J Addict Med. 2009 March; 3 (1): 8 – 18.doi: 10.1097 / ADM.0b013e31819a86f7
ESTUDO COMPLETO: Imagens de vias de dopamina no cérebro: implicações para a compreensão da obesidade
Sumário
A obesidade é tipicamente associada a comportamentos alimentares anormais. Estudos de imagiologia cerebral em humanos implicam o envolvimento de circuitos modulados com dopamina (DA) em comportamentos patológicos alimentares. As sugestões de alimentos aumentam o DA extracelular do estriado, fornecendo evidências para o envolvimento do DA nas propriedades motivacionais não-hídricas dos alimentos. As sugestões de alimentos também aumentam o metabolismo no córtex orbitofrontal, indicando a associação desta região com a motivação para o consumo de alimentos. Semelhante aos indivíduos dependentes de drogas, a disponibilidade do receptor do DA D2 no estriado é reduzida em indivíduos obesos, o que pode predispor os indivíduos obesos a procurar alimento como meio de compensar temporariamente os circuitos de recompensa sem estímulo. A diminuição dos receptores DA D2 nos indivíduos obesos também está associada à diminuição do metabolismo nas regiões pré-frontais envolvidas no controle inibitório, o que pode estar na base de sua incapacidade de controlar a ingestão de alimentos. A estimulação gástrica em indivíduos obesos ativa regiões corticais e límbicas envolvidas com autocontrole, motivação e memória. Essas regiões do cérebro também são ativadas durante o desejo por drogas em indivíduos dependentes de drogas. Indivíduos obesos têm aumento do metabolismo no córtex somatossensorial, o que sugere uma maior sensibilidade às propriedades sensoriais dos alimentos. A redução nos receptores DA D2 em indivíduos obesos, juntamente com a sensibilidade aumentada à palatabilidade alimentar, poderia tornar o alimento seu reforçador mais saliente, colocando-o em risco de comer compulsivamente e obesidade. Os resultados desses estudos sugerem que circuitos cerebrais múltiplos, mas similares, são afetados pela obesidade e pelo vício em drogas e sugerem que estratégias destinadas a melhorar a função da DA podem ser benéficas no tratamento e prevenção da obesidade.
A prevalência da obesidade está aumentando em todo o mundo, o que varia notavelmente entre grupos étnicos e culturas, e entre grupos etários. Nos Estados Unidos, aproximadamente 90 milhões de americanos são obesos. Ultimamente, a prevalência da obesidade está se estabilizando nas mulheres, mas está aumentando em homens, crianças e adolescentes.1 A obesidade está associada a um aumento do risco de morbidade e mortalidade por todas as causas, o que coloca um senso de urgência para entender os processos que contribuíram para essa epidemia. A obesidade representa o extremo superior de um contínuo do peso corporal, em vez de um estado qualitativamente diferente. A obesidade pode derivar de uma variedade de causas (isto é, genética, cultura, ingestão de nutrição, atividade física).2 Mais notavelmente, a obesidade é mais prevalente (10 vezes mais provável) em pessoas cujos pais, irmãos ou irmãs são obesos. Estudos em gêmeos idênticos demonstraram claramente que a genética desempenha um papel importante.3 Por exemplo, gêmeos não idênticos criados juntos eram menos parecidos em peso do que gêmeos idênticos criados à parte. No entanto, apesar da importância da genética, é provável que as mudanças no ambiente sejam os principais contribuintes para a rápida escalada e magnitude da epidemia de obesidade nas últimas décadas. Acredita-se que as interações da natureza e da nutrição associadas à obesidade ocorrem após a concepção, mas antes do nascimento. O desequilíbrio nutricional materno e os distúrbios metabólicos durante a gravidez podem afetar a expressão gênica e contribuir para o desenvolvimento da obesidade e diabetes mellitus da prole na vida adulta.4 Experiências recentes mostraram que exposições nutricionais, estresse ou estado de doença após o nascimento também podem resultar em remodelação ao longo da vida da expressão gênica.5
De particular relevância é o meio ambiente, que tornou os alimentos não apenas amplamente disponíveis, mas também cada vez mais variados e palatáveis. No entanto, o efeito líquido do sobrepeso e da obesidade na morbidade e mortalidade é difícil de quantificar. É provável que uma interação gene (s) -ambiente, na qual indivíduos geneticamente suscetíveis respondam a um ambiente com maior disponibilidade de alimentos palatáveis e densos em energia e reduza as oportunidades de gasto energético, contribua para a atual alta prevalência de obesidade.6
SINAIS PERIFÉRICOS E CENTRAIS NO COMPORTAMENTO DE ALIMENTAÇÃO
A ingestão de alimentos é modulada por sinais periféricos e centrais. O hipotálamo e seus vários circuitos, incluindo os neurônios produtores de orexina e hormônio concentrador de melanina no hipotálamo lateral, bem como os neurônios estimulantes de neuropeptídeo Y / agouti e neurônios estimulantes de melanócitos alfa no núcleo arcótico são considerados as principais regiões cerebrais homeostáticas responsáveis a regulação do peso corporal (Fig. 1A).7 Sinais hormonais periféricos (isto é, grelina, peptídeo YY3-36, leptina) que se originam das células do intestino e da gordura, informando continuamente o cérebro sobre o estado de fome e saciedade agudas.8 O peptide da fome, grelina, aumenta normalmente durante o jejum e cai depois de uma refeição.9 A grelina aumenta a ingestão de alimentos e o peso corporal, estimulando os neurônios no hipotálamo. Os níveis de grelina em jejum são menores em indivíduos obesos e não conseguem diminuir após uma refeição e isso pode contribuir para o consumo excessivo de alimentos.10 Indivíduos obesos freqüentemente apresentam adipócitos aumentados com uma capacidade de tamponamento reduzida para armazenamento de gordura. A disfunção do tecido adiposo (particularmente gordura abdominal) desempenha um papel importante no desenvolvimento da resistência à insulina. Os adipócitos modulam o influxo de gordura dietética e secretam uma variedade de hormônios (ou seja, leptina). A leptina sinaliza para o cérebro o nível de gordura corporal e induz a perda de peso, suprimindo a ingestão de alimentos e estimulando a taxa metabólica.11 Também está envolvido na resposta neuroendócrina à fome, ao gasto de energia e à reprodução (iniciação da puberdade humana).12 Formas comuns de obesidade em humanos estão associadas a uma falha de altos níveis de leptina para suprimir a alimentação e mediar a perda de peso, que é definida como resistência à leptina.11,13 A resistência à leptina no hipotálamo invoca a via da fome e promove a ingestão de alimentos. A insulina compartilha uma via de sinalização central comum com a leptina, que regula a homeostase energética através do hipotálamo. Os níveis de insulina refletem mudanças de curto prazo na ingestão de energia, enquanto os níveis de leptina refletem o balanço de energia durante um período de tempo mais longo.14 A insulina também atua como um antagonista endógeno da leptina. A supressão da insulina melhora a resistência à leptina. Cronicamente, aumentos na insulina (isto é, resistência à insulina) impedem a transdução do sinal da leptina e propaga a obesidade.
O sistema de dopamina mesencefálica (DA) regula respostas agradáveis e motivadoras à ingestão de alimentos e estímulos,15,16 que afeta e altera os componentes comportamentais da homeostase energética. O sistema DA mesencefálico pode responder a estímulos alimentares, mesmo na presença de fatores de saciedade pós-prandiais.17 Quando isso ocorre, a regulação do comportamento alimentar pode ser mudada de um estado homeostático para um estado corticolímbico hedônico. Além disso, outros mecanismos modulam o comportamento alimentar, como o estresse, que aumenta o consumo de alimentos de alta densidade energética,18 também contribuindo para a obesidade.19 O presente artigo discute o papel que as vias de DA podem desempenhar na obesidade.
NEUROBIOLOGIA DO COMPORTAMENTO DE ALIMENTAÇÃO
Estudos comportamentais mostram semelhanças entre certos padrões de comer em excesso e outros comportamentos excessivos, como beber muito álcool e jogo compulsivo. Esses comportamentos ativam circuitos cerebrais que envolvem recompensa, motivação, tomada de decisão, aprendizado e memória. Alguns ingredientes em alimentos saborosos (isto é, açúcar, óleo de milho) podem estar sujeitos ao consumo compulsivo, que chamamos de abuso e podem levar a uma forma natural de perda de controle sobre sua ingestão, que é semelhante ao observado com o vício.20,21 De fato, a ingestão de açúcar induz a liberação cerebral de opioides e DA, que são neurotransmissores tradicionalmente associados aos efeitos recompensadores das drogas de abuso. Em certas condições (isto é, ingestão intermitente e excessiva de açúcar), os ratos podem apresentar alterações comportamentais e neuroquímicas que se assemelham às observadas em modelos animais de dependência de drogas.22 A partir de uma perspectiva evolucionária, os animais se beneficiariam de um mecanismo neural (circuito) que apoia a capacidade de um animal de buscar recompensas naturais (comida, água, sexo). Esses circuitos, no entanto, às vezes são disfuncionais, levando a vários tipos de distúrbios.
Os opióides endógenos são expressos em todo o sistema límbico e contribuem para o processamento de sinais de reforço, e alimentos saborosos aumentam a expressão do gene opióide endógeno.23 Além disso, a injeção de agonistas mu-opióides no nucleus accumbens potencializa a ingestão de alimentos saborosos.24 Os antagonistas de opióides, por outro lado, reduzem as classificações alimentares de prazer sem afetar a fome.25 É provável que o sistema opioide esteja envolvido com o gosto e as respostas agradáveis aos alimentos que podem aumentar a ingestão de alimentos altamente palatáveis, como aqueles consumidos em uma dieta rica em gordura e açúcar.26
DA é um neurotransmissor conhecido por desempenhar um papel importante na motivação que está envolvida com recompensa e previsão de recompensa. O sistema DA mesocorticolímbico se projeta da área tegmental ventral para o nucleus accumbens (NAc), com entradas de vários componentes do sistema límbico, incluindo a amígdala, hipocampo, hipotálamo, estriado, córtex orbitofrontal (OFC) e o córtex pré-frontal. Demonstrou-se que o NAc DA medeia os efeitos de reforço das recompensas naturais (isto é, sacarose).27 As vias de DA tornam a comida mais reforçadora e também estão associadas às respostas reforçadoras às drogas de abuso (isto é, álcool, metanfetamina, cocaína, heroína).28 Outros neurotransmissores (por exemplo, acetilcolina, GABA e glutamina) que modulam as vias DA também estão envolvidos nos comportamentos alimentares.29
SISTEMA DE CÉREBRO DA E COMENDO COMPORTAMENTO
DA regula a ingestão de alimentos através do circuito mesolímbico, aparentemente através da modulação de processos motivacionais apetitivos.30 Há projeções do NAc para o hipotálamo que regulam diretamente a alimentação.31 Outros projetos do forebrain DA também estão envolvidos. Caminhos dinâmicos são críticos para a sobrevivência, pois ajudam a influenciar a motivação fundamental para a alimentação. Os sistemas Brain DA são necessários para se querer incentivos, o que é um componente distinto de motivação e reforço.32 É um dos mecanismos naturais de reforço que motivam um animal a realizar e buscar um determinado comportamento. O sistema mesolímbico DA medeia mecanismos de aprendizagem de incentivo e reforço associados a recompensas positivas, como alimento palatável em um animal faminto.32
A neurotransmissão DAergic é mediada por subtipos distintos de receptores 5, que são classificados nas principais classes de receptores 2 denominados D1-like (D1 e D5) e D2-like (D2, D3 e D4). A localização e função destes subtipos de receptores estão listadas tabela 1. No caso da autoadministração de drogas, a ativação de receptores do tipo D2 mostrou mediar o incentivo para buscar mais reforços de cocaína em animais. Em contraste, os receptores do tipo D1 mediam uma redução no drive para buscar mais reforços de cocaína.33 Ambos os receptores tipo D1 e D2 agem sinergisticamente quando regulam os comportamentos alimentares. No entanto, o envolvimento preciso dos subtipos de receptores DA na mediação do comportamento alimentar ainda não está claro. Receptores semelhantes ao DA D1 desempenham um papel na motivação para trabalhar no aprendizado relacionado à recompensa e na tradução de uma nova recompensa para a ação.34,35 Nenhum estudo de imagem em humanos avaliou o envolvimento de receptores D1 em comportamentos alimentares ainda. Estudos em animais mostraram que a infusão de antagonistas do receptor DA D1 na concha NAc prejudicou o aprendizado associativo gustativo (ou seja, gosto) e embotou os efeitos recompensadores de alimentos saborosos.36 O agonista seletivo do receptor D1 pode aumentar a preferência por alimentos de alta palpabilidade em relação à dieta de manutenção regular.37 O papel dos receptores DA D5 no comportamento alimentar não está estabelecido devido à falta de ligando seletivo que pode discriminar entre os receptores D1 e D5.
Os receptores D2 foram associados a comportamentos de alimentação e dependência em estudos em animais e humanos. Os receptores D2 desempenham um papel na busca de recompensas, previsão, expectativa e motivação.30 A busca de comida é iniciada pela fome; no entanto, são dicas preditivas de alimentos que ativam e motivam os animais. Muitos dos estudos em animais foram avaliados utilizando antagonistas ou agonistas mistos do receptor D2 / D3.38 Antagonistas do receptor D2 bloqueiam comportamentos de busca de alimentos que dependem da associação de história (reforço) entre as dicas e a recompensa que eles predizem, bem como em alimentos saborosos que eles gostam.39 Quando o alimento não é mais primitivo e recompensador para um animal, os agonistas D2 podem ser usados para restabelecer o comportamento de ver a recompensa extinta.40 Os estudos de imagem em humanos de comportamentos alimentares utilizaram principalmente estudos de tomografia por emissão de pósitrons (PET) com [11C] racloprida, um radioligante reversível do receptor DA D2 / D3, que se liga aos receptores D2 e D3 com afinidade similar. Um estudo de PET humano com [11C] racloprida que mediu as liberações de DA no corpo estriado após o consumo de um alimento favorito mostrou que a quantidade de liberação de DA foi correlacionada com as classificações de agradabilidade à refeição.41 A privação de alimentos potencializa os efeitos recompensadores dos alimentos.42 Durante o jejum, o papel do DA não é seletivo para alimentos, mas sim sinaliza a saliência para uma variedade de potenciais recompensas biológicas e dicas que predizem recompensas.43 A privação crônica de alimentos também potencializa os efeitos recompensadores da maioria dos medicamentos que causam dependência.44 O corpo estriado, OFC e amígdala, que são regiões cerebrais que recebem projeções de AD, são ativadas durante a expectativa da comida.45 Na verdade, usando PET e [11C] racloprida para avaliar alterações no DA extracelular no corpo estriado em resposta a sinais alimentares (apresentação de alimento palatável) em indivíduos com privação alimentar, demonstramos aumentos significativos no DA extracelular no estriado dorsal, mas não no estriado ventral (onde o NAc está localizado).46 Os aumentos de DA foram significativamente correlacionados com os aumentos nos autorrelatos de fome e desejo por comida. Esses resultados forneceram evidências de reação de estímulo condicionado no estriado dorsal. O envolvimento do DA no estriado dorsal parece ser crucial para possibilitar a motivação necessária para consumir o alimento que é necessário para a sobrevivência.47,48 É diferente da ativação no NAc, que pode estar mais relacionada à motivação associada à palatabilidade alimentar.30,49
Tem sido postulado que os receptores D3 podem estar envolvidos na dependência e dependência de drogas.50 Recentemente, vários antagonistas seletivos do receptor D3 foram desenvolvidos. Estes antagonistas têm maior seletividade para o receptor D3 em comparação com outros receptores DA.50 A administração de um antagonista seletivo do receptor D3 impediu a recaída desencadeada pela nicotina ao comportamento de procura de nicotina.51 Ele também atenuou o comportamento de busca de sacarose induzida pela reintrodução de sugestão associada à sacarose no roedor.52 Nós também mostramos que os antagonistas do receptor D3 diminuem a ingestão de alimentos em ratos.53 Vários radioligandos seletivos do receptor D3 PET foram desenvolvidos54-56 mas nenhum conhecimento foi usado para investigar o comportamento alimentar e a obesidade em humanos. Os receptores D4 estão predominantemente localizados em regiões corticais em células piramidais e GABAérgicas,57 em neurônios do estriado e no hipotálamo.58 Acredita-se que ele atue como um receptor pós-sináptico inibitório, controlando os neurônios do córtex frontal e estriado.59 Estes receptores podem desempenhar um papel que influencia a saciedade.60
DOPAMINA E A EXPERIÊNCIA SENSORIAL DE ALIMENTOS
Processamento sensorial de alimentos e dicas relacionadas à comida desempenha um papel importante na motivação para a alimentação e é especialmente importante na seleção de uma dieta variada. Entradas sensoriais do paladar, visão, olfato, temperatura e textura são primeiramente enviadas para os córtices sensoriais primários (isto é, ínsula, córtex visual primário, córtex somatossensorial piriforme primário) e depois para a OFC e amígdala.61 O valor de recompensa hedônico dos alimentos está intimamente ligado à percepção sensorial da comida. A relação de DA nessas regiões do cérebro durante a percepção sensorial dos alimentos será discutida.
O córtex insular está envolvido no sentido interceptivo do corpo e na consciência emocional.62 Nosso estudo de imagem no qual usamos a extensão do balão para mimetizar a distensão gástrica que ocorre durante a ingestão normal de alimentos mostrou ativação da ínsula posterior, o que implica seu papel na consciência do estado corporal.63 De fato, nos fumantes, o dano à ínsula perturba seu desejo fisiológico de fumar.64 A ínsula é a principal área gustativa, que participa de muitos aspectos do comportamento alimentar, como o paladar. A DA desempenha um papel importante na degustação de alimentos apetitosos, que é mediada pela ínsula.65 Estudos em animais mostraram que o sabor da sacarose aumenta a liberação de DA no NAc.66 As lesões na área tegmentar ventral reduziram o consumo de uma solução de sacarose preferida.67 Estudos de imagens em humanos mostraram que a degustação de alimentos saborosos ativou as áreas de ínsula e mesencéfalo.68,69 No entanto, o cérebro humano pode distinguir o conteúdo calórico da solução doce inconscientemente. Por exemplo, quando as mulheres com peso normal provaram o adoçante com calorias (sacarose), tanto a área insálica como a mesencéfalo DAnérgica foram ativadas, enquanto que quando provaram adoçante sem calorias (sucralose), ativaram apenas a ínsula.69 Indivíduos obesos têm maior ativação na ínsula do que controles normais ao saborear uma refeição líquida que consiste em açúcar e gordura.68 Em contraste, os indivíduos que se recuperaram da anorexia nervosa mostram menos ativação na ínsula ao saborear a sacarose e nenhuma associação de sensações de prazer com a ativação insular, como observado nos controles normais.70 É provável que a desregulação da ínsula em resposta ao sabor possa estar envolvida em perturbações na regulação do apetite.
Há literatura limitada que aborda o papel do córtex somatossensorial primário na ingestão de alimentos e obesidade. A ativação do córtex somatossensorial foi relatada em um estudo de imagem de mulheres com peso normal durante a visualização de imagens de alimentos com baixo teor calórico.71 Usando PET e [18F] fluoro-deoxiglicose (FDG) para medir o metabolismo regional da glicose no cérebro (marcador da função cerebral), mostramos que indivíduos obesos mórbidos apresentavam metabolismo basal superior ao normal no córtex somatossensorial (FIG. 2).72 Há evidências de que o córtex somatossensorial influencia a atividade da DA cerebral73,74 incluindo a regulação da liberação de DA estriatal induzida por anfetamina.75 DA também modula o córtex somatossensorial no cérebro humano.76 Além disso, recentemente demonstramos uma associação entre a disponibilidade dos receptores de D2 no estriado e o metabolismo da glicose no córtex somatossensorial de indivíduos obesos.77 Uma vez que o estímulo DA sinaliza a saliência e facilita o condicionamento,78 A modulação de DA do córtex somatossensorial para estímulos alimentares pode aumentar a sua saliência, o que é provável que desempenhe um papel na formação de associações condicionadas entre alimentos e estímulos ambientais relacionados ao alimento.
O OFC, que é em parte regulado pela atividade DA, é uma região do cérebro chave para controlar comportamentos e para atribuição de saliência, incluindo o valor dos alimentos.79,80 Como tal, determina a agradabilidade e palatabilidade dos alimentos em função de seu contexto. Utilizando PET e FDG em indivíduos com peso normal, mostramos que a exposição a estímulos alimentares (mesmo paradigma com o qual nós treinamos que as dicas aumentam DA no estriado dorsal) aumentou o metabolismo em OFC e que esses aumentos foram associados com a percepção da fome e o desejo por comida.81 É provável que a ativação aumentada de OFC pela estimulação de alimentos reflita efeitos DAergic a jusante e seja provável que participem do envolvimento de DA na busca pelo consumo de alimentos. O OFC participa na aprendizagem de associações de estímulo-reforço e condicionamento.82,83 Ele também participa de sugestões condicionadas que provocam a alimentação.84 Assim, sua ativação secundária à estimulação de DA induzida por alimentos pode resultar em uma motivação intensa para consumir alimentos. Disfunção do OFC está associada a comportamentos compulsivos, incluindo excessos.85 Isso é relevante porque as respostas condicionadas induzidas por alimentos provavelmente contribuem para comer demais, independentemente dos sinais de fome.86
A amígdala é outra região do cérebro envolvida no comportamento alimentar. Mais especificamente, há evidências de que está envolvido com a aprendizagem e o reconhecimento do significado biológico dos objetos durante a aquisição de alimentos.87 Os níveis extracelulares de DA na amígdala foram aumentados em um estudo pré-clínico da ingestão de alimentos após um breve período de jejum.88 Estudos de neuroimagem funcional utilizando PET e ressonância magnética funcional (fMRI) mostraram ativação da amígdala com estímulos, gostos e odores relacionados a alimentos.89-91 A amígdala também está envolvida com o componente emocional da ingestão de alimentos. A ativação da amígdala induzida pelo estresse pode ser atenuada pela ingestão de alimentos densos em energia.18 A amígdala recebe sinais interoceptivos dos órgãos viscerais. Em um estudo no qual avaliamos com ressonância magnética funcional a resposta de ativação cerebral à distensão gástrica, mostramos uma associação entre ativação na amígdala e sensações subjetivas de plenitude.63 Nós também descobrimos que os indivíduos com maior índice de massa corporal (IMC) tiveram menos ativação na amígdala durante a distensão gástrica. É provável que a percepção mediada pela amígdala possa influenciar o conteúdo e os volumes de alimentos consumidos em uma determinada refeição.
INTERAÇÃO ENTRE SINAIS METABÓLICOS PERIFÉRICOS E SISTEMA CÉREBRO DA
Muitos sinais metabólicos periféricos interagem direta ou indiretamente com as vias DA. Alimentos altamente palatáveis podem substituir os mecanismos homeostáticos internos por meio de ação nas vias cerebrais da DA e levar a excessos e obesidade.17 Os carboidratos simples, como o açúcar, são uma importante fonte nutricional e contribuem para cerca de um quarto do consumo total de energia. Estudos em animais demonstraram que a glicose modula a atividade neuronal da DA na área tegmentar ventral e substaticia nigra diretamente. Os neurônios do mesencéfalo DA também interagem com insulina, leptina e grelina.11,92,93 A grelina ativa neurônios DA; enquanto que a leptina e a insulina os inibem (Fig. 1B). A restrição alimentar aumenta a circulação de grelina liberada do estômago e ativa o sistema mesolímbico, aumentando a liberação de DA no NAc.93 Um estudo de fMRI mostrou que a infusão de grelina em indivíduos saudáveis aumentou a ativação de estímulos alimentares em regiões do cérebro envolvidas em respostas hedônicas e de incentivo.94 A insulina estimula diretamente o metabolismo da glicose, funcionando como um neurotransmissor ou estimulando a captação de glicose neuronal indiretamente. Há evidências de que a insulina cerebral desempenha um papel no comportamento alimentar, no processamento sensorial e na função cognitiva.95-97 Animais de laboratório com ruptura de receptores de insulina no cérebro mostram uma alimentação melhorada.98 Um recente estudo em humanos utilizando o PET-FDG mostrou que a resistência à insulina no cérebro coexiste em indivíduos com resistência periférica à insulina, especialmente no estriado e na ínsula (regiões relacionadas ao apetite e recompensa).99 A resistência à insulina nessas regiões do cérebro em indivíduos com resistência à insulina pode exigir níveis muito mais altos de insulina para experimentar a recompensa e as sensações interoceptivas de comer. A leptina também desempenha um papel na regulação do comportamento alimentar, em parte através da regulação da via DA (mas também do sistema canabinoide). Um estudo de fMRI mostrou que a leptina poderia diminuir a recompensa alimentar e aumentar a resposta aos sinais de saciedade gerados durante o consumo de alimentos através da modulação da atividade neuronal no estriado em indivíduos humanos com deficiência de leptina.100 Assim, a insulina e a leptina podem atuar de forma complementar para modificar a via DA e alterar comportamentos alimentares. A leptina e a resistência à insulina nas vias cerebrais da DA tornam a ingestão de alimentos uma recompensa mais potente e promovem a ingestão de alimentos saborosos.101
CÉREBRO DA E OBESIDADE
O envolvimento de DA em excessos e obesidade também foi relatado em modelos de roedores da obesidade.102-105 O tratamento com agonistas DA em roedores obesos induziu perda de peso, presumivelmente através de ativações de receptores tipo DA D2 e DA D1.106 Os seres humanos, cronicamente tratados com drogas antipsicóticas (antagonistas D2R) estão em maior risco de ganho de peso e obesidade, que é mediada em parte pelo bloqueio do D2R.30 A administração de agonistas DA em camundongos obesos normaliza sua hiperfagia.105 Nossos estudos de PET com [11C] racloprida documentaram uma redução na disponibilidade do receptor estriado D2 / D3 em indivíduos obesos.107 O IMC dos indivíduos obesos foi entre 42 e 60 (peso corporal: 274-416 lb) e seu peso corporal permaneceu estável antes do estudo. As varreduras foram feitas após os sujeitos em jejum para as horas 17 – 19 e sob condições de repouso (sem estimulação, olhos abertos, exposição mínima ao ruído). Em indivíduos obesos, mas não em controles, a disponibilidade do receptor D2 / D3 foi inversamente relacionada ao IMC (FIG. 3). Para avaliar se os baixos receptores D2 / D3 na obesidade refletem as conseqüências do consumo excessivo de alimentos em oposição a uma vulnerabilidade que precedeu a obesidade, avaliamos o efeito da ingestão de alimentos no receptor D2 / D3 em ratos Zucker (um modelo de roedores geneticamente deficiente em leptina). obesidade) usando autoradiografia.108 Os animais avaliaram gratuitamente os alimentos nos meses 3 e os níveis do receptor D2 / D3 foram avaliados aos 4 meses de idade. Os resultados mostraram que os ratos Zucker obesos (fa / fa) apresentaram menores níveis de receptores D2 / D3 do que os ratos magros (Fa / Fa ou Fa / fa) e que a restrição alimentar aumentou os receptores D2 / D3 nos ratos magros e obesos, indicando que D2 / D3 baixo reflete em parte as conseqüências do consumo excessivo de alimentos. Semelhante ao estudo em humanos, também encontramos uma correlação inversa dos níveis de receptores D2 / D3 e peso corporal nestes ratos obesos. A relação entre os níveis de IMC e transportador DA (DAT) também foi investigada. Estudos de roedores demonstraram reduções significativas nas densidades de DAT no estriado de camundongos obesos.104,109 Em humanos, um estudo recente usando tomografia de emissão de fótons simples e99mTc] TRODAT-1 para estudar 50 asiáticos (IMC: 18.7-30.6) em estado de repouso mostrou que o IMC estava inversamente associado à disponibilidade de DAT no estriado.110 Esses estudos sugerem o envolvimento de um sistema de DA pouco estimulado no ganho de peso excessivo. Uma vez que as vias de DA têm sido implicadas em recompensa (previsão de recompensa) e motivação, esses estudos sugerem que a deficiência nas vias de DA pode levar à alimentação patológica como um meio de compensar um sistema de recompensa pouco estimulado.
CONTROLE INIBITÓRIO E OBESIDADE
Além das respostas de recompensa hedônicas, o DA também desempenha um papel importante no controle inibitório. A interrupção do controle inibitório pode contribuir para distúrbios comportamentais, como a dependência. Existem vários genes relacionados à transmissão da DA que desempenham papéis importantes na recompensa de drogas e no controle inibitório.111 Por exemplo, polimorfismos no gene do receptor D2 em indivíduos saudáveis estão associados a medidas comportamentais de controle inibitório. Indivíduos com a variante do gene que está ligada à menor expressão do receptor D2 tiveram menor controle inibitório do que indivíduos com a variante do gene associada à maior expressão do receptor D2.112 Essas respostas comportamentais estão associadas a diferenças na ativação do giro cingulado e do córtex pré-frontal dorsolateral, que são regiões cerebrais implicadas em vários componentes do controle inibitório.113 As regiões pré-frontais também participam da inibição de tendências para respostas comportamentais inapropriadas.114 A associação significativa entre a disponibilidade de D2R e o metabolismo em regiões pré-frontais é observada em nossos estudos em indivíduos dependentes de drogas (cocaína, metanfetamina e álcool).115-117 Descobrimos que a redução na disponibilidade de D2R nesses indivíduos estava associada à diminuição do metabolismo em regiões corticais pré-frontais,118 que estão envolvidos na regulação do controle de impulsos, automonitoramento e comportamentos direcionados por objetivos.119,120 Uma observação semelhante foi documentada em indivíduos com alto risco familiar de alcoolismo.121 Esses comportamentos podem influenciar a capacidade de um indivíduo auto-regular seu comportamento alimentar. Trabalhos anteriores com PET usando [11C] raclopride, [11C] d-treo-metilfenidato (para medir a disponibilidade de DAT) e FDG para avaliar a associação entre a atividade DA e o metabolismo cerebral em indivíduos com obesidade mórbida (IMC> 40 kg / m2)77 descobriram que o receptor D2 / D3, mas não o DAT, estavam associados ao metabolismo da glicose nos córtices dorsolateral pré-frontal, orbitofrontal e cingulado. Os resultados sugeriram que a desregulação mediada por receptores D2 / D3 de regiões implicadas no controle inibitório em indivíduos obesos pode estar na base de sua incapacidade de controlar a ingestão de alimentos, apesar de suas tentativas conscientes de fazê-lo. Isso nos levou a considerar a possibilidade de que a baixa modulação do receptor D2 / D3 do risco de comer em excesso nos indivíduos obesos também poderia ser impulsionada pela sua regulação do córtex pré-frontal.
MEMÓRIA E OBESIDADE
A suscetibilidade ao ganho de peso é em parte devido à variabilidade nas respostas individuais aos fatores desencadeantes ambientais, como o conteúdo calórico dos alimentos. O desejo intenso de comer um alimento específico ou desejo por comida é um fator importante que influencia o controle do apetite. O desejo por comida é um apetite aprendido de energia através dos efeitos de reforço de comer um alimento específico quando está com fome.79 É um evento comum que é frequentemente relatado em todas as idades. No entanto, a compulsão alimentar também pode ser induzida por estímulos alimentares e estimulação sensorial, independentemente do estado de saciedade, indicando que o condicionamento é independente da necessidade metabólica de alimentos.122 Estudos funcionais de imagens cerebrais mostraram que o desejo de ingerir um alimento específico estava associado à ativação do hipocampo, o que provavelmente reflete seu envolvimento, armazenando e recuperando as memórias para o alimento desejado.123,124 O hipocampo se conecta com regiões do cérebro envolvidas em sinais de saciedade e fome, incluindo o hipotálamo e a ínsula. Em nossos estudos usando estimulação gástrica e distensão gástrica, mostramos a ativação do hipocampo presumivelmente da estimulação a jusante do nervo vago e do núcleo solitário.63,125 Nestes estudos, mostramos que a ativação do hipocampo estava associada a uma sensação de plenitude. Esses achados sugerem uma conexão funcional entre o hipocampo e órgãos periféricos, como o estômago, na regulação da ingestão alimentar. O hipocampo também modula a saliência de estímulos através da regulação da liberação de DA no NAc.126 e está envolvido na motivação de incentivo.127 Também regula a atividade em regiões pré-frontais envolvidas com o controle inibitório.128 Um estudo de imagem mostrou que a degustação de uma refeição líquida resultou em diminuição da atividade no hipocampo posterior em obesos e obesos anteriormente, mas não em indivíduos magros. A persistência da resposta neuronal anormal no hipocampo em indivíduos previamente obesos foi associada à suscetibilidade à recaída. Esses achados implicam o hipocampo na neurobiologia da obesidade.129 Indivíduos obesos são relatados para implantar alimentos densos em energia que os tornam suscetíveis ao ganho de peso.130
IMPLICAÇÕES PARA O TRATAMENTO
Desde o desenvolvimento da obesidade envolve múltiplos circuitos cerebrais (ou seja, recompensa, motivação, aprendizagem, memória, controle inibitório),15 a prevenção e o tratamento da obesidade devem ser abrangentes e usar uma abordagem multimodal. A modificação do estilo de vida (ou seja, educação sobre nutrição, exercícios aeróbicos, redução efetiva do estresse) deve ser iniciada na primeira infância e, idealmente, as intervenções de prevenção devem começar durante a gravidez. Tem sido relatado que a redução da ingestão crónica de alimentos tem benefícios para a saúde, que incluem a modulação do sistema DA do cérebro. Nosso estudo recente em ratos Zucker, que eram restritos a alimentos cronicamente para os meses 3, apresentou níveis mais altos de receptores D2 / D3 do que os ratos com acesso irrestrito a alimentos. A restrição alimentar crônica também pode atenuar a perda induzida pela idade do receptor D2 / D3.108 Esses achados são consistentes com estudos pré-clínicos relatando que a restrição alimentar crônica afeta o comportamento, motiva, recompensa e retarda o processo de envelhecimento.43,131,132 As modificações dietéticas que reduzem a ingestão de energia permanecem centrais em qualquer estratégia de perda de peso. Um estudo que comparou a eficácia dos programas populares de dieta no mercado encontrou uma tendência de usar carboidratos baixos, gordura saturada baixa, gordura insaturada moderada e alta proteína como uma estratégia de dieta eficaz.133,134 No entanto, muitas pessoas perdem peso inicialmente, mas começam a ganhar peso após um período de perda de peso.135 A indústria alimentícia deve receber incentivos para desenvolver alimentos de baixa caloria que sejam mais atraentes, palatáveis e acessíveis, para que as pessoas possam aderir a programas de dieta por um longo tempo.136 Estratégias de dieta que enfatizam o apoio social e aconselhamento familiar também são importantes para ter um programa de manutenção de peso bem-sucedido.137
O aumento da atividade física, mesmo com o mínimo de exercício de impacto, tem mostrado uma melhora mensurável no condicionamento físico. Exercício gera uma série de sinais metabólicos, hormonais e neuronais que atingem o cérebro. Um alto nível de aptidão está associado à diminuição de todas as causas de mortalidade em indivíduos com peso normal e obeso. O exercício em uma esteira aumenta significativamente a liberação de DA no corpo estriado de ratos.138 Os animais de laboratório foram submetidos a treino de endurance (corrida em esteira, 1 hora por dia, 5 dias por semana durante as semanas 12), aumentando o metabolismo DA e os níveis do receptor DA D2 no estriado.139 Animais exercitados voluntariamente em suas gaiolas usando uma roda de corrida por 10 dias mostraram uma neurogênese aumentada no hipocampo.140 Os efeitos do exercício físico para a função do cérebro humano foram relatados em um estudo de ressonância magnética do cérebro que comparou o volume cerebral em um grupo de indivíduos saudáveis, mas sedentários (60-79 anos) após 6 meses de treinamento aeróbico.141 A intervenção melhorou a aptidão cardiorrespiratória. Também aumentou o volume do cérebro nas regiões cinzenta e branca. Os participantes com a maior atividade de aptidão aeróbia diária tiveram maiores volumes nos córtices pré-frontais que tipicamente mostram deterioração substancial relacionada à idade. Essas mudanças não foram observadas nos sujeitos controles que participaram de exercícios não-aeróbicos (ie, alongamento, tonificação). É provável que a atividade de condicionamento aeróbico beneficie a função e a cognição da DA. De fato, estudos em indivíduos mais velhos documentaram que a atividade física melhorou a função cognitiva.142-145 O treinamento físico tem efeitos seletivos sobre a função cognitiva que são maiores nos processos de controle executivo (isto é, planejamento, memória de trabalho, controle inibitório), que geralmente diminuem com a idade.146 Muitos indivíduos obesos que mantêm com sucesso a perda de peso a longo prazo relatam se envolver ativamente em atividades físicas.147 Sua taxa de sucesso pode ser em parte devido ao fato de que o exercício impede a redução da taxa metabólica, que geralmente acompanha a perda de peso crônica.148 Um programa de exercícios aeróbicos bem projetado pode modular a motivação, reduzir o estresse psicológico e melhorar a função cognitiva, o que pode ajudar um indivíduo a manter o controle de peso.149
As terapias medicamentosas, além das mudanças no estilo de vida, estão sendo desenvolvidas para auxiliar na perda de peso em combinação com o manejo do estilo de vida para melhorar a manutenção da perda de peso e reduzir as conseqüências médicas relacionadas à obesidade. Há vários alvos para terapias com drogas. Muitas pequenas moléculas e peptídeos que visam o hipotálamo foram relatados para aumentar a saciedade, reduzir a ingestão de alimentos e equilibrar a homeostase de energia em modelos de roedores.150,151 No entanto, algumas dessas moléculas, quando testadas em ensaios clínicos, não mostraram perda de peso significativa.152 Peptídeo YY3-36 (PYY), um sinal fisiológico de saciedade derivado do intestino tem mostrado resultados promissores no aumento da saciedade e na redução da ingestão de alimentos em humanos.153 Um estudo de imagem mostrou que a infusão de PYY modula a atividade neural em regiões cerebrais corticolímbicas, cognitivas e homeostáticas.17 Neste estudo, os participantes em jejum foram infundidos com PYY ou solução salina durante os minutos 90 de varredura fMRI. As alterações do sinal de fMRI no hipotálamo e na OFC extraídas de dados de séries temporais foram comparadas com a ingestão calórica subsequente para cada indivíduo nos dias PYY e salina. No dia da soro fisiológico, os indivíduos estavam em jejum e tinham níveis plasmáticos mais baixos de PYY, a mudança no hipotálamo se correlacionou com a ingestão calórica subseqüente. Em contraste, no dia do PYY em que os níveis plasmáticos elevados de PYY imitavam o estado alimentado, as mudanças na OFC previram ingestão calórica independentemente da experiência sensorial relacionada à refeição; enquanto as alterações do sinal hipotalâmico não o fizeram. Assim, a regulação dos comportamentos alimentares poderia ser facilmente trocada de um estado homeostático para um estado corticolímbico hedônico. Portanto, a estratégia para tratar a obesidade deve incluir agentes que modulem o estado hedônico da ingestão alimentar. De fato, vários medicamentos com propriedades do inibidor de recaptação de DA (bupropiona), antagonista opióide (ie, naltrexona) ou combinação de outros fármacos que modulam a atividade de DA (isto é, zonisamida, topiramato) têm sido relatados para promover perda de peso em obesos. assuntos.154-156 A eficácia desses medicamentos na manutenção do peso a longo prazo necessita de avaliação adicional.
CONCLUSÃO
A obesidade reflete um desequilíbrio entre o consumo de energia e o gasto mediado pela interação entre a homeostase energética e o comportamento de ingestão hedônica de alimentos. O DA desempenha um papel importante nos circuitos (isto é, motivação, recompensa, aprendizagem, controle de inibição) que regulam o comportamento alimentar anormal. Estudos de imagens cerebrais mostram que indivíduos obesos têm níveis significativamente menores de receptores D2 / D3, o que os torna menos sensíveis a estímulos de recompensa, o que os tornaria mais vulneráveis à ingestão de alimentos como forma de compensar temporariamente esse déficit. Os níveis diminuídos dos receptores D2 / D3 também estão associados à diminuição do metabolismo nas regiões cerebrais envolvidas com o controle inibitório e no processamento da palatabilidade dos alimentos. Isto pode estar na base da incapacidade de controlar a ingestão de alimentos nos indivíduos obesos, enquanto enfrentam saliência de incentivo, como a exposição a alimentos altamente palatáveis. Os resultados desses estudos têm implicações para o tratamento da obesidade, uma vez que sugerem que estratégias destinadas a melhorar a função do DA cerebral podem ser benéficas no tratamento e prevenção da obesidade.
Agradecimentos
Os autores também agradecem as equipes científicas e técnicas do Centro Brookhaven de Neuroimagem Translacional por seu apoio a essas pesquisas, bem como aos indivíduos que se voluntariaram para esses estudos.
Apoiado em parte por doações do Departamento de Energia OBER dos EUA (DE-ACO2-76CH00016), do Instituto Nacional de Abuso de Drogas (5RO1DA006891-14, 5RO1DA6278-16, 5R21, DA018457-2), do Instituto Nacional de Abuso de Álcool e Alcoolismo (RO1AA9481-11 e Y1AA3009), e pelo Centro de Pesquisa Clínica Geral do Stony Brook University Hospital (NIH MO1RR 10710).
;