Alimentação e recompensa: Perspectivas de três modelos de comportamento compulsivo por ratos (2012)

Rebecca L Cowin,¹ Nicole M. Avena,^2,3 e Mary M. Boggiano⁴

A pesquisa concentrou-se em entender como comer em excesso pode afetar os mecanismos de recompensa do cérebro e os comportamentos subseqüentes, tanto pré-clinicamente quanto em ambientes de pesquisa clínica. Este trabalho é parcialmente motivado pela necessidade de descobrir a etiologia e possíveis tratamentos para a atual epidemia de obesidade. No entanto, comer excessivamente, ou comportamento alimentar não homeostático, pode ocorrer independentemente da obesidade. Isolar a variável de comer demais da conseqüência do aumento do peso corporal é de grande utilidade, já que é bem sabido que o aumento do peso corporal ou a obesidade podem transmitir seus próprios efeitos deletérios na fisiologia, processos neurais e comportamento. Nesta revisão, apresentamos dados de três modelos animais selecionados de comportamento alimentar não homeostático com peso normal que foram significativamente influenciados pela carreira 40 + -yr de Bart Hoebel estudando motivação, alimentação, reforço e os mecanismos neurais que participam na regulação de esses processos. Primeiro, descreve-se um modelo de bingeing de açúcar (Avena / Hoebel), no qual animais com acesso intermitente e intermitente a uma solução de açúcar desenvolvem comportamentos e alterações cerebrais semelhantes aos efeitos de algumas drogas de abuso, servindo como o primeiro modelo animal. da dependência alimentar. Em segundo lugar, outro modelo é descrito (Boggiano), no qual uma história de dieta e estresse pode perpetuar a compulsão alimentar de alimentos saborosos e não palatáveis. Além disso, é descrito um modelo (Boggiano) que permite que os animais sejam classificados como tendo um fenótipo propenso a compulsão vs. Por último, descreve-se um modelo de acesso limitado (Corwin) em que ratos privados de alimentos com acesso limitado esporádico a alimentos com alto teor de gordura desenvolvem comportamentos do tipo compulsivo. Esses modelos são considerados dentro do contexto de seus efeitos nos sistemas de recompensa do cérebro, incluindo a dopamina, os opioides, os sistemas colinérgicos, a serotonina e o GABA. Coletivamente, os dados derivados do uso desses modelos mostram claramente que as conseqüências comportamentais e neuronais da compulsão alimentar em um alimento saboroso, mesmo quando em um peso corporal normal, são diferentes daquelas que resultam do simples consumo do alimento palatável em uma dieta não-compulsiva. maneira. Essas descobertas podem ser importantes para entender como o excesso de comida pode influenciar o comportamento e a química do cérebro.

O consumo excessivo de açúcar resulta em comportamentos semelhantes ao vício

Tem havido relatos anedóticos nos quais as pessoas alegam ser “dependentes” de certos alimentos, e esse vício se manifesta como excessos excessivos, sensação de angústia quando não há disponibilidade de alimentos palatáveis ​​e desejo por certos alimentos [9]. Esses vícios alimentares tendem a se concentrar em alimentos altamente palatáveis, com muita energia, ou, para algumas pessoas, em carboidratos refinados. Muito parecido com uma pessoa viciada em drogas, aqueles que se sentem viciados em certos alimentos acham difícil parar de comer em excesso, o que pode resultar em ganho de peso para algumas pessoas.

Embora o termo “dependência alimentar” seja frequentemente usado coloquialmente, sua definição científica está emergindo agora, e evidências estão se acumulando para sugerir que a ingestão excessiva de certos alimentos sob condições especificadas pode, de fato, produzir comportamentos e mudanças no cérebro que se assemelham a um vício. semelhante ao estado. Viciados em alimentos refinados autoidentificados usam comida para se automedicar; eles comem quando se sentem cansados, ansiosos, deprimidos ou irritados para escapar de um estado de humor negativo [9]. Para estabelecer diretrizes para identificar tais indivíduos, foi desenvolvida a Escala de Dependência Alimentar de Yale. Este instrumento é a primeira escala validada psicometricamente a estabelecer critérios para dependência de alimentos, com base nas modificações dos critérios do DSM-IV para dependência de substância [10]. Além do estabelecimento de critérios comportamentais de identificação claros, os estudos do cérebro e da genética também apoiam a ideia de que o consumo excessivo de alimentos apetitosos tem paralelos com o vício. As pontuações na Escala de Dependência Alimentar de Yale se correlacionam com uma maior ativação do córtex cingulado anterior, o córtex orbitofrontal medial e a amígdala, regiões associadas à motivação, em resposta à antecipação de alimentos saborosos [11]. O consumo de alimentos particularmente palatáveis ​​pode ativar essas mesmas regiões do cérebro [11, 12], que pode estar na base dos aspectos cognitivos do desejo de comida. Além disso, as tomografias por emissão de pósitrons revelam que os sujeitos obesos apresentam uma redução do D estriado.₂ disponibilidade do receptor que está associado com o peso corporal do sujeito [13] e é semelhante em magnitude às reduções relatadas em indivíduos dependentes de drogas [14]. Além disso, essas alterações estão mais correlacionadas com o comportamento de compulsão alimentar do que com o peso corporal [15]. Indivíduos que comem compulsivamente também demonstraram ter um "ganho de função" do gene receptor mu-opióide, que se correlaciona com escores mais altos em uma medida de autorrelato de consumo hedônico [16]. Diversos outros trabalhos descreveram sobreposições que existem entre o addiction e overeating [17].

Pode-se imaginar como algo tão inócuo como um alimento saboroso, que muitas pessoas consomem regularmente sem efeitos adversos para a saúde ou o bem-estar, poderia ser semelhante a uma droga de abuso. Nesta seção, discutimos um modelo animal que foi desenvolvido no laboratório de Hoebel que demonstra maneiras pelas quais um alimento saboroso pode produzir comportamentos em ratos que são semelhantes àqueles vistos com substâncias de abuso. Este modelo, que foi desenvolvido e aperfeiçoado no estágio final da carreira de Bart, é o resultado final de uma missão 20 + de anos para entender se a comida pode ou não se tornar viciante. Como declarado em um de seus primeiros artigos de microdiálise, nos quais os efeitos da ingestão de alimentos nos níveis extracelulares de dopamina (DA) no nucleus accumbens (NAc) foram relatados: “Comer pode ser viciante na medida em que tem efeitos como cocaína”.18pg. 1711). O modelo do vício em açúcar demonstra a presciência dessas palavras.

Neste modelo, os ratos são mantidos em privação diária diária de alimentos 12-h, seguidos por 12-h acesso a uma solução de 25% glicose ou 10% de sacarose e ração para roedores [19, 20]. O modelo foi descrito em detalhes anteriormente [20], e as descobertas que usam esse modelo são discutidas em revisões anteriores [19, 21]. Em resumo, depois de apenas alguns dias nesse cronograma, os ratos começam a aumentar a sua ingestão diária ea ingestão excessiva de açúcar, conforme indicado por um aumento na ingestão da solução de açúcar durante a primeira hora de acesso. Além de uma compulsão no início do acesso, os padrões de alimentação diária mudam de tal forma que os ratos tomam refeições maiores de açúcar durante o período de acesso em comparação com os animais de controle alimentados com açúcar. ad libitum. Quando administrada a naloxona, antagonista do receptor opióide, os sinais somáticos de abstinência, como batidas de dentes, tremor na pata dianteira e tremores na cabeça, ocorrem em ratos que consumiram açúcar [22]. Os ratos que consomem açúcar também exibem um comportamento semelhante à ansiedade, medido por uma quantidade reduzida de tempo gasto no braço exposto do labirinto em cruz elevado. Sinais de abstinência semelhante a opiáceos também surgem espontaneamente (ou seja, sem tratamento com naloxona), quando todos os alimentos são removidos para 24 h [19, 22]. Ratos que bebem açúcar também mostram sinais de maior motivação para obter sacarose; a alavanca de ratos pressionou 23% a mais de açúcar em um teste depois de 2 wks de abstinência do que antes [23], enquanto um grupo controle com acesso diário anterior ao 0.5-h ao açúcar seguido por semanas 2 de abstinência não mostrou o efeito. Isso sugere uma mudança no impacto motivacional do açúcar que persiste durante um período prolongado de abstinência, levando ao aumento da ingestão. Os resultados sugerem ainda que episódios relativamente curtos de ingestão de açúcar não são suficientes para resultar em maior ingestão após a abstinência, mas sim, o acesso limitado na forma de alimentação diária excessiva e prolongada é necessário para produzir o efeito.

Além disso, outros estudos sugerem que ratos expostos ao açúcar apresentam sensibilização cruzada com algumas drogas de abuso. Eles são hiperativos em resposta a uma dose baixa de anfetamina que tem pouco ou nenhum efeito em animais naïve, enquanto ratos mantidos no esquema de alimentação de açúcar mas administrados com solução salina não são hiperativos, nem ratos em grupos controle (por exemplo, ratos autorizados a compulsão apenas em comida, ou com ad libitum acesso ao açúcar e comida, ou ad libitum acesso apenas à ração) que receberam a dose de desafio de anfetaminas [24]. Além disso, quando os ratos consomem açúcar e são forçados a se abster, eles subsequentemente mostram uma ingestão maior de 9% de álcool em comparação com os grupos controle ad libitum sacarose e ração, ad libitum comida ou binge acesso apenas a comida [25]. Isso sugere que a ingestão excessiva de açúcar intermitente pode ser uma porta de entrada para o uso de álcool. Juntamente com os achados neuroquímicos descritos abaixo, os resultados deste modelo sugerem que a compulsão alimentar em uma solução de açúcar afeta DA mesolímbico e sistemas opióides, com adaptações neurais resultantes que se manifestam como sinais de dependência.

Uma força clara deste modelo é que ele é o primeiro modelo animal em que um conjunto abrangente de critérios associados ao vício foi descrito quando os ratos comem um alimento saboroso. Assim, ele pode fornecer uma ferramenta útil para estudar os mecanismos cerebrais associados a repetidas crises de compulsão alimentar, e talvez ajudar no desenvolvimento de farmacoterapias destinadas a suprimir a compulsão alimentar ou, talvez, o vício em comida saborosa [26]. Essas terapias podem ser particularmente úteis entre as populações clínicas que expressam o uso de substâncias comórbidas e os transtornos da compulsão alimentar periódica [5, 6]. Outra força deste modelo (e, de fato, os outros modelos descritos nesta revisão) é que, uma vez que os ratos bingeing não se tornam acima do peso, a variável comportamental de comer do tipo binge pode ser isolada. Isso é importante, pois sabe-se que os efeitos da obesidade podem transmitir mudanças no cérebro que influenciam a recompensa [27]. Assim, ao isolar a variável do tipo de compulsão alimentar da consequência do aumento do peso corporal, os efeitos da ingestão excessiva de comida saborosa no cérebro e no comportamento podem ser determinados.

Outros laboratórios relataram descobertas complementares que sugerem que sinais de dependência podem surgir quando outros esquemas intermitentes de acesso à sacarose são utilizados. Acesso intermitente à sacarose sensibiliza com cocaína [28] e facilita a sensibilização ao quinpirol agonista DA [29]. Além disso, comportamento semelhante à ansiedade foi relatado em ratos com acesso limitado a uma dieta rica em sacarose [30]. Outras alterações fisiológicas e comportamentais que sugerem um estado negativo foram observadas em ratos que consomem açúcar intermitentemente. Por exemplo, a remoção de açúcar foi relatada para diminuir a temperatura corporal [31] e instigar sinais de comportamento agressivo [32].

Uma história de dieta + estresse resulta em compulsão alimentar

O modelo HD + Stress foi descrito em detalhes em outros lugares [33, 34]. Este modelo recapitula várias características do consumo clínico de compulsão [35, 36] e promove a compulsão alimentar, predispondo ratos a uma história de dieta (HD) e ao estresse. Portanto, é apropriado para o estudo da bulimia nervosa, da anorexia nervosa de binge-purge e do BED, todos comumente antecedidos por HD e estresse, e são caracterizados por compulsão alimentar [8, 37-40].

Quatro grupos de ratas jovens são comparados: um grupo controle puro (noHD + noStress), um grupo somente HD (HD + noStress), um grupo somente estresse (noHD + Stress) e o grupo experimental que modela o consumo compulsivo, o HD + Grupo de estresse. Um HD é simulado submetendo os ratos a ciclos de restrição alimentar e realimentação. Eles recebem 66% de chow dos controles por 5 dias seguidos por 2 dias de ad libitum Biscoitos Oreo (como o alimento palatável) com ad libitum dias 4 com apenas ad libitum comida. O teste ocorre no 12^th dia do ciclo e até então os grupos HD recuperaram peso perdido e pesam o mesmo que os ratos noHD. A tensão é administrada com 3 seg. De choque de pé 0.6 mA imediatamente antes do teste de alimentação. Os ratos na condição noStress passam tempo igual na câmara de choque sem choque. Durante o teste de alimentação, os ratos ad libitum quantidades de biscoitos e comida em suas gaiolas em casa. Após o terceiro ciclo de restrição / realimentação e stress, e após cada ciclo subsequente (até os ciclos 23 foram reportados [41]), o grupo HD + Stress distingue-se por comer estatisticamente mais alimentos (de 30-100% mais kcal de alimento palatável vs. os outros três grupos) dentro do primeiro XnUMX h do teste de alimentação, apesar do facto de não estarem em um estado de privação de alimentos [33]. Os ratos bebem em bolachas, não em comida, consistentes com a alimentação por recompensa em oposição à necessidade metabólica [33, 42], e confirmando que não há déficit calórico remanescente de restrição / realimentação. A prova mais convincente de que a compulsão alimentar não é dirigida homeostaticamente ocorre quando os ratos são estressados ​​e testados durante a fome (durante a fase de restrição calórica). Ratos HD, com e sem estresse, consomem mais alimentos aumentando sua ingestão normal de ração, mas o grupo HD + Stress excede esses excessos alimentados pela homeostase, consumindo também alimentos significativamente mais saborosos [43]. O consumo exagerado de comida saborosa vs. ração e os estudos subsequentes com drogas opioidérgicas (discutidos abaixo) sugerem que a compulsão alimentar é orientada pela recompensa. Comer por recompensa e os efeitos desencadeadores do estresse (vs. fome) são característicos da compulsão alimentar [44-48]. Vale ressaltar que todos os três grupos de controle sempre comem alimentos mais palatáveis ​​do que a comida sob condições de saciedade, um efeito normal impulsionado pela alta palatabilidade dos biscoitos. No entanto, a ingestão exagerada demonstrada pelos ratos HD + Stress não é normal, e é considerada uma compulsão operacional neste modelo. Vários outros grupos modificaram o modelo HD + Stress, alterando o comprimento de cada componente do ciclo, o tipo de alimento compulsivo, o tipo de estresse administrado e as espécies de roedores utilizados [60, 62, 91, 92, 182].

Embora o estresse seja um importante disparador de compulsão, os ratos precisam não ser exposto a estresse ou comida palatável durante os ciclos iniciais de HD para subseqüente consumo compulsivo [49]. Enquanto todos os três fatores são necessários em pontos posteriores para comer compulsivamente para ser expressa, a história anterior de privação de energia é o fator mais crítico em neuroadapping os ratos para comer compulsivamente [33]. Uma explicação científica para uma conexão entre dieta e recompensa foi primeiro fornecida por Bart Hoebel: a privação de alimentos reduziu drasticamente os níveis de DA extracelular no NAc [50]. Ele também descobriu que os ratos trabalhavam mais para se auto-estimular eletricamente no hipotálamo lateral quando estavam com fome [51] e relataram que a realimentação em ratos que foram privados de comida elevam os níveis de DA na concha de NAc para quantias que excedem o período de alimentação [52]. Este trabalho ajudou a solidificar uma conexão neurobiológica entre estados de alimentação e recompensa e sugeriu um mecanismo pelo qual uma HD poderia estimular o cérebro a compulsão. Um HD produziria anedonia que é revertida pelo aumento do DA proporcionado pela alimentação. De fato, trabalhos subseqüentes do laboratório de Boggiano descobriram que ratos com DH desenvolveram mudanças neuroquímicas e comportamentais consistentes com a anedonia, apesar do balanço energético normal. Isso era verdade independentemente da experiência com ou sem estresse [53] e se ratos tiveram exposição intermitente, diária ou sem exposição a alimentos palatáveis ​​durante a HD [53, 54]. Traduzindo para os humanos, “alimentos proibidos” (alimentos tipicamente apetitosos) são frequentemente consumidos durante uma compulsão [55, 56]. O surto que acompanha o DA tornaria esses alimentos muito mais reforçados para indivíduos em estado de privação de energia (ou seja, durante uma dieta de baixa caloria), do que em indivíduos que consomem os mesmos alimentos em um estado sem energia.

Além da influência aparentemente forte que a DH tem na compulsão subsequente, evidências recentes também sugerem que a compulsão alimentar pode reduzir o estresse. Este valor positivo adicional tornaria mais difícil de extinguir a compulsão alimentar. Bart Hoebel fez a previsão antecipada de que “a liberação de DA induzida pelo estresse pode facilitar os circuitos no NAc e em outros locais que processam estímulos e respostas de alimentação” ([57pg. 182). De fato, o estresse e especificamente a corticosterona (CORT), desde então, mostraram aumentar a liberação de DA no NAc [58, 59]. De vários hormônios metabólicos examinados, estudos conduzidos no laboratório de Boggiano, assim como por outros usando o modelo HD + Stress, revelaram que elevações no CORT plasmático distinguiam os ratos com compulsão alimentar dos grupos controle (incluindo o grupo noHD + Stress). Isso foi encontrado mesmo quando se usam estressores alternativos. Por exemplo, Cifani et al. usaram um estressor mais isomórfico do que o choque do pé, o de permitir que ratos vissem e cheirassem alimentos saborosos (uma pasta Nutella® / chow), mas não permitiram que eles comessem por minutos 15 [41, 60-62]. Isso introduz a possibilidade de direcionar o eixo HPA para o tratamento de compulsão alimentar; isso será discutido abaixo na seção de neuroquímica.

Uma descoberta surpreendente com o modelo HD + Stress foi que, se os ratos HD + Stress recebem um pedaço de comida apetitosa, em seguida, deixados com nada além de ração de rato após o estresse, eles ainda bebem. De fato, eles consumiram 160% mais alimentos do que os grupos de controle que foram similarmente preparados com alimentos saborosos [43]. Uma ação semelhante de alimento palatável para iniciar o excesso de comida simples foi observada em ratos não-ciclados se eles estivessem em um local com pistas anteriormente pareadas com a ingestão de alimentos saborosos (também Oreos) [63]. Este aumento do consumo de até mesmo um alimento menos preferido que pode ser desencadeado por comer comida saborosa [64-67], é atribuído a processos cognitivos superiores em humanos (por exemplo, pensamentos auto-destrutivos ou racionalizações sobre ganho de peso ou falha em aderir a uma dieta) [56, 68-70]. Os processos cognitivos, sem dúvida, desempenham um papel no desencadeamento da compulsão alimentar em humanos, mas a grande ingestão de ração exibida pelos ratos HD + Stress sugeridos sugere que alimentos saborosos podem ativar um impulso reflexivo poderoso para comer em excesso, que seria muito difícil de controlar. Açúcares refinados e farinhas, gorduras saturadas e altos níveis de sódio, são ingredientes comuns dos alimentos modernos e apetitosos [71-73] e pode estar agindo como primers de drogas [9, 10, 72-75]. No cérebro predisposto, apenas uma pequena quantidade pode levar à recaída. Hoebel forneceu alguns dos dados animais mais convincentes para a existência de “dependência alimentar”, conforme descrito na seção anterior [18, 22, 76-78]. O poder do alimento palatável para desencadear o consumo compulsivo neste e em outros modelos de ratos deve ser considerado quando se toma decisões relativas à introdução desses alimentos no manejo de transtornos alimentares caracterizados por compulsão alimentar (ver, no entanto, Murphy et al., 2010 [79], sobre como abordar as regras alimentares no tratamento da compulsão alimentar).

Uma nota sobre as diferenças individuais: pistas do modelo Binge-Eating Prone vs. Resistant

Entre os seres humanos, nem todos com um HD ou que se deparam com trauma ou stress compulsivo em comida. Sabe-se que experiências genéticas e, possivelmente, na primeira infância, aumentam o risco de compulsão alimentar [80-83]. O mesmo pode ser verdade para a alimentação do tipo compulsivo ser expressa em ratos que já foram submetidos a HD e estresse. No decorrer do trabalho com o modelo HD + Stress, notou-se que havia ratos que consistentemente comiam abaixo ou acima do consumo médio do grupo de alimentos palatáveis ​​dentro do grupo HD + Stress. Assim, se não fosse pela compulsão alimentar dramática de alguns ratos, o consumo médio do grupo pode não ter diferido dos controles. Portanto, esta consistência dentro do rato na ingestão de alimentos palatáveis ​​tem sido sistematicamente estudada, o que levou ao desenvolvimento de um modelo animal diferente, o modelo resistente à compulsão alimentar e compulsão alimentar excessiva (modelo BEP / BER) [84].

Detalhes sobre este modelo são descritos em outro lugar [84mas em resumo, foi observado que enquanto as ratas comem quantidades homogêneas de ração, quando há disponibilidade de alimento palatável (por exemplo, biscoitos Oreo), aproximadamente um terço consome consistentemente mais alimentos palatáveis ​​(BEPs) do que o menor alimento comestível terceiro (BERs) no primeiro 4 a 24 horas de acesso aos alimentos palatáveis, além de sua ingestão regular de ração [84]. Como outros modelos descritos aqui, o alimento palatável é dado de forma intermitente vs. diariamente (2 – 3x uma semana para 24 h). Curiosamente, quando chocados em pé, ambos os grupos diminuem a ingestão total, mas a diminuição para os BEPs é devida à redução da ingestão de ração, enquanto que para os BERs isso se deve a reduções no consumo de alimentos saborosos [84] Também em condições satisfeitas, mais BEPs do que BERs cruzam níveis crescentes de choque no pé para M & Ms®, com BEPs também tolerando níveis mais elevados de choque do que BERs para recuperar M & Ms® [85]. O consumo excessivo de BEPs generaliza não apenas a outros alimentos gordurosos / doces [85-87] mas também para gorduras não doces (por exemplo, Crisco®) e doces sem gordura (por exemplo, Froot Loops®). Além disso, quando os ratos BEP e BER são colocados em um regime de obesidade tradicional induzida por dieta, onde apenas pellets de alto teor de gordura estão disponíveis diariamente [88], metade dos BEPs e metade dos BERs tornam-se obesos, enquanto a outra metade dos BEPs e BERs resistem à obesidade [84]. Portanto, este modelo pode ser útil para explorar os mecanismos subjacentes a várias condições clínicas, por exemplo, BED (modelado por BEPs obesos), obesidade não-BED (modelada por BERs com obesidade), bulimia nervosa (modelada por BERs resistentes a obesos) e peso normal não comendo indivíduos saudáveis ​​desordenados (modelados por BERs resistentes a obesos).

Além das diferenças inerentes à tendência de consumir alimentos saborosos, diferenças individuais no comportamento alimentar também podem surgir a partir de experiências ambientais precoces. Apesar da robustez do modelo HD + Stress para alterações nas manipulações experimentais por nós e outros [33, 43, 53, 60-62, 89-92], nem sempre conseguimos obter compulsão alimentar nos ratos. Às vezes, outros também não conseguiam obter o efeito com o choque do pé ou, se o fizessem, o consumo compulsivo era atenuado [91, 92]. Embora frustrante, o problema realmente apresenta uma oportunidade fortuita para investigar fatores predisponentes. Curiosamente, Hancock et al. encontrado, ao usar o modelo HD + Stress, que só ratos privados de lambedura e higiene materna como filhotes mais tarde alimentados com HD e estresse [92]. Isso ocorreu apenas durante a adolescência e não mais tarde na idade adulta, mas é consistente com a idade humana típica de início de transtornos relacionados à compulsão alimentar [8]. Da mesma forma, os filhotes de ratos que experimentam a separação materna apresentam ingestão de ração exagerada durante a fase de realimentação dos ciclos de restrição / realimentação na adolescência. Esses ratos também apresentam níveis elevados de CORT vs. não estressados ​​precocemente [93, 94]. Desde então, aprendemos que as colônias comerciais de roedores, mesmo dentro de empresas fornecedoras, não controlam as diferenças no número de filhotes alimentados por mãe ou outros fatores de criação. Mesmo o estresse do transporte pode ter diferentes efeitos latentes nos animais. Estes são fatores que são conhecidos por influenciarem os resultados de protocolos experimentais controlados de outra maneira primorosa [95-100]. Considerando isso, não podemos descartar a possibilidade de que as experiências da primeira infância também possam estar impulsionando as diferenças na ingestão de alimentos saborosos no modelo BEP / BER. Em suma, os estressores precoces e, possivelmente, qualquer diferença na dieta resultante desses estressores precisam ser considerados quando se utiliza modelos de ingestão compulsiva de roedores. Isso é relevante para a forte ligação etiológica entre o trauma na infância e os estressores da vida precoce em compulsão alimentar em humanos [101-104].

O acesso limitado esporádico a alimentos apetitosos resulta em um tipo de compulsão alimentar

O modelo de acesso limitado foi descrito em detalhes em outro lugar [105]. Ao contrário dos modelos HD + Stress e Sugar Overeating descritos acima, o modelo de acesso limitado não faz uso da privação de alimento anterior ou atual para estimular a ingestão do tipo compulsivo. Ratos neste modelo nunca são privados de alimentos, pois têm acesso contínuo a ração e água em todos os momentos. Isso permitiu o estudo do consumo de compulsão alimentar que é independente das alterações neuronais que podem ser introduzidas pelo uso de privação alimentar. Para estimular a alimentação do tipo compulsivo, os ratos recebem alimentação esporádica (geralmente 3 por semana), limitada no tempo (geralmente 1-2 h) a alimentos apetitosos, para além do alimento continuamente disponível. O modelo de acesso limitado tem relevância para a alimentação na ausência de fome, como descrito para o BED [8, 106], bem como à hipótese dos “alimentos proibidos” de comer compulsivamente em humanos, na qual os alimentos aos quais as pessoas restringem seu acesso são os alimentos sobre os quais eles se alimentam [55, 56].

Dois grupos de ratos são usados ​​neste modelo, um que tem acesso breve e limitado ao tempo ao alimento palatável todos os dias (grupo de controle de acesso diário) e um que tem acesso limitado por tempo limitado ao alimento palatável algumas vezes (geralmente 3 dias) por semana (grupo de compulsão por acesso esporádico). O alimento palatável é tipicamente uma tigela de gordura vegetal pura, que é uma gordura sólida hidrogenada que é comumente usada em produtos assados. Quando o encurtamento é fornecido para as horas 1 – 2 todos os dias, o consumo não muda muito ao longo do tempo e as ingestões são geralmente em torno de 2 g (∼18 kcal). No entanto, quando o encurtamento é fornecido esporadicamente, as ingestões durante o período de acesso limitado aumentam ao longo de um período de várias semanas para ∼4 – 6 g (∼36 – 54 kcal) e se tornam significativamente maiores que as dos ratos com acesso diário. A bengala é operacionalmente definida neste modelo quando a ingestão do alimento saboroso no grupo de acesso esporádico excede a do grupo de acesso diário. De fato, após cerca de 4 semanas, o grupo esporádico consome tanto ou mais alimentos saborosos em 1-2 h como ratos com acesso contínuo ao consumo de alimentos palatáveis ​​em 24 h [107, 108]. O aumento da ingestão de alimentos saborosos ocorre no grupo esporádico, embora eles sempre tenham acesso à comida; somente o acesso ao alimento saboroso é restrito. Os ratos com acesso diário limitado ao tempo aos alimentos saborosos são incluídos como controlos para a palatabilidade do alimento saboroso, bem como para aprender sobre o período de tempo limitado durante o qual o alimento saboroso está disponível. O grupo diário é, portanto, considerado o controle “normal”, contra o qual a compulsão alimentar no grupo esporádico é comparada. O fenômeno tem sido relatado em machos e fêmeas, diferentes cepas e em várias faixas etárias [107, 109, 110].

Embora o encurtamento tenha sido geralmente usado neste modelo, outros alimentos saborosos também foram testados incluindo soluções de sacarose, várias concentrações de gordura apresentadas como emulsões sólidas, dietas ricas em gordura e misturas de gordura / sacarose [111-118]. O encurtamento funciona bem como o alimento palatável para esses estudos, pois os ratos consomem isso prontamente [119] e as diferenças entre os grupos podem ser avaliadas. Além disso, embora a ingestão se aproxime do teto da capacidade do estômago do rato (calculada de acordo com Bull e Pitts [120]) eles não atingem o máximo preenchimento estomacal. Isto permite a avaliação de reduções e estímulos de ingestão usando sondas farmacológicas (por exemplo, [121]).

É importante usar um alimento palatável nesse modelo que seja prontamente consumido, mas que não promova ingestões tão grandes que diferenças de grupo não possam ser discernidas. Se ambos os grupos, diário e esporádico, consomem grandes quantidades, então a ingestão de compulsão alimentar não pode ser distinguida daquela que é induzida simplesmente pela palatabilidade do alimento palatável, como foi relatado em alguns estudos. Por exemplo, os ratos consumiram grandes quantidades (5-9g) de emulsões de gordura sólida durante o período de acesso limitado em um estudo, e as ingestões não diferiram entre os grupos diário e esporádico [116]. A falta de diferença entre grupos diários e esporádicos também foi relatada quando ração rica em gordura, misturas de açúcar / gordura e certas soluções de açúcar foram usadas como alimento saboroso [111-115, 117, 118]. Curiosamente, foram relatadas diferenças comportamentais e farmacológicas entre grupos esporádicos e de acesso diário, mesmo quando a ingestão durante o período de acesso limitado não diferiu entre os grupos (por exemplo, [115, 116, 121, 122]). No entanto, mesmo nesses casos, as ingestões eram relativamente grandes. Se a ingestão for limitada em quantidade (fixada) durante um período inicial de semanas 5 de exposição ao encurtamento (os ratos só podem consumir 2 g), então o consumo compulsivo subseqüente será atenuado quando a ingestão não for mais segura [108]. Assim, a mera exposição ao alimento palatável e a permissão para a amostragem não é suficiente; os ratos devem ser autorizados a "gorge" quando introduzido pela primeira vez para o alimento saboroso para o comportamento de compulsão para depois ser totalmente expressa.

Ratos com acesso breve e esporádico a alimentos palatáveis ​​não ganham mais peso e não acumulam significativamente mais gordura corporal do que os controles de ração [107, 109]. Isto é devido a reduções na ingestão de alimentos que ocorrem. Um padrão de consumo excessivo / comer em excesso, ou "dente de serra", de ingestão diária de energia se desenvolve nos ratos com acesso esporádico a alimentos palatáveis, porque eles comem em excesso nos dias em que o alimento palatável é fornecido e alimentam-se quando não é fornecido alimento saboroso [107, 109, 112-115, 123]. O resultado líquido é que a ingestão total de energia cumulativa (ração + gordura) e o peso corporal não diferem entre ratos de acesso esporádico e controles de ração (por exemplo, [107, 109, 112, 113, 115]. Uma vez que os ratos comer excessivamente em dias de farra e comer em dias não-binge, estudos foram realizados para determinar se o consumo excessivo se desenvolve por causa da restrição de energia periódica auto-imposta que ocorre nos dias anteriores ao acesso de alimentos palatáveis. Isso não parece ser o caso; compulsão ainda se desenvolve, mesmo quando o undereating não ocorre no dia anterior [124]. A manutenção do consumo de energia e do peso corporal nos níveis de controle é similar às condições humanas, como a bulimia nervosa, em que a compulsão ocorre, mas o peso corporal permanece dentro da faixa normal devido ao comportamento compensatório, como subnutrição.8]. De fato, a falha em acumular o excesso de peso corporal é uma característica comum dos modelos descritos nesta revisão e é típica da compulsão alimentar humana; apenas cerca de 35% de pessoas que têm um IMC ≥30 [5].

Além de consumir mais encurtamento durante o período de acesso limitado, os ratos compulsivos esporádicos também trabalham mais duro para encurtamento nas sessões operantes. O breakpoint da razão progressiva aumenta com o tempo nos ratos com acesso esporádico ao encurtamento [125], e é significativamente maior que a dos ratos diários [122]. A taxa progressiva de resposta à sacarose após um período de privação de alimento também aumentou em maior proporção em ratos com acesso esporádico ao encurtamento vegetal adocicado em relação aos ratos com acesso diário [115]. A resposta progressiva é considerada uma medida comportamental de motivação [126] sugerindo que os circuitos relacionados à recompensa podem ser diferencialmente envolvidos em ratos com episódios curtos esporádicos e diários de consumo alimentar apetecível.

O que é sobre ataques esporádicos de ingestão de alimentos saborosos que podem produzir tais alterações? Claramente, os ratos aprendem a comer em excesso, mas os neurocircuitos envolvidos nesse processo de aprendizado só começaram a ser caracterizados. Uma possibilidade é que alguma forma de potencialização induzida pela sugestão de comer possa ocorrer. Ratos na dependência do açúcar e modelos HD + Stress aprendem a consumir o alimento saboroso quando o alimento é privado. Assim, parte do que pode impulsionar o consumo do tipo compulsivo nesses modelos é neuro-circuito necessário para aprender associações entre indicadores ambientais e alimentos saborosos, enquanto em estado de privação de energia, como descrito por Holland e seus colegas [127]. Dados recentes do laboratório de Boggiano indicam que tal aprendizado também pode ocorrer mesmo na ausência de privação de alimentos [63]. Portanto, é bem possível que a potencialização induzida pela sugestão de comer também esteja operando no modelo de acesso limitado, mesmo que os ratos nunca sejam privados de comida.

Embora a potencialização induzida pela sugestão de alimentação possa ser comum a todos os três modelos, é inteiramente possível que mecanismos diferentes também estejam envolvidos. O modelo do vício em açúcar fornece açúcar todos os dias a ratos com pouca comida e que passam várias horas no ciclo escuro. Assim, a apresentação do açúcar é altamente previsível nesse modelo. Em contraste, a apresentação do alimento palatável é esporádica e menos previsível nos modelos HD + Stress e Limited Access. Propomos que o consumo imprevisível de alimentos saborosos contribua para o consumo compulsivo. Pesquisas com humanos apóiam essa ideia. Binges nem sempre são planejados [8] e o consumo excessivo de compulsão pode variar muito para qualquer indivíduo [128]. Além disso, ambientes que estimulam padrões de refeições imprevisíveis parecem promover o consumo compulsivo. Por exemplo, quando adolescentes do sexo feminino costumam jantar com a família, a probabilidade de consumo compulsivo é menor do que quando as adolescentes raramente jantam com a família [129]. Pelo menos uma intervenção terapêutica bem sucedida tem como alvo a natureza imprevisível dos episódios alimentares e o consumo apetecível de alimentos, estabelecendo uma alimentação regular como parte da estratégia de tratamento [79].

No modelo de acesso limitado, a compulsão alimentar desenvolve-se em ratos não alimentados com alimentos que recebem apenas o alimento compulsivo três dias por semana, ou seja, esporadicamente. A maioria desses estudos forneceu a comida em Mon, Weds e Fri a cada semana. Assim, às vezes há apenas um dia entre as festas e às vezes duas. Esse cronograma de acesso introduz um certo nível de incerteza sobre quando as oportunidades de compulsão ocorrerão. Também testamos esquemas mais esporádicos com resultados semelhantes [36]. Além disso, os ratos com acesso esporádico a alimentos apetitosos estão alojados na mesma sala que os ratos que têm acesso diário. Portanto, os ratos esporádicos são expostos a estímulos associados a alimentos apetitosos todos os dias, mas só conseguem realmente comer os alimentos palatáveis ​​esporadicamente. Como resultado, as associações de comida-sugestão também estão associadas à incerteza. Fiorillo e outros [130] relataram disparo diferenciado de neurônios DA na área tegmentar ventral (VTA) como uma função da incerteza em um protocolo no qual as pistas previram a entrega de uma recompensa alimentar líquida. Assim, a sinalização dopaminérgica em locais de projeção de VTA (NAc, córtex pré-frontal) pode diferir em ratos com acesso esporádico (imprevisível / imprevisível) e com acesso diário (certo / previsível) a alimentos palatáveis. De fato, os dados farmacológicos coletados usando o modelo de Acesso Limitado são consistentes com este cenário (veja abaixo).

Dopamina

O envolvimento de DA e seus receptores na compulsão foi revisto em outros lugares [131, 132], e o trabalho de Bart Hoebel teve um impacto profundo nessa área de pesquisa. Drogas de abuso podem alterar receptores de DA e liberação de DA em regiões mesolímbicas do cérebro [133, 134]. Mudanças similares foram observadas usando o modelo de dependência de açúcar (veja19, 21] para revisão). Especificamente, a autorradiografia revela aumento da ligação do receptor D1 no NAc e diminuição da ligação do receptor D2 no estriado em relação aos ratos alimentados com ração [76]. Outros relataram uma diminuição na ligação do receptor D2 no NAc de ratos com acesso intermitente a sacarose e ração em comparação com ratos alimentados apenas com ração restrita [135]. Ratos com acesso intermitente a açúcar e ração também diminuíram o mRNA do receptor D2 no NAc e aumentaram o mRNA do receptor D3 no NAc e no caudate-putamen em comparação com controles alimentados com ração [78]. No entanto, uma das mais fortes semelhanças neuroquímicas entre o consumo excessivo de açúcar e drogas de abuso é o efeito sobre a DA extracelular. O aumento repetido do DA extracelular dentro da camada de NAc é um efeito característico das drogas que são abusadas [136], enquanto que, normalmente, durante a alimentação, a resposta DA desaparece após a exposição repetida aos alimentos, uma vez que perde a sua novidade [137]. Quando os ratos estão consumindo açúcar, a resposta do DA é mais semelhante à de uma droga de abuso do que de um alimento, com o DA sendo liberado em cada farra [77]. Ratos de controle alimentados com açúcar ou ração ad libitum, ratos com acesso intermitente a apenas comida, ou ratos que experimentam o açúcar apenas duas vezes, desenvolvem uma resposta embotada que é típica de um alimento que perde sua novidade. Assim, comer compulsivamente o açúcar produz uma resposta neurológica bastante diferente da de consumir açúcar sem comer compulsivamente, mesmo que a ingestão total de açúcar seja semelhante nas duas condições. Estes resultados são corroborados pelos achados que utilizam outros modelos de excesso de açúcar, nos quais foram relatadas alterações no turnover da AC Accumbens e no transportador DA [138, 139].

No modelo de acesso limitado, foram testadas sondas farmacológicas para os receptores D1 e D2. Administração periférica do antagonista do tipo D1 SCH23390 reduziu o consumo de gordura e açúcar nos ratos controle e compulsão, mas estes resultados foram freqüentemente acompanhados por reduções na ingestão de ração [121]. Portanto, os efeitos do bloqueio D1 podem ter sido causados ​​pela supressão generalizada do comportamento. A administração periférica da racloprida antagonista do tipo D2, por outro lado, teve efeitos que não foram explicados pela supressão comportamental generalizada. A racloprida reduziu o consumo de soluções de açúcar em ratos com acesso diário ou esporádico, mas teve efeitos diferenciais no consumo de alimentos gordurosos saborosos. Especificamente, a ingestão de alimentos gordurosos e palatáveis ​​foi geralmente reduzida pela racloprida em doses relativamente altas em ratos com acesso diário limitado, mas não foi afetada ou aumentada pela racloprida em doses mais baixas em ratos com acesso limitado esporádico [121]. Estes resultados implicam receptores D2 no consumo de alimentos gordurosos, mas também indicam sinalização D2 diferencial em ratos e controles. Uma vez que doses mais baixas estimularam a ingestão nos ratos compulsivos (esporádicos) e doses mais altas reduziram a ingestão nos controles, estes resultados sugerem ainda sinalização diferencial D2 pré- e pós-sináptica sob condições de compulsão e controle. Esses achados são consistentes com relatos em humanos e em ratos implicando sinalização de DA alterada no consumo de alimentos gordurosos [3] e em compulsão alimentar [15, 131].

Além dos NAc, os neurônios de dopamina VTA se projetam para regiões do córtex pré-frontal envolvidas na tomada de decisões e função executiva (cingulado anterior), bem como atenção (agranular medial ou Fr2;140]; Vejo [141] para revisão). Estudos de imagens em humanos sugerem o envolvimento do cingulado anterior em pessoas que fazem compulsão [142-146] e o envolvimento das regiões agranulares mediais na mastigação [147]. Assim, estudos foram iniciados recentemente usando o modelo de Acesso Limitado, no qual infusões diretas de antagonistas do receptor DA foram administradas nessas áreas do cérebro. Os resultados, até agora, são consistentes com os resultados obtidos com injeções periféricas, ou seja, uma dose baixa do antagonista D2 eticlopride aumentou o consumo de gordura nos ratos binge mas não nos controles [148]. Em conjunto, esses resultados indicam que as ações reduzidas do receptor D2 em regiões corticais não causam compulsão, mas podem exacerbar a compulsão alimentar, uma vez estabelecida. Em suma, os resultados sugerem que a experiência de compulsão pode interromper a sinalização DA, dificultando a interrupção após o início de uma compulsão alimentar.

Receptores Opióides

Além dos efeitos sobre DA, os sistemas opióides também são afetados pela compulsão de uma maneira que seja consistente com os efeitos de algumas drogas de abuso. Dados gerados a partir do modelo de dependência do açúcar mostraram que o consumo excessivo de bagaço de açúcar diminui o RNAm da encefalina no nucleus accumbens [78], e a ligação do receptor mu-opióide é significativamente aumentada na concha de NAc, cingulado, hipocampo e locus coeruleus, em comparação com controles alimentados com ração [76]. Além disso, o fato de que os ratos que consomem açúcar são sensíveis aos efeitos do antagonista opióide naloxona, que pode precipitar sinais de abstinência [22sugere que episódios repetidos de consumo excessivo de açúcar podem alterar os sistemas opióides no cérebro.

Os resultados dos modelos HD + Stress e Limited Access também apoiam o papel dos opioides no comportamento de compulsão alimentar. A compulsão alimentar induzida pelo estresse HD + é abolida pela naloxona, um antagonista misto do receptor kappa / mu. Embora seja de curta duração, não há compulsão alimentar compensatória em 24 horas; portanto, a sinalização do receptor opióide pode ser necessária para a compulsão alimentar [89]. Um mecanismo pelo qual um HD parece estimular o cérebro a compulsão é via sensibilização de receptores opióides [149]. A sensibilização pode ocorrer a partir de uma diminuição nos receptores opióides, porque os ratos com compulsão alimentar apresentam uma resposta anorética exagerada ao bloqueio dos receptores mu / kappa com naloxona [89]. A regulação negativa do receptor produziria um bloqueio mais completo da naloxona, como ocorre na dependência de opiáceos [150-152]. Consistente com a sensibilidade do receptor opióide, o agonista do receptor opióide butorfanol alcança uma hiperfagia mais potente nos ratos com compulsão alimentar em relação aos grupos controle, apesar de seus níveis já aumentados de ingestão [89]. Dada a amplificação da liberação de DA por receptores opióides em neurônios mesolímbicos [153] e seus papéis confluentes em querer e gostar [132] respectivamente, não é surpreendente que as alterações induzidas pela DH nos receptores opióides devam desempenhar um papel no consumo compulsivo de compulsão alimentar. É importante ressaltar que os resultados estendem os relatórios pioneiros de Hoebel sobre a relação inversa entre privação de alimentos e recompensa, alertando que mesmo a privação de alimentos anterior pode induzir mudanças duradouras em circuitos relacionados à recompensa.

Enquanto uma HD pode estimular o cérebro a compulsão via sensibilização de receptores opióides, uma HD pode não ser necessária para que tal sensibilização ao açúcar ocorra. No modelo Acesso Limitado, o antagonista opioide naltrexona reduziu a ingestão de sólidos 100% gordura (encurtamento), emulsões sólidas feitas com diferentes concentrações de encurtamento (32%, 56%) e misturas de sacarose quando a concentração de sacarose foi baixa em ratos com acesso diário limitado, bem como ratos com acesso limitado esporádico ao alimento palatável [116, 121]. Assim, a naltrexona foi eficaz na redução do consumo de alimentos gordurosos, independentemente da condição de acesso. Em contraste, os ratos de compulsão alimentar e controle que consomem sacarose foram sensíveis diferencialmente aos efeitos redutores da ingestão de naltrexona. Especificamente, a naltrexona reduziu a ingestão de soluções de 3.2% e 10% de sacarose em ratos com acesso limitado esporádico, mas não em ratos com acesso diário limitado [118]. Isso é consistente com outros relatos indicando o envolvimento de receptores opióides no consumo de alimentos açucarados em ratos [76, 78, 89] assim como em humanos [154]. Assim, enquanto o bloqueio dos receptores opióides reduz efetivamente o consumo de substâncias gordurosas em condições de não compulsão, bem como do tipo binge, os opioides podem ter um papel único no consumo de alimentos de tipo binge de alimentos que são ricos em açúcar.

Em conjunto, os resultados acima sugerem que o consumo excessivo de álcool pode ser mediado pela supersensibilidade aos receptores opióides (possivelmente como resultado da liberação repetida de opioides endógenos devido à ingestão de alimentos saborosos, o que libera opioides endógenos [155-160]. Isso é análogo ao vício em opiáceos, onde os opiáceos, e não o alimento palatável, inunde o cérebro com a estimulação endógena de opióides, resultando na regulação negativa dos receptores compensatórios.150-152]. Vale ressaltar que viciados em abstinência são conhecidos por comer em excesso o açúcar, talvez como um substituto para as ações dos opiáceos no cérebro. Sua busca pelo açúcar é tal que pode levar à obesidade e à desregulação da glicose [161-163]. Por isso, direcionar tratamentos anti-craving usados ​​na dependência de opiáceos pode ser benéfico no tratamento de compulsão alimentar (por exemplo, com buprenorfina [164], buprenorfina / naloxona [165], D-fenilalanina / L-aminoácidos / naloxona [163]). A identificação de marcadores genéticos que são comuns entre a dependência de opiáceos e compulsão alimentar (em vez de obesidade) também pode acelerar o progresso do tratamento. O apoio a esta ideia foi fornecido por estudos clínicos nos quais a diminuição da ligação da ínsula-receptor mu em pacientes com bulimia nervosa [166] e uma maior frequência da variante A118G do receptor mu (implicada na recompensa e dependência) entre os indivíduos obesos com TCAP versus obesos não portadores de TCAP foi relatada [17].

Acetilcolina (ACh)

Um aumento na ACh extracelular tem sido associado ao início da saciedade [167]. No modelo do vício em açúcar, os ratos que consomem açúcar desenvolvem um atraso no aumento da ACh, o que pode ser uma das razões pelas quais o tamanho da refeição compulsiva aumenta ao longo do tempo [77]. Os neurônios colinérgicos de Accumbens também parecem ter um papel nos comportamentos aversivos. Os sinais comportamentais de abstinência de drogas são frequentemente acompanhados por alterações no equilíbrio DA / ACh no NAc; DA diminui enquanto ACh aumenta. Este desequilíbrio foi demonstrado durante a retirada de várias drogas de abuso, incluindo morfina, nicotina e álcool [168-170]. Ratos consumindo açúcar também mostram este desequilíbrio neuroquímico em DA / ACh durante a retirada. Esse resultado ocorre quando os ratos recebem naloxona para precipitar a retirada do tipo opiáceo [22] e após 36 h de privação de alimentos [19].

Serotonina

Hoebel e colegas conduziram estudos seminais em ratos que ajudaram a estabelecer as bases para a serotonina ser alvo no tratamento de uma alimentação anormal [171, 172]. No modelo HD + Stress, a fluoxetina, um inibidor selectivo da recaptação da serotonina (ISRS) aprovado para o tratamento da bulimia, diminuiu a ingestão de ratos HD + noStress tão potentemente quanto o consumo excessivo de ratos DH + Stress na 2 h. No pós-tratamento 4 h, a fluoxetina foi ainda eficaz nos ratos com compulsão alimentar, mas não nos controlos HD + noStress [53]. Assim, uma HD pode impor mudanças duradouras na regulação da saciedade, uma função chave da serotonina, apesar do peso corporal normal. Sabe-se que o estresse aumenta temporariamente os níveis sinápticos de serotonina, o que pode explicar a eficácia anorética prolongada da fluoxetina observada nos ratos HD + Stress [53]. Por outro lado, a fluoxetina é ineficaz na redução do consumo de compulsão alimentar se os ratos estiverem em balanço energético negativo, possivelmente devido à insuficiência de serotonina sináptica para a ação dos ISRSs [173]. Além disso, a fluoxetina exerceu o efeito anorético mais forte em ratos com acesso prolongado esporádico (24h) a alimentos apetitosos em relação a ratos com uma HD que nunca teve alimento palatável ou teve todos os dias [54]. Assim, o papel do alimento palatável intermitente para interagir com uma HD para interromper a função da serotonina não deve ser subestimado.

Receptores GABA e Glutamato

O receptor GABA-B chamou atenção na última década devido à capacidade dos agonistas de reduzir a autoadministração de medicamentos em estudos com animais e por seu potencial no tratamento de transtornos por uso de substâncias [174, 175]. No modelo de acesso limitado, o agonista do GABA-B baclofen reduziu o consumo de gordura, assim como as emulsões sólidas com alto teor de gordura (56%), em ratos com acesso breve diário e esporádico a doses que estimularam ou não tiveram efeito sobre a ingestão de ração [116, 121]. Em contraste, baclofen não teve efeito sobre a ingestão de três soluções diferentes de sacarose (3.2%, 10%, 32%) em ratos com acesso limitado esporádico ou diário [121]. Quando a gordura e a sacarose foram misturadas, o baclofeno reduziu a ingestão em ratos com acesso esporádico ou diário quando a concentração de sacarose era baixa (3.2%, 10%), mas não teve efeito em nenhum dos grupos quando a concentração de sacarose foi alta (32%)118]. Resultados semelhantes foram relatados por outros. Por exemplo, o baclofeno não reduz o consumo de um alimento palatável contendo 40% de gordura e ∼16% de sacarose em um modelo de rato com compulsão alimentar [112]. No trabalho relatado por Hoebel e colegas, o baclofeno reduziu o consumo de gordura vegetal em ratos com acesso diário ao 2-h, mas não teve efeito sobre a ingestão de uma solução de açúcar [111]. Assim, os efeitos redutores do consumo de baclofen em ratos parecem ser específicos de alimentos ricos em gordura, sendo a eficácia atenuada pelo aumento das concentrações de açúcar.

Nenhum-a-menos, recentes ensaios clínicos sugerem a utilidade potencial de baclofen no tratamento da compulsão alimentar [176, 177]. Especificamente, o baclofeno reduziu significativamente o tamanho da compulsão no rótulo aberto [176], bem como estudos controlados com placebo [177]. Os tipos de alimentos consumidos e a composição de macronutrientes das binges não foram avaliados nesses ensaios. No entanto, os dados do rato sugerem que o baclofen pode revelar-se mais eficaz para as pessoas que se alimentam principalmente de alimentos gordurosos que não são ricos em açúcar.

O trabalho com o fármaco topiramato indica que as alterações funcionais nos receptores GABA-A e glutamato podem estar subjacentes à ingestão de compulsivos produzidos por um HD e estresse. Usando seu modelo HD + Stress modificado, Cifani et al. constataram que, enquanto a fluoxetina e a sibutramina suprimiam a ingestão de compulsão alimentar, somente o topiramato reduziu seletivamente a ingestão no grupo HD + Stress sem afetar a ingestão nos grupos controle puro, somente estresse e somente HD [60]. Os autores suspeitam que possam ser propriedades anti-craving do topiramato promovidas pela sua ativação dos receptores GABA-A e inibição dos receptores de glutamato AMPA / cainato que suprimiram seletivamente o consumo de compulsão alimentar [60, 178]. Com vista para o infeliz perfil de efeitos secundários, o topiramato foi eficaz na redução clinica do consumo excessivo de álcool [179]. No entanto, os resultados de roedores são valiosos na medida em que eles sugerem a neurobiologia única criada pela interação de restrição calórica do passado, estresse e comida saborosa para alterar o controle do cérebro de comer. Futuras investigações sobre o papel do GABA e do glutamato no consumo compulsivo são justificadas.

Eixo HPA

Além da influência aparentemente forte que a DH tem na compulsão alimentar subsequente, evidências recentes também sugerem que a compulsão alimentar pode reduzir o estresse, tornando mais difícil extinguir o comportamento de compulsão alimentar. Bart Hoebel fez a previsão antecipada de que “a liberação de DA induzida pelo estresse pode facilitar os circuitos no NAc e em outros locais que processam estímulos e respostas de alimentação” ([57pg. 182). De fato, o estresse e especificamente a CORT, desde então, demonstraram aumentar a liberação da DA no NAc [58, 59]. Como já mencionado, o aumento dos níveis de CORT é um marcador hormonal de ratos com compulsão alimentar no modelo HD + Stress [41, 61]. Cifani et al., Observaram níveis elevados de CORT usando sua versão modificada do modelo HD + Stress [60, 90]. Ingestão alimentar palatável tem mostrado reduzir a ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA)114, 180, 181]. Em camundongos, a restrição de energia pode aumentar a sensibilidade a estressores (acompanhada de maior liberação de CORT) e pode aumentar a ingestão de uma dieta rica em gordura em resposta ao estresse [182]. É importante ressaltar que o CORT também é aumentado durante a remoção da dieta rica em gordura [2], como está em abstinência de drogas aditivas [183]. Isso pode criar um ciclo vicioso vicioso de comer comida saborosa quando estressado e sofrer as conseqüências de uma retirada palatável de alimentos, um estressor em si [180].

Para resolver isso, Cottone et al. verificaram que ratos com acesso intermitente a alimentos palatáveis ​​provocam sintomas de abstinência quando o alimento palatável não está disponível, sintomas revertidos pelo antagonismo dos receptores do fator liberador de corticotropina (CRF) -1 [4]. O mesmo processo pode estar ocorrendo em transtornos alimentares caracterizados por compulsão alimentar. Em indivíduos obesos com níveis de cortisol no TCAP são elevados em relação a indivíduos obesos sem TCAP [184, 185]; níveis de cortisol no sangue em resposta ao estresse preveem maior ingestão de doces [186]; e os níveis salivares de cortisol estão positivamente correlacionados com a severidade da ingestão compulsiva [187]. Além de ativar as respostas ao estresse, o CORT também está implicado na motivação para buscar substâncias recompensadoras [158, 188-190]. Portanto, qualquer coisa que possa deter esse ciclo (por exemplo, a substituição de alimentos palatáveis ​​por uma recompensa saudável e / ou farmacologicamente direcionados para a ativação de HPA) pode revelar-se terapeuticamente útil no tratamento da compulsão alimentar, prevenindo a recaída. Mais pesquisas são necessárias para determinar se a ativação anormal de hormônios HPA ao estresse é um fator de risco pré-existente para o consumo excessivo de álcool, como sugere um estudo [185].

Ainda assim, as elevações do CORT no modelo HD + Stress e em indivíduos com TCAP sugerem que a compulsão alimentar associada ao estresse envolve disfunção no eixo HPA. Assim, direcionar os hormônios do estresse pode ser eficaz no tratamento da compulsão alimentar. Nociceptina / orfanina é um ligante endógeno do receptor opióide nociceptina (também conhecido como OP4, ORL1). Suas ações anti-stress e aumento do apetite, ambas reversíveis pela CRF, o chamaram de antagonista funcional do CRF [191]. Curiosamente, doses baixas, mas não altas, reduzem significativamente o consumo excessivo de ratos HD +192]. Embora os efeitos tenham sido descritos como “leves” pelos pesquisadores, isso sugere que não devemos negligenciar a abordagem de tratar compulsão alimentar com drogas que aumentam o apetite, se eles também puderem reduzir farmacologicamente o estresse. Assim, a dosagem pode ser crítica. Uma característica adicional atraente desta molécula é que, ao contrário dos antagonistas do CRF, pode estar exercendo efeitos terapêuticos sem inibir o eixo HPA [191].

O salidrosídeo é um glucósido em Rhodiola rosea L. (também conhecido como Golden Root, Roseroot), uma planta conhecida no leste europeu e na Ásia por suas propriedades anti-estresse 'adaptogênicas' [193, 194]. No modelo HD + Stress, doses deste composto não tiveram efeito sobre a ração ou ingestão de alimentos palatáveis ​​de ratos de controle puro, somente estresse, ou apenas HD, mas aboliram completamente o consumo de comida saborosa no HD + estresse ratos. Também porque não afetou a ingestão de ratos não-ciclados quando saciados ou privados de alimentos [62], o efeito não pode ser devido à supressão de um aumento geral na ingestão (fome ou induzida pela palatabilidade) como é típico dos agentes serotoninérgicos [62]. Embora o composto possa aumentar as monoaminas e B-endorfina, o efeito anti-compulsão alimentar é atribuído a um enfraquecimento do estresse [195já que o composto também aboliu a elevação típica do CORT desses ratos com compulsão alimentar [62]. O antagonismo direto dos receptores CRF-1 também pode ser um alvo promissor, tendo em vista a evidência de que eles reduzem a procura palatável de alimentos induzida pelo estresse em ratos [190, 196].

• Três modelos de ratos de comer do tipo compulsivo e seus resultados neuronais são descritos
• Os resultados associados à compulsão são diferentes dos não compulsivos.
• A compulsão alimentar pode ocorrer independentemente da obesidade.

Suporte para os estudos aqui descritos fornecidos por MH67943 (RLC), MH60310 (RLC), Instituto Penn State para Diabetes e Obesidade (RLC), Associação Nacional de Desordens Alimentares (NMA) e DK079793 (NMA), DK066007 (MMB), P30DK056336 (MMB ) e Prêmio NEDA Laureate (MMB).

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