COMENTÁRIOS: Por um dos maiores pesquisadores de dependência do mundo. Este artigo compara e contrasta o vício alimentar com o vício químico. Como acontece com outros estudos, eles descobrem que compartilham os mesmos mecanismos e vias cerebrais. Se a comida saborosa pode causar dependência, então a Internet potencialmente também pode.
ESTUDO COMPLETO: Sinais Homeostáticos e Hedônicos Interagem no Regulamento da Ingestão Alimentar
Michael Lutter * e Eric J. Nestler4
J Nutr. 2009 March; 139 (3): 629 – 632.
doi: 10.3945 / jn.108.097618.
Departamento de Psiquiatria, Centro Médico do Sudoeste da Universidade do Texas, Dallas, TX 75390
*Para quem a correspondência deve ser endereçada. O email: [email protegido].
4 Endereço para correspondência: Fishberg Department of Neuroscience, Escola de Medicina Mount Sinai, Nova York, NY 10029.
RESUMO
A ingestão de alimentos é regulada pelas unidades complementares 2: as vias homeostática e hedônica. A via homeostática controla o balanço de energia, aumentando a motivação para comer após o esgotamento dos estoques de energia. Em contraste, a regulação hedônica ou baseada em recompensas pode anular a via homeostática durante os períodos de relativa abundância de energia, aumentando o desejo de consumir alimentos altamente palatáveis. Em contraste com o consumo de alimentos, a motivação para usar drogas de abuso é mediada apenas pelo caminho da recompensa. Neste artigo, revisamos a extensa pesquisa que identificou vários mecanismos pelos quais a exposição repetida a drogas de abuso altera a função neuronal e aumenta o incentivo motivacional para obter e usar essas substâncias. Em seguida, comparamos nossa compreensão atual das mudanças induzidas por drogas nos circuitos de recompensa neuronal com o que se sabe sobre as conseqüências do consumo repetido de alimentos altamente palatáveis, como dietas com alto teor de gordura e alto teor de açúcar. Em seguida, discutimos a regulação homeostática normal da ingestão de alimentos, que é um aspecto único da dependência alimentar. Finalmente, discutimos as implicações clínicas dessas adaptações neuronais no contexto da obesidade e síndromes neuropsiquiátricas, como bulimia nervosa e síndrome de Prader-Willi.
INTRODUÇÃO
No campo da medicina, o termo vício é aplicado apenas a drogas de abuso, como álcool e cocaína. Embora o conceito de dependência alimentar tenha recebido atenção considerável da mídia popular nos últimos anos, não há realmente um diagnóstico para o vício alimentar na ciência médica. Em contraste com o vício em drogas de abuso, muito menos se sabe sobre as consequências comportamentais e neurobiológicas da exposição repetida a alimentos altamente palatáveis. Dada a exigência de alimentos para a vida, muito debate tem se centrado na definição do termo dependência alimentar. Para os propósitos desta discussão, usamos uma definição simplificada, mas útil, de dependência alimentar como “uma perda de controle sobre a ingestão de alimentos”. [Para uma discussão completa sobre a definição de dependência alimentar, o leitor é direcionado a uma excelente revisão de Rogers e Smit (1).] Usando drogas de abuso como modelo, comparamos a regulação neuronal da ingestão de alimentos ao consumo de drogas e discutimos o potencial de alimentos serem considerados viciantes.
ASPECTOS HEDÓNICOS DA DEPENDÊNCIA DA SUBSTÂNCIA E DA INGESTÃO DE ALIMENTOS
Evidências consideráveis em roedores e humanos agora apóiam a teoria de que tanto drogas de abuso quanto o consumo de alimentos altamente palatáveis convergem em um caminho compartilhado dentro do sistema límbico para mediar comportamentos motivados (2,3). Grande parte deste trabalho concentrou-se na via da dopamina mesolímbica porque todas as drogas comuns de abuso aumentam a sinalização de dopamina de terminais nervosos originados na área tegmentar ventral (VTA) 5 em neurônios no núcleo accumbens (também chamado estriado ventral) (Fig. 1). ). Acredita-se que a transmissão dopaminérgica aumentada ocorre por ação direta nos neurônios dopaminérgicos (estimulantes, nicotina) ou indiretamente através da inibição dos interneurônios GABAérgicos na VTA (álcool, opiáceos) (2,3). Também envolvido na mediação da ativação induzida por drogas de neurônios de VTA dopamina está o neurotransmissor peptídeo orexina, que é expresso por uma população de neurônios hipotalâmicos laterais que inervam amplamente grande parte do cérebro, incluindo o VTA (4-6).
FIGURA 1
Representação esquemática de circuitos neurais que regulam a alimentação. Neurônios dopaminérgicos originários do projeto VTA para neurônios dentro do núcleo accumbens do estriado ventral. O hipotálamo lateral recebe informações das projeções GABAérgicas do nucleus accumbens, bem como dos neurônios melanocortinérgicos do Arco do hipotálamo. Além disso, os receptores de melanocortina também são encontrados em neurônios na VTA e no núcleo accumben
Recompensas naturais, como comida, estimulam respostas semelhantes na via da dopamina mesolímbica. A apresentação de alimentos altamente palatáveis induz a liberação potente de dopamina no núcleo accumbens (3). Acredita-se que essa liberação de dopamina coordene muitos aspectos das tentativas de um animal de obter recompensas alimentares, incluindo aumento da excitação, ativação psicomotora e aprendizado condicionado (lembrando-se dos estímulos associados à comida). O mecanismo pelo qual o alimento estimula a sinalização da dopamina não é claro; no entanto, parece que os receptores de sabor não são necessários, uma vez que camundongos sem receptores para doces ainda são capazes de desenvolver uma forte preferência por soluções de sacarose (7). Uma possibilidade é que os neurônios da orexina possam ser ativados durante a alimentação, com a conseqüente liberação da orexina estimulando diretamente os neurônios dopaminérgicos do VTA (8).
A importância da via da dopamina mesolímbica na doença humana foi recentemente confirmada. Stoeckel et al. relataram que em mulheres com peso normal, imagens de alimentos densos em energia estimularam um aumento significativo na atividade do caudado dorsal, uma região do estriado dorsal. Em contraste, mulheres obesas que apresentaram quadros de alimentos de alta energia demonstraram ativação aumentada em várias regiões límbicas, incluindo os córtices orbitofrontal e pré-frontal, amígdala, estriado dorsal e ventral, ínsula, córtex cingulado anterior e hipocampo (9). Essa diferença na ativação sugere que indivíduos obesos podem ter uma avaliação alterada da recompensa alimentar, resultando em uma motivação aberrante para consumir alimentos de alta energia.
Como seria de esperar, a ativação prolongada do sistema límbico por drogas de abuso leva a adaptações celulares e moleculares que servem, em parte, para manter a homeostase na sinalização da dopamina (2). Dentro dos neurônios dopaminérgicos da ATV, o uso crônico de drogas está associado à diminuição da secreção basal de dopamina, diminuição do tamanho neuronal e aumento da atividade da tirosina hidroxilase (a enzima limitante da taxa na biossíntese da dopamina) e do fator de transcrição proteína de ligação ao elemento AMP cíclico. (CREB) (2,10). Dentro dos neurônios-alvo no corpo estriado, o uso crônico de drogas aumenta os níveis de CREB, bem como os de outro fator de transcrição, deltaFosB, ambos os quais alteram a resposta neuronal à sinalização da dopamina (2). Acredita-se que essas adaptações sejam importantes para a motivação aberrante de obter drogas de abuso observadas em pacientes dependentes. Por exemplo, o aumento dos níveis de deltaFosB no corpo estriado aumenta a sensibilidade aos efeitos de recompensa de drogas de abuso, como cocaína e morfina, e aumenta a motivação de incentivo para obtê-los (2).
Alterações celulares e moleculares semelhantes foram descritas em roedores expostos a alimentos altamente palatáveis. Camundongos expostos a uma dieta rica em gordura para a dieta 4 e, em seguida, abruptamente retirados para uma dieta semipurified menos palatável mostraram níveis diminuídos de CREB ativo no corpo estriado até 1 semana após o interruptor (11). Esses achados são consistentes com o trabalho de Barrot et al. (12) que relataram que a diminuição da atividade da CREB no estriado ventral aumenta a preferência por uma solução de sacarose (uma recompensa natural) e pela morfina, uma droga de abuso bem caracterizada. Além disso, camundongos expostos a 4 semanas de dieta rica em gordura apresentaram uma elevação significativa no nível de deltaFosB no nucleus accumbens (11), semelhante às alterações observadas após a exposição a drogas de abuso (2). Além disso, a expressão aumentada de deltaFosB nesta região do cérebro aumenta a resposta do operante reforçado, demonstrando um papel claro para deltaFosB no aumento da motivação para obter recompensas alimentares (13). Em conjunto, esses estudos demonstram que as regiões límbicas experimentam neuroadaptações semelhantes após a exposição a recompensas de alimentos e drogas e que essas adaptações alteram a motivação para obter os dois tipos de recompensas.
ASPECTOS HOMEOSTÁTICOS DA INGESTÃO DE ALIMENTOS
Ao contrário dos aspectos hedônicos da alimentação, que se concentram na recompensa associada à ingestão de alimentos, o controle homeostático da alimentação está relacionado principalmente à regulação do balanço energético. A maior parte deste trabalho concentrou-se na circulação de hormônios que transmitem informações sobre os níveis de energia periférica para o cérebro.
Dois dos hormônios periféricos mais importantes são a leptina e a grelina. A leptina é sintetizada pelo tecido adiposo branco e seu nível aumenta proporcionalmente à massa gorda. Entre suas muitas ações, altos níveis de leptina suprimem a ingestão de alimentos e estimulam processos metabólicos para dissipar reservas excessivas de energia (14). Em contraste, a grelina é um peptídeo derivado do estômago cujo nível aumenta em resposta ao balanço energético negativo e estimula a ingestão de alimentos e armazenamento de energia (14).
Embora os receptores de leptina e grelina sejam amplamente expressos por todo o corpo e sistema nervoso central, o núcleo arqueado (Arco) do hipotálamo é um local de particular importância, dado o seu papel bem conhecido na regulação da alimentação e do metabolismo (15). Dentro do Arco, os receptores de leptina são expressos em subconjuntos distintos de neurônios 2 (Fig. 1). O primeiro expressa o neurotransmissor peptídico pró-opiomelanocortina (POMC) e o transcrito regulado por cocaína-anfetamina (CART). A sinalização do receptor de leptina estimula a atividade dos neurônios POMC / CART e suprime a alimentação enquanto aumenta a taxa metabólica. Segundo, a ativação do receptor da leptina inibe um segundo conjunto de neurônios, que expressam o neuropeptídeo Y (NPY) e o peptídeo relacionado à cutia (AgRP); Esses neurônios normalmente aumentam a ingestão de alimentos. Assim, os neurônios POMC / CART e os neurônios NPY / AgRP exercem efeitos opostos na ingestão de alimentos e no consumo de energia. Desta forma, a leptina é um potente supressor da alimentação, estimulando os neurônios POMC / CART anorexígenos, enquanto inibe reciprocamente a ação dos neurônios pró-petite NPY / AgRP (15). Em contraste, os receptores da grelina são expressos principalmente nos neurônios NPY / AgRP dentro do Arco; A activação da sinalização da grelina estimula estes neurónios e promove o comportamento alimentar (14).
Evidências emergentes agora corroboram a ideia de que os hormônios conhecidos por regular a alimentação, como a leptina e a grelina, também exercem efeitos sobre a motivação para obter alimentos por meio da regulação da sinalização da dopamina mesolímbica. A leptina pode diminuir a secreção basal de dopamina, bem como a liberação de dopamina estimulada pela alimentação dentro do estriado ventral de ratos (16). Além disso, a ativação do receptor da leptina inibe o disparo dos neurônios da VTA dopamina (17), enquanto o bloqueio da sinalização da leptina a longo prazo na VTA aumenta a atividade locomotora e a ingestão de alimentos (18). Estudos de imagem em pacientes humanos confirmam o envolvimento da sinalização da dopamina mesolímbica na ação da leptina. Farooqi et al. (19) relatou resultados de imagem funcional de pacientes humanos 2 com deficiência congênita de leptina. Ambos os indivíduos exibiram ativação aumentada de regiões estriatais depois de ver imagens de comida. É importante ressaltar que essa ativação estriada aumentada pode ser normalizada pelo 7 d da terapia de reposição de leptina. Mais recentemente, a grelina demonstrou regular a sinalização da dopamina mesolímbica. Vários investigadores relatam que o receptor da grelina é expresso por neurónios VTA e que a administração de grelina estimula a libertação de dopamina no estriado (20-22). Além disso, Malik et al. (23) confirmaram um papel para a grelina em pacientes humanos. Indivíduos controles saudáveis que receberam infusões de grelina demonstraram atividade aumentada em várias regiões límbicas, incluindo a amígdala, o córtex orbitofrontal, a ínsula anterior e o corpo estriado.
EFEITO DO ESTRESSE NA ALIMENTAÇÃO
Para complicar ainda mais o quadro, o impacto do estresse psicossocial na alimentação e na homeostase do peso corporal. Não é apenas uma alteração no apetite 1 das principais características diagnósticas do Transtorno Depressivo Maior (24), mas há uma taxa de associação de ∼25% entre o transtorno do humor e a obesidade (25). Portanto, é muito provável que o estresse possa influenciar a alimentação e o peso corporal, independentemente da palatabilidade dos alimentos ou do status energético do indivíduo. Recentemente, demonstramos um importante papel da grelina e da orexina nas alterações apetitivas induzidas pelo estresse crônico (26). Camundongos submetidos a estresse crônico de derrota social responderam com uma elevação significativa nos níveis de grelina ativa que se correlacionam com um aumento na ingestão de alimentos e no peso corporal. Esse efeito na alimentação e no peso corporal foi perdido quando os camundongos sem o receptor de grelina foram submetidos a estresse social crônico.
É importante ressaltar que, embora a regulação do estresse da ingestão alimentar e do peso corporal tenha sido bloqueada em camundongos deficientes em receptores de grelina, os animais apresentaram maiores graus de sintomas depressivos. Esses achados indicam que as elevações da grelina induzidas pelo estresse não só podem alterar a ingestão de alimentos, mas também podem ajudar a compensar o efeito deletério do estresse sobre o humor e a motivação. Essas várias ações da grelina parecem ser mediadas em parte pela ativação de neurônios da orexina no hipotálamo lateral (27). Outros grupos demonstraram alterações nos sistemas de alimentação após estresse crônico também. Lu relatou que camundongos submetidos a estresse leve e crônico apresentam níveis reduzidos de leptina circulante (28). Teegarden e Bale demonstraram, em uma linha de camundongo geneticamente vulnerável aos efeitos do estresse, que o estresse variável crônico aumenta a preferência por uma dieta rica em gordura (29). Esses estudos destacam o fato de que os transtornos de humor provavelmente influenciam tanto os aspectos hedônicos quanto homeostáticos da ingestão de alimentos, tornando difícil uma clara definição de dependência alimentar (resumida na Tabela 1).
TABELA 1
Fatores neuronais que regulam o consumo de alimentos
Fator Vias reguladas Local de ação Ação na alimentação Efeito do estresse
Leptina Ambos arqueados, VTA inibe diminui
Ghrelin Ambos arqueados, VTA estimula aumentos
CREB Hedonic N. Accumbens, VTA inibe aumentos
deltaFosB Hedonic N. Accumbens Estimula Aumentos
α-MSH1
PVN1 homeostático
Inibe?
AgRP homeostático PVN estimula ?
NPY Homeostático Múltiplos locais Estimula ?
Orexin Hedonic VTA Estimula Diminui
1α-MSH, hormona estimulante dos melanócitos a; PVN, núcleo paraventricular.
IMPLICAÇÕES CLÍNICAS
O termo dependência alimentar é geralmente aplicado à obesidade pela mídia popular. Além disso, os transtornos comportamentais, a bulimia nervosa, o transtorno da compulsão alimentar periódica e a síndrome de Prader-Willi incluem a ingestão compulsiva de alimentos como parte da síndrome clínica. Trabalhos recentes levantaram a possibilidade de que a sinalização dopaminérgica mesolímbica aberrante esteja envolvida nesses distúrbios.
Embora o excesso de peso contribua claramente para o desenvolvimento de muitos distúrbios, incluindo diabetes e síndrome metabólica, por si só não é considerado uma doença. Ainda assim, é importante considerar o efeito da exposição crônica a alimentos altamente palatáveis no sistema de recompensa no desenvolvimento da obesidade. Evidências preliminares de estudos de neuroimagem funcional sugerem que o sistema límbico pode ser hiper-responsivo a recompensas alimentares em mulheres obesas, como afirmado anteriormente (9). Pesquisas futuras são necessárias para determinar as diferenças funcionais entre peso normal e indivíduos obesos, incluindo o envolvimento da atividade límbica no rebote do ganho de peso que é observado em muitos indivíduos após perda de peso bem-sucedida. Vários métodos clínicos estão disponíveis para alcançar a perda de peso, incluindo dieta e exercício, cirurgia bariátrica e medicamentos como o rimonabant, um antagonista dos receptores canabinóides. Estas populações de tratamento oferecem temas ideais para técnicas de neuroimagem funcional para identificar mecanismos de perda de peso e suscetibilidade ao rebote de peso.
Modelos pré-clínicos também sugerem a importância potencial das adaptações neuronais no desenvolvimento da obesidade. Os fatores de transcrição CREB e deltaFosB, mencionados acima, são de particular interesse devido ao seu papel bem estabelecido na dependência de drogas. No entanto, há uma clara falta de estudos humanos post-mortem em indivíduos obesos. O tecido post-mortem humano precisa ser analisado para várias adaptações neuronais que poderiam potencialmente mediar ou ser induzido pela obesidade, incluindo o tamanho dos neurônios dopaminérgicos na VTA e os níveis de expressão de CREB e deltaFosB no estriado ventral. Além disso, testes adicionais de modelos de roedores são indicados. Os dados atuais sustentam um papel para o CREB e deltaFosB na mediação da recompensa alimentar, mas ainda não demonstraram a necessidade desses fatores de transcrição no desenvolvimento de modelos de obesidade induzidos por dieta ou outros modelos de roedores. Ferramentas experimentais, incluindo linhagens de camundongos transgênicos e transferência gênica mediada por vírus, já estão disponíveis para seguir essa linha de investigação.
Sabe-se ainda menos sobre a fisiopatologia da ingestão compulsiva de alimentos observada na bulimia nervosa, no transtorno da compulsão alimentar periódica e na síndrome de Prader-Willi. Embora a experiência clínica demonstre uma motivação muito maior para obter alimentos em indivíduos com esses distúrbios, sugerindo um possível papel para o sistema dopaminérgico mesolímbico, existem poucas evidências que sustentem essa hipótese. Dois estudos de neuroimagem demonstraram ativação anormal do córtex cingulado anterior em pacientes com bulimia nervosa (30,31), enquanto outro estudo demonstrou disfunção do hipotálamo e do córtex orbitofrontal em pacientes com síndrome de Prader-Willi (32). O mecanismo de ativação límbica anormal não é conhecido, mas pode envolver níveis alterados de hormônios de alimentação periféricos. Por exemplo, os níveis de grelina são muito elevados na síndrome de Prader-Willi (33) e podem ser responsáveis pelo aumento da motivação para obter alimentos observados nesses pacientes. No entanto, estudos sobre o papel dos hormônios periféricos como a grelina na etiologia de transtornos alimentares, como bulimia nervosa e transtorno da compulsão alimentar, produziram resultados mistos na melhor das hipóteses (34), enfatizando que a fisiopatologia desses transtornos provavelmente envolve interações complexas entre muitos fatores genéticos, ambientais e psicológicos.
A criação de um novo diagnóstico para dependência alimentar requer uma análise cuidadosa não apenas das informações científicas pertinentes, mas também de considerações sociais, legais, epidemiológicas e econômicas que estão além do escopo desta revisão. No entanto, é claro que o consumo crônico de alimentos altamente palatáveis pode alterar a função cerebral de maneira similar às drogas de abuso, particularmente dentro da via de recompensa da dopamina mesolímbica. Determinar as conseqüências a longo prazo de dietas ricas em açúcar e gordura na função límbica e comportamentos motivados pode gerar novos insights importantes sobre a causa e o tratamento da compulsão alimentar.
Outros artigos neste suplemento incluem referências (35 – 37).
Notas
1 publicado como um suplemento para o Journal of Nutrition. Apresentado como parte do simpósio “Food Addiction: Fact ou Fiction?” Apresentado no 2008 Experimental Biology, em abril 8, 2008 em San Diego, CA. O simpósio foi patrocinado pela Sociedade Americana de Nutrição e apoiado por uma bolsa educacional do Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas, do Instituto Nacional sobre Abuso de Álcool e Alcoolismo e do Conselho Nacional de Laticínios. O simpósio foi presidido por Rebecca L. Corwin e Patricia S. Grigson.
2Suportado pelas seguintes subvenções: 1PL1DK081182-01, P01 MH66172, R01 MH51399, P50 MH066172-06, Prêmio Jovem Investigador NARSAD, Astra-Zeneca, Programa de Treinamento de Cientistas Médicos.
3Declarações de autor: M. Lutter e E. Nestler, sem conflitos de interesse.
5Abreviações utilizadas: AgRP, peptídeo relacionado à cutia; Arco, núcleo arqueado; CART, transcrito regulado por cocaína-anfetamina; CREB, protea de ligao ao elemento de resposta a AMP clico; NPY, neuropéptido Y; POMC, pró-opiomelanocortina; VTA, área tegmentar ventral.
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