Evidências de dependência de açúcar: efeitos comportamentais e neuroquímicos da ingestão excessiva e intermitente de açúcar (2008)

Bingeing

Os critérios diagnósticos para dependência podem ser agrupados em três estágios (Associação Americana de Psiquiatria, 2000, Koob e Le Moal, 1997). A primeira, compulsão alimentar, é definida como a escalada da ingestão com uma alta proporção de ingestão de uma só vez, geralmente após um período de abstinência voluntária ou privação forçada. O aumento da ingestão na forma de compulsões pode resultar tanto da sensibilização quanto da tolerância às propriedades sensoriais de uma substância de abuso que ocorre com sua entrega repetida. Sensibilização, que é descrito em maior detalhe abaixo, é um aumento na capacidade de resposta a um estímulo repetidamente apresentado. Tolerância é uma diminuição gradual da capacidade de resposta, de modo que é necessária mais substância para produzir o mesmo efeito (McSweeney et al., 2005). Acredita-se que ambos influenciem os poderosos e agudos efeitos de reforço das drogas de abuso e sejam importantes no início do ciclo de dependência, já que ambos podem aumentar a resposta e a ingestão (Koob e Le Moal, 2005).

Saque

Os sinais de abstinência tornam-se aparentes quando a substância abusada não está mais disponível ou é quimicamente bloqueada. Vamos discutir a retirada em termos de retirada de opiáceos, que tem um conjunto claramente definido de sintomas (Martin et al., 1963, Way et al., 1969). A ansiedade pode ser operacionalmente definida e medida em animais usando o labirinto em cruz elevado, no qual os animais ansiosos evitarão passar tempo nos braços abertos do labirinto (Arquivo e outros, 2004). Este teste foi extensivamente validado tanto para ansiedade geral (Pellow e outros, 1985) e ansiedade induzida pela retirada de drogas (Arquivo e Andrews, 1991). A depressão comportamental em animais também pode ser inferida, sem referência à emoção, usando o teste de natação forçada, que mede os esforços de fuga da natação versus flutuação passiva (Porsolt et al., 1978). Quando os sinais de abstinência de opiáceos são precipitados com naloxona, isso sugere que a inativação de receptores opióides é a causa. Quando os mesmos sinais são produzidos espontaneamente durante a abstinência, pode-se supor que é devido à falta de estimulação de algum sistema opióide.

Desejo

O terceiro estágio do vício, o desejo, ocorre quando a motivação é aumentada, geralmente após um período de abstinência (Vanderschuren e Everitt, 2005, Weiss, 2005). "Craving" continua a ser um termo mal definido que é frequentemente usado para descrever o intenso desejo de auto-administrar drogas em seres humanos (Sábio, 1988). Por falta de uma palavra melhor, usaremos o termo “desejo” como definido pelo aumento dos esforços para obter uma substância de abuso ou suas dicas associadas como resultado do vício e da abstinência. O "desejo" muitas vezes tem referência à motivação extrema, que pode ser medida usando o condicionamento operante. Se a abstinência faz com que o animal aumente significativamente a pressão da alavanca, pode-se considerar isso como um sinal de motivação aprimorada.

Sensibilização

Além dos critérios diagnósticos acima, acredita-se que a sensibilização comportamental esteja subjacente a alguns aspectos da dependência de drogas (Vanderschuren e Kalivas, 2000). Sensibilização comportamental é tipicamente medida como locomoção aumentada em resposta a administrações repetidas de uma droga. Por exemplo, após doses repetidas de anfetamina seguidas de abstinência, uma dose de desafio, que tem pouco ou nenhum efeito em animais ingênuos, causa acentuada hiperatividade (Antelman e Caggiula, 1996, Glick et al., 1986). Os animais sensibilizados para uma substância mostram frequentemente sensibilização cruzada, que é definida como uma resposta locomotora aumentada a um fármaco ou substância diferente. A sensibilização cruzada também pode se manifestar no comportamento consumatório (Piazza et al., 1989). Os animais sensibilizados para um fármaco podem apresentar aumento da ingestão de um fármaco diferente. Em outras palavras, uma droga age como uma "porta de entrada" para outra. Por exemplo, os animais sensibilizados para anfetaminas mostram um aumento acelerado do consumo de cocaína (Ferrario e Robinson, 2007), e animais sensibilizados à nicotina consomem mais álcool em comparação com animais não sensibilizados (Blomqvist e outros, 1996). Acredita-se que esse comportamento ocorra quando diferentes drogas ativam o mesmo circuito neural, e é a razão pela qual muitos médicos exigem a abstenção total das drogas como uma condição de tratamento para os dependentes (Sábio, 1988).

A primeira questão abordada por esta revisão é se qualquer uma dessas características comportamentais de dependência de substâncias, definidas operacionalmente, pode ser encontrada com o acesso intermitente ao açúcar. A segunda questão explora os sistemas neurais para descobrir como o açúcar pode ter efeitos como uma droga de abuso.

3.A. Dopamina

Está bem estabelecido que drogas aditivas ativam os neurônios contendo DA em áreas do cérebro que processam o reforço do comportamento. Isto foi mostrado para drogas entregues sistemicamente (Di Chiara e Imperato, 1988, Radhakishun et al., 1983) e para medicamentos micro-injectados ou infundidos localmente (Hernandez e Hoebel, 1988, Mifsud et al., 1989). A projeção mesolímbica do AD da área tegmental ventral (VTA) para o NAc é freqüentemente implicada em funções de reforço (Sábio e Bozarth, 1984). O NAc é importante para vários componentes de “recompensa”, incluindo busca de alimentos e reforço da aprendizagem, motivação de incentivo, saliência de estímulo e sinalização de uma mudança de estímulo (Bassareo e Di Chiara, 1999, Berridge e Robinson, 1998, Salamone, 1992, Schultz et al., 1997, Sábio, 1988). Qualquer neurotransmissor que direta ou indiretamente estimule os corpos celulares DA na VTA reforça a autoadministração local, incluindo opióides como a encefalina (Glimcher e outros, 1984), péptidos não opióides como a neurotensina (Glimcher e outros, 1987) e muitas drogas de abuso (Bozarth e Wise, 1981, Gessa et al., 1985, McBride et al., 1999). Alguns medicamentos que causam dependência também atuam nos terminais DA (Cheer et al., 2004, Mifsud et al., 1989, Nisell et al., 1994, Westerink et al., 1987, Yoshimoto et al., 1992). Assim, qualquer substância que cause repetidamente a liberação de DA ou reduza a recaptação de DA nos terminais através desses circuitos pode ser um candidato para abuso.

Uma variedade de alimentos pode liberar DA no NAc, incluindo comida de laboratório, açúcar, sacarina e óleo de milho (Bassareo e Di Chiara, 1997, Hajnal et al., 2004, Liang et al., 2006, Mark et al., 1991, Rada et al., 2005b). O aumento da DA extracelular pode durar mais que a refeição em ratos privados de alimentos (Hernandez e Hoebel, 1988). No entanto, em animais saciados, esta liberação de AD parece ser dependente de novidade, uma vez que diminui com o acesso repetido, mesmo quando a comida é saborosa (Bassareo e Di Chiara, 1997, Rada et al., 2005b). Uma exceção, descrita abaixo (Seção 5.C.), É quando os animais são privados de comida e alimentados com açúcar intermitentemente.

DA extracelular diminui em reação à retirada da droga (Acquas et al., 1991, Acquas e Di Chiara, 1992, Rada et al., 2004, Rossetti e outros, 1992). Os sintomas de abstinência de drogas dopaminérgicas são menos bem definidos do que aqueles observados durante a abstinência de opiáceos. Portanto, pode ser mais fácil discernir os sinais de abstinência ao usar alimentos que liberam DA e opioides. O açúcar é um desses alimentos.

3.B. Opioides

Os peptídeos opióides são fortemente expressos em todo o sistema límbico e ligados aos sistemas DA em muitas partes do prosencéfalo (Haber e Lu, 1995, Levine e Billington, 2004, Miller e Pickel, 1980). Os sistemas opioides endógenos exercem alguns de seus efeitos no processamento de reforços interagindo com sistemas DA (Bozarth e Wise, 1986, Di Chiara e Imperato, 1986, Leibowitz e Hoebel, 2004). O peptídeo opióide encefalina no NAc tem sido relacionado à recompensa (Bals-Kubik e outros, 1989, Bozarth e Wise, 1981, Olds, 1982, Spanagel et al., 1990) e pode ativar ambos os receptores mu e delta para aumentar a liberação de DA (Spanagel et al., 1990). A morfina altera a expressão gênica de peptídeos opióides endógenos, enquanto aumenta a produção de peptídeos opióides no NAc (Przewlocka et al., 1996, Spangler et al., 2003,Turchan et al., 1997). Os opioides também são componentes importantes deste sistema como co-transmissores com GABA em alguns produtos estigmatizados accumbens e dorsais (Kelley et al., 2005).

O uso repetido de opiáceos, ou mesmo alguns medicamentos não opiácicos, pode resultar na sensibilização do receptor mu-opióide em várias regiões, incluindo o NAc (Koob et al., 1992, Unterwald, 2001). Um antagonista do receptor mu injetado no NAc atenua os efeitos recompensadores da heroína (Vaccarino et al., 1985), e sistemicamente tais drogas têm sido usadas como tratamento para o alcoolismo e dependência de heroína (Deas e outros, 2005, Foster et al., 2003, Martin, 1975, O'Brien, 2005, Volpicelli et al., 1992).

A ingestão de alimentos saborosos tem efeitos via opioides endógenos em uma variedade de locais (Dum et al., 1983, Mercer e suporte, 1997, Tanda e Di Chiara, 1998), e a injecção de agonistas mu-opióides no NAc aumenta a ingestão de alimentos saborosos ricos em gordura ou açúcar (Zhang et al., 1998, Zhang e Kelley, 2002). Por outro lado, os antagonistas de opioides diminuem a ingestão de alimentos doces e encurtam as refeições de alimentos preferidos palatáveis, mesmo em doses que não têm efeito sobre a ingestão de ração padrão (Glass et al., 1999). Esta ligação opiáceo-palatabilidade é ainda caracterizada por teorias em que o efeito de reforço é dissociado em um sistema dopaminérgico para motivação de incentivo e um sistema de “gostar” ou “prazer” opiáceo para respostas hedônicas (Berridge, 1996, Robinson e Berridge, 1993, Stein, 1978). A evidência de que os opioides no NAc influenciam as reações hedônicas vem de dados mostrando que a morfina aumenta a reatividade do sabor facial positivo de ratos por uma solução doce na boca (Pecina e Berridge, 1995). A dissociação entre os sistemas “querer” e “gostar” também é sugerida por estudos em humanos (Finlayson e outros, 2007).

3.C. Acetilcolina

Vários sistemas colinérgicos no cérebro têm sido implicados tanto na ingestão de alimentos quanto de drogas, e relacionados ao DA e aos opióides (Kelley et al., 2005, Rada et al., 2000, Yeomans, 1995). Concentrando-se nos interneurônios de ACh no NAc, a administração sistêmica de morfina diminui o turnover de ACh (Smith et al., 1984), achado confirmado por in vivo microdiálise em ratos que se comportam livremente (Fiserova et al., 1999, Rada et al., 1991a, 1996). Os interneurônios colinérgicos no NAc podem modular seletivamente a expressão do gene da encefalina ea liberação de peptídeos (Kelley et al., 2005). Durante a retirada da morfina, a ACh extracelular aumenta no NAc enquanto a DA é baixa, sugerindo que esse estado neuroquímico pode estar envolvido nos aspectos aversivos da abstinência (Pothos et al., 1991, Rada et al., 1991b, 1996). Da mesma forma, tanto a nicotina quanto a abstinência alcoólica aumentam a ACh extracelular, enquanto diminuem DA no NAc (De Witte e outros, 2003, Rada et al., 2001, 2004). Este estado de abstinência pode envolver depressão comportamental, porque os agonistas do receptor M1 injetados no NAc podem causar depressão no teste de natação forçada (Chau et al., 1999). O papel da ACh na abstinência de drogas tem sido demonstrado com inibidores da acetilcolinesterase administrados sistemicamente, o que pode precipitar os sinais de abstinência em animais não dependentes (Katz e Valentino, 1984, Turski e outros, 1984).

A ACh no NAc também foi implicada na ingestão de alimentos. Teorizamos que o seu efeito muscarínico global é inibir a alimentação nos receptores M1, uma vez que a injeção local do agonista muscarínico misturado arecholina inibirá a alimentação, e este efeito pode ser bloqueado pelo antagonista M1 relativamente específico da pirenzapina (Rada e Hoebel, não publicado). Alimentar-se à saciedade aumenta a ACh extracelular no NAc (Avena e outros, 2006, Mark et al., 1992). Uma aversão ao sabor condicionado também aumenta a ACh no NAc e simultaneamente reduz o DA (Mark et al., 1991, 1995). D-fenfluramina combinada com fentermina (Fen-Phen) aumenta a ACh extracelular no NAc em uma dose que inibe tanto a ingestão quanto a auto-administração de cocaína (Glowa et al., 1997, Rada e Hoebel, 2000). Ratos com lesões induzidas por toxinas de ACh são hiperfágicos em relação a ratos não lesionados (Hajnal et al., 2000).

O equilíbrio DA / ACh é controlado em parte pelos sistemas hipotalâmicos para alimentação e saciedade. Norepinefrina e galanina, que induzem a ingestão quando injetadas no núcleo paraventricular (PVN), diminuem a acidez da ACh (Hajnal et al., 1997, Rada et al., 1998). Uma exceção é o neuropeptídeo-Y, que estimula a ingestão quando injetado no NPV, mas não aumenta a liberação de AD nem diminui a ACh (Rada et al., 1998). De acordo com a teoria, a combinação de produção de serotonina e injeção de CCK no PVN aumenta a acúmulo de ACh (Helm et al., 2003).

É muito interessante que quando DA é baixa e ACh extracelular é alta, isso aparentemente não cria saciedade, mas sim um estado aversivo (Hoebel e outros, 1999), como durante a depressão comportamental (Zangen et al., 2001, Rada et al., 2006), a retirada da droga (Rada et al., 1991b, 1996, 2001, 2004) e aversão ao sabor condicionado (Mark et al., 1995). Nós concluímos que quando a ACh atua como um agonista M1 pós-sináptico, ela tem efeitos opostos a DA, e assim pode atuar como um "freio" nas funções dopaminérgicas (Hoebel e outros, 1999, Rada et al., 2007) causando saciedade quando DA é alta e depressão comportamental quando DA é relativamente baixa.

4.A. “Bingeing”: escalada do consumo diário de açúcar e grandes refeições

A escalada do consumo é uma característica das drogas de abuso. Isso pode ser uma combinação de tolerância, na qual mais de uma substância abusada é necessária para produzir os mesmos efeitos eufóricos (Koob e Le Moal, 2005) e sensibilização, como a sensibilização locomotora, em que a substância produz ativação comportamental aumentada (Vezina et al., 1989). Estudos que utilizam a auto-administração de medicamentos geralmente limitam o acesso a algumas horas por dia, durante os quais os animais se auto-administram em intervalos regulares que variam em função da dose recebida (Gerber e Wise, 1989) e de uma maneira que mantém o AD extracelular elevado acima de uma linha de base, ou “ponto de gatilho” no NAc (Ranaldi et al., 1999, Wise et al., 1995). A duração do acesso diário demonstrou afetar criticamente o comportamento subseqüente de autoadministração. Por exemplo, a maior parte da cocaína é auto-administrada durante o primeiro 10 min de uma sessão quando o acesso é de pelo menos 6 h por dia (Ahmed e Koob, 1998). Períodos limitados de acesso, para criar "compulsões", têm sido úteis, porque o padrão de comportamento de auto-administração que emerge é semelhante ao de um usuário de drogas "compulsivo" (Markou e outros, 1993, Mutschler e Miczek, 1998, O'Brien et al., 1998). Mesmo quando drogas, como a cocaína, são dadas com acesso ilimitado, humanos ou animais de laboratório se auto-administram em episódios repetitivos ou “compulsões” (Bozarth e Wise, 1985, Deneau et al., 1969). No entanto, o acesso intermitente imposto pelo experimentador é melhor do que ad libitum acesso para fins experimentais, uma vez que se torna muito provável que o animal tome pelo menos uma grande compulsão no início do período de disponibilidade da droga. Além disso, um período de restrição alimentar pode aumentar a ingestão de drogas (Carr, 2006, Carroll, 1985) e foi demonstrado que produz neruoadaptações compensatórias no sistema de DA mesoaccúmens (Pan et al., 2006).

Os achados comportamentais com açúcar são semelhantes aos observados com drogas de abuso. Ratos alimentados diariamente com açúcar intermitente e ração aumentam sua ingestão de açúcar e aumentam sua ingestão durante a primeira hora de acesso diário, que definimos como uma "compulsão" (Colantuoni et al., 2001). Os animais com ad libitum o acesso a uma solução de açúcar tende a consumi-la ao longo do dia, inclusive no período inativo. Ambos os grupos aumentam sua ingestão total, mas os animais de acesso limitado consomem tanto açúcar em 12 h quanto ad libitumos animais alimentados fazem-no em 24 h. A análise detalhada do padrão de refeição usando o condicionamento operante (relação fixa 1) revela que os animais limitados consomem uma grande refeição de açúcar no início do acesso, e maiores, menos refeições de açúcar durante o período de acesso, em comparação com animais que bebem açúcar ad libitum (FIG. 1; Avena e Hoebel, não publicado). Ratos alimentados com Açúcar Intermitente Diário e Chow regulam sua ingestão calórica diminuindo a ingestão de ração para compensar as calorias extras obtidas do açúcar, o que resulta em um peso corporal normal (Avena, Bocarsly, Rada, Kim e Hoebel, não publicado, Avena e outros, 2003b, Colantuoni et al., 2002).

 

Figura 1

Análise de refeições de dois ratos representativos que vivem em câmaras operantes. Aquele mantido em Sacarose Intermitente Diária e Chow (linhas pretas) teve uma ingestão aumentada de açúcar comparado com um dado Ad libitum Sacarose e Chow (linhas cinzas). Hora 0 é 4 ...

4.B. "Retirada": Ansiedade e depressão comportamental induzida por um antagonista opióide ou privação de alimentos

Conforme descrito na Seção 2, os animais podem mostrar sinais de abstinência de opiáceos após exposição repetida quando a substância do abuso é removida, ou o receptor sináptico apropriado é bloqueado. Por exemplo, um antagonista opióide pode ser usado para precipitar a abstinência no caso de dependência de opiáceos (Espejo et al., 1994, Koob et al., 1992). Em ratos, a retirada de opiáceos causa sinais somáticos graves (Martin et al., 1963, Way et al., 1969), diminui a temperatura corporal (Ary et al., 1976), agressão (Kantak e Miczek, 1986) e ansiedade (Schulteis et al., 1998), bem como uma síndrome motivacional caracterizada por disforia e depressão (De Vries e Shippenberg, 2002, Koob e Le Moal, 1997).

Estes sinais de abstinência de opióides foram observados após o acesso intermitente ao açúcar quando a retirada é precipitada com um antagonista opióide, ou quando o alimento e o açúcar são removidos. Quando administrada uma dose relativamente alta do antagonista opioide naloxona (3 mg / kg, sc), observam-se sinais somáticos de abstinência, como batidas de dentes, tremor na pata dianteira e tremores de cabeça (Colantuoni et al., 2002). Estes animais também estão ansiosos, conforme medido pelo tempo reduzido gasto no braço exposto de um labirinto em cruz elevado (Colantuoni et al., 2002) (FIG. 2).

 

Figura 2

Tempo gasto nos braços abertos de um labirinto em cruz elevado. Quatro grupos de ratos foram mantidos nas suas respectivas dietas durante um mês e depois receberam naloxona (3 mg / kg, sc). O grupo Daily Glutous Intermitent and Chow passou menos tempo nos braços abertos ...

A depressão comportamental também foi encontrada durante a retirada precipitada por naloxona em ratos alimentados com açúcar intermitente. Neste experimento, os ratos receberam um teste 5-min inicial de mergulho forçado, no qual foram medidos os comportamentos de fuga (natação e escalada) e passivo (flutuante). Em seguida, os ratos foram divididos em quatro grupos que foram alimentados com sacarose e ração intermitente diária, ração intermitente diária, sacarose e ração ad libitum ou ração ad libitum por 21 dias. No dia 22, na altura em que os ratos alimentados intermitentemente normalmente receberiam o seu açúcar e / ou comida, todos os ratos foram injectados com naloxona (3 mg / kg, sc) para precipitar a retirada e foram novamente colocados na água durante outro teste. No grupo que havia sido alimentado com sacarose e ração intermitente diária, os comportamentos de fuga foram significativamente suprimidos em comparação com os controles Ad libitum sacarose e Chow e Ad libitum Chow (FIG. 3; Kim, Avena e Hoebel, não publicado). Esta diminuição nos esforços de fuga que foram substituídos por flutuação passiva sugere que os ratos estavam experimentando depressão comportamental durante a retirada.

 

Figura 3

Os ratos que foram mantidos com sacarose e ração intermitentes diários são mais imóveis do que os grupos de controle em um teste de natação forçada durante a abstinência precipitada por naloxona. * p <0.05 comparado com os grupos Ad libitum Sugar and Chow e Ad libitum Chow. ...

Sinais de abstinência de opiáceos também surgem quando todos os alimentos são removidos para 24 h. Mais uma vez, isso inclui sinais somáticos, como dentes batendo, tremor na parte anterior e agitação da cabeça (Colantuoni et al., 2002) e ansiedade, medida com um labirinto em cruz elevado (Avena, Bocarsly, Rada, Kim e Hoebel, não publicado). A retirada espontânea da mera remoção de açúcar foi relatada usando a diminuição da temperatura corporal como critério (Wideman et al., 2005). Além disso, sinais de comportamento agressivo foram encontrados durante a retirada de uma dieta que envolve acesso intermitente ao açúcar (Galic e Persinger, 2002).

4.C. "Desejo": Resposta melhorada ao açúcar após a abstinência

Conforme descrito na Seção 2, “desejo” em animais de laboratório pode ser definido como uma motivação aprimorada para obter uma substância abusada (Koob e Le Moal, 2005). Após autoadministrar drogas de abuso e depois serem forçadas a se absterem, os animais freqüentemente persistem na resposta operante não recompensada (isto é, resistência à extinção de resposta), e aumentam sua resposta por pistas previamente associadas à droga que cresce com o tempo (isto é, incubação) (Bienkowski e outros, 2004, Grimm et al., 2001, Lu et al., 2004). Além disso, se a droga se tornar disponível novamente, os animais tomarão mais do que fizeram antes da abstinência (isto é, o “efeito de privação”) (Sinclair e Senter, 1968). Este aumento na motivação para obter uma substância de abuso pode contribuir para a recaída. O poder do "desejo" é evidenciado por resultados que mostram que os animais às vezes enfrentam conseqüências adversas para obter uma substância de abuso como cocaína ou álcool (Deroche-Gamonet e outros, 2004, Dickinson et al., 2002, Vanderschuren e Everitt, 2004). Esses sinais em animais de laboratório imitam aqueles observados em seres humanos nos quais a apresentação de estímulos previamente associados a uma droga de abuso aumenta os auto-relatos de desejo e a probabilidade de recaída (O'Brien et al., 1977, 1998).

Usamos o paradigma do “efeito de privação” para investigar o consumo de açúcar após a abstinência em ratos que consumiram açúcar. Após o acesso diário ao açúcar 12-h, os ratos pressionam por 23% a mais de açúcar em um teste depois de 2 wks de abstinência do que antes (FIG. 4; Avena e outros, 2005). Um grupo com acesso diário ao 0.5-h à sacarose não mostrou o efeito. Isso fornece um grupo de controle convincente em que os ratos estão familiarizados com o sabor da sacarose, mas não a consumiram de uma maneira que leva a um efeito de privação. Os resultados sugerem uma mudança no impacto motivacional do açúcar que persiste durante duas semanas de abstinência, levando ao aumento da ingestão.

 

Figura 4

Após 14 dias de abstinência do açúcar, os ratos que anteriormente tinham acesso diário ao 12-h aumentaram significativamente a pressão da alavanca por glicose para 123% de resposta à pré-abstinência, indicando maior motivação para o açúcar. O grupo com acesso diário ao 0.5-h ...

Além disso, como as drogas descritas acima, a motivação para obter açúcar parece “incubar”, ou crescer, com a duração da abstinência (Shalev et al., 2001). Usando o condicionamento operante, Grimm e colegas (2005) Descobrir que a procura de sacarose (pressão de alavanca em extinção e depois uma sugestão pareada com sacarose) aumenta durante a abstinência em ratos após o acesso intermitente ao açúcar durante 10 dias. Notavelmente, a resposta para a sugestão foi maior após 30 dias de abstinência de açúcar em comparação com 1 semana ou 1 dia. Esses resultados sugerem o surgimento gradual de mudanças de longo prazo nos circuitos neurais subjacentes à motivação como resultado da autoadministração de açúcar e abstinência.

4.D. “Sensibilidade cruzada”: aumento da resposta locomotora aos psicoestimulantes durante a abstinência de açúcar

A sensibilização induzida por drogas pode desempenhar um papel no aumento da auto-administração de drogas e está implicada como um fator que contribui para a dependência de drogas (Robinson e Berridge, 1993). Em um experimento típico de sensibilização, o animal recebe uma droga diariamente por cerca de uma semana, então o procedimento é interrompido. No entanto, no cérebro há mudanças duradouras, até mesmo crescentes, aparentes uma semana ou mais depois, quando uma dose baixa e desafiadora do medicamento resulta em hiperlocomoção (Kalivas e outros, 1992). Adicionalmente, a sensibilização cruzada de um medicamento para outro foi demonstrada com várias drogas de abuso, incluindo ratos sensibilizadores de anfetaminas a cocaína ou fenciclidina (Greenberg e Segal, 1985, Kalivas e Weber, 1988, Pierce e Kalivas, 1995, Schenk et al., 1991), sensibilização cruzada da cocaína com álcool (Itzhak e Martin, 1999) e heroína com cannabis (Pontieri e outros, 2001). Outros estudos descobriram esse efeito com substâncias não-drogas. A sensibilização cruzada comportamental entre cocaína e estresse foi demonstrada (Antelman e Caggiula, 1977, Covington e Miczek, 2001, Prasad et al., 1998). Além disso, aumenta a ingestão de alimentos (Bakshi e Kelley, 1994) ou comportamentos sexuais (Fiorino e Phillips, 1999, Nocjar e Panksepp, 2002) foram observados em animais com histórico de sensibilização a drogas.

Nós e outros descobrimos que a ingestão intermitente de açúcar faz a sensibilização cruzada com drogas de abuso. Ratos sensibilizados com injecções diárias de anfetamina (3 mg / kg, ip) são hiperactivos uma semana depois, em resposta ao sabor 10% de sacarose (Avena e Hoebel, 2003a). Por outro lado, ratos alimentados diariamente com açúcar intermitente e Chow mostram sensibilidade cruzada locomotora à anfetamina. Especificamente, esses animais são hiperativos em resposta a uma dose baixa de anfetamina (0.5 mg / kg, ip) que não tem efeito sobre animais naïves, mesmo após dias de abstinência do açúcar (8).FIG. 5; Avena e Hoebel, 2003b). Os ratos mantidos neste esquema de alimentação mas administrados com solução salina não eram hiperativos, nem os ratos nos grupos de controlo (Daily Intermitent Chow, Ad libitum Sugar e Chow, Ad libitum Chow) receberam a dose de desafio de anfetamina. O acesso intermitente à sacarose também sensibiliza de forma cruzada com a cocaína (Gosnell, 2005) e facilita o desenvolvimento da sensibilização ao quinpirol agonista DA (Foley et al., 2006). Assim, os resultados com três diferentes agonistas DA de três laboratórios diferentes suportam a teoria de que o sistema DA é sensibilizado pelo acesso intermitente ao açúcar, como evidenciado pela sensibilização cruzada. Isto é importante, uma vez que a neurotransmissão dopaminérgica mesolímbica melhorada desempenha um papel importante nos efeitos comportamentais da sensibilização, bem como na sensibilização cruzada (Robinson e Berridge, 1993), e pode contribuir para o vício e comorbidade com abuso de poli-substância.

 

Figura 5

Atividade locomotora em uma gaiola de fotocélula plotada como porcentagem de quebra do feixe da linha de base no dia 0. Os ratos foram mantidos por 21 dias nos regimes de dietas especificadas. Ratos mantidos em Sacarose Intermitente Diária e Chow foram hiperativos nove dias depois em resposta ...

4.E. "Efeito Gateway": aumento da ingestão de álcool durante a abstinência de açúcar

Numerosos estudos descobriram que a sensibilização a um fármaco pode levar não só à hiperatividade, mas também ao aumento subsequente da ingestão de outro fármaco ou substância (Ellgren et al., 2006, Henningfield e outros, 1990, Hubbell e outros, 1993, Liguori et al., 1997, Nichols et al., 1991, Piazza et al., 1989, Vezina, 2004, Vezina et al., 2002, Volpicelli et al., 1991). Referimo-nos a esse fenômeno como “sensibilização cruzada consumatória”. Na literatura clínica, quando um medicamento leva a outro, isso é conhecido como “efeito de gateway”. É particularmente digno de nota quando uma droga legal (por exemplo, a nicotina) atua como porta de entrada para uma droga ilegal (por exemplo, cocaína) (Lai et al., 2000).

Ratos mantidos em acesso intermitente ao açúcar e depois forçados a abster-se, subsequentemente mostram uma ingestão melhorada de 9% de álcool (Avena e outros, 2004). Isso sugere que o acesso intermitente ao açúcar pode ser uma porta de entrada para o uso de álcool. Outros demonstraram que os animais que preferem o sabor doce auto-administram a cocaína a uma taxa mais elevada (Carroll e outros, 2006). Tal como acontece com a sensibilização cruzada locomotora descrita acima, subjacente a este comportamento são presumivelmente alterações neuroquímicas no cérebro, tais como adaptações nas funções DA e talvez opióides.

5.A. Ingestão intermitente de açúcar altera D₁D₂ e a ligação do receptor mu-opióide e expressão de mRNA

Drogas de abuso podem alterar os receptores DA e opióides nas regiões mesolímbicas do cérebro. Estudos farmacológicos com D seletivo₁D₂ e D₃ Antagonistas dos receptores e estudos de nocaute genético revelaram que todos os três subtipos de receptores mediam os efeitos de reforço de drogas de abuso. Existe um up-regulation de D₁ receptores (Unterwald et al., 1994) e aumentar em D₁ ligação ao receptor (Alburges et al., 1993, Unterwald et al., 2001) em resposta à cocaína. Por outro lado, D₂ a densidade de receptores é menor no NAc de macacos que têm uma história de uso de cocaína (Moore e outros, 1998). Drogas de abuso também podem produzir mudanças na expressão gênica de receptores DA. A morfina e a cocaína mostraram diminuir o accumbens D₂ ARNm do receptor (Georges et al., 1999, Turchan et al., 1997), e um aumento em D₃ ARNm do receptor (Spangler et al., 2003). Estes achados com animais de laboratório suportam estudos clínicos, que revelaram que D₂ os receptores são reprimidos em dependentes de cocaína (Volkow et al., 1996a, 1996b, 2006).

Mudanças similares foram relatadas com acesso intermitente ao açúcar. Autoradiografia revela aumento de D₁ no NAc e diminuiu D₂ ligação do receptor no estriado (FIG. 6; Colantuoni et al., 2001). Isso foi relativo a ratos alimentados com ração, então não se sabe se ad libitum açúcar também mostraria esse efeito. Outros relataram uma diminuição em D₂ ligação do receptor no NAc de ratos com acesso restrito a sacarose e ração em comparação com ratos alimentados somente com ração restrita (Bello e outros, 2002). Ratos com acesso intermitente a açúcar e ração também apresentam decréscimos em D₂ mRNA receptor no NAc comparado com ad libitum controles de comida (Spangler et al., 2004). níveis de ARNm de D₃ O receptor mRNA no NAc está aumentado no NAc e no caudate-putamen.

 

Figura 6

O acesso intermitente ao açúcar altera a ligação do receptor DA ao nível do estriado. D₁ a ligação ao receptor (painel superior) aumenta no núcleo de NAc e no invólucro de animais expostos a Glicose Intermitente Diária e Chow (barras pretas) durante os dias 30 em comparação com o controlo ...

Em relação aos receptores opióides, a ligação ao receptor mu é aumentada em resposta à cocaína e à morfina (Bailey et al., 2005, Unterwald et al., 2001, Vigano et al., 2003). A ligação ao receptor de opióide MU também é significativamente aumentada após três semanas na dieta de açúcar intermitente, em comparação com ad libitum comida. Este efeito foi observado na concha de accumbens, cingulado, hipocampo e locus coeruleus (Colantuoni et al., 2001).

5.B. Ingestão intermitente de açúcar altera a expressão do RNAm da encefalina

O ARNm da encefalina no corpo estriado e o NAc diminui em resposta a injeções repetidas de morfina (Georges et al., 1999, Turchan et al., 1997, Uhl et al., 1988). Estas alterações nos sistemas opióides são semelhantes às observadas em seres humanos dependentes de cocaína (Zubieta et al., 1996).

Ratos com acesso intermitente a açúcar também exibem uma diminuição significativa no RNAm da encefalina, embora seja difícil avaliar sua significância funcional (Spangler et al., 2004). Esta diminuição do ARNm da encefalina é consistente com os resultados observados em ratos com acesso diário limitado a uma dieta líquida adocicada (Kelley et al., 2003). Assumindo que esta diminuição no mRNA resulta em menos peptídeo de encefalina sendo sintetizado e liberado, poderia ser responsável por um aumento compensatório nos receptores mu-opióides, como citado acima.

5.C. Ingestão diária intermitente de açúcar libera repetidamente dopamina nos acumbens

Uma das mais fortes similaridades neuroquímicas entre o acesso intermitente ao açúcar e as drogas de abuso foi encontrada usando in vivo microdiálise para medir DA extracelular. O aumento repetido da DA extracelular é uma característica dos medicamentos que são abusados. O DA extracelular aumenta no NAc em resposta a ambos os medicamentos aditivos (De Vries e Shippenberg, 2002, Di Chiara e Imperato, 1988, Everitt e Wolf, 2002, Hernandez e Hoebel, 1988, Hurd et al., 1988, Picciotto e Corrigall, 2002, Pothos et al., 1991, Rada et al., 1991a) e estímulos associados às drogas (Ito et al., 2000). Ao contrário das drogas de abuso, que exercem seus efeitos na liberação do DA cada vez que são administradas (Pothos et al., 1991, Wise et al., 1995), o efeito da ingestão de alimentos palatáveis ​​na liberação de DA diminui com o acesso repetido quando o alimento não é mais novo, a menos que o animal seja privado de alimentos (Bassareo e Di Chiara, 1999, Di Chiara e Tanda, 1997, Rada et al., 2005b). Assim, normalmente, a alimentação é muito diferente do que tomar drogas, porque a resposta da DA durante a alimentação é eliminada.

No entanto, e isto é muito importante, os ratos alimentados diariamente com açúcar intermitente e comida aparentemente libertam DA todos os dias, conforme medido nos dias 1, 2 e 21 de acesso (FIG. 7; Rada et al., 2005b). Como controles, ratos alimentados com açúcar ou ração AD Libitum, ratos com acesso intermitente a apenas comida, ou ratos que experimentam o açúcar apenas duas vezes, desenvolvem uma resposta embotada, como é típico de um alimento que a torna novidade. Estes resultados são corroborados pelos achados de alterações no turnover da DA accumbens e no transportador DA em ratos mantidos em esquema intermitente de alimentação com açúcar (Bello e outros, 2003, Hajnal e Norgren, 2002). Juntos, esses resultados sugerem que o acesso intermitente ao açúcar e ração causa aumentos recorrentes no DA extracelular de uma maneira que é mais como uma droga de abuso do que um alimento.

 

Figura 7

Ratos com acesso intermitente ao açúcar liberam DA em resposta ao consumo de sacarose por 60 min no dia 21. Dopamina, medida por in vivo microdiálise, aumenta para os ratos Daily Intermittent Sacarose e Chow (círculos abertos) nos dias 1, 2 e 21; em contraste, ...

Uma questão interessante é se os efeitos neuroquímicos observados com o acesso intermitente ao açúcar são devidos a suas propriedades postestivas ou se o sabor do açúcar pode ser suficiente. Para investigar os efeitos orossensoriais do açúcar, usamos a preparação de alimentação simulada. Ratos que se alimentam simulando com uma fístula gástrica aberta podem ingerir alimentos, mas não digeri-los completamente (Smith, 1998). Sham feeding não elimina completamente os efeitos pós-ingestivos (Berthoud e Jeanrenaud, 1982, Sclafani e Nissenbaum, 1985), no entanto, permite que os animais provem o açúcar, mantendo praticamente sem calorias.

Os resultados do açúcar artificial simulado para a primeira hora de acesso em cada dia mostram que o DA é liberado no NAc, mesmo após três semanas de compulsão alimentar diária, simplesmente devido ao sabor da sacarose (Avena e outros, 2006). Sham alimentação não aumenta ainda mais a liberação de DA induzida por açúcar típico. Isto suporta outro trabalho mostrando que a quantidade de liberação de DA no NAc é proporcional à concentração de sacarose, não ao volume consumido (Hajnal et al., 2004).

5.D. A liberação de acetilcolina Accumbens é retardada durante as compulsões por açúcar e eliminada durante a alimentação simulada

Sham-feeding revelou resultados interessantes com ACh. Conforme descrito na Seção 3.C., O acumbens ACh aumenta no meio de uma refeição quando a alimentação desacelera e depois para (Mark et al., 1992). Pode-se prever que, quando um animal faz uma refeição muito grande, como na primeira refeição de uma solução de açúcar e ração, a liberação de ACh deve ser retardada até o início do processo de saciação, conforme refletido no término gradual da refeição. Isto é o que foi observado; A liberação de ACh ocorreu quando esta refeição inicial de "compulsão" estava chegando ao fim (Rada et al., 2005b).

Em seguida, medimos a liberação de ACh quando o animal pode ingerir uma grande quantidade de açúcar durante a alimentação simulada. Purgar o conteúdo do estômago reduziu drasticamente a liberação de ACh (Avena e outros, 2006). Isso é previsível com base na teoria de que a ACh é normalmente importante para o processo de saciação (Hoebel e outros, 1999, Mark et al., 1992). Também sugere que, ao eliminar, elimina-se a resposta da ACh que se opõe ao DA. Assim, quando a “compulsão” pelo açúcar é acompanhada pela purgação, o comportamento é reforçado pelo DA sem ACh, que é mais como tomar uma droga e menos como comer normal.

5.E. Retirada de açúcar perturba o equilíbrio de dopamina / acetilcolina nos acumbens

Os sinais comportamentais de abstinência de drogas são geralmente acompanhados por alterações no equilíbrio DA / ACh no NAc. Durante a retirada, o DA diminui enquanto a ACh é aumentada. Este desequilíbrio foi demonstrado durante a retirada quimicamente induzida com várias drogas de abuso, incluindo morfina, nicotina e álcool (Rada et al., 1996, 2001, 2004). A mera abstinência de uma substância abusada também é suficiente para provocar sinais neuroquímicos de abstinência. Por exemplo, ratos que são forçados a se abster de morfina ou álcool diminuíram o DA extracelular no NAc (Acquas e Di Chiara, 1992, Rossetti e outros, 1992) e a ACh aumenta durante a retirada espontânea da morfina (Fiserova et al., 1999). Enquanto a retirada de uma droga anxi- citítica (diazepam) precipitada por um antagonista do receptor da bendodiazepina não diminui a AD extracelular, ela libera acumbens ACh, o que pode contribuir para a dependência de benzodiazepínicos (Rada e Hoebel, 2005)

Ratos que têm acesso intermitente a açúcar e comida mostram o desequilíbrio neuroquímico semelhante à morfina em DA / ACh durante a abstinência. Isso foi produzido de duas maneiras. Como mostrado em FIG. 8, quando recebem naloxona para precipitar a retirada do opióide, há uma diminuição na liberação de accumbens juntamente com um aumento na liberação de ACh (Colantuoni et al., 2002). O mesmo ocorre após 36 h de privação de alimento (Avena, Bocarsly, Rada, Kim, Hoebel, inédito). Uma maneira de interpretar a abstinência induzida pela privação é sugerir que sem alimento para liberar opioides, o animal sofre o mesmo tipo de abstinência quando os receptores mu-opióides supra-regulados são bloqueados com naloxona.

 

Figura 8

A DA extracelular (gráfico superior) diminuiu para 81% do valor basal após a injeção de naloxona (3 mg / kg, sc) em ratos com uma história de Sacarose Intermitente Diária e Chow. A acetilcolina (gráfico inferior) aumentou para 157% nos mesmos ratos intermitentes de acesso ao açúcar. ...

6.A. Bulimia nervosa

O regime alimentar de Sugar e Chow Intermédio Diário compartilha alguns aspectos do padrão comportamental de pessoas diagnosticadas com transtorno da compulsão alimentar periódica ou bulimia. A bulimia geralmente restringe a ingestão no início do dia e depois toma a tarde mais tarde, geralmente com alimentos apetitosos (Drewnowski e outros, 1992, Gendall et al., 1997). Esses pacientes posteriormente purgam a comida, seja por vômito ou uso de laxantes, ou em alguns casos por exercícios extenuantes (Associação Americana de Psiquiatria, 2000). Pacientes bulímicos têm níveis baixos de β-endorfinaBrewerton e outros, 1992, Waller e outros, 1986), que pode estimular a alimentação com preferência ou desejo por doces. Eles também diminuíram a ligação do receptor mu-opióide na ínsula em comparação com os controles, o que se correlaciona com o comportamento recente de jejum (Bencherif et al., 2005). Isto contrasta com o aumento observado em ratos após uma compulsão alimentar. A compulsão alimentar cíclica e a privação alimentar podem produzir alterações nos receptores mu-opióides, que ajudam a perpetuar o comportamento compulsivo.

Usamos a preparação de alimentação simulada para imitar a purgação associada à bulimia. O achado descrito na Seção 5.C., De que o acesso intermitente ao açúcar libera repetidamente DA em resposta ao sabor do açúcar, pode ser importante para entender os comportamentos compulsivos associados à bulimia. A DA tem sido implicada na bulimia, comparando-a com a autoestimulação hipotalâmica, que também libera DA sem calorias (Hoebel e outros, 1992). Os pacientes bulímicos têm baixa atividade de DA central, como refletido na análise de metabólitos de DA no líquido espinhal, o que também indica um papel para DA em suas respostas anormais a alimentos (Jimerson et al., 1992).

Os termos gerais semelhantes de comportamento e adaptações cerebrais com consumo excessivo de açúcar e consumo de drogas descritos acima apóiam a teoria de que a obesidade e os transtornos alimentares, como bulimia e anorexia, podem ter propriedades de “dependência” em alguns indivíduos (Davis e Claridge, 1998, Gillman e Lichtigfeld, 1986, Marrazzi e Luby, 1986, Mercer e suporte, 1997, Riva et al., 2006). A teoria do auto-vício propôs que alguns distúrbios alimentares podem ser um vício em opioides endógenos (Heubner, 1993, Marrazzi e Luby, 1986, 1990). Em apoio, as disfunções do apetite na forma de compulsão alimentar e auto-inanição podem estimular a atividade opióide endógena (Aravich et al., 1993).

Os pacientes bulímicos abusarão de quantidades excessivas de adoçantes não calóricos (Klein et al., 2006), sugerindo que eles obtêm benefícios da estimulação orosensorial doce. Nós mostramos que a purga deixa DA sem oposição por ACh associada à saciedade no acumbens (Seção 5.D.). Este estado neuroquímico pode ser propício para compulsão alimentar exagerada. Além disso, os achados de que a ingestão intermitente de açúcar sensibiliza com a presença de anfetamina e promove a ingestão de álcool (seções 4.D. E 4.E.) Podem estar relacionados à comorbidade entre bulimia e abuso de substâncias (Holderness et al., 1994).

6.B. Obesidade

Esta pesquisa foi apoiada pela concessão USPHS MH-65024 (BGH), DA-10608 (BGH), DA-16458 (companheirismo para NMA) e da Lane Foundation.

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