e função de dopamina (DA) elevada dentro do NAc nesses indivíduos. Horvitz [33] propôs que a DA atua para liberar insumos de recompensa glutamatérgica de OFC para NAc. Devido a esse gating, na presença de alta função de DA dentro do NAc, altos níveis de atividade dentro do OFC se tornam mais efetivos em aumentar ainda mais a atividade do NAc. Embora o papel do DA na obesidade seja controverso ([20], [29], [81]), evidências indiretas sugerem elevada função da DA dentro do sistema de recompensa de indivíduos com obesidade leve a moderada (por exemplo, [20]), como os da nossa amostra. Nós especulamos que o caminho OFC → NAc pode ser uma chave para as relações positivas propostas entre a reatividade ao estímulo alimentar, maior ingestão e alto IMC ([25], [78]) por causa do forte acoplamento do valor de recompensa subjetiva exagerada dos sinais de alimentos mediados pelo OFC com as vias de saída acessadas pelo NAc. Finalmente, por causa dos paralelos sugeridos entre obesidade e dependência de drogas (por exemplo, [82]), é digno de nota que os pesquisadores de dependência propuseram que a transmissão do glutamato sináptico desregulado PFC (incluindo OFC) → NAc explica o aumento da motivação para as drogas em resposta a estímulos relacionados ao medicamento ([37], [39]).
AMYG → OFC e AMYG → NAc
Nos participantes obesos comparados aos controles, encontramos coeficientes de caminho reduzidos de AMYG para OFC e NAc. Essas diferenças foram significativas para AMYG → OFC bilateralmente para alimentos de alto teor calórico e no hemisfério direito para alimentos de baixa caloria. AMYG → A conectividade com NAc foi menor no grupo obeso no hemisfério esquerdo, tanto para alimentos com alto teor calórico como para baixo teor calórico. Embora a relevância dessas diferenças de grupo para a obesidade não seja clara, é possível que a conectividade reduzida do AMYG para essas estruturas possa prejudicar a flexibilidade na atualização do valor da recompensa. O aprendizado básico pelo qual os estímulos associados às recompensas primárias adquirem valor motivacional pode ocorrer no AMYG ([5]). A projeção AMYG → OFC pode transferir informações associativas motivacionais relevantes para o OFC, que usa informações do AMYG para determinar o valor subjetivo e influenciar o comportamento subsequente da escolha instrumental.15]). Como exemplo da importância desse caminho para modificar o valor da recompensa, Baxter e seus colegas [3] descobriram que os macacos rhesus não conseguiram mudar seu comportamento durante uma tarefa de desvalorização de recompensas depois que a conexão entre AMYG e OFC foi interrompida. Em um paradigma de aprendizagem de resultados-pistas, Schoenbaum e seus colegas [70] descobriram que interromper a via AMYG → OFC via lesão resultou em mais disparo de neurônios OFC seletivos em resposta às propriedades sensoriais em oposição às propriedades associativas da sugestão. Com relação ao comportamento ingestivo, uma conexão AMYG → OFC deficiente nos participantes obesos pode indicar transferência sub-ótima de valor afetivo / emocional básico em relação aos alimentos e dicas de alimentos importantes para atualizar o valor subjetivo de recompensa dessas dicas para facilitar a flexibilidade no comportamento alimentar. Em comparação com indivíduos de peso normal, o valor de recompensa de alimentos e dicas de comida pode ser mais fortemente impulsionado pelas propriedades sensoriais dos alimentos e dicas de comida para indivíduos obesos. Além disso, o valor de recompensa orientado pelos sentidos dos alimentos e os sinais de comida podem ser menos maleáveis em face de mudanças nas contingências de recompensa.
Semelhante à conexão AMYG → OFC, uma conexão deficiente nos obesos de AMYG → NAc pode indicar que o sinal hedônico básico que serve para modular o valor de recompensa de alimentos ou dicas de alimentos (AMYG) não é adequadamente ponderado com outros sinais (por exemplo, motivacional homeostática) antes de determinar o comportamento ingestivo adequado ([84]).
Limitações e ressalvas
- Especificar um modelo usando a análise de caminho na fMRI pode ser um desafio porque o número e a combinação de conexões entre regiões aumenta substancialmente com cada região adicional incluída no modelo, o que torna a estimativa desses coeficientes de maneira confiável e a interpretação dos achados mais difícil. Por exemplo, neste estudo com regiões 3 por hemisfério (regiões 6 total), existem k = n(N + 1) / 2 = 21 graus de liberdade por conjunto de dados (k = 42 graus de liberdade para os dois modelos testados) destinados a estimar os efeitos de interesse. Doze graus de liberdade são usados para estimar as variâncias associadas a cada região em ambos os modelos (regiões 6 por modelo × modelos 2). Com um mínimo de dados 5 necessários para estimar os valores dos parâmetros para cada caminho no modelo de forma confiável ([4]), isso deixa um máximo de caminhos estimados 30 para dois modelos com regiões 6 cada (caminhos estimados 15 por modelo). Isso limita a complexidade do modelo que pode ser testado usando a análise de caminho e é uma das razões pelas quais optamos por não incluir conexões inter-hemisféricas em nossos modelos.
- Escolhemos a abordagem SEM / GLM de dois estágios para testar diretamente as diferenças de grupo entre as conexões em um modelo hipotético e não estavam tão interessados em comparar o ajuste do modelo entre os grupos em si. Essa abordagem é diferente da tradicional metodologia de análise de fMRI e análise de trajetória denominada “abordagem de modelo empilhada”, comparando o ajuste de modelo entre tarefas ou grupos ([50]). No entanto, Protzner e McIntosh [64] informou recentemente que a informação de ajuste absoluto do modelo não é necessária para gerar estimativas de parâmetros confiáveis usando a análise de caminho.
- Outra limitação deste estudo refere-se ao poder de detectar diferenças entre os coeficientes de trajetória estimados em nossos modelos devido aos pequenos tamanhos amostrais utilizados para cada grupo. Com grupos maiores, nossos achados de nível de tendência provavelmente teriam alcançado significância estatística.
- Não incluímos a área tegmentar ventral (VTA), a fonte de dopamina no circuito mesocorticolímbico proposto para mediar muitos dos processos associados à recompensa ([26], [35], [72]), em nosso modelo, devido às limitações metodológicas relacionadas à RMf BOLD que dificultam a detecção da ativação em regiões do tronco encefálico como a ATV difícil ([19]).
Conclusões e Resumo
Em resumo, nosso estudo de neuroimagem encontrou conectividade de rede de recompensa aberrante em indivíduos obesos em comparação com controles, com conectividade reduzida de AMYG para OFC e NAc e maior conectividade em OFC → NAc nesses participantes. Estes resultados adicionam aos relatórios anteriores em mostrar que não há apenas ativação do sistema de recompensa exagerada em resposta aos alimentos, mas também uma interação anormal entre as regiões desta rede em indivíduos obesos. Em particular, achamos que comer demais em indivíduos obesos pode ser influenciado por dois mecanismos: (1) aumento da conectividade NAC → NAc pode contribuir para o aumento da motivação para consumir alimentos e (2) deficiente conectividade de AMYG pode resultar em modulação sub-ótima do afetivo / emocional aspectos de um alimento ou comida sugestões valor de recompensa. Sem as informações afetivas / emocionais adequadas para sinalizar a desvalorização de alimentos ou dicas de alimentos após a ingestão de alimentos, o aumento da motivação pode sobrecarregar os mecanismos homeostáticos que levam à hiperfagia e aumento do ganho de peso. Evidentemente, nós testamos uma rede de recompensa simples. Mais estudos são necessários para investigar a conectividade no sistema de recompensa e como essas regiões podem interagir com mecanismos homeostáticos no hipotálamo e tronco cerebral, bem como os mecanismos cognitivos do controle da ingestão alimentar no córtex pré-frontal. Também será interessante determinar como as diferenças individuais e os fatores interoceptivos e exteroceptivos modulam essa rede de recompensas, a fim de compreender melhor como os mecanismos de recompensa influenciam o comportamento ingestivo.
Agradecimentos
Apoiado pelo Programa de Pesquisa Intramural do NIH-NIDCD, o GCRC concedeu M01 RR-00032 do Centro Nacional de Recursos de Pesquisa, a Procter and Gamble Co., e recursos do Centro para o Desenvolvimento de Imagens Funcionais (CDFI) da UAB.
Notas de rodapé
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Conflito de interesses
Os autores declaram não ter interesses financeiros concorrentes.
Referências
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