Obesidade (Silver Spring). 2011 Ago; 19 (8): 1601-8. doi: 10.1038 / oby.2011.27. Epub 2011 Feb 24.
Wang GJ, Geliebter A, Volkow ND, Telang FW, Logan J, Jayne MC, Galanti K, Selig PA, Han H, Zhu W, Wong CT, Fowler JS.
fonte
Departamento Médico, Brookhaven National Laboratory, Upton, Nova York, EUA. [email protegido]
Sumário
Indivíduos com transtorno da compulsão alimentar periódica (TCAP) consomem regularmente grandes quantidades de alimentos em curtos períodos de tempo. A neurobiologia do TCAP é pouco entendida. A dopamina cerebral, que regula a motivação para a ingestão de alimentos, provavelmente está envolvida. Nós avaliamos o envolvimento da dopamina cerebral na motivação para o consumo de alimentos em comedores compulsivos. Tomografia por emissão de pósitrons (PET) com [11C] raclopride foram realizados em obesos 10 obesos BED e 8 sem TCAP.
As alterações na dopamina extracelular no corpo estriado em resposta à estimulação alimentar em indivíduos com privação alimentar foram avaliadas após placebo e após metilfenidato oral (MPH), uma droga que bloqueia o transportador de recaptação de dopamina e assim amplifica sinais de dopamina. Nem os estímulos neutros (com ou sem MPH) nem os estímulos alimentares quando administrados com placebo aumentaram a dopamina extracelular.
Os estímulos alimentares quando administrados com MPH aumentaram significativamente a dopamina no caudado e putâmen nos comedores compulsivos, mas não no comedor não-externos.
Aumentos de dopamina no caudado foram significativamente correlacionados com os escores de compulsão alimentar, mas não com o IMC. Esses resultados identificam a neurotransmissão da dopamina no caudado como sendo relevante para a neurobiologia do TCAP.
A falta de correlação entre as alterações do IMC e da dopamina sugere que a liberação de dopamina per se não prediz o IMC dentro de um grupo de indivíduos obesos, mas prevê a compulsão alimentar.
INTRODUÇÃO
O transtorno da compulsão alimentar periódica (Binge Eating Disorder - BED) é caracterizado por episódios de comer uma quantidade objetivamente grande de alimentos e sentimentos de perda de controle. Ocorre em cerca de 0.7-4% da população geral e cerca de 30% de indivíduos obesos que frequentam programas de controle de peso (1). Os comedores compulsivos obesos comem significativamente mais calorias do que os comedores obesos não-obesos quando solicitados a comer até que fiquem extremamente cheios, comer compulsivamente ou comer normalmente (2). Comedores compulsivos obesos têm altas taxas de recaída durante os programas de controle de peso e experimentam sua desordem por longos períodos de tempo.
Múltiplos fatores regulam a ingestão de alimentos, incluindo as necessidades calóricas e reforçam as respostas aos alimentos, que incluem a palatabilidade, bem como as respostas condicionadas (3). A dopamina é um dos neurotransmissores envolvidos nos comportamentos alimentares, e sua manipulação farmacológica tem efeitos marcantes sobre a ingestão de alimentos (4). Estudos de imagem cerebral com tomografia por emissão de pósitrons (PET) e [11C] racloprida mostrou que o desejo por comida durante a apresentação de estímulos alimentares apetecíveis, sem consumo, estava associado à liberação de dopamina estriada (5). A quantidade de liberação de dopamina também foi correlacionada com as classificações de agradabilidade à refeição após o consumo de um alimento favorito (6). Esses estudos de imagem são consistentes com o papel da dopamina na regulação do consumo alimentar por meio da modulação das propriedades recompensadoras dos alimentos e da motivação e desejo pelo consumo de alimentos (4). Havia sido postulado que, em humanos, a baixa atividade da dopamina poderia predispor uma pessoa a comer compulsivamente como uma maneira de compensar a diminuição da atividade dopaminérgica (7). De fato, em um estudo feito em indivíduos com obesidade mórbida, relatamos níveis diminuídos de receptores D2 dopaminérgicos no estriado, os quais se espera que resultem em atenuação dos sinais de dopamina. (8). Atividade dopaminérgica anormal também foi demonstrada em roedores geneticamente endogâmicos para obesidade e foi postulado (9). DA opamina modula os circuitos de motivação e recompensa e, portanto, a deficiência de dopamina em indivíduos obesos pode perpetuar a ingestão de alimentos patológicos como um meio de compensar a diminuição da ativação desses circuitos.
Indivíduos com BED são caracterizados por excessos compulsivos e impulsividade (10), que compartilha semelhanças com drogas compulsivas e impulsivas usando comportamentos em abuso de substânciass (11). Fo ood é um potente reforçador natural, e o jejum pode aumentar ainda mais seus efeitos recompensadores (12). A dopamina desempenha um papel importante na sinalização da saliência para uma variedade de dicas potenciais que predizem a seleção de recompensas durante o jejum.g (13). Alguns ingredientes em alimentos apetitosos, como açúcar e óleo de milho, podem resultar em ingestão impulsiva em padrões que lembram aqueles vistos com a ingestão de drogas na dependência (4,14). Como no caso de drogas de abuso, a ingestão de açúcar aumenta a dopamina no nucleus accumbens (14). Por exemplo, quando os ratos recebem acesso intermitente a soluções açucaradas, eles bebem de maneira bizarra, liberando dopamina no nucleus accumbens, semelhante àquela observada em modelos animais de dependência de drogas. (14). O sabor doce do açúcar, sem o componente de nutrição, também pode induzir a liberação de dopamina (15).
Usando PET e [11C] racloprida, mostrámos que a exposição visual e olfactiva a alimentos palatáveis aumentou a dopamina extracelular no estriado dorsal em controlos saudáveis com peso normal que tinham sido privados de alimentos para 16 h (5). As liberações de dopamina foram significativamente correlacionadas com os aumentos nos autorrelatos de fome e desejo por comida. Esses resultados forneceram evidências de uma resposta de estímulo condicionado no estriado dorsal.
Aqui, nós avaliamos a hipótese de que indivíduos obesos com TCAP mostrariam respostas condicionadas mais fortes a estímulos alimentares quando comparados com indivíduos obesos não portadores de TCB. Para medir as mudanças na dopamina induzidas por estímulos alimentícios, usamos PET e [11C] raclopride com o paradigma de imagem que relatamos anteriormente (5). A compreensão dos mecanismos neurobiológicos subjacentes à estimulação alimentar pode fornecer alvos para intervenções que ajudem as pessoas a regular seus comportamentos alimentares anormais.
MÉTODOS E PROCEDIMENTOS
Participantes
Os comitês de revisão institucional da Universidade Stony Brook (Stony Brook, NY) / Laboratório Nacional de Brookhaven (Upton, NY) e do Hospital St. Luke's-Roosevelt (Nova York, NY) aprovaram o protocolo. Consentimento informado por escrito foi obtido após o procedimento experimental ter sido explicado. Dez sujeitos saudáveis com IMC (kg / m2)> 30 e diagnóstico do DSM IV (Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais - Quarta Edição) para TCAP foram recrutados para o estudo. O grupo de controle (n = 8) composto por obesos (IMC> 30) que não se enquadraram nos critérios para TCAP. Os critérios de exclusão para ambos os grupos foram: história de tratamento cirúrgico / médico para controle de peso, dependência de álcool ou outras drogas de abuso (exceto para cafeína <5 xícaras / dia ou nicotina <1 maço / dia), distúrbio neurológico ou psiquiátrico (exceto compulsão alimentar para o grupo BED), uso de medicamentos prescritos (não psiquiátricos) que podem afetar a função cerebral, nas últimas 2 semanas, condições médicas que podem alterar a função cerebral, doenças cardiovasculares e diabetes, traumatismo craniano com perda de consciência de > 30 min. Testes de urina para drogas psicoativas (incluindo fenciclidina, cocaína, anfetamina, opiáceos, barbitúricos, benzodiazepínicos e tetrahidrocanabinol) foram realizados para comprovar a falta de uso de drogas.
Diagnóstico psicológico
Os candidatos foram recrutados e selecionados psicologicamente no Hospital St. Luke's-Roosevelt para BED, utilizando o Eating Disorder Examination, uma entrevista clínica estruturada que foi modificada para o TCAP (16). Eles também completaram a Escala de Depressão de Zung (17,18) e a escala de comer compulsivamente Gormal (19), que reflete comportamentos e atitudes relacionados ao consumo compulsivo.
Desenho do estudo
Os sujeitos foram convidados a preencher um questionário, que continha as seguintes informações no dia da triagem: uma classificação de interesse geral em alimentos; lista de comidas favoritas; lista de cheiros alimentares que estimulavam o apetite; lista de cheiros alimentares que diminuem o apetite; e uma classificação de uma lista de alimentos para suas preferências em uma escala de 1 a 10, sendo 10 a mais alta. Os itens alimentares com as maiores classificações foram apresentados ao sujeito durante a condição de estimulação alimentar.
Os sujeitos foram digitalizados quatro vezes com [11C] raclopride em dois dias diferentes nas seguintes condições (Figura 1): No primeiro dia de estudo, o primeiro [11C] análise de racloprida foi iniciada 70 min após placebo oral (comprimido de fosfato dicálcico) com intervenção neutraplacebo). O segundo [11C] foi iniciada com 70 min após administração oral de metilfenidato (MPH: 20 mg) com intervenção alimentarMPH) sobre 2 he 20 min após a injeção do radiotraçador do primeiro. No segundo dia de estudo, o primeiro [11C] análise de racloprida foi iniciada 70 min após placebo oral (comprimido de fosfato dicálcico) com intervenção alimentarplacebo). O segundo [11C] varredura de racloprida foi iniciada 70 min após a administração oral de MPH (20 mg) com intervenção neutra (neutroMPH) sobre 2 hs e 20 min após a injeção do radiotraçador do primeiro. Nós escolhemos uma dose de MPH (20 mg oral), que previamente mostramos induzir aumentos significativos no nível de dopamina do estriado em indivíduos com peso normal durante a estimulação de alimentos (5). Tanto a intervenção alimentar como a neutra começaram cerca de 10 min antes da injeção do radiotraçador e continuaram por um total de cerca de 40 min. Os sujeitos não sabiam se recebiam o placebo ou o MPH. Além disso, a ordem dos dias de estudo foi variada e contrabalançada entre os sujeitos.
Fluxograma do estudo. PET, tomografia por emissão de pósitrons.
Para a condição de estimulação alimentar, a comida era aquecida para melhorar o cheiro, e os sujeitos eram apresentados a ela para que pudessem ver e cheirar. Um cotonete impregnado com a comida foi colocado em suas línguas para que pudessem saboreá-lo. Um determinado item alimentar foi apresentado por 4 min e depois trocado por um novo. O sabor, o cheiro e a visão da comida continuaram durante os estímulos. Os sujeitos foram solicitados a descrever suas comidas favoritas e como elas gostavam de comê-las enquanto eram apresentadas com alimentos que eles haviam relatado como seus favoritos. Para a estimulação neutra, os sujeitos foram apresentados com figuras, brinquedos e itens de vestuário para que pudessem vê-los, cheirá-los e discuti-los durante a estimulação. Nós também usamos um cotonete impregnado com um sabor neutro (como metálico ou plástico), que foi colocado em suas línguas. As intervenções alimentar e neutra foram iniciadas 10 min antes da injeção do radiotraçador e foram continuadas por um total de 40 min. Para ambos os dias de estudo, os participantes foram convidados a fazer a sua última refeição no 7: 00 pm na noite anterior ao dia do estudo e reportados ao centro de imagiologia em 8: 30 am.
Comportamento e medidas cardiovasculares
Durante os estudos PET, os participantes foram instruídos a responder oralmente a cada descritor usando um número inteiro entre 1 e 10 para o autorrelato de “fome” e “desejo de comida”, que foram obtidos antes da estimulação alimentar / neutra e depois em intervalos 4-min para um total de 40 min. Além disso, a pulsação e a pressão sanguínea foram obtidas antes do placebo / MPH, 30 min, 60 min (antes da estimulação neutra / comida), depois a cada 3 min durante a estimulação alimentar / neutra para um total de 42 min.
PET scans
Os sujeitos foram digitalizados com [11C] raclopride usando um scanner Siemens HR + PET. Detalhes sobre procedimentos para o posicionamento do cateterismo arterial e venoso dos sujeitos, quantificação do radiofármaco e varreduras de transmissão e emissão foram publicados (5). Resumidamente, imagens dinâmicas foram tiradas imediatamente após uma injecção intravenosa em bolus de 3-7 mCi de [11C] raclopride para um total de 60 min. Foram obtidas amostras de sangue para medir a concentração de MPH no plasma antes e em 30, 60, 90 e 120 min após MPH. A concentração plasmática de MPH foi analisada no laboratório do Dr. Thomas Cooper (Nathan Kline Institute, Orangeburg, NY).
A análise de imagens
As regiões de interesse no estriado dorsal (caudado, putâmen), corpo estriado ventral e cerebelo foram delineadas pela sobreposição de limites de um atlas neuroanatômico usando um molde, o qual havíamos publicado anteriormente (5). Resumidamente, as regiões de interesse foram inicialmente delineadas na linha de base resumida do indivíduo [11C] imagem racloprida (imagens obtidas entre 15 e 54 min) e foram então projetadas na dinâmica [11C] imagens de racloprida para gerar curvas tempo-atividade para as regiões do estriado (caudado, putâmen e estriado ventral) e cerebelo. Essas curvas de tempo-atividade para concentração de tecido, juntamente com as curvas de tempo-atividade para o marcador inalterado no plasma foram usadas para calcular [11C] transferência de racloprida constante do plasma para o cérebro (K1) e o volume total de distribuição tecidual (VT), que corresponde à medida de equilíbrio da razão entre a concentração tecidual e a concentração plasmática, no estriado e no cerebelo, utilizando uma técnica de análise gráfica para sistemas reversíveis (20). A relação de VT em estriado ao de VT no cerebelo corresponde ao potencial de ligação não separável (BPND) + 1 em que BPND é o in vivo potencial de ligação que é proporcional ao número de locais de ligação disponíveis Bavail / Kd. É improvável que a BPND para raclopride é afetado por alterações no fluxo sanguíneo durante a varredura, mas para verificar essa possibilidade K1 (que é uma função do fluxo sanguíneo) foi estimada para os estudos de linha de base e MPH que tinham amostragem de sangue arterial ajustando os dados a um modelo de um compartimento (21). Um modelo de um compartimento foi usado para o cerebelo e as regiões D2 de interesse.
A resposta à estimulação de alimentos (com placebo ou com MPH) foi quantificada como a diferença Bmax/Kd com relação ao neutroplacebo condição, que foi a condição usada como linha de base. Da mesma forma, a resposta ao MPH com a estimulação neutra (usada como uma medida dos efeitos do MPH) foi quantificada como a diferença na PAND com a condição neutra / placebo.
A análise dos dados
Diferença nos valores de K1 entre placebo e MPH foram testados usando pares t-teste. Diferenças na BPND entre as condições foram testadas usando um planejamento fatorial 2 × 2 (tipo drug × cue) e a comparação de grupo usando um ANOVA de projeto misto. As contribuições relativas de gênero, bem como idade e IMC foram levadas em conta no modelo ANOVA. Post hoc t-testes foram então usados para determinar para quais condições os efeitos diferiram da condiçãoplacebo). Post hoc análises de potência para amostras emparelhadas t-teste com correção de múltiplos testes e para medidas repetidas ANOVA foram realizadas. Os efeitos da estimulação alimentar nos autorrelatos comportamentais foram testados comparando as pontuações obtidas antes da estimulação e as pontuações médias obtidas entre 15 e 40 min após o início da intervenção utilizando medidas repetidas ANOVA. Os efeitos da estimulação alimentar nas respostas cardiovasculares foram testados comparando as medidas antes do placebo / MPH, antes da estimulação (60 min após placebo / MPH), e as medidas médias obtidas entre 3 e 42 min após o início da estimulação utilizando repetição medidas ANOVA. Correlações de momento do produto Pearson foram usadas para avaliar a relação entre as mudanças induzidas pela estimulação alimentar na PAND e parâmetros como os efeitos comportamentais da estimulação alimentar, respostas cardiovasculares (frequência de pulso e pressão arterial), escores na escala de compulsão alimentar, idade e IMC, bem como entre alterações induzidas por MPH na PAND e parâmetros como respostas cardiovasculares, idade e IMC. As correlações de momento do produto Pearson também foram realizadas entre as mudanças na dopamina induzida pelo MPH quando administradas com a estimulação neutra vs. as mudanças quando dadas com a estimulação alimentar e parâmetros como os efeitos de comportamento da estimulação alimentar, pontuações na escala de compulsão alimentar, respostas cardiovasculares, idade e IMC.
PREÇO/ RESULTADOS
Dez comedores compulsivos e oito comedores não-nantes foram recrutados para o estudo. Ambos os grupos foram semelhantes em idade, IMC, escores de depressão de Zung, anos de estudo e formação socioeconômica (tabela 1). Os comedores compulsivos tiveram pontuações significativamente mais altas para a Escala de Comportamento Gordo (P <0.000001).
Características dos participantes do estudo
A estimulação alimentar aumentou a fome e o desejo por comida em comedores compulsivos (P <0.001, P <0.001, respectivamente) e não comedores (P <0.05, não significativo, respectivamente) em placebo, bem como em MPH oral (comedores compulsivos: P <0.05, não significativo; não comedores de gordura: P <0.05, P <0.05) condições, respectivamente (tabela 2). No entanto, os aumentos nos parâmetros de autorrelato durante a estimulação alimentar (com ou sem MPH) não diferiram entre comedores de compulsão e comedores não-eanos.
Auto-relato de sentimentos de fome e desejo por comida após estimulação alimentar (FS) nos comedores compulsivos e comedores não-verbais
Estimulação alimentar aumentou a pressão sistólica em comedores compulsivos (+ 6 ± 7%, P = 0.04) e comedores não-diretos (+ 2 ± 2%, P = 0.02) em condições de placebo (tabela 3). As comparações entre as alterações da pressão sistólica durante a estimulação alimentar e a estimulação neutra não diferiram entre os comedores compulsivos e nos comedores não-nantes (medidos pela interação estimulação). Durante a estimulação alimentar, a taxa de pulsação diminuiu em comedores não-venosos (P = 0.02) em placebo, mas não em comedores compulsivos. A pressão arterial medida em 60 min (antes da estimulação neutra) após MPH oral em comedores não-lesionados mostrou aumento da pressão sistólica (P = 0.002), que persistiu durante a estimulação neutra (P = 0.004). No entanto, a pressão sistólica nos comedores não-leigos não se alterou quando foi medida antes da estimulação alimentar (60 min após MPH oral), e a pressão sistólica não foi significativamente diferente entre os estudos (medidos pela interação com o estudo).
Medidas médias do grupo da frequência cardíaca e da pressão arterial para as quatro condições de teste para a linha de base, antes da estimulação neutra / alimentar e durante a estimulação neutra / alimentar
A concentração média de MPH no sangue não diferiu entre os dois grupos de sujeitos durante o períodoMPH (comedores compulsivos: 6.75 ± 2.33, comedores não-diretos: 6.07 ± 2.72) e alimentosMPH (comedores compulsivos: 6.6 ± 2.83, comedores não-voadores: 6.03 ± 2.48) condições.
K1 os valores das regiões estriadas médias para as condições placebo e MPH foram 0.101 ± 0.02 e 0.11 ± 0.026 (comedores compulsivos - alimentos), 0.09 ± 0.014 e 0.0927 ± 0.02 (comedores compulsivos - neutros), 0.107 ± 0.029 e 0.106 ± 0.03 —Food), 0.093 ± 0.012 e 0.098 ± 0.011 (comedores nonbinge - neutros). As variações médias de% para os grupos foram + 8%, + 4%, −0.6% e + 5%, respectivamente. As diferenças de K1 os valores foram significativos para comedores compulsivos:placebo vs comidaMPH (P <0.01) e não comedores: neutro placebo vs. neutroMPH (P <0.03).
A linha de base (neutraplacebo) a disponibilidade do receptor dopaminérgico D2 não diferiu entre comedores compulsivos e comedores não-eante e não foi correlacionada com os escores de IMC ou depressão Zung. Nem os estímulos neutros nem os estímulos alimentares, quando administrados com placebo, aumentaram a dopamina extracelular em comedores não-carneiros. A estimulação neutra dada com MPH (neutroMPHdroga por interação de sugestão, P = 0.003; o efeito estimado do tamanho de Cohen d = 1.63 com potência = 99.99% ao nível de significância de 0.05 e potência = 99.96% ao nível de significância de 0.05 / 3 com correção de teste múltiplo), mas não o estímulo alimentar dado com MPHMPH), aumentou significativamente a liberação de dopamina no caudado em comedores não-eutróficos. Em comedores compulsivos, estimulação neutra nem com nem sem MPH (neutroMPH) aumentou significativamente a liberação de dopamina. O estímulo alimentar dado com MPH (alimentoMPH) em comparação com a linha de baseplacebo) mostrou liberação significativa de dopamina em comedores compulsivos em caudato (P = 0.003; o tamanho do efeito estimado, d = 1.30 de Cohen) e putamen (P = 0.05; o tamanho do efeito estimado = 0.74). Os estímulos alimentares administrados com placeboplacebo) não induziu diferenças significativas entre os comedores compulsivos e os não-neradores (varredura por interação de estímulos). Apesar de MPH com estimulação neutra (neutroMPH) induziram liberação significativa de dopamina caudada em comedores não dantes, mas não em comedores compulsivos, a interação não foi significativa (varredura por interação diagnóstica). Para a comparação dos estímulos alimentares administrados com MPHMPH) em relação à linha de baseplacebo), os comedores compulsivos tiveram significativamente mais liberação de dopamina do que os comedores não-negros no caudado (scan by diagnosis interaction, P = 0.026, tabela 4 e Figura 2 o tamanho do efeito estimado = 0.79). No entanto, as diferenças no putâmen ou no estriado ventral não foram significativas.
Imagem da taxa de volume de distribuição [11C] racloprida em nível de corpo estriado para um dos comedores compulsivos e um dos comedores não-lebres para quatro condições de escaneamento: estimulação neutra com placebo por via oral, estimulação neutra com metilfenidato oral (MPH), alimentos ...
Medidas médias do grupo de potencial de ligação (BPND) para as quatro condições de teste e alterações percentuais para o neutroplacebo condição para o núcleo caudado, putâmen e estriado ventral
Não houve correlações entre alimentosplacebo condição e parâmetros de autorrelato, respostas cardiovasculares, escores na escala de compulsão alimentar, idade ou IMC. Comparados entre todos os indivíduos, os indivíduos com maior IMC apresentaram menor concentração de MPH no plasma (n = 18, r = 0.57, P <0.01). Os aumentos na liberação de dopamina estriatal em todos os indivíduos para o neutroMPH condição não foram correlacionados com escores de auto-relato, respostas cardiovasculares, escores na escala de compulsão alimentar, concentração de MPH no plasma, idade e IMC. Os aumentos da liberação de dopamina em todos os indivíduos em caudado sob alimentaçãoMPH condição foram correlacionados com a gravidade na Escala de Comer Glyly Binge (n = 18, r = 0.49, P <0.03, Figura 3) mas não com IMC, concentração plasmática de MPH, parâmetros de autorrelato, respostas cardiovasculares e idade. Nenhum efeito de gênero foi observado nesses parâmetros.
Correlação entre liberação de dopamina (alterações no potencial de ligação não separávelND)) no núcleo caudado de todos os sujeitos sob alimentaçãoMPH condição com pontuações da escala de comer compulsivamente Gormally (n = 18, r = 0.49, P <0.03). MPH, metilfenidato. ...
DISCUSSÃO
Este estudo mostrou que comedores compulsivos obesos tiveram maiores aumentos dos níveis de dopamina extracelular no núcleo caudado durante a estimulação alimentar quando os transportadores de dopamina foram bloqueados pela administração de MPH, do que os comedores não-eanos. Em contraste, o estriado ventral, onde o núcleo accumbens está localizado, não diferiu entre o grupos. Descobriu-se que a dopamina no nucleus accumbens influencia a motivação para a saída comportamental em relação a drogas e estímulos associados a drogas (22). Estudos em animais mostraram que a antecipação de uma recompensa iminente da ingestão de alimentos ativou os neurônios dopaminérgicos mesotelencefálicos e a ativação da dopamina no nucleus accumbens foi maior na presença de estímulos condicionados que sinalizaram a recepção de alimentos do que após a entrega real de uma refeição inesperada (23). O nucleus accumbens integra insumos convergentes de sítios límbicos relacionados ao apetite e recompensas para iniciar a abordagem comportamentalr (24). Sua ativação prevê uma recompensa imediata. Em contraste, o estriado dorsal é importante para a formação de hábitos comportamentais e tem demonstrado ser um grande mediador em comportamentos de abuso de drogas. (25). O estriado dorsal contribui para a aprendizagem do hábito de resposta a estímulos, onde o comportamento se torna automático e não mais dirigido por uma relação de resultado de ação (26). Quando estímulos condicionados predizem uma recompensa futura, o disparo de neurônios dopaminérgicos ocorre após um estímulo que preve a recompensa, e não após a própria recompensa. (27). Registros eletrofisiológicos em macacos no núcleo caudado sugerem que sua atividade pode ser dependente da conseqüência esperada do desempenho (28). No entanto, acredita-se que o núcleo caudado esteja envolvido no reforço da ação, potencialmente levando a recompensa, mas não no processamento da recompensa. per se (29).
Neste estudo, o IMC não diferiu entre os comedores não-fumantes e comedores compulsivos. No entanto, as pontuações na escala de compulsão alimentar foram maiores para os comedores compulsivos, como esperado. Os escores da Escala de Comportamento Intensivo de Gatherly foram associados com aumentos extracelulares de dopamina no caudado durante a estimulação alimentar. Indivíduos com maiores escores de compulsão alimentar tiveram maiores aumentos extracelulares de dopamina no caudado durante a estimulação alimentar do que aqueles com escores mais baixos. Estudos prévios de imagem demonstraram que comedores compulsivos obesos tiveram mais ativação nas áreas frontal e pré-frontal do que comedores não-obesos durante a estimulação de estímulo alimentar (30,31). Comedores compulsivos mostraram maiores respostas no córtex orbitofrontal medial enquanto assistiam a fotos de alimentos, o que foi correlacionado com sua sensibilidade à recompensa (30). Em um estudo anterior usando PET-18F-fluorodesoxiglucose e o mesmo paradigma de estimulação alimentar, mostramos que em indivíduos com peso normal em jejum, a ativação orbitofrontal foi associada com um aumento do desejo por comida (32). As fibras de dopamina mesoacumbas / mesocorticais, que se originam principalmente na área tegmentar ventral, inervam as regiões límbicas e corticais, incluindo os córtices pré-frontal e orbitofrontal (33). Assim, a ativação nessas regiões frontais poderia refletir efeitos a jusante da ativação dopaminérgica do estriado.
Ao contrário dos comedores compulsivos obesos, os obesos não-comedores não aumentaram os níveis de dopamina extracelular no corpo estriado durante a estimulação alimentar. Usando PET- [11C] racloprida com o mesmo paradigma de estimulação alimentar para avaliar as alterações na dopamina extracelular do estriado em indivíduos com peso normal desprovidos de alimentos, mostrámos aumentos significativos (+ 12%) na dopamina extracelular no estriado dorsal (5). É possível que indivíduos obesos possam ter um sistema de dopamina sub-regulado (+ 8% em comedores compulsivos obesos e + 1% em comedores obesos não-obesos). Estudos de imagem em humanos e animais de nosso laboratório e outros, mostraram ativação aumentada em regiões cerebrais relacionadas ao processamento sensorial de alimentos em indivíduos obesos. Especificamente usando PET e 18F-fluorodesoxiglicose, mostramos que indivíduos obesos mórbidos apresentavam metabolismo de glicose basal superior ao normal (sem estimulação) no córtex somatossensorial gustativo do que indivíduos não obesos (34). Um estudo de ressonância magnética funcional de meninas adolescentes mostrou que as meninas obesas tinham maior ativação na ínsula e no córtex somatossensorial gustativo em resposta à ingestão antecipada de alimentos e ao consumo real de alimentos do que as meninas magras (35). Estudos pré-clínicos do nosso grupo mostraram que a estimulação de alimentos (ver e cheirar sem consumo) aumentou a ativação talâmica em ratos Zucker obesos mais do que em irmãos magros (36). Essas regiões ativadas / intensificadas estão implicadas nos aspectos sensoriais (córtice visual somatossensorial, tálamo) e hedônico (ínsula) dos sinais alimentares. Estimulação da dopamina sinaliza saliência e facilita o condicionamento (37). A modulação da dopamina do processamento neural de estímulos alimentares nos córtices sensoriais e no tálamo a estímulos alimentares pode aumentar sua saliência, o que provavelmente desempenha um papel na formação de associações condicionadas entre alimento e estímulos ambientais relacionados ao alimento. O estudo de ressonância magnética funcional de meninas adolescentes (35) mostraram que as meninas obesas tinham maior ativação nas regiões cerebrais que se relacionam com aspectos sensoriais e hedônicos da comida. No entanto, essas meninas obesas também mostraram diminuição da ativação no caudado em resposta ao consumo alimentar, o que pode indicar um sistema de dopamina disfuncional que poderia aumentar o risco de comer em excesso (35).
Aqui, mostramos que uma dose terapêutica de MPH oral (20 mg) aumentou significativamente a dopamina extracelular no caudado em comedores não-eanos, mas não em comedores compulsivos. No entanto, os aumentos de dopamina não foram significativamente diferentes entre os grupos. Nosso achado prévio em indivíduos saudáveis com peso normal mostrou que o MPH não induziu efeitos cardiovasculares significativos, similar aos achados deste estudo, e os aumentos de dopamina no estriado induzidos por MPH foram maiores quando o MPH foi dado com uma estimulação saliente (estimulação visual do alimento quando comida privado, dinheiro) do que quando dado com um estímulo neutro (5,38). Estes resultados podem refletir os efeitos dependentes do contexto da MPH (os aumentos de dopamina resultam do bloqueio do transportador de dopamina e das liberações espontâneas de dopamina). Os maiores aumentos de dopamina ocorreram quando expostos a um estímulo saliente que presumivelmente aumenta a queima de células dopaminérgicas nos comedores compulsivos. O achado é similar ao nosso estudo nos sujeitos dependentes de cocaína em que o desejo induzido por MPH somente quando dado com exposição a dicas de cocaína (39). A razão pela qual não observamos aumentos de dopamina quando o MPH foi dado com estímulos salientes (dicas de comida) em comedores não-vivas não está claro. É possível que quando o MPH amplifique os efeitos de estímulos reforçados relativamente fracos (como nos comedores compulsivos), ele pode não fazê-lo para os mais fortes (como em indivíduos com peso normal). Também é possível que os aumentos de dopamina lentos e pequenos induzidos pela MPH possam ser suficientes para inibir a liberação de dopamina via autoreceptores dopaminérgicos D2 e atenuam o disparo das células dopaminérgicas fásicas associadas à estimulação alimentar.
O uso de MPH introduz a possibilidade de ocorrer alterações no fluxo sanguíneo durante o exame. Este é apenas um problema em potencial na estimativa de BPND se as alterações ocorrerem no exame após MPH oral. Se o fluxo for maior, mas constante durante a varredura, não haverá efeito no VT. Slifstein et ai. mostrou que o maior erro em VT a estimativa ocorrerá com grandes mudanças rápidas no fluxo durante os primeiros minutos após a injeção do traçador (21). No entanto, eles mostraram que, para os parâmetros cinéticos característicos da fallypride, uma mudança de 60% no fluxo ocorrendo de forma abrupta resulta em apenas pequenas diferenças em VT. Desde o K1 para raclopride é menor do que para fallypride, mudanças de fluxo terão menos efeito sobre a captação. Além disso, a dose de MPH é administrada por via oral e não por injeção, de modo que quaisquer alterações no fluxo seriam contínuas. Desde a mudança em K1 estava em comedores compulsivos, comparando comidaplacebo e comidaMPH, concluiríamos que a mudança em K1 não teve efeito sobre o VT desde que não mudou. Para comedores não-parados, comparando o neutroplacebo e neutroMPH, a mudança média em K1 foi 5%, que é improvável que seja responsável por qualquer alteração vista em VT. Dadas as pequenas diferenças em K1 observado neste estudo, concluímos que quaisquer alterações na PAND não foram devido a alterações no fluxo sanguíneo.
Este estudo tem algumas limitações. Primeiro, os efeitos da estimulação alimentar por si só foram insuficientes para provocar respostas que pudessem ser detectadas com o PET [11C] método de raclopride. Tivemos que usar uma dose baixa de MPH, que bloqueia os transportadores de dopamina, para melhorar a detecção de dopamina (5). Assim, não podemos descartar a possibilidade de uma interação farmacológica entre o MPH e a resposta à estimulação alimentar. No entanto, a incapacidade de ver uma associação entre as alterações dopaminérgicas induzidas pela MPH entre os dois grupos quando administrada com a estimulação neutra fornece evidências de que os efeitos da MPH foram conduzidos pela condição de estimulação alimentar. Em segundo lugar, uma vez que todos os indivíduos receberam a mesma dose oral de MPH, os indivíduos com maior IMC tiveram menores concentrações de MPH no plasma. No entanto, os indivíduos com maior IMC não mostraram menor liberação de dopamina nem para o MPH neutro nem para as condições de alimentação MPH, o que fornece evidências de que os efeitos do MPH foram impulsionados pela estimulação alimentar. Terceiro, para evitar a inserção de linhas arteriais adicionais, os estudos foram concluídos em dias 2, o que introduz potenciais confusões a partir dos efeitos da ordem. Em quarto lugar, as mudanças no corpo estriado ventral não diferiram entre as condições, o que poderia refletir a reatividade diminuída desses sujeitos aos estímulos alimentares que eles sabiam que não podiam comer. No entanto, a magnitude das mudanças nas regiões ventrais do estriado teve grande variabilidade, que pode resultar do movimento durante a estimulação de alimentos / MPH e da estrutura da região além da resolução espacial do PET. Como o estudo foi feito em um pequeno número de indivíduos heterogêneos (diferentes em idade, sexo e IMC), não podemos descartar a possibilidade de que a falta de um efeito de grupo na reatividade do estriado ventral tenha sido devida ao baixo poder estatístico. Outra limitação foi que nem nós controlamos o tempo do ciclo menstrual em que os estudos foram realizados nem medimos os hormônios gonadais. O ciclo menstrual pode influenciar as respostas cerebrais aos alimentos, uma vez que o padrão de secreção de estradiol durante o ciclo ovariano demonstrou afetar o comportamento alimentar; Por exemplo, as mulheres comem mais durante as fases lútea e menstrual do que as fases folicular e periovulatória (40).
Em resumo, este é o primeiro estudo usando PET para medir as alterações da dopamina no cérebro durante a estimulação de alimentos em comedores compulsivos. Esses resultados fornecem evidências do envolvimento do núcleo caudado na fisiopatologia do TCAP. Na medida em que a compulsão alimentar não é encontrada exclusivamente em indivíduos obesos, mais estudos são necessários para avaliar os fatores neurobiológicos que podem diferenciar os comedores compulsivos obesos e não obesos.
AGRADECIMENTOS
O estudo de tomografia por emissão de pósitrons (PET) foi realizado no Brookhaven National Laboratory com suporte de infra-estrutura do Departamento de Energia dos EUA OBER (DE-ACO2-76CH00016) e em parte pelo Instituto Nacional de Saúde: R01DA6278 (G.-JW ), R01DA06891 (G.-JW), Programa de Pesquisa Intramural do Instituto Nacional sobre Alcoolismo e Abuso de Álcool, Z01AA000550 (NDV, FT, MJ) e M01RR10710 (Centro de Pesquisa Clínica Geral da Stony Brook University). Os componentes do estudo no Hospital St. Luke's-Roosevelt foram apoiados em parte por R01DK068603 (AG) e R001DK074046 (AG). O recrutamento e a triagem psicológica estavam no Hospital St. Luke's-Roosevelt. Agradecemos a David Schlyer e Michael Schueller pelas operações de ciclotron; Donald Warner, David Alexoff e Paul Vaska para as operações de PET; Richard Ferrieri, Shea Colleen, Youwen Xu, Lisa Muench e Payton King para preparação e análise de radiofármacos, Karen Apelskog-Torres para preparação do protocolo de estudo e Barbara Hubbard e Pauline Carter para atendimento ao paciente.
Notas de rodapé
DIVULGAÇÃO
G.-JW relata ter recebido taxas de palestras e financiamento de pesquisa da Orexigen Therapeutics Inc .; JSF, AG, KG, HH, JJ, PS, FT, NDV, CTW, WZ declararam não haver conflitos de interesse.
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