Nutr frontal. 2016; 3: 6.
Publicado on-line 2016 Feb 15. doi: 10.3389 / fnut.2016.00006
PMCID: PMC4753312
Introdução
Com a crise global da obesidade continuando a cobrar seu preço, a demanda por soluções aumentou. A discussão sobre a natureza versus criação e biologia versus psicologia culminou em declarar a obesidade como uma doença por algumas organizações médicas. Fatores ambientais e predisposição genética, mais do que responsabilidade pessoal, são os culpados, assim como qualquer outra doença. Essa visão implica que os processos biológicos que regulam o peso corporal estão operando essencialmente no reino inconsciente. Embora isso tenha sido aceito pela chamada regulação homeostática do balanço energético, é menos claro para os controles hedônicos. Aqui, nós avaliamos criticamente a importante questão de como os modelos de roedores podem ajudar a entender a contribuição dos processos neurais hedônicos para a regulação do peso corporal. Ao olhar para os conceitos de recompensa, reforço, motivação, vício do prazer e seus mecanismos neurais, no contexto da alimentação e do exercício, surge a nova visão de que os controles homeostáticos e hedônicos estão estreitamente inter-relacionados e freqüentemente atuam em uníssono no nível inconsciente. alcançar respostas biologicamente adaptativas. Embora a discussão de um ponto de ajuste do peso corporal tenha sido negligenciada nos últimos anos, esse tópico torna-se mais premente como um aspecto importante para o tratamento eficaz da obesidade.
Mecanismos Hedônicos Superam o Regulamento Homeostático
Quando o peso corporal de animais e humanos é perturbado por períodos de sub ou superalimentação, prontamente retorna aos níveis pré-perturbação através de um processo denominado regulação homeostática que envolve o controle tanto da ingestão de energia quanto do gasto de energia (1, 2). O circuito hipotalâmico básico subjacente a este regulamento é conhecido há muito tempo (3) e foi muito refinado, particularmente nos últimos anos 20, na sequência da descoberta da leptina. Em resumo, duas populações neurais distintas no hipotálamo medio-biliar atuam como sensores primários de energia e envolvem uma complexa rede de circuitos efetores que controlam tanto a entrada de energia quanto a energia de forma biologicamente adaptativa [para revisão, ver ref. (4-7)].
No entanto, enquanto a maioria concorda com essa regulação homeostática básica, tem havido muita discussão sobre o nível exato de peso corporal defendido e os mecanismos envolvidos (8-13). Claramente, não há um ponto de ajuste fixo em torno do qual espécies de mamíferos regulam seu peso corporal. Pelo contrário, é flexível, dependendo das condições internas e externas, incluindo a predisposição genética e epigenética, a disponibilidade de alimentos, a palatabilidade dos alimentos e outros fatores ambientais (10). Isto é melhor ilustrado pelo ponto de ajuste de peso corporal sazonalmente variável e defendido homeostaticamente dos hibernadores (14).
Um fator que é amplamente acreditado para ser muito importante para influenciar o ponto de ajuste do peso corporal individual é a hedônica de alimentos, particularmente a mudança para um peso corporal mais alto por alimentos altamente palatáveis e densos em calorias. (Figura (Figure1A) .1UMA). O exemplo mais claro dessa mudança no peso corporal defendido é o rato e o rato obesos induzidos pela dieta da cafeteria (15). Embora se suspeite que o aumento da disponibilidade de alimentos altamente palatáveis e altamente energéticos seja também o principal responsável pela atual epidemia de obesidade, é muito mais difícil de provar, devido às dificuldades de controlar estritamente o equilíbrio energético e as condições ambientais em humanos durante longos períodos de tempo. tempo como é possível em modelos animais. Uma visão amplamente aceita é que, em indivíduos geneticamente e / ou epigeneticamente suscetíveis, o ambiente alimentar obesogênico é capaz de estabelecer um novo ponto de ajuste de peso corporal que é similarmente defendido contra jejum forçado e superalimentação como em indivíduos com peso normal (11). Portanto, uma das principais questões na compreensão da regulação do peso corporal é a explicação neurológica para essa mudança no peso corporal defendido. Quais são os mecanismos neurais que permitem a disponibilidade e a palatabilidade de alimentos densos em energia para dominar o sistema básico de defesa homeostático? A compreensão desses mecanismos pode levar ao desenvolvimento de drogas mais específicas ou intervenções comportamentais na luta contra a obesidade.
Processamento Hedônico é Parte Integral do Sistema Regulador Homeostático
A visão de que os circuitos neurais hedônicos e homeostáticos não são entidades separadas, mas fazem parte do mesmo sistema regulatório está rapidamente ganhando tração. Isto é baseado em evidências para a modulação bidirecional de áreas cerebrais corticolímbicas por sinais interoceptivos, e do hipotálamo por sinais exteroceptivos e seus correlatos cognitivos e emocionais (Figura (Figure11B).
Modulação de Bottom-up de Circuitos Corticolimbic de Cognição e Motivação por Sinais Interoceptivos de Disponibilidade de Nutriente
O controle de baixo para cima de processos hedônicos e cognitivos por sinais internos não é um novo insight. Dada a importância crucial dos nutrientes para a sobrevivência, é um atributo fundamental da expressão da fome e remonta ao início da evolução do sistema nervoso. Especificamente, o estado de fome é caracterizado por uma maior atribuição de incentivo à saliência (o mecanismo pelo qual um objetivo como alimento está se tornando altamente desejado e desejado - um ímã comportamental), que se manifesta neurologicamente pela atividade aumentada do sistema dopaminérgico mesolímbico (16-18). O que é novo, são alguns dos mensageiros e mecanismos neurais que estão envolvidos. Por exemplo, agora está claro que um dos mais eminentes reguladores homeostáticos do peso corporal - a leptina - modula o apetite, agindo não apenas no hipotálamo, mas também nos componentes do sistema dopaminérgico mesolímbico (19-22) e no processamento sensorial olfativo e gustativo (23-25). Da mesma forma, muitos outros sinais internos de disponibilidade de nutrientes, como grelina, GLP-1 e PYY intestinais, e insulina, bem como glicose e gordura, também atuam parcialmente sobre estruturas corticolímbicas envolvidas nos aspectos cognitivos e recompensadores do controle da ingestão de alimentos (26-36). Os efeitos sobre as funções cognitivas por esses hormônios são interessantes no contexto de estudos em humanos que mostram prejuízos de funções cognitivas e metabólicas em pacientes obesos (37-39). Embora o elo comum ainda não seja conhecido, uma hipótese principal sugere que a disbiose intestinal resulta de uma interação entre nutrição sub-ótima, microbiota intestinal e o sistema imunológico inato, com subsequentes mudanças na sinalização do intestino para o cérebro e integridade da barreira hematoencefálica. são importantes (40-43).
Modulação top-down do regulador hipotalâmico clássico por sinais sensoriais, cognitivos e motivacionais
O outro impulsionador dessa visão integrada é a nova percepção da modulação top-down dos circuitos homeostáticos clássicos pelo processamento cognitivo e emocional nos sistemas corticolímbicos (44). Acredita-se que a ingestão de comida condicionada induzida por estímulo seja um mecanismo importante em comer demais em humanos em um ambiente obesogênico (45, 46) e tem sido estudado em roedores há algum tempo (47). Algumas das vias relevantes envolvidas nesta ingestão alimentar dependente de cognição foram identificadas no rato, demonstrando dependência da amígdala e projeções do hipotálamo pré-frontal do córtex-lateral (48, 49). Mais recentemente, foram apresentadas evidências da modulação de cima para baixo dos neurônios AGRP no hipotálamo mediobasal, o epicentro da regulação homeostática clássica. Acredita-se que esses neurônios poderosos sejam controlados principalmente por hormônios e metabólitos circulantes em uma forma de depilação e diminuição relativamente lenta, proporcional aos estados de jejum e alimentação. Usando tecnologia moderna e específica para neurônios, foi demonstrado que a atividade dos neurônios AGRP também é controlada segundo a segundo pela expectativa condicionada de ingestão iminente de alimentos (50, 51). Este controle externo sensitivo e cognitivo agudo sobre a taxa de disparo de neurônios AGRP é provavelmente realizado por contribuições diretas ou indiretas de um número de áreas corticais e subcorticais, como demonstrado pelo rastreamento viral retrógrado específico de neurônios (52).
Controle da ingestão de alimentos e regulação do balanço energético é predominantemente subconsciente
É claro que o circuito neural hipotalâmico clássico responsável pela regulação homeostática do balanço energético e do peso corporal, semelhante à regulação homeostática de outras funções corporais, como a glicose sanguínea ou a pressão sanguínea, está operando amplamente além da consciência, no nível inconsciente. Além disso, e como discutido acima, o mecanismo de sensibilização de incentivo pelo qual os sinais interoceptivos de esgotamento de energia, como a baixa leptina, conduzem ao “querer” através do sistema de dopamina mesolímbica (16, 18, 53) também está operando amplamente fora da consciência, como demonstrado em estudos de neuroimagem humana (54-56). Mesmo na ausência de fome metabólica e sinais associados de sensibilização interoceptiva, a percepção consciente da sugestão não parece necessária. Isto foi demonstrado em ratos com ingestão de alimento condicionado induzido por47, 48). Além disso, o cérebro humano pode aprender o valor das recompensas monetárias e usá-lo para a tomada de decisões sem o processamento consciente de pistas contextuais (57). Embora a tomada de decisão ideal exija autocontrole, representada no córtex pré-frontal dorsolateral (58, 59), a transformação da ação comportamental baseada em recompensa não está sob o controle obrigatório dessa área do cérebro e freqüentemente restringe o livre arbítrio para agir (60). Finalmente, a atividade neural em certas áreas do cérebro pode estar acontecendo por várias vezes antes que os humanos tomem consciência de sua própria decisão (61, 62), sugerindo que muitos dos processos que levam a uma decisão estão ocorrendo no nível inconsciente.
O comportamento ingestivo em humanos e roedores parece tornar-se particularmente resistente aos controles cognitivos quando é altamente habitual (63, 64). Em condições normais, as informações sobre os possíveis resultados são importantes para as ações direcionadas ao estímulo induzidas pelo estímulo, tornando essas ações sensíveis à desvalorização. No entanto, o comportamento habitual não depende mais das expectativas de recompensa aprendidas e, portanto, é amplamente insensível aos mecanismos de desvalorização da recompensa (64, 65). Os circuitos neurais que governam comportamentos não habituais são organizados de maneira diferente do que aqueles para comportamentos habituais ou automáticos. Comportamentos não habituais dependem fortemente do estriado ventral (nucleus accumbens) e do córtex pré-frontal ventromedial, enquanto os comportamentos habituais dependem mais do corpo estriado dorsolateral (65, 66). Os mecanismos de memória e armazenamento de memória também são diferentes para ações e comportamentos habituais versus não-habituais. Em distinção às memórias declarativas que requerem uma mente consciente, as memórias procedurais operam em grande parte abaixo do nível de consciência e o armazenamento é mais distribuído (67-69). Como conseqüência, as memórias procedurais e os comportamentos ingestivos habituais que eles guiam são relativamente resistentes ao controle cognitivo inibitório e às funções executivas.
Conclusão
Modelos animais têm sido cruciais para dissecar os complexos mecanismos subjacentes à predisposição à obesidade. Dado que a esmagadora maioria dos loci genéticos ligados à obesidade humana estão associados a funções neurais (70), não é de surpreender que os controles neurais da ingestão de alimentos e a regulação do balanço energético sejam um componente principal desses mecanismos. Embora a neuroimagem funcional em humanos também esteja começando a dar contribuições importantes, apenas as abordagens mais invasivas em roedores foram capazes de fornecer explicações mecanicistas. Como resultado, a dicotomia tradicional entre sistemas homeostáticos e não homeostáticos / hedônicos responsáveis pelo controle do apetite e regulação do peso corporal, embora heuristicamente ainda útil, não descreve mais adequadamente as extensas interações anatômicas e funcionais entre os dois sistemas. Além disso, grande parte da produção desse sistema interativo mais amplo está ignorando a conscientização. As implicações desses novos insights são de grande alcance, pois orientarão não só pesquisas futuras, mas também o planejamento de terapias farmacológicas e comportamentais para obesidade e transtornos alimentares.
Contribuições do autor
HM e CM ajudaram a conceber a opinião, revisaram a literatura, escreveram partes do manuscrito e editaram a versão pré-final do manuscrito. EQ-C e SY estiveram envolvidos nas discussões da ideia original, revisaram partes da literatura, escreveram partes do manuscrito e editaram o manuscrito pré-final. H-RB concebeu a ideia original para a opinião, discutiu várias versões preliminares do manuscrito com todos os co-autores, pesquisou a literatura e escreveu o manuscrito final.
Declaração de conflito de interesse
Os autores declaram que a pesquisa foi realizada na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.
Financiamento
Este trabalho foi apoiado pelo National Institutes of Health Grant DK047348 (H-RB), DK092587 (HM) e DK081563 (CM).
Referências