Sensibilização comportamental induzida por alimentos, sua sensibilização cruzada à cocaína e à morfina, bloqueio farmacológico e efeito na ingestão de alimentos (2006)

J Neurosci. 2006 Jul 5;26(27):7163-71.

Le Merrer J1, Stephens DN.

PMID: 16822973

DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.5345-05.2006

Sumário

A administração repetida de drogas abusadas sensibiliza seus efeitos estimulantes e resulta em um ambiente pareado com drogas, provocando atividade condicionada. Testamos se a comida induz efeitos semelhantes. Camundongos machos privados de comida receberam comida nova durante 30 minutos de testes em uma pista (grupo FR) que mediu a atividade locomotora. Enquanto a atividade desse grupo aumentou com a repetição dos testes, a de um grupo exposto às pistas, mas que recebeu a comida na gaiola doméstica (grupo FH), ou de um grupo saciado pela pré-alimentação antes do teste (grupo SAT), diminuiu. Quando exposto às pistas na ausência de alimento, o grupo pareado foi mais ativo do que os outros grupos (atividade condicionada); nenhuma diferença de atividade foi observada em um aparelho alternativo, não pareado com alimentos. A atividade condicionada sobreviveu a um período de 3 semanas sem exposição à pista. A atividade condicionada foi seletivamente reduzida pelo antagonista opiáceo naltrexona (10-20 mg / kg) e pelo antagonista do receptor AMPA não competitivo GYKI 52466 [1- (4-aminofenil) -4-metil-7,8-metilenodioxi-5H-2,3, Cloridrato de 5-benzodiazepina] (10-1 mg / kg). O antagonista D23390 SCH7 [R (+) - 8-cloro-3-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-fenil-1-tetrahidro-3H-15-benzazepina cloridrato] (30-2 mcg / kg ) e sulpirida antagonista de D25 (125-10 mg / kg) reduziram a atividade de forma não específica. Uma única dose intraperitoneal de cocaína (20 mg / kg) ou morfina (52466 mg / kg) aumentou a atividade em comparação com solução salina, sendo o efeito estimulante maior no grupo de FR, sugerindo “sensibilização cruzada” a essas drogas. No entanto, o pré-tratamento com GYKI XNUMX ou naltrexona em doses que suprimiram a atividade condicionada em animais FR suprimiu a sensibilização cruzada à cocaína. Quando permitido o acesso ad libitum à comida na pista, os camundongos FR consumiram mais pellets em um teste de tempo limitado. Assim, muitas das características da sensibilização comportamental a drogas podem ser demonstradas com a recompensa alimentar e podem contribuir para a ingestão excessiva.

Introdução

Quando administrado repetidamente, os efeitos estimulantes das drogas de abuso aumentam (Eikelboom e Stewart, 1982; Robinson e Becker, 1986). Este fenômeno é conhecido como sensibilização comportamental e pode ser duradouro. Pesquisadores de vício estudam a sensibilização comportamental como um exemplo de plasticidade comportamental associada ao abuso de drogas, na expectativa de que a compreensão dos mecanismos neurais subjacentes a essa forma de plasticidade possa fornecer informações sobre outros eventos plásticos subjacentes ao abuso. Uma teoria do abuso de drogas e recaída (Robinson e Berridge, 1993, 2001) postula que a sensibilização comportamental ocorre porque o consumo repetido de drogas sensibiliza a transmissão em vias neurais que normalmente envolvem processos condicionados de incentivo subjacentes à busca e desejo de drogas.

Muitos aspectos da sensibilização comportamental parecem refletir o estabelecimento de associações condicionadas entre as propriedades estimulantes incondicionadas da droga e o ambiente no qual a droga é experimentada (Stewart e outros, 1984; Vezina e Stewart, 1984; Stewart e Vezina, 1988; Vezina et al., 1989; Crombag e outros, 1996), de modo que o ambiente em que a droga foi experimentada aumenta a atividade mesmo quando nenhuma droga é administrada (atividade condicionada) (Stewart, 1983). Está bem estabelecido que os estímulos ambientais emparelhados com reforçadores apetitivos primários aumentam a atividade locomotora (Sheffield e Campbell, 1954; Bindra, 1968). Porque as drogas psicoestimulantes e opiáceos são potentes recompensas (Volkow e Wise, 2005), sinais ambientais associados a eles também devem aumentar a atividade. Assim, uma explicação potencial da atividade condicionada é que ela reflete a relação preditiva da recompensa do ambiente com a droga, em vez da relação preditiva-estimulante. A esse respeito, não se espera que a recompensa de drogas seja diferente das recompensas naturais.

Esse relato de condicionamento seria consistente com os paralelos entre a sensibilização comportamental com outras formas de aprendizado e a plasticidade sináptica. Assim, a aquisição de sensibilização comportamental é bloqueada por tratamentos incluindo antagonistas de NMDA (Lobo e Khansa, 1991; Kalivas e Alesdatter, 1993; Stewart e Druhan, 1993) e inibidores da síntese de proteínas (Karler et al., 1993) que bloqueiam a potencialização ea aprendizagem a longo prazo. Além disso, porque a dopamina por sua ação em D1 receptores facilita a plasticidade sináptica (Beninger e Miller, 1998; Nestler, 2001), o aumento induzido pelo psicoestimulante na dopamina sináptica pode facilitar a formação de associações condicionadas particularmente fortes entre o reforçador e o ambiente.

O objetivo do presente estudo foi testar se a comida, uma recompensa natural, poderia apoiar a sensibilização comportamental em camundongos. Nós monitoramos a atividade locomotora de camundongos carentes de alimento nas pistas em que eles foram expostos diariamente a pelotas adocicadas, e comparamos com os animais colocados diariamente nas pistas, mas na ausência de pellets (dados posteriormente na gaiola de origem), ou expostos a pellets nas pistas, mas saturaram 30 min antes do teste. A expressão da atividade condicionada induzida por alimentos foi então testada quanto à especificidade de contexto e longevidade, e o envolvimento de mecanismos glutamatérgicos dopaminérgicos, opioides e AMPA foi avaliado. A sensibilização cruzada aos efeitos estimulantes da cocaína e da morfina foi testada, bem como os efeitos da naltrexona, 1- (4-aminofenil) -4-metil-7,8-methylenedioxy-5HCloridrato de -2,3-benzodiazepina (GYKI 52466) e R(+)-7-chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1HCloridrato de -3-benzazepina (SCH23390) sobre a sensibilização cruzada à cocaína. Finalmente, avaliamos a capacidade de um contexto de pareamento de alimentos para induzir o aumento da ingestão de alimentos em animais previamente condicionados.

Materiais e Métodos

Assuntos

Os sujeitos eram ratos machos (C57BL / 6 × SV129) criados no Departamento de Psicologia da Universidade de Sussex e pesavam 25-30g no início dos experimentos. Eles foram alojados em grupos de dois ou três por gaiola em um ciclo de luz / escuridão 12 h (luzes apagadas no 7 PM), a uma temperatura de 19 – 21 ° C e 50% de umidade. Uma semana antes do início da aquisição da sensibilização induzida pelos alimentos, os ratos tinham restrição alimentar para reduzir o peso corporal a ∼90% do seu peso de alimentação livre. A água estava disponível ad libitum. Todas as experiências foram aprovadas pelo comitê de ética institucional e foram realizadas sob a legislação do Reino Unido em experimentação animal [Animal (Scientific Procedures) Act, 1986].

Aparelhos de teste

A actividade locomotora foi avaliada em pistas circulares de polipropileno (diâmetro interno, 11 cm; diâmetro externo, 25 cm; altura, 25 cm) equipadas com oito fotovoltaicos de infravermelhos espaçados a intervalos regulares e posicionados 2 cm acima do chão (Mead e Stephens, 1998). O número de cruzamentos de feixe após três quebras consecutivas em uma direção foi usado como uma medida de locomoção direta. A especificidade de contexto foi testada em caixas metálicas rectangulares [19 cm (largura) × 45 cm (comprimento) × 20 cm (altura)] equipado com três feixes de infravermelhos horizontais paralelos posicionados 1 cm acima do chão e espaçados a intervalos regulares ao longo do eixo longitudinal. A atividade para frente foi pontuada como o número de vezes que um animal quebrou dois feixes consecutivos.

Experimento 1: aquisição de sensibilização locomotora condicionada por alimentos

Cada sessão diária consistiu numa corrida pré-exposição de 10 min (corrida A), seguida de uma pausa 5 min durante a qual os animais foram substituídos nas suas gaiolas. Os ratos foram então devolvidos às pistas de locomoção para 20 min (execução B). Este protocolo foi elaborado para simular um protocolo clássico de sensibilização comportamental à droga, no qual os animais são primeiramente habituados às gaiolas / pistas de atividade durante uma primeira corrida, e depois injetados com a droga ou seu veículo e retornados ao aparelho de atividade por um tempo. Corrida de condicionamento.

Três grupos separados de animais 10 foram constituídos. No primeiro grupo (comida nas passarelas, faminta: FR), os animais receberam pellets 20 adoçados (20 mg cada; peletes Noyes Precision, Fórmula P; Dietas de pesquisa, New Brunswick, NJ) espalhados nas pistas quando voltaram para a corrida B. No segundo grupo (comida na gaiola da casa, com fome: FH), os ratos foram expostos às pistas como descrito para o grupo FR, exceto que não adoçado pellets estavam disponíveis no aparelho. Vinte pelotas adoçadas por animal foram dadas na gaiola doméstica 45 min após o término da sessão comportamental. Um terceiro grupo (alimento nas pistas, saciado: SAT) foi como o grupo FR, incluindo a disponibilidade de pellets adoçados, exceto que os animais foram saciados 30 min antes da sessão comportamental recebendo os mesmos pellets adoçados. ad libitum em sua gaiola em casa. Todos os animais foram alimentados com ração padrão de laboratório à tarde (em 3-4 PM) em intervalos de tempo variáveis ​​(60-90 min) após o teste, para limitar a possível associação entre o teste e a alimentação da ração. Os animais não estavam habituados a pellets açucarados antes do início dos experimentos para evitar a interferência com o condicionamento subsequente. Os animais FR comeram todos os pellets nas pistas após duas a três sessões.

Experimento 2: especificidade de contexto da resposta locomotora condicionada induzida por alimentos

No final da fase de aquisição, os animais dos grupos FR e FH foram expostos às pistas ou às caixas de atividade retangulares. O protocolo foi idêntico para as sessões de aquisição, exceto que a atividade para frente foi medida na ausência de pellets adoçados (atividade condicionada). Após a recuperação total do nível de desempenho (três a quatro sessões de aquisição), os animais foram retestados em ordem contrabalançada.

Longevidade da resposta locomotora condicionada induzida por alimentos

Após três a quatro sessões de aquisição, os animais FR e FH foram novamente testados para atividade condicionada nas pistas de locomoção (dia 1). Nenhum pellet adoçado foi dado. A próxima sessão foi uma sessão normal de aquisição, com pellets adoçados disponíveis. Em seguida, as sessões diárias foram suspensas durante as semanas 3, permanecendo os animais em privação de alimentos. No dia 22, os camundongos foram reexpostos para as pistas na ausência de pellets adocicados para avaliar a atividade condicionada.

Experimento 3: efeitos de antagonistas dopaminérgicos na expressão de atividade condicionada induzida por alimentos

Dois grupos de animais ingênuos 9-10 foram constituídos (grupos FR e FH). No final da fase de aquisição, estes animais foram injetados com o D1 antagonista do receptor SCH23390 (em 15 ou 30 μg / kg, ip) ou veículo seguindo um desenho quadrado latino; nenhum pellet adoçado foi dado. Os animais foram injetados 5 min antes da corrida A, para avaliar possíveis efeitos na atividade antecipatória. Após cada sessão de testes de drogas, os animais foram submetidos a três a quatro sessões normais de aquisição (pellets adoçados disponíveis) para permitir a recuperação completa do seu nível de desempenho. Mais dois FR e FH (n = 7-9) foram constituídos de animais ingênuos para testar os efeitos do D2/D3 Sulpirídeo do antagonista do receptor (25, 75 ou 125 mg / kg) versus veículo, usando o mesmo desenho experimental, exceto que o sulpiride foi injetado 30 min antes da corrida A.

Experimento 4: efeitos dos antagonistas dos receptores opiáceos e AMPA sobre a expressão da atividade condicionada induzida por alimentos

Os animais FH e FR do experimento de longevidade foram sucessivamente injetados com naltrexona opiácea não seletiva, mas de longa duração (10 e 20 mg / kg, ip) ou veículo, e o antagonista de AMPA GYKI 52466 (5 ou 10 mg / kg, ip ) ou veículo, seguindo um desenho quadrado latino; não havia pellets adoçados durante a execução B. A naltrexona foi administrada 30 min antes da corrida A; GYKI 52466 foi injetado imediatamente antes da corrida A devido à sua curta meia-vida. Após cada sessão de testes de drogas, os animais foram submetidos a três a quatro sessões normais de aquisição para permitir a recuperação total do seu nível de desempenho.

Experimento 5: efeitos da injeção de desafio de cocaína e morfina

Dois grupos de animais ingénuos 10 foram constituídos: um grupo FR e um grupo FH. No final da fase de aquisição, os animais receberam uma injeção de desafio de cocaína (10 mg / kg, ip) ou uma injeção de veículo (solução salina) imediatamente antes da execução de B; nenhum pellet adoçado foi dado. A execução B durou apenas 10 min. Após a recuperação total do nível de desempenho (três a quatro sessões), os animais foram novamente testados em ordem contrabalançada. Da mesma forma, mais dois grupos de oito animais FR e oito FH foram constituídos para testar os efeitos de uma injeção de desafio de morfina. No final da fase de aquisição, os animais receberam injeção de morfina (20 mg / kg, ip) ou veículo (solução salina) 15 min antes da corrida A; nenhum pellet adoçado foi dado. A execução B durou 10 min. Após a recuperação total do nível de desempenho, os animais foram novamente testados em ordem contrabalançada.

Modulação dos efeitos da cocaína pelo AMPA, opiato ou dopamina D1 antagonistas do receptor

Os animais FR e FH tratados previamente com naltrexona e GYKI 52466 foram utilizados neste experimento. Após três a quatro sessões de aquisição, eles receberam GYKI 52466 (10 mg / kg, ip) antes da corrida A seguida de cocaína (10 mg / kg, ip) antes da corrida B ou veículo (solução salina) antes da corrida A seguida de cocaína antes execute B; nenhum pellet adoçado foi dado. Após a recuperação total do nível de desempenho, os animais foram novamente testados em ordem contrabalançada. Em seguida, foram novamente testados nas mesmas condições, mas receberam naltrexona (20 mg / kg) ou SCH23390 (30 μg / kg) em vez de GYKI 52466. GYKI 52466 e SCH23390 foram injetados imediatamente antes da corrida A, e a naltrexona foi administrada 30 min antes da corrida A.

Experiência 6: capacidade do ambiente de alimentos emparelhados para facilitar a alimentação

Os animais FR e FH previamente tratados com sulpirida foram testados nas mesmas condições experimentais que durante as sessões de aquisição, exceto que a corrida B durou apenas 5 minutos e que 80 pellets adoçados estavam então disponíveis. A atividade direta foi monitorada durante a execução A e a execução B. A quantidade de peletes disponíveis para cada camundongo foi pesada antes e depois da execução B (levando em consideração qualquer derramamento). A ingestão de alimentos por camundongo foi expressa em gramas ou como uma porcentagem do peso corporal do animal.

Drogas

Cloridrato de cocaína, SCH23390, naltrexona (Sigma, Poole, UK) e cloridrato de morfina (McFarland Smith, Edimburgo, RU) foram dissolvidos em solução salina estéril a 0.9% e injectados intraperitonealmente num volume de 10 ml / kg. (Sulpirida (Tocris, Avonmouth, UK), bem como o antagonista de AMPA GYKI 52466 (IDR, Budapeste, Hungria) foram dissolvidos num pequeno volume de ácido clorídrico (0.1m), diluídos com solução salina estéril a concentração final e levado a pH 0.9-6.5 com NaOH (7 m).

análise estatística

Experiência 1.

Os dados foram analisados ​​usando ANOVAs de duas vias com grupo (FR, FH, SAT) como o fator entre-sujeito e sessão como o fator dentro do sujeito. Quando um efeito estatisticamente significativo foi encontrado, post hoc A análise foi realizada usando o teste de Student-Newman-Keuls. ANOVAs de uma via subseqüentes com sessão como o fator dentro do assunto foram calculadas para cada grupo para examinar as mudanças na atividade durante as sessões.

Experiência 2.

As diferenças na atividade locomotora entre os grupos FR e FH em diferentes contextos foram analisadas usando o Student's t teste para amostras independentes. No que diz respeito ao experimento de longevidade, os dados foram analisados ​​usando ANOVAs de duas vias com o grupo como fator entre indivíduos e dia (1 ou 22) como a medida repetida.

Experiências 3 e 4.

Os dados em diferentes condies de tratamento foram analisados ​​utilizando ANOVAs de duas vias com o grupo (FR, FH) como o factor entre os indivuos e a dose como a medida repetida. ANOVAs de uma via subseqüentes com sessão como o fator dentro do sujeito foram usadas para examinar as mudanças dependentes de dose na atividade durante as sessões.

Experiência 5.

Os dados sobre os diferentes tratamentos foram analisados ​​utilizando ANOVAs de duas vias com o grupo (FR, FH) como o fator entre indivíduos e o tratamento ou pré-tratamento como a medida repetida.

Experiência 6.

As diferenças na ingestão alimentar entre os grupos FR e FH em diferentes contextos foram analisadas usando um Student's t teste para amostras independentes.

Consistentes

Experiment 1

Os camundongos foram autorizados a explorar pistas circulares para 10 min (corrida A) antes de serem removidos por breves instantes para permitir que as pelotas adoçadas fossem colocadas na pista, e foram então devolvidas (corrida B). Como mostrado em Figura 1A, a exposição diária repetida à comida nas pistas durante a corrida B nas sessões 14 levou a um persistente alto nível de atividade locomotora durante a corrida A (atividade antecipatória) no grupo que recebeu comida na pista enquanto com fome (FR), mas não em camundongos que receberam alimentos na gaiola de origem (FH) ou ratos que foram saciados por alimentação antes de colocar na pista (SAT) (efeito de grupo: F(2,26) = 6.53, p <0.01; efeito das sessões: F(13,338) = 3.39, p <0.0001). Ao longo das 14 sessões, a atividade foi maior no grupo FR do que nos grupos FH e SAT (post hoc, p <0.01), atribuível à diminuição significativa da atividade ao longo das sessões em FH (F(13,117) = 2.93; p <0.01) e SAT (F(13,104) = 2.15; p <0.05) grupos, mas não no grupo FR (F(13,117) = 1.37; NS).

 

Figura 1. Painel do 

Aquisição de atividade condicionada induzida por alimentos. A exposição diária repetida (sessões 14) às pistas do sistema locomotor resultou no aumento da actividade para a frente (média ± SEM) durante a corrida A (A) e executar B (B) em animais famintos que receberam pellets açucarados no aparelho (FR) (n = 10) em comparação com animais famintos que receberam pellets açucarados em sua gaiola de origem (FH) (n = 10) e animais saciados com pellets açucarados disponíveis ad libitum 30 min antes do teste (SAT) (n = 10). A alocação das contagens de atividade para bins de 5 min nas últimas quatro sessões (média ± SEM) indicou que a atividade locomotora aumentou no final da corrida B em animais FH expostos repetidamente às pistas (C), justificando uma análise separada do primeiro 5 min da série B (D) (∗p <0.05; ∗∗p <0.01, ANOVA seguido por Newman – Keuls post hoc análise).

 

Da mesma forma, dar pellets adocicados nas pistas também resultou no aumento da atividade locomotora durante a corrida B no grupo FR, enquanto a atividade diminuiu nos grupos FH e SAT (efeito de grupo: F(2,26) = 8.00, p <0.01; efeito das sessões: F(13,338) = 3.53, p <0.0001; Interação G × S: F(26,338) = 3.99, p <0.0001) (FIG. 1B). Ao longo do treinamento, a atividade foi maior no grupo FR do que nos grupos FH e SAT (post hoc significado vs grupo FH: p <0.05; vs grupo SAT: p <0.01), refletindo um aumento significativo entre as sessões no grupo FR (F(13,117) = 3.12; p <0.001), a maioria dos quais ocorrendo após três a cinco sessões, mas uma diminuição na FH (F(13,117) = 6.21; p <0.0001) e SAT (F(13,104) = 3.70; p <0.0001) grupos.

O curso temporal da actividade locomotora durante a corrida B em animais repetidamente expostos às pistas foi avaliado através da expressão das contagens de actividade em caixas de 5 min ao longo das últimas quatro sessões (11-14) (FIG. 1C). A atividade foi maior nos animais FR do que nos animais FH e SAT (efeito de grupo: F(2,26) = 7.29; p <0.01), com uma tendência geral de aumentar ao final da execução (efeito do tempo: F(2,26) = 7.01; p <0.001). No entanto, tal tendência alcançou significância apenas em animais FH (F(3,27) = 5.25; p <0.01), e não em FR (F(3,27) = 2.61; NS) nem animais SAT (F(3,27) = 1.23; NS). As diferenças mais significativas entre os grupos FR e FH / SAT foram observadas durante o primeiro 5 min da corrida B (F(2,26) = 10.28; p <0.0001), apesar do tempo necessário para os animais RF comerem os pellets de açúcar (todos os pellets foram consumidos em ~ 3-4 min). Levando esse resultado em consideração, restringimos a análise estatística aos dados dos primeiros 5 minutos da execução B (FIG. 1D). Os animais FR, mas não os animais FH ou SAT, apresentaram um aumento significativo em sua atividade locomotora sobre as sessões 14 (a maior parte do aumento ocorreu em três a quatro sessões) quando os pellets adoçados estavam disponíveis durante a corrida B (efeito de grupo: F(2,26) = 8.52, p <0.01; efeito das sessões: F(13,338) = 5.95, p <0.0001; Interação G × S: F(26,338) = 3.80, p <0.0001). Mais uma vez, a atividade foi maior nas 14 sessões no grupo FR do que nos grupos FH e SAT (post hoc significado, p <0.01). A ANOVA unilateral subsequente indicou um aumento significativo na atividade no grupo de FR ao longo das sessões (F(13,117) = 4.80; p <0.0001), mas uma diminuição significativa na FH (F(13,117) = 4.86; p <0.0001) e SAT (F(13,104) = 4.07; p <0.0001) grupos.

Experiment 2

Quando testados nas pistas circulares na ausência de pellets adocicados, os animais do grupo FR foram mais ativos que os animais FH durante a corrida A (t(18) = 2.72, p <0.05; atividade ± SEM: FH, 33.90 ± 5.84; FR, 80.60 ± 16.25), durante a execução B (t(18) = 3.39, p <0.01; atividade ± SEM: FH, 28.10 ± 13.86; FR, 152.60 ± 34.02), e, mais especificamente, durante os primeiros 5 min da execução B (t(18) = 4.02; p <0.01) (FIG. 2A). Quando testados em um contexto diferente (caixas de atividade retangulares) não previamente emparelhados com alimentos, e na ausência de pellets adocicados, os animais FR não diferiram dos animais FH na atividade avançada durante a corrida A (t(18) <1.63, NS; atividade ± SEM: FH, 24.10 ± 4.25; FR, 44.80 ± 11.77), corrida B (t(18) = 1.48, NS; atividade ± SEM: FH, 39.30 ± 8.74; FR, 72.70 ± 20.87) ou durante o primeiro 5 min da execução B (t(18) = 1.34, NS) (FIG. 2A).

 

Figura 2. Painel do 

Especificidade de contexto e longevidade da atividade condicionada induzida por alimentos (média + EPM). Quando testados nas pistas, na ausência de pellets açucarados, os animais que receberam repetidas apresentações de pellets açucarados neste contexto (FR) (n = 10) apresentaram maior atividade locomotora do que os animais que receberam pellets em sua gaiola (FH) (n = 10), durante o primeiro 5 min da execução B (Aesquerda) (∗p <0.05, ∗∗p <0.01, aluno t teste). Quando testado em um contexto diferente (A, à direita), os animais FR não foram significativamente mais ativos que os animais FH. Note que as escalas são diferentes. A diferença de atividade observada entre FR (n = 9) e FH (n = 10) animais nas pistas no dia 1 (D1) persistiram durante 3 semanas [até ao dia 22 (D22)] de interrupção na exposição diária ao aparelho (B) (∗p <0.05; ∗∗p <0.01, aluno t teste).

 

Quando o treinamento em pista foi pausado por 3 semanas, um aumento na atividade locomotora durante a corrida A e B foi observado em ambos os grupos de animais, mas os animais FR continuaram mais ativos que os animais FH (atividade ± SEM: corrida A, dia 1, FH, 43.10 ± 7.98; FR, 80.11 ± 13.08; dia 22 FH, 64.10 ± 12.93; FR, 156.00 ± 39.74; executar B, dia 1, FH, 39.10 ± 13.34; FR, 170.67 ± 43.26; dia 22, FH, 110.40 ± 19.91; FR, 228.89 ± 68.90). ANOVAs de duas vias com grupo e dia de teste como fatores revelaram efeito principal significativo do grupo (F(1,17) = 6.61, p <0.05; F(1,17) = 5.67, p <0.05, respectivamente) e dia do teste (F(1,17) = 8.28, p <0.05; F(1,17) = 8.02, p <0.05, respectivamente) sem interação significativa. Em contraste, a interrupção não teve efeito significativo na atividade durante os primeiros 5 minutos da corrida B, animais FR permaneceram mais ativos do que animais FH (efeito de grupo: F(1,17) = 8.19, p <0.05; efeito do dia de teste: F(1,17) = 2.17, NS) (FIG. 2B).

Experiment 3

Pré-tratamento com SCH23390 não teve efeito sobre a atividade locomotora durante a corrida A (efeito de grupo: F(1,17) = 0.90, NS; efeito da dose: F(2,34) = 0.86, NS). Os animais FR foram mais ativos que os animais FH durante a corrida B (efeito de grupo: F(1,17) = 5.17, p <0.05), um padrão que não foi modificado por SCH23390 injeções (efeito da dose: F(2,34) = 2.06, NS) (tabela 1). Isso foi atribuído à ausência de SCH23390 efeito no grupo FR (F(2,16) = 0.32; NS), enquanto que a diminuição da atividade foi observada no grupo SF (F(2,18) = 6.20; p <0.01). Concentrando-se nos primeiros 5 min da corrida B (FIG. 3A), Os animais FR foram novamente mais activos que os animais FH e SCH23390 injeções não conseguiram suprimir essa diferença (efeito de grupo: F(1,17) = 16.51, p <0.001), embora na dose mais alta tendesse a reduzir a atividade locomotora (efeito da dose: F(2,34) = 3.60, p <0.05). Este efeito, no entanto, não atingiu significância nem no FR (F(2,16) = 2.11; NS) ou o FH (F(2,16) = 2.65; NS) grupo.

 

Veja esta tabela: 

Tabela 1. 

Efeitos do SCH23390, sulpirida, naltrexona e GYKI 52466 na atividade condicionada induzida por alimentos (média ± SEM) medida durante a corrida A e corrida B (20 min)

 

 

Figura 3. Painel do 

Efeitos do SCH23390 (A), sulpirida (B), naltrexona (C) e GYKI 52466 (D) na atividade condicionada induzida por alimentos (média ± SEM). SCH23390 e sulpiride não conseguiu suprimir a resposta alimentar durante o primeiro 5 min da corrida B em animais previamente expostos a pellets adocicados nas pistas (FR) (n = 9 por droga) em comparação com os animais que receberam pellets de açúcar em sua gaiola de origem (FH) (n = 7-10 por droga). Em contraste, a hiperatividade induzida por alimentos foi completamente inibida após pré-tratamento com naltrexona ou GYKI 52466 em animais FR (n = 8-9 por droga), em doses (20 e 10 mg / kg, respectivamente) que não tiveram efeito sobre a atividade basal em animais FH (n = 10 por droga) (∗p <0.05, ∗∗p <0.01, aluno t teste para comparar os grupos FH e FR para cada dose).

 

Embora doses crescentes de sulpirida tenham reduzido a atividade em todos os camundongos durante a corrida A, os animais FR permaneceram mais ativos que os animais FH (efeito de grupo: F(1,14) = 6.02, p <0.05; efeito da dose: F(3,42) = 8.32, p <0.01). Da mesma forma, os animais FR exibiram maior atividade locomotora durante a corrida B (efeito do grupo: F(1,14) = 11.72, p <0.01), e o pré-tratamento com sulpirida, embora reduza a atividade com o aumento das doses, não teve efeito significativo sobre esta diferença (efeito da dose: F(3,42) = 4.67, p <0.01) (tabela 1). Finalmente, durante o primeiro 5 min da corrida B apenas, os ratos FR foram mais ativos que os camundongos FH (efeito de grupo: F(1,14) = 7.65, p <0.05), e a sulpirida reduziu a atividade locomotora de forma semelhante em ambos os grupos (efeito da dose: F(3,42) = 4.86, p <0.01) (FIG. 3B).

Experiment 4

O pré-tratamento com naltrexona reduziu a atividade locomotora durante a corrida. Os animais FR não foram significativamente mais ativos que os animais FH (efeito de grupo: F(1,16) = 2.02, NS; efeito da dose: F(2,32) = 6.82, p <0.01). Em contraste, os animais FR exibiram maior atividade do que os animais FH durante a corrida B (efeito do grupo: F(1,16) = 7.58, p <0.05), uma diferença que a naltrexona tendeu a suprimir (efeito da dose: F(2,32) = 1.72, NS) (tabela 1). Como mostrado em Figura 3C, Os animais FR foram mais ativos que os animais FH durante o primeiro 5 min da corrida B (efeito de grupo: F(1,16) = 11.36, p <0.01). A naltrexona reduziu especificamente a atividade condicionada em animais FR, sem afetar a atividade locomotora em animais FH (efeito da dose: F(2,32) = 5.74, p <0.05; Interação G × D: F(2,32) = 6.09, p = 0.01). ANOVA one-way subsequente indicou uma diminuição da actividade dependente da dose em animais FR (F(2,14) = 6.11; p <0.05), mas nenhum efeito em animais FH (F(2,18) = 0.90; NS).

O tratamento com o antagonista do AMPA, GYKI 52466, tendeu a diminuir a atividade locomotora em ambos os grupos durante a corrida A (efeito da dose: F(2,34) = 3.02, NS), FR e FH exibindo níveis semelhantes de atividade (efeito de grupo: F(1,17) = 1.37, NS). GYKI 52466 reduziu a atividade locomotora em ambos os grupos durante a corrida B, mas esta diminuição foi mais pronunciada em animais FR do que em FH (efeito de grupo: F(1,17) = 4.06, NS; efeito da dose: F(2,34) = 9.10, p <0.001; Interação G × D: F(2,34) = 3.73, p <0.05) (tabela 1). As injecções de GYKI 52466 reduziram especificamente a actividade condicionada em animais FR durante o primeiro 5 min da corrida B (FIG. 3D), sem modificar a atividade locomotora em animais FH (efeito de grupo: F(1,17) = 5.23, p <0.05; efeito da dose: F(2,34) = 10.30, p <0.001; Interação G × D: F(2,34) = 6.43, p <0.01). ANOVA unilateral subsequente indicou um efeito de dose significativo de GYKI 52466 em animais FR (F(2,16) = 8.73; p <0.01), mas nenhum efeito em animais FH (F(2,16) = 1.38; NS).

Experiment 5

Para testar se a sensibilização comportamental aos alimentos mostrou sensibilização cruzada à cocaína, injetamos cocaína imediatamente antes da corrida B (FIG. 4A). Após a injeção de solução salina e na ausência de pellets adoçados, os animais do grupo FR apresentaram atividade aumentada durante a corrida B (10 min) em relação aos camundongos FH (atividade condicionada; t(18) = 2.15, p <0.05); a injeção de cocaína aumentou a atividade direta, quando comparada à injeção de solução salina, em ambos os grupos, mas o aumento da atividade após a cocaína foi maior no grupo FR do que no grupo FH. Uma ANOVA de duas vias com o grupo (G) e a droga (D) como fatores revelou efeito significativo do grupo (F(1,18) = 9.46; p <0.01) e tratamento medicamentoso (F(1,18) = 23.90; p <0.001), com uma interação G × D significativa (F(1,18) = 6.18; p <0.05).

 

Figura 4. Painel do 

Efeitos de uma cocaína desafiadora (A) ou morfina (B) injeção na resposta condicionada induzida por alimentos (média + EPM). A cocaína foi injetada imediatamente antes de executar B; a morfina foi administrada 15 min antes da corrida A. A cocaína e a morfina aumentaram a atividade locomotora em todos os animais; no entanto, o seu efeito estimulante foi acentuadamente potenciado em animais com alimentos condicionados (FR) (n = 8 – 10), comparado com os controlos (FH) (n = 8 – 10). Efeitos do pré-tratamento com GYKI 52466 (C), naltrexona (D), ou SCH23390 (E) sobre a sensibilização cruzada à cocaína. GYKI 52466 injetado imediatamente antes da corrida A ou naltrexona injetada 30 min antes da corrida Uma sensibilização cruzada suprimida à cocaína em animais FR (n = 9), e a atividade não foi diferente dos animais FH (n = 7). SCH23390 reduziu os efeitos estimulantes da cocaína, mas não conseguiu suprimir a diferença de atividade entre os animais FR e FH (∗p <0.05, ∗∗p <0.01, aluno t teste para comparar os grupos FR e FH em cada condição; †p <0.05, † †p <0.01, †††p <0.001, ANOVA).

 

A sensibilização cruzada à morfina foi avaliada através da injeção de morfina 15 min antes da corrida A (FIG. 4B). A atividade avançada foi aumentada pelo pré-tratamento com morfina em animais FR e FH durante a corrida A (efeito de drogas: F(1,14) = 10.93, p <0.01), sem diferença entre os grupos (efeito de grupo: F(1,14) = 0.11, NS; solução salina FH, 62.62 ± 16.49; FR, 87.50 ± 25.98; morfina FH, 210.62 ± 40.10; FR, 219.50 ± 80.34). Durante a corrida B, a morfina provocou aumento da atividade em ambos os grupos quando comparado com solução salina (efeito de drogas: F(1,14) = 5.10, p <0.05), e a atividade permaneceu maior em animais FR do que em animais FH (efeito de grupo: F(1,14) = 21.55, p <0.001).

A participação da atividade condicionada com alimentos na sensibilização cruzada aos efeitos da cocaína foi testada pelo pré-tratamento dos animais com GYKI 52466 e naltrexona, em doses que mostraram bloquear a atividade condicionada em experimentos anteriores, ou SCH23390, que, mesmo em uma dose que diminuiu globalmente a atividade locomotora, não foi capaz de suprimir a atividade condicionada. A pré-injecção de veículo ou GYKI 52466 não teve efeito na actividade durante a corrida A, os animais FR não foram mais activos que os animais FH (efeito de pré-tratamento: F(1,16) = 0.23, NS; efeito de grupo: F(1,16) = 0.23, NS; atividade ± SEM: solução salina FH, 38.20 ± 11.01; FR, 63.87 ± 24.44; GYKI 52466 FH, 51.10 ± 5.15; FR, 37.25 ± 7.54). Durante a execução B, o pré-tratamento com GYKI 52466 antes do desafio com cocaína suprimiu completamente a diferença na atividade observada após o pré-tratamento com veículo entre os animais FR e FH (efeito de pré-tratamento: F(1,16) = 8.52, p = 0.01; efeito de grupo: F(1,16) = 8.02, p <0.05; Interação P × G: F(1,16) = 11.07, p <0.001) (FIG. 4). Não foram observados efeitos de pré-tratamento com veículo versus naltrexona ou FR versus grupo FH nos animais durante a corrida A (efeito de pré-tratamento: F(1,16) = 1.03, NS; efeito de grupo: F(1,16) = 1.18, NS; atividade ± SEM: solução salina FH, 28.20 ± 7.24; FR, 58.50 ± 28.31; naltrexona FH, 27.90 ± 8.91; FR, 33.38 ± 8.31). Durante a corrida B, os animais FR pré-tratados com naltrexona antes do desafio com cocaína falharam em exibir maior atividade do que os animais FH como observado após o pré-tratamento do veículo (efeito de pré-tratamento: F(1,16) = 4.48, p = 0.05; efeito de grupo: F(1,16) = 7.30, p <0.05; Interação P × G: F(1,16) = 7.56, p <0.05) (FIG. 4). Finalmente, SCH23390 pré-tratamento reduziu a hiperatividade observada em animais FR em comparação com animais FH durante a corrida A (efeito de pré-tratamento: F(1,16) = 13.38, p = 0.05; efeito de grupo: F(1,16) = 4.00, NS; Interação P × G: F(1,16) = 5.77, p <0.05; atividade ± SEM: solução salina, FH, 38.20 ± 9.05; FR, 111.87 ± 30.67; GYKI 52466 FH, 25.00 ± 4.13; FR, 48.12 ± 25.86). No entanto, durante B, embora SCH23390 reduziu a resposta locomotora à cocaína em ambos os grupos, não conseguiu suprimir a diferença de atividade observada entre os animais FR e FH (efeito pré-tratamento: F(1,16) = 18.46, p <0.001; efeito de grupo: F(1,16) = 7.77, p <0.05; Interação P × G: F(1,16) = 4.05, NS) (FIG. 4).

Experiment 6

A capacidade das pistas para induzir a ingestão de alimentos foi avaliada em animais FR e FH, dando-lhes acesso a pellets 80 durante um 5 min. B. A actividade durante ambas as corridas A e B foi monitorizada e a quantidade total de pellets açucarados consumidos foi medido. A atividade durante a corrida A foi maior nos animais FR do que nos animais FH (t(14) = 2.34, p <0.05; atividade ± SEM: FH, 88.14 ± 12.94; FR, 207.44 ± 49.33). Em contraste, a atividade durante a execução B (5 min), quando os grânulos adoçados estavam disponíveis ad libitum, foi significativamente maior em camundongos FH do que em camundongos FR (t(14) = −4.85, p <0.0001; atividade ± SEM: FH, 24.00 ± 3.30; FR, 7.78 ± 1.49). A atividade mais baixa em animais FR foi atribuída à ingestão significativamente maior de pellets adoçados do que em animais FH, conforme expresso em gramas (t(14) = 2.70, p <0.05; quantidade consumida ± SEM: FH, 0.78 ± 0.1; FR, 1.08 ± 0.03) ou como uma porcentagem de seu peso corporal (t(14) = 3.58, p <0.01; relação de ingestão ± SEM: FH, 3.05 ± 0.45; FR, 4.77 ± 0.17).

Discussão

No presente estudo, camundongos privados de alimentos, expostos repetidamente a alimentos palatáveis ​​em um contexto específico, apresentaram aumentos progressivos e persistentes da atividade locomotora nesse contexto. Em contraste, os animais que receberam a comida em sua gaiola, ou os animais nos quais as propriedades recompensadoras do alimento foram anteriormente desvalorizadas por saciedade, mostraram uma diminuição na atividade locomotora após exposição repetida ao mesmo contexto. Estes dados assemelham-se ao desenvolvimento de sensibilização comportamental à exposição repetida e intermitente a drogas de abuso, como a cocaína. Após a sensibilização, a colocação de ratos no ambiente de alimentos emparelhados, mesmo na ausência de alimentos, resultou em maior atividade. Notavelmente, a amplitude tanto da resposta antecipatória (durante a corrida A) quanto da hiperatividade condicionada foi maior quando os animais FR foram colocados no mesmo contexto em que receberam os pares de alimentos repetidos. Nenhuma diferença significativa na atividade entre os grupos foi observada em um ambiente diferente, não condicionado.

Até onde sabemos, nossos resultados são o primeiro relato de sensibilização locomotora a alimentos palatáveis ​​em roedores. Um estudo anterior (Schroeder et al., 2001) não observou sensibilização em ratos repetidamente expostos a lascas de chocolate em gaiolas de atividade. No entanto, ao contrário do presente estudo, os animais não foram privados de alimentos. O balanço energético negativo pode, portanto, ser crítico no estabelecimento da sensibilização locomotora induzida pelos alimentos. A restrição alimentar facilita a transmissão dopaminérgica, especialmente no nucleus accumbens (Cadoni et al., 2003; Carr et al., 2003; Haberny et al., 2004; Lindblom et al., 2006) e aumenta as propriedades recompensadoras e estimulantes dos agonistas do receptor de dopamina (Carr et al., 2001) e drogas estimulantes (Deroche et al., 1993; Bell et al., 1997; Cabeza de Vaca e outros, 2004). Facilitação da transmissão dopaminérgica no nucleus accumbens e plasticidade nas vias associadas (Haberny et al., 2004; Haberny e Carr, 2005) pode ser um pré-requisito para o estabelecimento de sensibilização comportamental aos alimentos.

A comparação de sensibilização alimentar com sensibilização comportamental a drogas de abuso revela várias características comuns. A sensibilização comportamental a drogas aditivas persiste por meses após o término do tratamento (Paulson et al., 1991; Castner e Goldman-Rakic, 1999). No presente estudo, tanto a resposta antecipatória quanto a hiperatividade condicionada à recompensa alimentar persistiram durante um período de 3 semanas sem exposição ao ambiente de alimentos emparelhados, mostrando que ambas as respostas foram duradouras. Ainda não testamos períodos mais longos.

Nossa descoberta de que o contexto de pares de alimentos adquiriu a capacidade de evocar uma resposta locomotora condicionada é consistente com as observações (Bindra, 1968que estímulos ambientais emparelhados com reforços primários estimulam a atividade locomotora, um efeito que tem sido repetidamente confirmado (Jones e Robbins, 1992; Hayward e Low, 2005; Barbano e Cador, 2006). Além disso, a atividade locomotora observada em animais sensibilizados para alimentos expostos ao contexto de alimentos emparelhados quando o alimento foi omitido, foi semelhante em amplitude à sua atividade medida quando os alimentos estavam disponíveis. Este resultado sugere que a atividade locomotora sensibilizada observada em resposta à apresentação de alimentos foi uma resposta condicionada ao ambiente, ao invés de uma provocada pela comida.

O estabelecimento de sensibilização comportamental e atividade condicionada a fármacos depende de mecanismos relacionados àqueles subjacentes a algumas formas de potenciação de longo prazo, em que esses fenômenos são bloqueados por antagonistas de NMDA, inibidores de síntese de proteínas e dopamina D1 antagonistas. Os mesmos mecanismos não são especificamente requeridos para a expressão de sensibilização ou atividade condicionada, que parecem não depender criticamente de D1 mecanismos mediados por receptores (Beninger e Hahn, 1983; Cervo e Samanin, 1996; McFarland e Ettenberg, 1999). No entanto, a apresentação de pistas preditivas da disponibilidade de sacarose evoca a liberação de dopamina no nucleus accumbens (Roitman et al., 2004), sugerindo um papel potencial para os receptores de dopamina na resposta condicionada induzida por alimentos. No presente estudo, nem o D1 antagonista SCH23390 nem o D2/D3 o Sulpiride antagonista suprimiu de maneira confiável a expressão da locomoção condicionada, em doses que já tendiam a diminuir a atividade basal. Assim, a ativação de D1 e D2/D3 os receptores podem desempenhar apenas um papel inespecífico na expressão da atividade condicionada pelos alimentos, como ocorre com a atividade condicionada pela droga.

O pré-tratamento com o antagonista de opiáceos naltrexona aboliu a atividade de alimentos condicionados em animais FR, enquanto que teve pouco efeito sobre a atividade dos controles, sugerindo que os receptores opióides estão envolvidos na expressão de sensibilização induzida por alimentos. Não temos conhecimento dos dados sobre os efeitos do bloqueio de opioides na expressão da sensibilização à cocaína, embora a naltrexona bloqueie a expressão da sensibilização comportamental à metanfetamina (Chiu et al., 2005). A capacidade de outro antagonista opioide, a naloxona, diminuir a resposta dos operantes aos reforços alimentares (Glass et al., 1999) e atividade locomotora condicionada por alimentos na presença de alimentos (Hayward e Low, 2005), bem como a capacidade da morfina β-agonista em induzir a alimentação condicionada dependente do contexto (Kelley et al., 2000) sugere um papel para os receptores opiáceos nas respostas condicionadas pelos alimentos.

O desenvolvimento e expressão da sensibilização comportamental induzida pela cocaína está associada a alterações na neurotransmissão glutamatérgica (Lobo, 1998; Vanderschuren e Kalivas, 2000). Entre os receptores de glutamato, os receptores de AMPA parecem estar especificamente envolvidos no controle da expressão da atividade condicionada induzida pela droga (Pierce e outros, 1996; Cornish e Kalivas, 2001; Carlezon e Nestler, 2002; Boudreau e lobo, 2005) e antagonistas competitivos do receptor AMPA NBQX [2,3-di-hidroxi-6-nitro-7-sulfamoilbenzo (F) -quinoxalina] e DNQX (6,7-dinitroquinoxalina-2,3-diona) suprimem a atividade condicionada de anfetaminas e cocaína em camundongos (Cervo e Samanin, 1996; Mead e Stephens, 1998; Mead et al., 1999). Em ratos, o antagonista não-competitivo do receptor de AMPA GYKI 52466 bloqueia a expressão de respostas condicionadas à cocaína (Hotsenpiller et al., 2001). No presente estudo, GYKI 52466 aboliu a atividade de alimentos condicionados, sem influenciar a atividade espontânea (durante o primeiro 5 min da corrida B), sugerindo que a expressão de atividade condicionada por alimentos, como atividade condicionada por medicamentos, depende da ativação do AMPA receptores.

Uma vez que os animais são sensibilizados para uma droga, eles freqüentemente mostram sensibilização cruzada para outras drogas (Vezina et al., 1989) No presente estudo, a capacidade da cocaína e da morfina de aumentar a atividade locomotora foi acentuadamente aumentada em animais sensibilizados à comida, em comparação com o grupo controle. Embora essa resposta aumentada possa ser descrita como sensibilização cruzada, uma explicação alternativa é que a capacidade da cocaína ou morfina de estimular a atividade foi mais facilmente observada se os animais já estivessem mostrando uma locomoção aprimorada no ambiente emparelhado com alimentos (Stephens e Mead, 2004). No entanto, porque no experimento inverso, a exposição prévia a anfetaminas causa sensibilização da resposta locomotora a estímulos alimentares (Jones et al., 1990; Avena e Hoebel, 2003), pode ser que o emparelhamento de um contexto com drogas ou alimentos resulte na facilitação da sinalização em vias subjacentes comuns.

A sensibilização comportamental pode ser vista como o resultado de processos de aprendizagem associativa que envolvem o condicionamento do ambiente de drogas. De acordo com essa visão, a administração repetida de drogas no mesmo ambiente permite que pistas contextuais adquiram as propriedades de um estímulo condicionado (CS), enquanto a droga atua como um estímulo incondicionado. A apresentação do CS sozinho (o contexto) torna-se então suficiente para desencadear uma resposta condicionada semelhante à droga. Como a associação de estímulos ambientais com recompensa deve ser aprendida, o processo de aprendizagem, em vez do efeito de drogas, fornece a natureza incremental da sensibilização comportamental (Tilson e Rech, 1973; Pert et al., 1990). Aplicado ao fenômeno da sensibilização cruzada, este relato prevê que as drogas que impedem a expressão da atividade condicionada também devem suprimir a sensibilização cruzada para outras recompensas. Testamos essa previsão em animais alimentados com alimentos, administrando GYKI 52466 e naltrexona antes de expô-los à cocaína. Ambos os pré-tratamentos suprimiram a sensibilização cruzada aos efeitos estimulantes da cocaína. Em contraste, o pré-tratamento com SCH23390, que não conseguiu suprimir a atividade condicionada em animais FR, diminuiu a atividade locomotora em ambos os grupos, mas não conseguiu suprimir a sensibilização cruzada à cocaína. Assim, a sensibilização cruzada à cocaína observada em animais alimentados com alimentos reflete os efeitos agudos da droga na expressão da resposta condicionada ao ambiente de alimentos emparelhados.

Juntos, os presentes resultados sugerem que a sensibilização comportamental ocorre não apenas para drogas de abuso, mas também para uma recompensa natural, comida, e que essas formas de sensibilização têm muitas características em comum. Por um lado, os dados atuais sugerem que a capacidade de recompensas naturais para apoiar a sensibilização comportamental e a atividade condicionada pode implicar um papel para a sensibilização na motivação de incentivo à alimentação. Por outro lado, eles também podem sugerir que uma resposta à questão de por que a busca por drogas passa a dominar o comportamento, de uma forma que a busca por recompensas convencional não o faz (Robinson e Berridge, 1993, 2001), não reside na capacidade das drogas em apoiar a sensibilização comportamental.

Por fim, perguntamos se o condicionamento de um ambiente à comida, que resultou em aumento da atividade associado ao ambiente, também poderia afetar o comportamento alimentar. Tons discretos ou sinais luminosos, combinados com alimentos enquanto os ratos são privados de alimentos, subsequentemente elicitam a alimentação (Petrovich et al., 2002; Holanda e Petrovich, 2005); Da mesma forma, os camundongos com sensibilidade alimentar consumiram mais alimentos no aparelho de condicionamento do que um grupo controle com exposição idêntica às pistas, mas que experimentaram o novo alimento na gaiola. Assim, o ambiente condicionado aumentou o consumo de alimentos, possivelmente pela capacidade de tais CSs de ativar os outputs da amígdala para o hipotálamo lateral via accumbens e córtex pré-frontal (Petrovich et al., 2005). Se tanto a capacidade de aumentar a atividade locomotora como de estimular a alimentação dependem de circuitos relacionados, e se estes são os mesmos circuitos ativados durante a sensibilização comportamental para drogas é uma questão intrigante.

Notas de rodapé

  • Recebido em Dezembro 15, 2005.
  • Revisão recebida em maio 26, 2006.
  • Aceito maio 27, 2006.

  • Agradecemos a Robin Phillips, Chiara Giuliano e Rosie Pyper pela ajuda na execução de experimentos e Pete Clifton por comentários úteis sobre o rascunho deste manuscrito.

  • A correspondência deve ser dirigida a David N. Stephens, do Departamento de Psicologia da Escola de Ciências da Vida da Universidade de Sussex, Falmer, Brighton BN1 9QG, Reino Unido. O email: [email protected]

Referências

  1. ↵
    Avena NM, Hoebel BG (2003) Uma dieta que promove a dependência de açúcar provoca sensibilização cruzada comportamental para uma dose baixa de anfetamina. Neurociência 122: 17 – 20.
  2. ↵
    Barbano MF, Cador M (2006) Regulação diferencial dos aspectos consumatórios, motivacionais e antecipatórios do comportamento alimentar de drogas dopaminérgicas e opioidérgicas. Neuropsicofarmacologia 31: 1371 – 1381.
  3. ↵
    Bell SM, Stewart RB, Thompson SC, Meisch RA (1997) A privação de alimento aumenta a preferência pelo lugar condicionado e a atividade locomotora induzida pela cocaína em ratos. Psicofarmacologia 131: 1 – 8.
  4. ↵
    Beninger RJ, Hahn BL (1983) A pimozida bloqueia o estabelecimento, mas não a expressão do condicionamento específico do ambiente produzido pela anfetamina. Ciência 220: 1304 – 1306.
  5. ↵
    Beninger RJ, Miller R (1998) Receptores semelhantes à dopamina D1 e aprendizado de incentivo relacionado à recompensa. Neurosci Biobehav Rev 22: 335-345.
  6. ↵
    Bindra D (1968) Interpretação neuropsicológica dos efeitos da pulsão e incentivo-motivação na atividade geral e no comportamento instrumental. Psychol Rev 75: 1 – 22.
  7. ↵
    Boudreau AC, Wolf ME (2005) A sensibilização comportamental à cocaína está associada ao aumento da expressão da superfície do receptor AMPA no nucleus accumbens. J Neurosci 25: 9144 – 9151.
  8. ↵
    Um programa de taxa progressiva de testes de autoestimulação em ratos revela um aumento profundo na recompensa de d-anfetamina pela restrição alimentar, mas nenhum efeito de um regime de sensibilização de d-anfetamina. Psicofarmacologia 2004: 175 – 106.
  9. ↵
    Cadoni C, Solinas M, Valentini V, Chiara Di Di (2003) sensibilização psicoestimulante seletiva pela restrição alimentar: alterações diferenciais na concha accumbens e core dopamina. Eur J Neurosci 18: 2326-2334.
  10. ↵
    Carlezon WA Jr., Nestler EJ (2002) Níveis elevados de GluR1 no mesencéfalo: um gatilho para a sensibilização a drogas de abuso? Tendências Neurosci 25: 610 – 615.
  11. ↵
    Carr KD, Kim G.Y., Cabeza de Vaca S (2001) Os efeitos de ativação e revitalização dos agonistas diretos do receptor de dopamina são aumentados pela restrição alimentar crônica em ratos. Psicofarmacologia 154: 420 – 428.
  12. ↵
    Carr KD, Y Tsimberg, Y Berman, Yamamoto N (2003) Evidência de aumento da sinalização do receptor de dopamina em ratos com restrição alimentar. Neurociência 119: 1157 – 1167.
  13. ↵
    Castner SA, Goldman-Rakic ​​PS (1999) Consequências psicotomiméticas de longa duração da exposição repetida a doses baixas de anfetamina em macacos rhesus. Neuropsicofarmacologia 20: 10 – 28.
  14. ↵
    Cervo L, Samanin R (1996) Efeitos de antagonistas dos receptores dopaminérgicos e glutamatérgicos no estabelecimento e expressão da locomoção condicionada à cocaína em ratos. Res do cérebro 731: 31 – 38.
  15. ↵
    Chiu CT, Ma T, Ho IK (2005) Atenuação da sensibilização comportamental induzida por metanfetaminas em camundongos pela administração sistêmica de naltrexona. Brain Res Bull 67: 100-109.
  16. ↵
    Cornish JL, Kalivas PW (2001) Sensibilização e desejo por cocaína: diferentes papéis da dopamina e do glutamato no núcleo accumbens. J Addict Dis 20: 43 – 54.
  17. ↵
    Crombag HS, Badiani A, TE Robinson (1996) Anfetaminas intravenosas sinalizadas versus não marcadas: grandes diferenças na resposta psicomotora aguda e sensibilização. Res do cérebro 722: 227 – 231.
  18. ↵
    Deroche V, Piazza PV, Casolini P, Le Moal M. Simon H (1993) A sensibilização aos efeitos psicomotores da anfetamina e da morfina induzida pela restrição alimentar depende da secreção de corticosterona. Res do cérebro 611: 352 – 356.
  19. ↵
    Eikelboom R, Stewart J (1982) Condicionamento de respostas fisiológicas induzidas por drogas. Psychol Rev 89: 507 – 528.
  20. ↵
    Vidro MJ, Billington CJ, Levine AS (1999) Opioides e ingestão de alimentos: vias neurais funcionais distribuídas? Neuropeptídeos 33: 360 – 368.
  21. ↵
    Haberny SL, Carr KD (2005) A restrição alimentar aumenta a calmodulina quinase II mediada pelo receptor de NMDA e o receptor de NMDA / cinase regulada por sinal extracelular 1 / 2 mediada pela reação de AMP cíclico à fosforilação da proteína de ligação no núcleo accumbens após D-1 dopamina estimulação do receptor em ratos. Neurociência 132: 1035 – 1043.
  22. ↵
    Haberny SL, Berman, M e E, Carr KD (2004) A restrição alimentar crônica aumenta a fosforilação induzida pelo agonista do receptor de dopamina D-1 da quinase 1 / 2 regulada pelo sinal extracelular e a proteína de ligação ao elemento de resposta ao AMP cíclico no putâmen e núcleo caudado accumbens. Neurociência 125: 289 – 298.
  23. ↵
    Hayward MD, Low MJ (2005) A supressão da atividade locomotora espontânea e condicionada por alimentos por naloxona está diminuída em camundongos sem dopamina D2 receptor ou encefalina. Cérebro Res Mol Res do cérebro 140: 91-98.
  24. ↵
    Holland PC, Petrovich GD (2005) Análise de sistemas neuronais da potencialização de alimentação por estímulos condicionados. Physiol Behav 86: 747 – 761.
  25. ↵
    Hotsenpiller G, Giorgetti M. Wolf ME (2001) Alterações no comportamento e transmissão de glutamato após apresentação de estímulos previamente associados à exposição à cocaína. Eur J Neurosci 14: 1843-1855.
  26. ↵
    Jones GH, Robbins TW (1992) Efeitos diferenciais da depleção de dopamina mesocorticais, mesolímbicas e mesostriatais na atividade locomotora espontânea, condicionada e induzida por drogas. Pharmacol Biochem Behav 43: 887-895.
  27. ↵
    Jones GH, Marsden CA e Robbins TW (1990) Maior sensibilidade a estímulos relacionados à recompensa e à anfetamina após o isolamento social em ratos: possível interrupção dos mecanismos dependentes de dopamina do nucleus accumbens. Psicofarmacologia (Berl) 102: 364 – 372.
  28. ↵
    Kalivas PW, Alesdatter JE (1993) Envolvimento da estimulação do receptor N-metil-d-aspartato na área tegmentar ventral e amígdala na sensibilização comportamental à cocaína. J Pharmacol Exp Ther 267: 486-495.
  29. ↵
    Karler R, Finnegan KT e Calder LD (1993) Bloqueio da sensibilização comportamental à cocaína e à anfetamina por inibidores da síntese protéica. Res do cérebro 603: 19 – 24.
  30. ↵
    Kelley AE, Bakshi VP, Fleming S e Holahan MR (2000) Uma análise farmacológica dos substratos subjacentes à alimentação condicionada induzida pela estimulação opióide repetida do nucleus accumbens. Neuropsicofarmacologia 23: 465 – 467.
     
  31. ↵
    Lindblom J, Johansson A, Holmgren A, Grandin E, Nedergard C, Frederiksson R, Schiöth HB (2006) Aumento dos níveis de mRNA de tirosina hidroxilase e transportador de dopamina na VTA de ratos machos após restrição alimentar crônica. Eur J Neurosci 23: 180-186.
  32. ↵
    McFarland K, Ettenberg A (1999) O haloperidol não atenua as preferências de local condicionado ou a ativação locomotora produzida por estímulos discriminativos preditivos de alimento ou heroína. Pharmacol Biochem Behav 62: 631-641.
  33. ↵
    Mead AN, Stephens DN (1998) Os receptores AMPA estão envolvidos na expressão de sensibilização comportamental induzida por anfetaminas, mas não na expressão de atividade condicionada induzida por anfetaminas em camundongos. Neurofarmacologia 37: 1131 – 1138.
  34. ↵
    Mead AN, Vasilaki A, Spyraki C, Duka T, Stephens DN (1999) Envolvimento do receptor AMPA em c-fos A expressão no córtex pré-frontal medial e na amígdala dissocia os substratos neurais da atividade condicionada e da recompensa condicionada. Eur J Neurosci 11: 4089-4098.
  35. ↵
    Nestler EJ (2001) Base molecular da plasticidade a longo prazo subjacente à dependência. Nat Rev Neurosci 2: 119-128.
  36. ↵
    Paulson PE, Camp DM, TE Robinson (1991) Curso de depressão comportamental transitória e sensibilização comportamental persistente em relação às concentrações regionais de monoaminas cerebrais durante a retirada da anfetamina em ratos. Psicofarmacologia (Berl) 103: 480 – 492.
  37. ↵
    Pert A, Pós R, Weiss SR (1990) Condicionamento como um determinante crítico da sensibilização induzida por estimulantes psicomotores. NIDA Res Monogr 97: 208 – 241.
  38. ↵
    Petrovich GD, Setlow B, Holanda PC, Gallagher M (2002) O circuito amígdalo-hipotalâmico permite que as pistas aprendidas anulem a saciedade e promovam a alimentação. J Neurosci 22: 8748 – 8753.
  39. ↵
    Petrovich GD, Holanda PC, Gallagher M (2005) As vias amigdalares e pré-frontais para o hipotálamo lateral são ativadas por uma dica que estimula a alimentação. J Neurosci 25: 8295 – 8302.
  40. ↵
    Pierce RC, Bell K, P Duffy, Kalivas PW (1996) A cocaína repetida aumenta a transmissão de aminoácidos excitatórios no núcleo accumbens apenas em ratos que desenvolveram sensibilização comportamental. J Neurosci 16: 1550 – 1560.
  41. ↵
    Robinson TE, Becker JB (1986) Alterações duradouras no cérebro e comportamento produzidos pela administração crônica de anfetaminas: uma revisão e avaliação de modelos animais de psicose por anfetaminas. Res do cérebro 396: 157 – 198.
  42. ↵
    Robinson TE, Berridge KC (1993) A base neural do desejo de drogas: uma teoria de incentivo-sensibilização da dependência. Res do cérebro Res Res do cérebro 18: 247 – 291.
  43. ↵
    Robinson TE, Berridge KC (2001) Incentivo à sensibilização e dependência. Vício 96: 103 – 114.
  44. ↵
    Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, RM Wightman, Carelli RM (2004) A dopamina opera como um modulador de subsegundos da busca por alimentos. J Neurosci 24: 1265 – 1271.
  45. ↵
    Schroeder BE, Binzak JM, Kelley AE (2001) Um perfil comum de ativação cortical pré-frontal após a exposição à nicotina ou pistas contextuais associadas ao chocolate. Neurociência 105: 535 – 545.
  46. ↵
    Sheffield FD, Campbell BA (1954) O papel da experiência na atividade espontânea de ratos famintos. J Comp Physiol Psychol 47: 97-100.
  47. ↵
    Stephens DN, Mead AN (2004) Alterações induzidas pela plasticidade comportamental na resposta ao fármaco. Comentário sobre a plasticidade neurocomportamental induzida por drogas de Badiani e Robinson: o papel do contexto ambiental. Behav Pharmacol 15: 377-380.
  48. ↵
    Stewart J (1983) Efeitos de drogas condicionadas e incondicionadas na recaída da auto-administração de drogas opiáceas e estimulantes. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psiquiatria 7: 591-597.
  49. ↵
    Stewart J, Druhan JP (1993) O desenvolvimento do condicionamento e da sensibilização dos efeitos ativadores comportamentais da anfetamina é bloqueado pelo antagonista não-competitivo do receptor NMDA, o MK-801. Psicofarmacologia (Berl) 110: 125 – 132.
  50. ↵
    Stewart J, Vezina P (1988) Uma comparação dos efeitos das injeções intra-accumbens de anfetamina e morfina sobre a reintegração do comportamento de auto-administração intravenosa de heroína. Res do cérebro 457: 287 – 294.
  51. ↵
    Stewart J, de Wit H, R Eikelboom (1984) Papel de efeitos de drogas incondicionados e condicionados na autoadministração de opiáceos e estimulantes. Psychol Rev 91: 251 – 268.
  52. ↵
    Tilson HA, Rech RH (1973) Experiência anterior com drogas e efeitos da anfetamina no comportamento controlado pelo cronograma. Pharmacol Biochem Behav 1: 129-132.
  53. ↵
    Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000) Alterações na transmissão dopaminérgica e glutamatérgica na indução e expressão de sensibilização comportamental: uma revisão crítica de estudos pré-clínicos. Psicofarmacologia (Berl) 151: 99 – 120.
  54. ↵
    Vezina P, Stewart J (1984) Condicionamento e sensibilização específica ao local do aumento da atividade induzida pela morfina na ATV. Pharmacol Biochem Behav 20: 925-934.
  55. ↵
    Vezina P, Giovino AA, RA Sábio, Stewart J (1989) Sensibilização cruzada específica do ambiente entre os efeitos de ativação locomotora da morfina e da anfetamina. Pharmacol Biochem Behav 32: 581-584.
  56. ↵
    Volkow ND, Wise RA (2005) Como o vício em drogas pode nos ajudar a entender a obesidade? Nat Neurosci 8: 555-560.
  57. ↵
    Wolf ME (1998) O papel dos aminoácidos excitatórios na sensibilização comportamental aos estimulantes psicomotores. Prog Neurobiol 54: 679-720.
  58. ↵
    Wolf ME, Khansa MR (1991) A administração repetida de MK-801 produz sensibilização aos seus próprios efeitos estimulantes da locomoção, mas bloqueia a sensibilização à anfetamina. Res do cérebro 562: 164 – 168.