Sistema de recompensa alimentar: perspectivas atuais e futuras necessidades de pesquisa (2015)

Sumário

Este artigo revisa a pesquisa atual e as perspectivas interdisciplinares sobre a neurociência da recompensa alimentar em animais e humanos, examina a hipótese científica da dependência alimentar, discute os desafios metodológicos e terminológicos e identifica lacunas de conhecimento e futuras necessidades de pesquisa. Os tópicos abordados incluem o papel da recompensa e aspectos hedônicos na regulação da ingestão de alimentos, neuroanatomia e neurobiologia do sistema de recompensa em animais e humanos, responsividade do sistema de recompensa cerebral a alimentos e drogas apetecíveis, tradução de desejo versus vício e cognitivo controle de recompensa alimentar. O conteúdo é baseado em um workshop realizado na 2013 pela filial norte-americana do International Life Sciences Institute.

INTRODUÇÃO

O crescente conhecimento sobre o papel do sistema de recompensa alimentar humano na regulação da ingestão de alimentos, juntamente com a ligação especulativa entre o sistema de recompensa alimentar e o vício, estimulou o aumento do interesse e da pesquisa dentro da comunidade científica. Muitas substâncias alimentares comuns foram comparadas com drogas tipicamente usadas pelos seres humanos, como a nicotina, o álcool, a maconha, a metanfetamina, a cocaína e os opióides (Figura 1). Essas drogas têm sido frequentemente associadas ao uso habitual, caracterizado por conseqüências negativas recorrentes (abuso) e dependência fisiológica (tolerância). Questões mais recentes se concentram em saber se as substâncias alimentares (por exemplo, açúcares, adoçantes, sal e gorduras) podem estimular processos viciantes semelhantes. As propriedades hedônicas dos alimentos podem estimular a alimentação mesmo quando as necessidades energéticas são atendidas, contribuindo para o ganho de peso e a obesidade.¹ As últimas estimativas nacionais de obesidade infantil e adulta nos Estados Unidos mostram que, após décadas de crescimento da 3, as taxas de obesidade estabilizaram na última década.² No entanto, a prevalência da obesidade continua muito alta, colocando os americanos em risco para uma ampla gama de problemas de saúde e aumentando os custos de saúde do país.

Drogas e alimentos saborosos compartilham várias propriedades. Ambos têm poderosos efeitos reforçadores que são mediados, em parte, por aumentos abruptos da dopamina no sistema de recompensa do cérebro..³ Esta revisão enfoca essas semelhanças e o impacto potencial das respostas hedônicas aos alimentos sobre o comportamento ingestivo, o consumo de energia e a obesidade. Os tópicos abordados incluem a contribuição hedônica para a regulação da ingestão de alimentos em seres humanos, neuroanatomia e princípios gerais do sistema de recompensa do cérebro, respostas de recompensa cerebral aos alimentos, bem como paralelos entre alimentos e drogas, contribuições genéticas para excessos e obesidade, controle cognitivo da recompensa alimentar aplicações translacionais e desafios na definição de “dependência” no caso de alimentos. Embora este trabalho avance o esclarecimento do conceito de dependência alimentar e sua etiologia, manifestações e manejo, é claro que questões críticas sobre as vias específicas e respostas de pistas paralelas entre drogas e substâncias alimentares, bem como seus efeitos sobre o comportamento de ingestão permanecem sem resposta e requerem pesquisas futuras em humanos.

CONTRIBUIÇÃO HEDÔNICA PARA O REGULAMENTO DA INGESTÃO ALIMENTAR EM SERES HUMANOS

A prevalência de obesidade e o consumo de alimentos per capita nos Estados Unidos aumentaram dramaticamente desde o final do 1970s,⁴ ressaltando a necessidade de compreender melhor os substratos neuronais que fundamentam a ingestão de alimentos. A regulação da ingestão de alimentos envolve uma estreita inter-relação entre fatores homeostáticos e não homeostáticos. Os primeiros estão relacionados às necessidades nutricionais e monitoram a energia disponível no sangue e nas reservas de gordura, enquanto os últimos são considerados não relacionados às necessidades nutricionais ou de energia, embora ambos os tipos de fatores interajam nos principais circuitos cerebrais. A manutenção de um equilíbrio energético constante requer um nível muito preciso de controle: mesmo um desequilíbrio sutil, mas sustentado, entre a ingestão de energia e o gasto de energia pode causar ganho de peso.⁵ Um saldo positivo de apenas 11 calorias por dia sobre a necessidade de energia de todos os dias (que aumenta com o peso), ou aproximadamente 4000 kcal por ano,^6-8 pode resultar em um ganho de 1 quilo ao longo de um ano em uma pessoa de peso médio. Para sustentar o ganho de peso ao longo dos anos, um balanço positivo deve ser mantido que resulte em aumentos substanciais na ingestão absoluta (como observado na população em geral, na qual a ingestão aumentou em> 200 kcal / d nos últimos 35 anos); no entanto, o saldo só precisa ser positivo em uma pequena quantidade diariamente.

Estudos experimentais em condições ambientais controladas (por exemplo, animais em laboratório) sugerem que existem fatores homeostáticos que combinam a ingestão de energia com a energia necessária para controlar com precisão o peso corporal durante longos períodos de tempo.⁹ Por outro lado, dados populacionais de estudos epidemiológicos indicam uma tendência robusta para ganho de peso em humanos. Nos últimos anos 30, as taxas de obesidade em adultos mais do que dobraram, de 15% em 1976 a 35.7% em 2009-2010. O adulto americano médio é mais do que 24 mais pesado atualmente do que no 1960,¹⁰ e 68.7% dos adultos dos EUA estão acima do peso ou obesos.¹¹ Esse ganho no peso médio provavelmente reflete uma mudança no ambiente. Também sugere que, ao longo do tempo, os contribuintes não homeostáticos para a ingestão de alimentos podem ser mais influentes do que os homeostáticos (Figura 2).

A maioria dos mecanismos não homeostáticos está relacionada ao sistema de recompensa do cérebro. Entender seu papel é uma prioridade neste campo de pesquisa. Até recentemente, a maioria dos estudos se concentrava no papel da regulação do apetite e dos sinais homeostáticos, como os hormônios metabólicos e a disponibilidade de nutrientes no sangue.¹² No entanto, o interesse em entender como os animais e os seres humanos comem de maneira não regulamentada, ou além das necessidades metabólicas, tornou-se uma prioridade nos últimos anos.¹² As seções que se seguem discutem o neurotransmissor dopamina, que é produzido no mesencéfalo e estimula as áreas límbicas, como o nucleus accumbens. A dopamina surgiu como uma importante influência não homeostática sobre a ingestão de alimentos.

Mecanismos de sinalização que iniciam uma refeição geralmente não são homeostáticos, enquanto aqueles que determinam o tamanho da refeição são freqüentemente homeostáticos (isto é, os fatores que influenciam quando uma refeição começa são qualitativamente diferentes daqueles que determinam quando uma refeição terminará). Refeições antecipadas são precedidas por uma secreção neuronal controlada e coordenada de hormônios que preparam o sistema digestivo para a carga de energia antecipada.¹³ e são modulados pela percepção de recompensa, aprendizado, hábitos, conveniência, oportunidade e fatores sociais. Por outro lado, a cessação da refeição (isto é, tamanho da refeição e sensação de plenitude ou saciedade) é controlada em parte por sinais do trato gastrintestinal (por exemplo, colecistocinina, peptídeo semelhante ao glucagon - 1, grelina, apolipoproteína A-IV, peptídeo YY) em proporção aos nutrientes ingeridos, e em parte por sinais não homeostáticos.⁹ Alguns mediadores hormonais (por exemplo, grelina e leptina) atuam através de influências coordenadas nas regiões do cérebro envolvidas na regulação homeostática e não homeostática.

O controle homeostático da ingestão de alimentos é geralmente secundário ao controle não homeostático, mesmo para determinar o quanto uma pessoa vai comer em qualquer refeição. Esses sinais são probabilísticos e são facilmente modificados por fatores não homeostáticos. A disponibilidade cada vez maior de alimentos altamente palatáveis ​​e altamente energéticos nas últimas décadas demonstra a influência que os sinais relacionados à recompensa podem exercer. Essencialmente, os sinais relacionados à recompensa podem anular os sinais homeostáticos que, de outra forma, agiriam para manter um peso estável, contribuindo, assim, para excessos.¹³

Drogas e alimentos compartilham certas características, mas também diferem de maneira qualitativa e quantitativa. Drogas de abuso, como cocaína e anfetamina, influenciam diretamente os circuitos de dopamina no cérebro; outras drogas influenciam circuitos cerebrais semelhantes e também têm acesso rápido e direto aos circuitos de recompensa do cérebro. Os alimentos influenciam os mesmos circuitos de duas maneiras mais indiretas. A primeira é via entrada neural das papilas gustativas aos neurônios secretores de dopamina no cérebro, e a segunda é através de uma fase posterior transmitida por hormônios e outros sinais gerados pela digestão e absorção do alimento ingerido. O ponto importante, no entanto, é que as diversas influências sobre a ingestão de alimentos e suas dicotomias frequentemente citadas (por exemplo, homeostática vs não homeostática ou apetitiva vs recompensa) são enganosas porque os controles são tão completamente inter-relacionados tanto no nível do circuito neural quanto no específico neurotransmissores envolvidos. Estudos futuros precisam avaliar diretamente esses conceitos comparando o efeito de drogas ou alimentos no mesmo indivíduo. No geral, melhores medidas comportamentais são necessárias para estudar a regulação da ingestão de alimentos em humanos.

O SISTEMA DE RECOMPENSA CEREBRAL: NEUROANATOMIA E PRINCÍPIOS GERAIS

Quase tudo na experiência humana pode ser gratificante, dando-lhe o potencial para se tornar viciante, e isso é evidente em toda e dentro das culturas. De acordo com a 5th edição do Associação Psiquiátrica Americana Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-5),¹⁴ um diagnóstico para dependência exige pelo menos dois dos seguintes: abstinência, tolerância, uso de quantidades maiores da substância por períodos mais longos, gastar muito tempo obtendo e / ou usando a substância, repetidas tentativas de desistir, atividades abandonadas, e uso continuado apesar das consequências adversas (Figura 3).¹⁴ Assim, como qualquer outro estímulo, a comida é suspeita.

O sistema neural que medeia a experiência da recompensa consiste em uma rede de regiões do cérebro que os estudos mostram que está crescendo tanto em número quanto em complexidade.¹⁵ A via mesocorticolímbica é um componente central deste sistema. Surge de neurônios dopaminérgicos localizados na área tegmentar ventral do mesencéfalo que enviam projeções para áreas-alvo do prosencéfalo límbico, particularmente o nucleus accumbens, bem como o córtex pré-frontal.¹⁶ O córtex pré-frontal, por sua vez, fornece projeções descendentes ao núcleo accumbens e à área tegmentar ventral.¹⁷ Este circuito mesocorticolímbico, então, é um ator fundamental no caminho comum final que processa os sinais de recompensa e regula o comportamento motivado em ratos e, de acordo com dados de imagem, em humanos.¹⁸

Em apoio ao papel central proposto para a via mesolímbica, estudos mostram níveis elevados de dopamina no núcleo accumbens de ratos após a exposição à comida,¹⁹ doces²⁰ e sexo.²¹ Drogas autoadministradas (por exemplo, cocaína, morfina e etanol) também levam a elevações no núcleo accumbens dopamina em ratos.²² Os níveis de dopamina também são maiores com concentrações crescentes de um doce²³ e uma droga em ratos.²² Finalmente, estudos de imagem em humanos relatam a ativação do estriado em resposta à comida,²⁴ drogas,²⁵ dinheiro,²⁶ e amor romântico.²⁷

Com o tempo, os seres humanos e os animais não simplesmente experimentam recompensas: eles os antecipam. Como parte do processo de aprendizagem, os níveis de dopamina no nucleus accumbens e a atividade dos neurônios nucleus accumbens são elevados em resposta a estímulos para alimentos,²⁸ doces²⁹ sexo²¹ ou drogas.³⁰ A atividade neural no nucleus accumbens também aumenta em resposta a sugestões de recompensas maiores e menores.²⁹ Como o cérebro de ratos, o cérebro humano também é altamente responsivo a sugestões de comida, drogas ou álcool.^3,31

Em alguns casos, uma sugestão pode sinalizar a disponibilidade imediata de uma recompensa. Em outros, pode sinalizar que uma recompensa é iminente, mas que o sujeito precisará esperar pelo acesso. Enquanto sinais que indicam a disponibilidade imediata de uma recompensa induzem níveis aumentados de dopamina, aqueles que sinalizam uma espera levam a níveis reduzidos de dopamina com núcleo acumbente em ratos.³² De fato, esperar por uma droga é um estado adverso em ratos e humanos, e seu início está associado à desvalorização de recompensas alternativas. A desatenção às recompensas alternativas é uma característica marcante do vício. Assim, os ratos evitam a ingestão de uma sugestão saborosa da sacarina enquanto se aguarda a oportunidade de auto-administrar cocaína. Quanto maior a evitação do estímulo do paladar, mais intensa a ingestão de drogas.^33-35 Da mesma forma, os humanos que estão esperando para fumar exibem comportamentos afetivos aversivos e falham em obter uma resposta normal estriada para ganhar e perder dinheiro. É importante ressaltar que esses resultados foram associados a uma maior procura de cigarros e a um teste de duas escolhas.^26,36,37 Nestas condições, tomar o medicamento (cocaína nos estudos com roedores e nicotina nos estudos com seres humanos) é a melhor correção para o estado aversivo condicionado, reforçando (isto é, “estampando”) o comportamento continuado do medicamento por meio de reforçamento negativo.³⁸

As respostas individuais variam muito, e alguns humanos e animais são mais responsivos do que outros. Portanto, é possível mudar drasticamente a capacidade de resposta de uma pessoa às recompensas, especialmente drogas, através da experiência. A ingestão de drogas e álcool é bastante reduzida após a exposição a um ambiente enriquecido³⁹ e acesso a uma roda de corrida⁴⁰ em ratos, ou após exposição ao exercício em humanos.⁴¹ Por outro lado, a privação crônica do sono aumenta significativamente a resposta a estímulos alimentares em humanos e a resposta à cocaína em ratos.^42,43 Da mesma forma, em humanos, há uma alta comorbidade entre abuso de substâncias e transtornos alimentares caracterizados por uma alimentação desinibida.⁴⁴ Em ratos, o comportamento semelhante ao vício da cocaína é aumentado (mais do que triplicado) por uma história de binging em gordura,⁴⁵ e responder pelo etanol é aumentado por uma história de comer compulsivamente o açúcar.⁴⁶

Em resumo, a dopamina não apenas rastreia todas as recompensas naturais e drogas de abuso testadas em ratos e seres humanos, mas também monitora as pistas para essas substâncias. Antecipação induzida por sugestão de um doce altamente palatável^47,48 ou uma droga de abuso^26,49 leva à desvalorização de recompensas menores. De fato, pistas para drogas provocam não apenas a desvalorização, mas também o início de um estado aversivo ao ter que esperar pelo acesso à recompensa preferida. Este estado pode envolver desejo compulsivo e / ou retirada. Dados recentes mostram que esse estado aversivo condicionado pode se desenvolver após uma única exposição a drogas e pode prever quem tomará uma droga, quando e quanto.⁵⁰ Mesmo assim, como descrito anteriormente, a vulnerabilidade individual pode ser reduzida ou aumentada em ratos e humanos por vários fatores, incluindo experiência (por exemplo, a disponibilidade de uma recompensa alternativa, a oportunidade de exercício, privação de sono crônica ou uma história de binging). na gordura).

É importante notar que, em toda a gama de comportamentos humanos, todos os tipos de estímulos podem se tornar gratificantes (por exemplo, banhos de sol, compras, jogos de azar, piercings, tatuagens, exercícios, comida, bebida, sexo e drogas). Cada um desses estímulos, por sua vez, pode apoiar o desenvolvimento de comportamentos de dependência, incluindo a busca, aceitação e / ou engajamento, às vezes com grande custo. Alguns desses estímulos são potencialmente mais viciantes que outros, e alguns indivíduos são mais vulneráveis. O alimento, como qualquer outro estímulo recompensador, tem o potencial de apoiar o desenvolvimento do comportamento aditivo. A saúde, por outro lado, é promovida pela moderação, pela disponibilidade de recompensas alternativas e pelo equilíbrio entre os comportamentos motivados.

RECOMPENSAS DE RECOMPENSA CEREBRAL A ALIMENTOS E PARALELOS COM RESPOSTAS DE RECOMPENSA CEREBRAL A DROGAS

Drogas de abuso e alimentos saborosos mostram semelhanças em termos de como eles envolvem circuitos de recompensa em animais e humanos. Primeiro, os medicamentos ativam as regiões de aprendizado de recompensa e a sinalização de dopamina⁵¹; ingestão de alimentos saborosos opera através do mesmo caminho.²⁴ Em segundo lugar, as pessoas aumentam o uso de drogas devido à tolerância, que é causada por mudanças de plasticidade no sistema dopaminérgico (regulação negativa dos receptores D2 e regulação positiva dos receptores D1)^52,53; ingestão de alimentos saborosos provoca efeitos semelhantes.^54,55 Terceiro, as dificuldades em abandonar o uso de drogas estão associadas à hiper-responsividade nas regiões cerebrais relacionadas à recompensa e à atenção às drogas^56,57; indivíduos obesos mostram um padrão de ativação similar quando expostos a dicas de comida palatáveis.^58,59

O uso crônico de drogas leva à neuroadaptação em circuitos de recompensa de uma forma que estimula o aumento da ingestão. Experimentos com animais documentam que a ingestão habitual de drogas de abuso resulta em uma redução dos receptores de dopamina no corpo estriado e nos níveis de dopamina.⁵³ A ingestão habitual também leva à redução da sensibilidade das regiões de recompensa ao consumo de drogas e à estimulação elétrica em animais experimentais em relação aos animais de controle.^52,60 Esses achados são consistentes com dados transversais que indicam que indivíduos dependentes de drogas apresentam menor disponibilidade de receptores D2 e recompensam a sensibilidade da região, menor liberação de dopamina de drogas e reduzida euforia em relação aos achados em controles saudáveis.^61,62 Da mesma forma, experiências em animais documentaram que a atribuição a superalimentação versus condições de superalimentação resulta em uma redução na disponibilidade do receptor D2, uma redução na disponibilidade e turnover da dopamina, e redução da responsividade das regiões de recompensa à ingestão de alimentos, administração de drogas e estimulação elétrica.^54,63

Os dados acima são consistentes com a evidência transversal de que os humanos obesos têm menos receptores D2 do que os humanos magros e têm uma resposta reduzida na região de recompensa à ingestão de alimentos saborosos.^64,65 Além disso, estudos longitudinais em humanos sugerem que essa resposta de resposta cerebral embotada a alimentos pode ser causada por excessos e ganho de peso.⁶⁶ Esta conclusão é apoiada pela indução experimental da obesidade em animais, como roedores e porcos.⁶⁷ Outras evidências em seres humanos vêm de estudos experimentais em que os participantes foram randomizados para receber diariamente alimentos com paladar estável ou indutor de obesidade. No último grupo, isso resultou em diminuição do gosto pela comida, mas aumentou o desejo.⁶⁸ Trabalhos recentes sugerem que a responsividade embotada no estriado observado com imagens de ressonância magnética funcional (fMRI) em humanos tem alta especificidade. Indivíduos que relatam ingestão regular de sorvete mostram menos resposta região recompensa ao recebimento de um milkshake à base de sorvete em relação aos adolescentes que só comem sorvete raramente; o consumo de outros alimentos densos em energia, como chocolate e doces, não estava relacionado para recompensar a resposta da região ao recebimento de sorvete.⁶⁹ Essa seletividade sugere paralelos com o fenômeno da tolerância visto na dependência de drogas.

Outra área de interesse diz respeito à previsão de ganho de peso futuro. Estudos em jovens humanos em risco de ganho de peso sugerem que a saliência de incentivo elevada, manifestada como hiper-responsividade a estímulos alimentares em áreas do cérebro relacionadas à avaliação e atenção à recompensa, prediz o ganho de peso futuro.^70-72 Esse pode ser um fator de manutenção que surge após um período de excessos, em vez de vulnerabilidade inicial. Os mecanismos subjacentes ao desenvolvimento da sensibilização de incentivo parecem estar relacionados com respostas de recompensa inicialmente elevadas a alimentos palatáveis ​​e maior capacidade de aprendizagem associativa.⁷³

TEm conjunto, a evidência acumulada é consistente com um modelo dinâmico de vulnerabilidade no qual indivíduos correm risco de obesidade quando a responsividade inicial de hiper recompensa pela ingestão de alimentos leva a excessos, quando a densidade do receptor esteroidal D2 e sinalização DA diminuem em resposta à ingestão de alimentos. e quando a hiper-responsividade de regiões que codificam a saliência de incentivo de sugestões de comida em uma forma de feed-forward emergem⁷⁴ (Figura 4).

No futuro, estudos de imagens cerebrais usando desenhos de medidas repetidas podem ser úteis para testar hipóteses dinâmicas de vulnerabilidade, como se a maior capacidade de resposta às sugestões de alimentos prediz risco aumentado de ganho de peso futuro. A investigação de intervenções de prevenção e tratamento baseadas na neurociência (por exemplo, corrigir uma resposta embotada do estriado aos alimentos) será crucial, assim como a confirmação experimental de relações hipotéticas.

Os paralelos entre os efeitos neurais de comer em excesso e uso de drogas são semelhantes, mas não idênticos. Drogas de abuso levam a uma potenciação artificial da sinalização da dopamina que não ocorre no caso de alimentos. Apesar dessas e de outras diferenças, existem semelhanças suficientes para sugerir que drogas e alimentos palatáveis ​​têm a capacidade de envolver o sistema de recompensa de uma maneira que promova o aumento da ingestão. No entanto, não é útil determinar se certos alimentos são viciantes; apenas um pequeno número de pessoas que experimentam um comportamento prazeroso torna-se viciado. Em vez disso, rotas mais produtivas devem se concentrar na compreensão dos mecanismos pelos quais as drogas de abuso e alimentos apetitosos envolvem o sistema de recompensa cerebral para o consumo escalonado e para estudar diferenças individuais que fundamentam os dois processos de contribuição (respostas embotadas ao recebimento da comida ou droga e hiper-responsividade de regiões relacionadas a recompensa e atenção, desencadeadas por pistas antecipatórias). Finalmente, pode ser mais útil considerar a noção de “abuso” de alimentos em vez de “dependência” alimentar (isto é, implicar dependência), porque as evidências de dependência são um tanto misturadas e inconclusivas, mas uma vasta pesquisa documenta claramente que a obesidade resulta em resultados negativos. consequências sociais e para a saúde.

CONTRIBUIÇÕES GENÉTICAS PARA A EXCESSO DE PESO E OBESIDADE

Pesquisas recentes indicam o papel crítico que a genética humana desempenha na determinação dos mecanismos cerebrais de recompensa alimentar. Estudos em formas graves de obesidade associadas a fenótipos extremos de alimentação excessiva fornecem uma abordagem tratável para transtornos heterogêneos complexos, como obesidade e diabetes. Eles podem estabelecer a prova do princípio de um único gene / caminho, bem como insights sobre mecanismos que regulam o peso corporal e os fenótipos associados. Essa abordagem pode promover a descoberta de medicamentos validando antigos e novos alvos e preparando o terreno para a medicina estratificada. Ele também pode fornecer benefícios para os pacientes através de avanços no diagnóstico, aconselhamento e intervenções.

Estudos com gêmeos, familiares e adoção mostram que o peso corporal é altamente hereditário. A obesidade comum é poligênica, com a contribuição genética para a variação interindividual estimada em 40% –70%.⁷⁵ A genética molecular atual identificou variantes comuns do DNA que afetam o peso corporal. Estudos de associação genômica ampla investigaram o material genético de centenas de milhares de indivíduos em todo o mundo. No entanto, todos os fatores hereditários identificados até o momento representam apenas cerca de 5% da variabilidade do índice de massa corporal (IMC).⁷⁶ Várias variantes genéticas altamente penetrantes raras foram identificadas em pacientes gravemente obesos, com alterações associadas no sistema de recompensa cerebral.

Peptídeos e hormônios, especialmente a leptina, podem atuar como moduladores do balanço energético. A leptina é um regulador essencial do balanço energético humano através de influências nas regiões do cérebro envolvidas na recompensa alimentar. A deficiência de leptina aumenta o apetite e a ingestão de alimentos. Este hormônio também modula o gosto por comida, que se correlaciona com a ativação do nucleus accumbens pela dopamina. Mutações conhecidas na via da leptina-melanocortina no hipotálamo levam à hiperfagia (Figura 5). Estudos avaliaram fenótipos em pacientes com deficiência de leptina usando fMRI. Em um estudo seminal, Farooqi et al.⁷⁷ avaliaram respostas cerebrais em pacientes humanos 2 com deficiência congênita de leptina. Imagens de alimentos antes e depois de 67 dias de terapia de reposição de leptina mostraram atenuação na ativação neural de áreas estriadas, sugerindo que a terapia diminuiu a percepção da recompensa alimentar enquanto aumentava a resposta aos sinais de saciedade gerados durante o consumo de alimentos.⁷⁷

Mutações no receptor de melanocortina 4 (MC4R) gene são a causa genética mais comum da obesidade humana.⁷⁸ Várias opções de tratamento (por exemplo, sibutramina, serotonina e inibidores da captação de noradrenalina) foram investigadas em seres humanos com MC4R mutações. No entanto, a manutenção do peso corporal a longo prazo raramente é alcançada.⁷⁸ O uso de dados de ressonância magnética funcional para comparar a ativação estriatal em pacientes 10 heterozigotos para MC4R deficiência e os controles 20 (10 obeso e 10 Lean) mostraram que MC4R deficiência foi associada com ativação estriada alterada e recompensa alimentar.⁷⁹ Isso sugere que o tônus ​​melanocortinérgico pode modular as alterações dopaminérgicas que ocorrem com o ganho de peso.

Mutações genéticas adicionais, especificamente aquelas que causam hiperfagia juntamente com disfunção autonômica, labilidade emocional e comportamento do tipo autista, foram recentemente ligadas ao 1 unilateral - um fator básico de transcrição helix-loop-helix envolvido no desenvolvimento e função do núcleo paraventricular. do hipotálamo (Figura 5).⁸⁰

Manipulações farmacológicas das vias de recompensa do cérebro na obesidade usam estudos de fMRI para examinar os correlatos no sistema de recompensa cerebral associados aos resultados do tratamento após a ingestão de sibutramina⁸¹ ou um novo antagonista do receptor de opide.⁸²

É provável que haja mais diferenças nos circuitos envolvidos na recompensa de remédios versus recompensa alimentar do que o proposto atualmente, o que torna o caso de que a obesidade merece ser estudada por si mesma. Tentativa de classificação de alimentos como aditivo é geralmente inútil. Em vez disso, entender a contribuição neural para comer em diferentes fenótipos é um passo crítico para o progresso no campo. Há uma necessidade de desenvolver ferramentas para definir melhor a heterogeneidade comportamental de uma maneira sensível e objetiva, bem como compreender a biologia do comportamento subjacente.

CONTROLE COGNITIVO DA RECOMPENSA ALIMENTAR: APLICAÇÕES TRANSACIONAIS

Nos seres humanos, impulsos comportamentais para alimentos saborosos são moderados pela cognição, especificamente funções executivas. Essas funções mentais de alto nível apóiam a autorregulação do comportamento alimentar e mapeiam redes que incluem regiões laterais e dorsomediais do cérebro, como o córtex pré-frontal dorsolateral, o cíngulo anterior dorsal e o córtex parietal. O ambiente em que vivemos desafia nossos limitados recursos fisiológicos para suprimir a ingestão de alimentos. Um dilema central na vida diária envolve equilibrar os objetivos internos (isto é, conhecimento, princípios ou normas usados ​​para orientar o comportamento, como comer bem para se manter saudável ou controlar o peso) com as consequências de consumir alimentos apetitosos e imediatamente disponíveis. Esse conflito é particularmente desafiador com alimentos desejados ou desejados; a interação entre cognição e recompensa é um componente fundamental da regulação da ingestão de alimentos em humanos.

Estudos recentes com fMRI ilustram a capacidade de suprimir os efeitos recompensadores dos alimentos. Esses relatórios mostraram o recrutamento de regiões cerebrais relacionadas a funções executivas / controle cognitivo quando se pediu aos participantes que imaginassem retardar o consumo de alimentos apetitosos mostrados em fotos ou pensar sobre os benefícios a longo prazo de não comer aquele alimento específico.⁸³ Engajamento semelhante dessas regiões cerebrais é visto quando se pede aos homens que suprimam voluntariamente a fome.⁸⁴ Há também evidências de que os desejos de comida interferem nas demandas cognitivas concorrentes, devido a uma direção automática dos recursos cognitivos às pistas relacionadas ao desejo,⁸⁵ e, assim, preconceitos de atenção em relação a alimentos não saudáveis ​​podem prever um aumento no IMC ao longo do tempo.⁸⁶

O envolvimento dos setores laterais do córtex pré-frontal pode ser uma assinatura neural de mecanismos compensatórios para superar a tendência de um indivíduo em comer em excesso e ganhar peso. Estudos observacionais mostraram maior ativação nessas regiões do cérebro em mantenedores de perda de peso bem sucedidos versus indivíduos obesos com menos sucesso.^87,88 Esse achado compartilha algumas semelhanças com o que se observa no campo do alcoolismo, como parentes de primeiro grau não afetados de alcoólatras mostram forte atividade pré-frontal em repouso, mesmo em um nível superior ao de indivíduos saudáveis.⁸⁹ Devido a dados longitudinais e experimentais limitados, a direccionalidade específica da ligação entre comer em excesso / obesidade e cognição é apenas parcialmente conhecida. Estudos prospectivos relatam que indivíduos com desempenho reduzido em testes que medem as funções executivas, particularmente o controle inibitório, mostram maior probabilidade de ganho de peso futuro.⁹⁰ No entanto, o aumento de peso também pode prejudicar ou interferir nesses mecanismos compensatórios, criando um ciclo vicioso. Evidências transversais crescentes mostram que a obesidade (IMC> 30 kg / m²) está associada a desempenho cognitivo prejudicado, incluindo funções executivas, atenção e memória.⁹¹ Mesmo a perfusão cerebral em repouso está negativamente correlacionada com o IMC em regiões relacionadas a funções executivas, como o córtex cingulado.⁹² Isso também é visto em modelos animais de obesidade experimental.⁶⁷ A perda de peso está ligada a pequenas melhorias na função executiva e na memória em indivíduos obesos (mas sem excesso de peso).⁹³ Evidências acumuladas de testes neurocognitivos e literatura de personalidade sugerem que as regiões pré-frontais laterais que sustentam a autorregulação, juntamente com regiões estriadas implicadas na motivação alimentar, são sistemas neurais críticos relacionados a diferenças individuais no comportamento alimentar e vulnerabilidade à obesidade.⁹⁴

Muitas estratégias potenciais poderiam ser usadas no futuro para melhorar a atividade das regiões cerebrais relacionadas ao controle cognitivo, incluindo terapia cognitivo-comportamental, treinamento cognitivo, exercício, estimulação cerebral não invasiva, neurofeedback, modificação dietética e medicamentos. Embora este campo ainda seja jovem, é possível que certos alimentos ou produtos nutricionais possam, pelo menos, facilitar essas mudanças cerebrais. As técnicas de neurociência podem ser usadas para rastrear compostos ou intervenções em potencial, fornecendo informações objetivas e sensíveis.

Recentes estudos randomizados controlados por placebo relatam aumento da ativação das regiões pré-frontais laterais com 8-semana ingestão de suplementos de ácido docosahexaenóico omega-3 em crianças,⁹⁵ 7-dia ingestão de essência de suplementos de frango em idosos saudáveis,⁹⁶ e uma dieta rica em nitrato de 24-hora (vegetais de folhas verdes e suco de beterraba) em idosos.⁹⁷ Esses resultados ilustram o potencial papel modulatório dos alimentos e nutrientes nas regiões do cérebro que podem facilitar o controle da recompensa alimentar. Por outro lado, Edwards et al.⁹⁸ relatam que comer uma dieta com alto teor de gordura (74% kcal) para os dias 7 diminuiu a função cognitiva em homens sedentários. Estratégias alternativas para aumentar a contribuição do controle cognitivo na ingestão de alimentos incluem a combinação de treinamento cognitivo e estimulação cerebral não invasiva.⁹⁹

As interações entre os sistemas cerebrais associados à cognição, recompensa e homeostase não ocorrem isoladamente; ao contrário, elas estão inseridas no ambiente e os fatores situacionais que resultam dele (Figura 6).¹⁰⁰ Existe a necessidade de mais estudos realizados em ambientes ecologicamente válidos, bem como pesquisas que possam integrar aspectos próximos à interação indivíduo-alimento na vida real. Por exemplo, pouco se sabe sobre como os valores culturais moldam o sistema de recompensa alimentar, o que provavelmente acontece via substratos cerebrais da cognição. Atitudes e visões culturalmente determinadas sobre os alimentos podem influenciar o processamento e a expressão da recompensa alimentar.

Em geral, o campo merece inovações metodológicas para trazer avanços científicos do laboratório para a clínica. Estes incluem neurotecnologias emergentes, tais como ferramentas portáteis não invasivas e avaliações computadorizadas para examinar os principais componentes neurocognitivos do comportamento alimentar. Essas metodologias podem ajudar a construir uma base de conhecimento sobre o impacto de nutrientes, produtos alimentícios e dietas no cérebro em relação à alimentação saudável e controle de peso.

DESAFIOS NA DEFINIÇÃO DE “VÍTIMAS” NO CASO DE ALIMENTAÇÃO

Numerosas fontes de confusão comum estão relacionadas ao termo “vício” e centram-se nas quatro palavras seguintes: gostar, recompensar, querer e desejar. Gostar é definido como a resposta hedônica ou a agradabilidade de um estímulo. A recompensa é frequentemente assumida como sinônimo de prazer, mas é definida pelos behavioristas como aquilo que reforça o ato que a precedeu. Assim, os reforçadores podem operar sem consciência ou prazer (por exemplo, condicionamento de energia no aprendizado postestivo). Querer é equivalente a desejar. Em sua transição para ser algo desejado, diz-se que um objeto adquiriu saliência de incentivo, que resulta do pareamento da recompensa com objetos ou pistas. Um desejo é um desejo muito forte.

Desejos de comida (ou seja, desejos intensos de comer alimentos específicos) são extremamente comuns¹⁰¹ e não são necessariamente patológicos. Um alimento não precisa ser delicioso para ser desejado. Os desejos por comida estão correlacionados com o IMC elevado, bem como com comportamentos que podem levar ao ganho de peso, incluindo aumento de lanches, baixa adesão às restrições alimentares e compulsão alimentar / bulimia.^102,103 Por outro lado, muitos acreditam que os desejos refletem a “sabedoria do corpo” (ou seja, uma necessidade nutricional). No entanto, monotonia ou restrição na ausência de déficit nutricional também podem acarretar desejo. Em um estudo de jovens adultos por Pelchat e Shaefer,¹⁰⁴ sujeitos relataram significativamente mais desejos durante a manipulação de monotonia do que durante o período de referência.

Em relação à natureza dos desejos por comida, o tipo de alimento varia de acordo com a cultura. Não se sabe se existem características alimentares chave (por exemplo, palatabilidade, energia, gordura ou teor de açúcar) que levam ao desejo, ou se é a maneira pela qual o alimento é consumido (por exemplo, se for percebido como proibido, ou se for consumido de maneira intermitente e restrita). O papel do acesso restrito em humanos acaba de começar a ser avaliado experimentalmente. Por exemplo, esse mecanismo foi proposto para explicar o aumento do desejo de sushi entre as mulheres japonesas.¹⁰⁵ Resolver essas questões é particularmente importante e pode ter implicações para a política (por exemplo, se bebidas açucaradas ou dietas devem ser proibidas).

Um estudo seminal usou fMRI para examinar a ativação cerebral durante a indução de desejos por comida. Pelchat et al.¹⁰⁶ descobriram que as mudanças ocorreram no hipocampo, na ínsula e nos sítios caudados - 3 envolvidos no desejo por drogas. No entanto, a ativação no mesmo cérebro recompensa os substratos é bastante normal e pode ser observada por estímulos agradáveis ​​inócuos, como a música.¹⁰⁷ Tal padrão de ativação cerebral não implica vício. A ativação nas vias de recompensa do cérebro em resposta à comida é um parâmetro sensível com baixa especificidade, porque muitas fontes de prazer e comportamentos motivados levam à ativação desse sistema. A neuroimagem é útil para entender mecanismos; no entanto, não é uma metodologia válida para diagnosticar a dependência por conta própria.

A Associação Americana de Psiquiatria não reconheceu a dependência alimentar como um transtorno alimentar ou um transtorno de abuso de substâncias. No entanto, os critérios do DSM estão sendo usados ​​como uma escala de dependência alimentar.¹⁰⁸ Para aceitar essa medida, é necessário estabelecer se o diagnóstico corresponde a uma resposta desordenada a todos os alimentos ou a um tipo específico de alimento. Também é incerto o que os conceitos de tolerância e retirada podem significar para o caso dos alimentos. Limiares para disfunção também não são claros e são indefinidos para alimentos e drogas. Em última análise, a dependência alimentar seria um diagnóstico baseado em conseqüências negativas de comportamentos desadaptativos, mas a dependência alimentar em si não causa nada.

CONCLUSÃO

Esta revisão revela várias descobertas importantes. Primeiro, a regulação da ingestão de alimentos é complexa e envolve múltiplos níveis de controle através de pistas ambientais e cognitivas, sensoriais, metabólicas, endócrinas e neurais. As propriedades recompensadoras dos alimentos podem anular os sinais básicos de saciedade gerados nos centros homeostáticos. Segundo, alimentos e drogas envolvem caminhos de recompensa cerebral sobrepostos, e ambos provocam a liberação de dopamina. No entanto, existem diferenças fundamentais, tanto qualitativas quanto quantitativas. Comumente drogas abusadas prolongam artificialmente a sinalização da dopamina, enquanto a ingestão de alimentos saborosos não. Terceiro, o vício é determinado pela experiência subjetiva de um indivíduo. Uma certa quantidade de liberação de dopamina e ativação do sistema de recompensa do cérebro não são condições necessárias ou suficientes para o vício. Finalmente, as experiências individuais e a variação genética fundamentam as diferenças em como o cérebro responde às propriedades recompensadoras dos alimentos. Na vida real, essas respostas cerebrais são moderadas por fatores adicionais (por exemplo, alternativas de recompensa, cognição e influências ambientais).

Abaixo estão listadas várias necessidades de pesquisa identificadas que podem ser melhor abordadas por abordagens colaborativas.

• Ampliando o escopo. O escopo da pesquisa no campo da recompensa alimentar deve ser ampliado para a avaliação dos fenótipos do comportamento alimentar e seus fundamentos cerebrais / neurocognitivos e exame da especificidade do fenótipo de dependência alimentar e sua relevância / implicações gerais.

• Mecanismos de dependência para alimentos versus drogas. A informação disponível deve ser complementada com uma expansão da pesquisa sobre as diferenças entre o vício e os mecanismos de vício para alimentos e drogas. É provável que haja mais diferenças nos circuitos envolvidos em drogas versus alimentos do que o que é atualmente conhecido.

• Recompensa alimentar vs vulnerabilidade individual intrínseca. A contribuição das propriedades recompensadoras dos alimentos precisa ser desvinculada dos fatores de vulnerabilidade individuais intrínsecos, com interações e dinâmicas entre os componentes 2 determinados. Há uma necessidade de identificar alimentos ou características alimentares que podem ser alvos específicos para o comportamento recompensador e viciante. Alternativamente, qualquer comida ou, mais provavelmente, ingrediente alimentar pode ser "viciante"? Quais são os contextos e experiências?

• Comportamento humano. Novas metodologias e ferramentas para melhor definir e entender a heterogeneidade do comportamento alimentar humano e a biologia subjacente, incluindo o fenótipo de dependência alimentar, precisam ser desenvolvidas. Esses métodos devem ser reprodutíveis e válidos, fornecendo informações sensíveis e objetivas. Especificamente, é necessário identificar e desenvolver novos marcadores que possam diferenciar as transições de comportamento impulsivo para comportamento compulsivo e aditivo no caso de comer.

• Esclarecimento de terminologia e métricas. É necessário um melhor acordo e harmonização de semântica, definições e métricas para descrever a variabilidade no comportamento alimentar humano. Em particular, é necessário esclarecer como o conceito e a definição de dependência, tal como indicado no DSM-5 (Figura 3)¹⁴ pode ser, ou mesmo deveria ser, aplicado a alimentos. Isso é necessário para evitar descaracterização de alimentos e / ou outras substâncias na ausência de acordo sobre métricas validadas. É necessário esclarecer se a definição DSM-5 corresponde a uma resposta desordenada a todos os alimentos ou a um tipo específico de alimento ou ingrediente. Também é incerto o que os conceitos de tolerância e retirada podem significar no caso dos alimentos. Os limiares para a disfunção também não são claros e indefinidos, assim como o vínculo com as consequências para a saúde (por exemplo, obesidade).

• Etiologia, causalidade e manutenção de excessos. Mais pesquisas para informar a causalidade dos processos etiológicos que levam ao excesso de comida e os processos de manutenção que a sustentam em humanos devem ser conduzidos. Mais estudos são necessários para elucidar o curso de tempo preciso das respostas de dopamina e ativação do sistema de recompensa do cérebro. Pesquisas experimentais, como ensaios controlados randomizados, podem ajudar a determinar se a dependência alimentar e / ou a obesidade estão gerando uma mudança no valor da recompensa ou vice-versa.

• Evolução do sistema de recompensa alimentar. É necessária uma maior compreensão dos aspectos evolutivos da recompensa alimentar neste contexto. O sistema de recompensa humana evoluiu para antecipar e responder aos alimentos e, assim, para preservar a sobrevivência, ou foi moldado / remodelado pelo ambiente alimentar e, em caso afirmativo, até que ponto?

Finalmente, há uma necessidade geral de métodos inovadores no campo para avaliar melhor os componentes neurocognitivos do comportamento alimentar humano. O desenvolvimento de novos métodos nesta área pode melhorar a descoberta e, finalmente, ajudar a construir uma base de conhecimento sobre o impacto de nutrientes, produtos alimentares e dietas no cérebro. Também pode fornecer a base para novas formas de estimular mecanismos inibitórios, bem como para suprimir mecanismos de ativação, com potenciais implicações para os campos da alimentação e nutrição, medicina e saúde pública.

Agradecimentos

A filial norte-americana do Instituto Internacional de Ciências da Vida (ILSI North America) convocou o “Data to Knowledge Workshop sobre Perspectivas Atuais do Sistema de Recompensa Alimentar Humana” em maio 9, 2013, no Museu e Arquivos da Escola Charles Sumner em Washington, DC . Este artigo resume as apresentações feitas pelos palestrantes e o conteúdo de cada apresentação reflete as opiniões dos respectivos autores. Os autores agradecem a Rita Buckley, Christina West e Margaret Bouvier da Meg Bouvier Medical Writing por fornecer serviços editoriais no desenvolvimento do manuscrito e a David Klurfeld, do Departamento de Agricultura dos EUA / Serviço de Pesquisa Agrícola, para atuar no comitê de planejamento do programa. Os autores também agradecem Eric Hentges e Heather Steele do ILSI North America pelo planejamento e comentários do workshop sobre este trabalho.

Financiamento. O workshop foi patrocinado pelo Departamento de Agricultura dos EUA / Serviço de Pesquisa Agrícola, o ILSI North America, o Centro de Pesquisas Monell Chemicals e o Centro de Pesquisa de Comportamento Ingestivo da Universidade de Purdue. O financiamento para serviços editoriais e para palestrantes que participaram do workshop e contribuíram para este artigo foi fornecido pelo ILSI North America.

Declaração de interesse. MA-A. recebe apoio de pesquisa da Ajinomoto e do Rippe Lifestyle Institute e é consultor científico da Wrigley e do ILSI North America. O GKB faz parte do Conselho de Administração do ILSI North America.

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