Recompensa alimentar, hiperfagia e obesidade (2011)

Hans-Rudolf Berthoud, Natalie R. Lenard e Andrew C. Shin

Dado o problema persistente da obesidade, há uma crescente apreciação de expressões como “meus olhos são maiores que meu estômago”, e estudos recentes em roedores e humanos sugerem que vias desreguladas de recompensa do cérebro podem estar contribuindo não apenas para a dependência de drogas, mas também para aumentar a ingestão de drogas. alimentos saborosos e, finalmente, a obesidade. Depois de descrever o progresso recente em revelar as vias neurais e os mecanismos subjacentes à recompensa alimentar e a atribuição de saliência de incentivo por sinais do estado interno, analisamos a relação potencialmente circular entre a ingestão alimentar apetecível, a hiperfagia e a obesidade. Existem diferenças individuais preexistentes nas funções de recompensa em uma idade precoce, e elas poderiam ser responsáveis ​​pelo desenvolvimento da obesidade mais tarde na vida? A exposição repetida a alimentos apetitosos desencadeia uma cascata de sensibilização, como na dependência de drogas e álcool? As funções de recompensa são alteradas por efeitos secundários do estado obeso, como o aumento da sinalização por meio de vias inflamatórias, oxidativas e de estresse mitocondrial? Responder a essas perguntas terá impacto significativo na prevenção e no tratamento da obesidade e de suas comorbidades, bem como dos transtornos alimentares e do vício em drogas e álcool.

Os muitos prazeres de comer.

Comer é tipicamente experimentado como prazeroso e recompensador, e tem sido especulado que o prazer inerente da alimentação evoluiu para fornecer a motivação necessária para se envolver neste comportamento crucial em ambientes adversos e hostis (94). Assim, a comida é um reforçador natural poderoso que ultrapassa a maioria dos outros comportamentos, particularmente quando um indivíduo está metabolicamente com fome. O comportamento ingestivo não se limita ao ato de comer, mas consiste em fases preparatórias, consumatórias e pós-condensativas (15). A avaliação hedônica e o processamento de recompensas são realizados em cada uma dessas três fases do comportamento ingestivo e determinam criticamente seu resultado.

Na fase preparatória, antes que qualquer contato oral seja feito com alimentos, a expectativa de recompensa desempenha um papel fundamental. Esta fase pode ainda ser dividida em uma fase de iniciação (mudança de atenção de outro comportamento), uma fase de aquisição (planejamento, forrageamento) e uma fase de apetite (ver e cheirar os alimentos). A fase de iniciação é o processo chave no qual uma escolha, seleção ou decisão é tomada para perseguir uma atividade específica direcionada por objetivo e não outra. O processo de tomada de decisão responsável pela troca de atenção é central para o moderno campo da neuroeconomia, e a expectativa de recompensa talvez seja o principal fator que determina o resultado desse processo. A pesquisa sugere que, para fazer essa escolha, o cérebro usa representações de expectativa de recompensa e exigência de esforço / risco de experiências anteriores para otimizar o custo / benefício (76, 111, 118, 139, 148) Assim, a decisão de perseguir esse novo objetivo depende em grande parte de esperar, mas não realmente consumir a recompensa. O período de tempo entre tomar uma decisão e realmente poder consumir a recompensa é a fase de aquisição. Essa fase costumava ser bastante longa em nossos ancestrais humanos e nos animais de vida livre de hoje, como, por exemplo, ilustrado pelo cabrito montanhês canadense descendo de altitudes mais altas até o leito do rio por mais de cem milhas para satisfazer seu apetite por sal. A expectativa de recompensa parece ser o principal motivador para manter o foco durante esta jornada. Durante a fase apetitiva, os atributos sensoriais imediatos do objeto objetivo, como ver, cheirar e, por fim, saborear a primeira mordida do alimento começam a fornecer o primeiro feedback para seu valor de recompensa previsto e podem aumentar agudamente seu poder motivador. Essa amplificação do apetite é refletida pela geração de respostas da fase cefálica, conhecidas pelos franceses como l'appetit vient en mangeant (o apetite aumenta com as primeiras mordidas). A primeira mordida também é a última chance de rejeitar o alimento se ele não atender às expectativas ou mesmo for tóxico.

A fase consumatória (refeição) começa quando, com base na primeira mordida, a expectativa inicial de recompensa é confirmada ou superada. Durante a alimentação, o prazer imediato e direto é derivado principalmente de sensações gustativas e olfativas, impulsionando o consumo durante toda a refeição até que os sinais de saciedade dominem (166). A duração da fase consumatória é altamente variável, pois leva apenas alguns minutos para devorar um hambúrguer, mas pode levar horas para saborear uma refeição de cinco pratos. Durante essas refeições mais longas, os alimentos ingeridos cada vez mais envolvem processos de recompensa postoral que interagem com a recompensa oral.

A fase pós-consumatória começa no término da refeição e dura todo o caminho até a próxima sessão ingestiva. Esta fase é provavelmente a fase mais complexa e menos compreendida do comportamento ingestivo em termos de processamento de recompensa, embora os mecanismos de saciedade e saciedade tenham sido exaustivamente estudados e uma longa lista de fatores de saciedade tenha sido identificada. Como mencionado acima, os sensores de nutrientes no trato gastrintestinal e em outras partes do corpo parecem também contribuir para a geração de recompensa alimentar durante e após uma refeição (153). Os mesmos receptores gustativos encontrados na cavidade oral também são expressos nas células epiteliais do intestino (144) e no hipotálamo (131). Mas, mesmo quando todo o processamento do sabor é eliminado por manipulação genética, os ratos ainda aprendem a preferir o açúcar à água, sugerindo a geração de recompensa alimentar por processos de utilização de glicose (44). Em vez do prazer agudo da comida saborosa na boca, há uma sensação geral de satisfação que perdura por muito tempo após o término e, muito provavelmente, contribui para o poder de reforço de uma refeição. Além disso, em humanos, as refeições são muitas vezes incorporadas em divertidas interações sociais e um ambiente agradável. Finalmente, o conhecimento de que comer determinados alimentos ou reduzir a ingestão calórica compensará por ser mais saudável e viver mais pode gerar ainda outra forma de felicidade ou recompensa.

Assim, uma variedade de estímulos sensoriais e estados emocionais ou sentimentos com perfis temporais muito diferentes compõem a experiência gratificante de comer, e as funções neurais subjacentes estão apenas começando a ser compreendidas.

Mecanismos neurais das funções de recompensa alimentar: gostar e querer.

Assim como não há centro de fome, não há centro de prazer no cérebro. Dado o envolvimento complexo de prazer e recompensa em comportamentos motivados de ingestão (e outros) como delineado acima, é claro que múltiplos sistemas neurais estão envolvidos. Sistemas neurais ativados pensando-se em um prato favorito, saboreando um doce na boca ou recostando-se após uma refeição saciante, provavelmente são muito diferentes, embora possam conter elementos comuns. Identificar essas diferenças e elementos comuns é o objetivo final dos pesquisadores no campo do comportamento ingestivo.

Talvez o processo mais facilmente acessível seja o prazer agudo gerado por um doce na boca. Mesmo na mosca da fruta com seu sistema nervoso primitivo, a estimulação de neurônios gustativos com açúcar ativado, enquanto a estimulação com uma substância amarga inibida, um par de neurônios motores no gânglio subesofágico, levando a uma ingestão vigorosa ou rejeição (68), somando-se à crescente evidência de que o sabor evoluiu como um sistema conectado dizendo ao animal para aceitar ou rejeitar certos alimentos. Em camundongos com expressão transgênica do receptor para um ligante ordinariamente insípido em células receptoras de sabor doce ou amargo, a estimulação com o ligante produziu forte atração ou evitação de soluções doces, respectivamente (197). Mais notavelmente, a quinina, um ligante cognato amargo, produziu forte atração em camundongos com a expressão de um receptor amargo em células receptoras gustativas sensíveis ao sabor doce (114). Esses achados sugerem que a forma mais primitiva de gostar e não gostar já pode ser inerente aos componentes das vias gustativas periféricas. Como demonstrado no rato descerebrado (70) e bebê anencefálico (171), expressão do rosto feliz característico ao provar doces (11, 13) parece ser neurologicamente organizado dentro do tronco cerebral, sugerindo que o prosencéfalo não é necessário para a expressão desta forma mais primitiva de “gosto” central (13). Nos mamíferos, o tronco cerebral caudal é o equivalente do gânglio subesofágico, onde o feedback sensorial direto da língua e do intestino é integrado aos padrões motores básicos de ingestão (166, 179). Assim, este circuito básico do tronco cerebral parece ser capaz de reconhecer a utilidade e talvez o prazer de um estímulo gustativo e iniciar respostas comportamentais apropriadas.

No entanto, mesmo que alguns desses comportamentos primitivos guiados pelo paladar estejam organizados dentro do tronco cerebral, fica claro que os circuitos do tronco cerebral normalmente não estão atuando isoladamente, mas estão intimamente se comunicando com o prosencéfalo. Mesmo em Drosophila, as células receptoras específicas do paladar não fazem sinapse diretamente nos neurônios motores responsáveis ​​pelo débito comportamental guiado pelo paladar (68), deixando muitas oportunidades para influências modulatórias de outras áreas do sistema nervoso. Claramente, para o impacto sensorial completo dos alimentos palatáveis ​​e a sensação subjetiva de prazer nos seres humanos, o gosto é integrado a outras modalidades sensoriais, como a sensação de cheiro e boca nas áreas do prosencéfalo, incluindo a amígdala, bem como a cortical sensorial primária e de alta ordem. áreas, incluindo o córtex insular e orbitofrontal, para formar representações sensoriais de alimentos específicos (43, 45, 136, 141, 163, 164, 186) Os caminhos neurais exatos através dos quais tais percepções sensoriais ou representações levam à geração de prazer subjetivo (o "gosto" de Berridge, veja Glossário) não são claras. Estudos de neuroimagem em humanos sugerem que o prazer, medido por avaliações subjetivas, é calculado dentro de partes do córtex orbitofrontal e talvez insular (13, 99).

Em animais, apenas os componentes subconscientes de prazer ("gosto" central de Berridge) e aversão são experimentalmente acessíveis, e um dos poucos paradigmas de teste específicos é a medição de expressões orofaciais positivas e negativas ao saborear estímulos prazerosos (tipicamente doces) ou aversivos (11). Usando este método, Berridge e colegas (12, 122) demonstraram hotspots de prazer (“gosto”) mediados por receptores μ-opioides, estreitamente circunscritos, na concha do nucleus accumbens e no pallidum ventral. Recentemente, demonstramos que a injeção do nucleus accumbens de um antagonista do receptor μ-opióide suprimiu de forma transitória tais reações orofaciais hedônicas positivas induzidas pela sacarose (158). Juntas, as descobertas sugerem que a sinalização endógena μ-opioide no nucleus accumbens (corpo estriado ventral) está criticamente envolvida na expressão de “gostar”. Como o output comportamental medido é organizado dentro do tronco cerebral, o hotspot ventral do striatal deve se comunicar de alguma forma. com este circuito reflexo básico, mas os caminhos da comunicação não são claros.

Uma das questões-chave é como a motivação para obter uma recompensa é traduzida em ação (113). Na maioria dos casos, a motivação se concretiza indo a algo que gerou prazer no passado ou, em outras palavras, querendo o que é desejado. A sinalização da dopamina no sistema de projeção da dopamina mesolímbica parece ser um componente crucial desse processo. A atividade fásica das projeções de neurônios dopaminérgicos desde a área tegmentar ventral até o núcleo accumbens no estriado ventral está especificamente envolvida no processo de tomada de decisão durante a fase preparatória (apetitiva) do comportamento ingestivo (26, 148). Além disso, quando os alimentos saborosos, como a sacarose, são realmente consumidos, ocorre um aumento sustentado e dependente da doçura nos níveis de dopamina do núcleo accumbens e na rotatividade (75, 80, 165). A sinalização da dopamina no nucleus accumbens parece desempenhar um papel nas fases preparatória e consumatória de um ataque ingestivo. O núcleo accumbens shell é, portanto, parte de um circuito neural, incluindo o hipotálamo lateral ea área tegmentar ventral, com neurônios orexina desempenhando um papel fundamental (7, 22, 77, 98, 115, 125, 175, 199). Este laço é provavelmente importante para a atribuição de saliência de incentivo a objetos objetivos por sinais do estado metabólico disponíveis para o hipotálamo lateral, como discutido abaixo.

Em resumo, embora tenha havido excelentes tentativas recentes de separar seus componentes, o conceito funcional e os circuitos neurais subjacentes à recompensa alimentar ainda são mal definidos. Especificamente, não é bem compreendido como a recompensa, gerada durante a antecipação, a consumação e a saciedade, é computada e integrada. Futuras pesquisas com técnicas modernas de neuroimagem em humanos e análises neuroquímicas invasivas em animais serão necessárias para um entendimento mais completo. Talvez a etapa de processamento mais importante na tradução de tais representações sensoriais em ações seja a atribuição do que Berridge chama de “saliência de incentivo”. Esse mecanismo permite que um animal faminto saiba que precisa de calorias ou um organismo com depleção de sal para saber que precisa de sal. A modulação de processos hedônicos pelo estado metabólico é discutida abaixo.

Modulação através do hipotálamo.

Dentro do hipotálamo, pensava-se que o núcleo arqueado com seus neurônios neuropeptídeo Y e pró-opiomelanocortina desempenhava um papel exclusivo na integração de sinais metabólicos. Mas, claramente, os receptores de leptina estão localizados em outras áreas hipotalâmicas, como os núcleos ventromedial, dorsomedial e pré-mamilar, bem como nas áreas lateral e perifornical, onde provavelmente contribuem para os efeitos da leptina na ingestão de alimentos e gasto de energia (101, 102). Há muito se sabe que a estimulação elétrica do hipotálamo lateral provoca a ingestão de alimentos e que os ratos aprendem rapidamente a auto-administrar a estimulação elétrica (83, 183). Os sinais metabólicos modulam o limiar de estimulação para a autoestimulação e a alimentação induzidas pelo hipotálamo lateral (16, 17, 20, 64, 81-83, 89). Investigações recentes mostram que neurônios hipotalâmicos laterais expressando orexina77, 199) e outros transmissores, como a neurotensina (101, 107) fornecem informações modulatórias aos neurônios dopaminérgicos mesencefálicos bem conhecidos por serem atores cruciais na tradução da motivação em ação (10, 14, 22, 42, 77, 91, 148, 194, 196). Os neurônios Orexin podem integrar vários sinais do estado metabólico, como leptina, insulina e glicose (2, 25, 51, 107, 160). Além dos neurônios dopaminérgicos do mesencéfalo, os neurônios da orexina projetam-se amplamente tanto no cérebro anterior como no cérebro posterior. Em particular, uma alça hipotalâmica-tálamo-estriatal envolvendo projeções de orexina para o núcleo paraventricular do tálamo e interneurônios colinérgicos do estriado (93) e projeções de orexina para áreas motoras e autonômicas e motoras autonômicas no tronco cerebral caudal (6). Todas essas projeções estratégicas colocam os neurônios da orexina hipotalâmica lateral em uma posição ideal para vincular as necessidades internas às possibilidades ambientais de fazer escolhas adaptativas ideais.

Modulação de “querer” através do sistema dopaminérgico mesolímbico.

Evidências consideráveis ​​recentemente acumularam-se para uma modulação direta dos neurônios dopaminérgicos mesencefálicos por sinais do estado metabólico. Após a demonstração inicial de que as injeções de leptina e insulina diretamente nessa área do cérebro suprimiam a expressão de preferência de lugar com alimentos (61), outros estudos demonstraram que tais injeções de leptina diminuíram a atividade dos neurônios dopaminérgicos e suprimiram de forma aguda a ingestão de alimentos, enquanto o knockdown adenoviral dos receptores de leptina especificamente na área tegmentar ventral (VTA) resultou em aumento da ingestão de sacarose84). Em contraste, a ação da grelina diretamente no VTA parece ativar os neurônios dopaminérgicos, aumentar o turnover de dopamina acumbens e aumentar a ingestão de alimentos (1, 88, 116). Juntas, essas descobertas sugerem que parte do impulso orexigênico da grelina e o impulso anorexigênico da leptina são obtidos pela modulação direta de funções de busca de recompensa mediadas por neurônios dopaminérgicos mesencefálicos. No entanto, essa modulação pode ser mais complexa, pois camundongos com deficiência de leptina (ausência de sinalização de receptores de leptina) exibem atividade neuronal de dopamina suprimida em vez de aumentada [como esperado a partir dos experimentos de knockdown viral em ratos (84)], e a terapia de reposição de leptina restaurou a atividade normal do neurônio da dopamina, bem como a sensibilização locomotora induzida pela anfetamina (63). Além disso, em ratos normais, a leptina promove a atividade da tirosina hidroxilase e efluxo de dopamina mediada por anfetamina no núcleo accumbens (119, 124). Isso abre a possibilidade interessante de que um sistema de sinalização de dopamina mesolímbico suprimido (em vez de um hiperativo) esteja associado ao desenvolvimento de hiperfagia compensatória e obesidade, como proposto pela hipótese de deficiência de recompensa discutida na próxima seção principal. Nesse cenário, a leptina deveria aumentar a eficiência da sinalização da dopamina em vez de suprimi-la.

Modulação de “gostar” através de processamento sensorial, representação cortical e controles cognitivos.

Conforme elaborado acima, informações visuais, olfativas, gustativas e outras relacionadas a alimentos convergem em associação polimodal e áreas relacionadas, como o córtex orbitofrontal, ínsula e amígdala, onde se pensa que elas formam representações da experiência com alimentos para orientar o presente e o futuro. comportamento. Estudos recentes sugerem que a sensibilidade desses canais sensoriais e atividade dentro do córtex orbitofrontal, amígdala e ínsula são modulados por sinais do estado metabólico.

Em roedores, a ausência de leptina foi mostrada para aumentar e adição de leptina para amortecer o sabor periférico e sensibilidade olfativa (66, 90, 157). A leptina também pode modular o processamento sensorial em etapas de processamento gustativas e olfativas mais altas, como indicado pela presença de receptores de leptina e expressão de Fos induzida pela leptina no núcleo do trato solitário, núcleo parabraquial, bulbo olfatório e córtex insular e piriforme de roedores (53, 74, 86, 112, 159).

No córtex orbitofrontal e na amígdala dos macacos, os neurônios individuais que respondem ao gosto de nutrientes específicos, como glicose, aminoácidos e gordura, foram modulados pela fome de uma maneira sensorial específica (137, 138, 140, 141). Da mesma forma, o prazer subjetivo em humanos foi codificado pela atividade neural no córtex orbitofrontal medial, medido por ressonância magnética funcional (fMRI) e foi sujeito a saciedade sensorial específica, uma forma de desvalorização do reforçador (45, 100, 117, 135).

Também por medição de fMRI, foi mostrado que mudanças induzidas pelo sabor na ativação neuronal ocorreram em várias áreas do córtex insular e orbitofrontal humano e, preferencialmente, no hemisfério direito (164). Comparando o estado de jejum versus alimentado, a privação de alimento aumentou a ativação das áreas de processamento sensorial visual (córtex occipitotemporal) e gustativo (córtex insular) pela visão e pelo sabor dos alimentos (181). Em outro estudo, fotos de alimentos que provocaram forte ativação do córtex visual e pré-motor, do hipocampo e do hipotálamo sob condições eucalóricas, provocaram uma ativação muito mais fraca após 2 dias de superalimentação (30). Em um estudo recente explorando as conseqüências neurológicas funcionais da dieta em humanos obesos, verificou-se que após uma perda de peso corporal induzida por dieta 10%, mudanças neurais induzidas por sinais visuais de alimentos foram significativamente aumentadas em várias áreas do cérebro lidando com sensorial de ordem superior percepção e processamento da memória de trabalho, incluindo uma área no giro temporal médio envolvida no processamento visual de ordem superior (142). Ambas as diferenças induzidas pela perda de peso foram revertidas após o tratamento com leptina, sugerindo que a baixa leptina sensibiliza as áreas do cérebro que respondem às sugestões dos alimentos. A ativação neural no nucleus accumbens induzida por estímulos alimentares visuais é muito alta em adolescentes geneticamente deficientes em leptina e prontamente retorna aos níveis normais após a administração de leptina (57). No estado deficiente de leptina, a ativação do nucleus accumbens correlacionou-se positivamente com as classificações de gosto pelo alimento mostrado nas imagens tanto no estado de jejum quanto no alimentado. Mesmo alimentos considerados brandos em condições normais (com leptina no estado saciado) eram muito apreciados na ausência de sinalização da leptina. Após o tratamento com leptina nesses pacientes com deficiência de leptina e em indivíduos normais, a ativação do nucleus accumbens foi correlacionada apenas com as avaliações de gosto no estado de jejum (57).

Além disso, a atividade neural em áreas do cérebro que se acredita estar envolvida no processamento cognitivo de representações de alimentos como a amígdala e o complexo hipocampal é modulada pela leptina (78, 79, 105) e grelina (27, 50, 92, 109, 147, 189). Assim, é bastante claro que processos de avaliação hedônica subconsciente e experiência subjetiva de prazer em animais e humanos são modulados pelo estado interno.

Em resumo, os sinais do estado metabólico afetam quase todos os processos neurais envolvidos na aquisição, consumo e aprendizagem de alimentos. É, portanto, improvável que os mecanismos que atribuem saliência de incentivo aos estímulos apetitivos sejam exclusivamente originários de áreas sensíveis a nutrientes no hipotálamo medio-biliar. Pelo contrário, este processo de manutenção da vida é organizado de forma redundante e distribuída.

As diferenças genéticas e outras diferenças preexistentes nas funções de recompensa causam obesidade?

Uma premissa fundamental aqui é que o acesso ilimitado a alimentos palatáveis ​​leva a excessos hedônicos e, eventualmente, à obesidade, chamada de hipótese da gula por simplicidade. Esta hipótese é apoiada por numerosos estudos em animais que demonstram aumento da ingestão de alimentos saborosos e desenvolvimento de obesidade, a chamada obesidade induzida por dieta (143, 151, 152, 154, 167, 178, 180, 193, 195). Há também muitos estudos em humanos mostrando os efeitos agudos da manipulação da palatabilidade, variabilidade e disponibilidade de alimentos (191, 192), embora poucos estudos controlados demonstrem efeitos a longo prazo no balanço energético (120, 134).

Em sua forma mais pura, a hipótese da glutonaria não exige que as funções de recompensa sejam anormais; requer apenas que as condições ambientais sejam anormais (maior acesso a alimentos saborosos e exposição a sugestões). Embora a pressão ambiental, sem dúvida, empurre a população em geral para maior ingestão de alimentos e peso corporal, esta explicação simples não leva em conta o fato de que nem todos os indivíduos expostos ao mesmo ambiente tóxico ganham peso. Isso sugere que as diferenças preexistentes tornam alguns indivíduos mais vulneráveis ​​à maior disponibilidade de alimentos saborosos e dicas de comida, e a questão crucial é quais são essas diferenças. Aqui argumentamos que as diferenças nas funções de recompensa são responsáveis, mas é igualmente possível que as diferenças na maneira como o sistema homeostático lida com os excessos hedônicos sejam importantes. Nesse cenário, um indivíduo mostraria todos os sinais de alimentação excessiva hedônica aguda, mas o regulador homeostático (ou outros mecanismos que causam balanço energético negativo) seria capaz de neutralizar esse efeito a longo prazo.

Diferenças pré-existentes poderiam ser determinadas por alterações genéticas e epigenéticas, e pela experiência inicial de vida através de programação de desenvolvimento. Entre os 20 ou mais genes importantes (evidência clara de pelo menos dois estudos independentes) ligados ao desenvolvimento da obesidade (129), nenhum está diretamente implicado em mecanismos conhecidos de funções de recompensa. No entanto, como o efeito combinado desses genes representa apenas menos de ∼5% da obesidade humana, é muito provável que muitos genes importantes ainda não tenham sido descobertos, alguns dos quais poderiam operar dentro do sistema de recompensa.

Existe um corpo considerável de literatura demonstrando diferenças nas funções de recompensa entre animais magros e obesos e humanos (40, 162, 173, 174). Tais diferenças podem existir antes do desenvolvimento da obesidade ou podem ser secundárias ao estado obeso, mas poucos estudos tentaram dissociar esses dois mecanismos. Também é importante notar que diferenças pré-existentes nas funções de recompensa não resultam automaticamente em obesidade mais tarde na vida.

A comparação de indivíduos magros e obesos portadores de alelos diferentes dos genes do receptor D2 da dopamina ou do receptor opióide μ revela diferenças nas respostas comportamentais e neurais aos alimentos apetecíveis (39, 40, 60, 172). Em linhagens seletivamente cultivadas de ratos obesos e resistentes à obesidade, várias diferenças na sinalização da dopamina mesolímbica foram relatadas (41, 65), mas a maioria desses estudos utilizava animais adultos já obesos. Em apenas um estudo preliminar foi uma diferença observada em uma idade precoce (65), por isso não está claro se as diferenças nas funções de recompensa são preexistentes e geneticamente determinadas ou adquiridas pela exposição a estímulos alimentares saborosos e / ou secundários ao estado de obesidade. Como os ratos propensos à obesidade desenvolvem algum grau de obesidade mesmo na dieta regular, também não está claro até que ponto a diferença genética depende da disponibilidade de dieta palatável vs. ração, para ser expressa fenotipicamente (genes de susceptibilidade). Sinalização de dopamina mesolímbica também é severamente suprimida em deficiência de leptina ob / ob ratos e resgatados por reposição sistêmica de leptina63). No entanto, em humanos geneticamente deficientes em leptina, a atividade neural no nucleus accumbens provocada pela observação de imagens de alimentos apetitosos foi exagerada na ausência de leptina e abolida após a administração de leptina (57). Além disso, a neuroimagem de PET mostrou uma redução na disponibilidade do receptor D2 da dopamina, principalmente no estriado dorsal e lateral, mas não ventral (187). Com base nesta última observação, a hipótese de deficiência de recompensa foi cunhada, sugerindo que o aumento da ingestão de alimentos é uma tentativa de gerar mais recompensa na compensação pela sinalização reduzida de dopamina mesolímbica (19, 128, 187). Claramente, evidência não confundida por diferenças em sujeitos e metodologia é necessária para clareza na compreensão de como a sinalização da dopamina mesolímbica está envolvida na hiperfagia de alimentos saborosos e no desenvolvimento da obesidade.

Além dos mecanismos genéticos clássicos, epigenéticos e não genéticos23, 34, 36, 37, 62, 67, 126, 155, 176, 184) também pode ser potencialmente responsável por diferenças nos circuitos de recompensa neural e recompensar comportamentos em idade precoce, predispondo à hiperfagia e à obesidade mais tarde na vida. Tais efeitos são melhor demonstrados em camundongos isogênicos C57 / BL6J geneticamente idênticos ou gêmeos idênticos. Em um desses estudos, apenas cerca de metade dos camundongos C57 / BL6J do sexo masculino se tornaram obesos com uma dieta rica em gordura e palatável (55), mas as funções de recompensa não foram avaliadas.

Em resumo, as diferenças na sinalização da dopamina mesolímbica estão mais fortemente implicadas em comportamentos antecipatórios e consumativos alimentares alterados e obesidade. No entanto, ainda não está claro até que ponto diferenças prévias e / ou efeitos secundários determinam essas alterações comportamentais e causam obesidade. Apenas estudos longitudinais em populações geneticamente definidas fornecerão respostas mais conclusivas.

A exposição repetida a alimentos viciantes muda os mecanismos de recompensa e leva ao desenvolvimento acelerado da obesidade?

Existe uma discussão acalorada sobre as semelhanças entre a dependência de alimentos e drogas (32, 38, 49, 56, 69, 94, 104, 123, 133, 187, 188). Enquanto o campo da toxicodependência tem uma longa tradição (por exemplo, Refs. 96, 132), o conceito de dependência alimentar ainda não é geralmente aceito, e seus mecanismos comportamentais e neurológicos permanecem obscuros. É bem conhecido que a exposição repetida a drogas de abuso causa alterações neuroadaptativas que levam a elevações nos limiares de recompensa (diminuição da recompensa) que impulsionam o consumo acelerado de drogas (4, 87, 96, 97, 110, 145). A questão aqui é se a exposição repetida a alimentos palatáveis ​​pode levar a mudanças neuroadaptativas similares no sistema de recompensa alimentar e dependência comportamental (desejo por alimentos saborosos e sintomas de abstinência) e se isso é independente da obesidade que normalmente resulta após exposição prolongada a alimentos saborosos . A informação limitada disponível sugere que o acesso repetido à sacarose pode regular a liberação de dopamina (5) e transportador de dopamina (9) e alterar a disponibilidade do receptor de dopamina D1 e D2 (5, 8) no núcleo accumbens. Estas alterações podem ser responsáveis ​​pelo escalonamento observado da ingestão compulsiva de sacarose, sensibilização cruzada à atividade locomotora induzida por anfetaminas, sintomas de abstinência, como aumento da ansiedade e depressão (5), bem como redução da eficácia reforçadora de alimentos normais (33). Para alimentos palatáveis ​​não-doces (tipicamente alimentos ricos em gordura), há menos evidências convincentes para o desenvolvimento de dependência (21, 31), embora o acesso intermitente ao óleo de milho possa estimular a liberação de dopamina no nucleus accumbens (106).

Em ratos Wistar, a exposição a uma dieta de cafeteria apetecível levou a hiperfagia sustentada ao longo dos dias 40 e o limiar de auto-estimulação elétrica hipotalâmico lateral aumentou em paralelo ao ganho de peso corporal (89). Uma insensibilidade semelhante do sistema de recompensa foi previamente observada em ratos viciados, auto-administrando cocaína intravenosa ou heroína (4, 110). Além disso, a expressão do receptor de dopamina D2 no estriado dorsal foi significativamente reduzida paralelamente à piora do limiar de recompensa (89), para níveis encontrados em ratos dependentes de cocaína (35). Curiosamente, após 14 dias de abstinência da dieta palatável, o limiar de recompensa não se normalizou, apesar de os ratos serem hipofágicos e perderem body10% do peso corporal (89). Isto contrasta com a normalização relativamente rápida (∼48 h) nos limiares de recompensa em ratos que se abstêm da auto-administração de cocaína (110) e pode indicar a presença de alterações irreversíveis causadas pelo alto teor de gordura da dieta (veja a próxima seção). Dada a observação de que viciados em cocaína e indivíduos humanos obesos apresentam baixa disponibilidade de D2R no estriado dorsal (190), esses achados sugerem que a plasticidade da dopamina devido ao consumo repetitivo de alimentos palatáveis ​​é um pouco semelhante ao que ocorre devido ao consumo repetido de drogas de abuso.

Tal como acontece com a droga (71, 96, 156) e álcool (18, 185) dependência, a abstinência de sacarose pode causar sintomas de desejo e abstinência (5), eventualmente levando ao comportamento de recaída (72, 73). Acredita-se que a abstinência incuba mudanças neurais e moleculares adicionais (28, 185), facilitando a evocação evocada por estímulos de programas comportamentais automatizados. Portanto, o comportamento de recaída vem sendo intensamente investigado, pois é fundamental para interromper o ciclo vicioso e prevenir a dependência em espiral (156). Pouco se sabe como esta incubação afeta “gostar” e “querer” alimentos saborosos e como interage com a obesidade, e o diagrama esquemático em FIG. 3 é uma tentativa de descrever os principais caminhos e processos.

 

FIG. 3.

Representação conceitual de mecanismos na hiperfagia induzida por alimentos palatáveis. Um ambiente de abundância favorece a ingestão habitual de alimentos saborosos que podem acelerar para um estado semelhante ao vício quando o processamento de recompensas normais é corrompido pela hiperatividade ...

Em resumo, as primeiras observações em roedores sugerem que alguns alimentos saborosos, como a sacarose, têm potencial aditivo em certos modelos animais experimentais, pois recapitulam pelo menos alguns critérios-chave estabelecidos para drogas e álcool. No entanto, muito mais pesquisas são necessárias para obter uma imagem mais clara do potencial de abuso de certos alimentos e das vias neurais envolvidas.

O estado obeso está mudando os mecanismos de recompensa e acelerando o processo?

A obesidade está associada a sistemas de sinalização desregulados, como a leptina e a resistência à insulina, bem como o aumento da sinalização por citocinas pró-inflamatórias e vias ativadas pelo estresse oxidativo e endoplasmático do retículo (3). Está ficando claro que o ambiente interno tóxico induzido pela obesidade não poupa o cérebro (24, 46, 48, 52, 59, 95, 121, 127, 177, 182, 198) Acredita-se que a resistência à insulina do cérebro induzida pela obesidade tenha um efeito direto no desenvolvimento da doença de Alzheimer, agora também chamada de diabetes tipo 3 (46, 47) bem como outras doenças neurodegenerativas (161).

Diversos estudos recentes chamaram a atenção para o hipotálamo, onde dietas hiperlipídicas perturbam a delicada relação entre as células gliais e os neurônios através do aumento do retículo endoplasmático e do estresse oxidativo, levando a vias de resposta ao estresse com efeitos geralmente citotóxicos (48, 121, 177, 198). Os efeitos finais dessas alterações são a resistência central à insulina e à leptina e a regulação hipotalâmica debilitada do balanço energético, favorecendo ainda mais o desenvolvimento da obesidade e, por sua vez, a neurodegeneração. No entanto, esses efeitos tóxicos não param no nível do hipotálamo, mas também podem afetar áreas cerebrais envolvidas no processamento de recompensas. O camundongo obeso, deficiente em leptina é muito mais sensível à neurodegeneração quimicamente induzida, como a degeneração do nervo dopaminérgico induzida pela metanfetamina, como indicado pelos níveis reduzidos de dopamina no estriado (170). Obesidade e hipertrigliceridemia produzem comprometimento cognitivo em camundongos, incluindo redução da pressão da alavanca para recompensa alimentar (59), e estudos epidemiológicos mostram uma associação do índice de massa corporal e risco de doença de Parkinson e declínio cognitivo (85). Ratos obesos com propensão a se tornarem obesos em dieta regular, ou alimentados com quantidades de dieta rica em gordura para não ganhar peso corporal extra, apresentaram resposta operante significativamente reduzida (ponto de quebra de taxa progressiva) para sacarose, preferência de lugar condicionado induzida por anfetamina, rotatividade de dopamina no nucleus accumbens (41). Estes resultados sugerem que tanto a obesidade per se como a dieta rica em gordura podem causar alterações na sinalização de dopamina mesolímbica e comportamentos de recompensa. Possíveis caminhos e mecanismos pelos quais as manipulações dietéticas e a obesidade podem afetar os circuitos de recompensa neural são mostrados em FIG. 4.

 

FIG. 4.

Efeitos secundários da obesidade nos circuitos de recompensa e na regulação do equilíbrio energético hipotalâmico. Dietas palatáveis ​​e ricas em gordura podem levar à obesidade com ou sem hiperfagia. Aumento da sinalização inflamatória, mitocondrial e de estresse oxidativo dentro do ...

Em resumo, parece claro que o ambiente tóxico interno induzido pela obesidade não para no nível do cérebro, e dentro do cérebro não para no circuito de recompensa. Assim como as áreas cerebrais envolvidas na regulação do equilíbrio energético homeostático, como o hipotálamo, e no controle cognitivo, como o hipocampo e o neocórtex, os circuitos de recompensa em áreas corticolímbicas e outras provavelmente são afetados por alterações induzidas pela obesidade nos sinais periféricos. sinalização cerebral e cerebral local através de vias inflamatórias, oxidativas e mitocondriais.

Agradecemos Laurel Patterson e Katie Bailey pela ajuda na edição e Christopher Morrison e Heike Muenzberg por muitas discussões.