Obes Rev. 2013 janeiro; 14 (1): 19 – 28.
Publicado on-line 2012 outubro 12. doi: 10.1111 / j.1467-789X.2012.01046.x
H Ziauddeen1,2,3 e PC Fletcher1,2,3
Sumário
Neste trabalho, consideramos o conceito de dependência alimentar a partir de uma perspectiva clínica e neurocientífica. A dependência alimentar tem uma moeda estabelecida e crescente no contexto de modelos de excessos e obesidade, e sua aceitação molda o debate e a pesquisa. No entanto, argumentamos que a evidência de sua existência em humanos é, na verdade, bastante limitada e, além disso, existem dificuldades teóricas fundamentais que exigem consideração.
Nós, portanto, revisamos a dependência alimentar como uma descrição fenotípica, que é baseada na sobreposição entre certos comportamentos alimentares e dependência de substâncias. Para começar, consideramos limitações na aplicação geral desse conceito à obesidade. Compartilhamos a visão amplamente aceita de que uma perspectiva tão ampla não é sustentável e considera uma visão mais focada: que ela está na base de padrões alimentares específicos, principalmente a compulsão alimentar. No entanto, mesmo com esse foco mais específico, ainda há problemas. A validação da dependência alimentar no nível neurobiológico é absolutamente crítica, mas existem inconsistências nas evidências de humanos, sugerindo que deve-se ter cautela ao aceitar a dependência alimentar como um conceito válido. Argumentamos que as evidências atuais são preliminares e sugerem direções para trabalhos futuros que possam fornecer testes mais úteis do conceito.
Palavras-chave: Vício, compulsão alimentar, obesidade
Introdução
O conceito de dependência alimentar (FA) atrai muito interesse da mídia científica e popular. No entanto, há um debate persistente sobre sua validade. Este é um debate importante a ser mantido e resolvido por causa do potencial papel da FA na epidemia de obesidade. Embora a ideia tenha um apelo clínico e científico intuitivo e possa fornecer uma narrativa explicativa para os indivíduos que lutam com o controle do peso e da dieta, ela adquiriu muita moeda com relativamente poucas evidências de apoio. Apesar da contínua incerteza sobre o conceito e a relativa falta de apoio, ele tem uma influência notável e, a nosso ver, injustificada, no desenvolvimento de modelos neurobiológicos da obesidade (1) e na estruturação de debates sobre a formulação de políticas públicas de saúde (2,3). Neste artigo, exploramos os fundamentos teóricos e empíricos para FA e questionamos essa influência.
Nós e outros examinamos previamente os neurocientíficos (4), evidências comportamentais e clínicas (5,6) para o modelo de dependência. Vamos resumir brevemente esta evidência aqui. No início, é importante afirmar que compartilhamos com muitos outros a visão de que a FA é improvável que seja um caminho causal na maioria das pessoas com obesidade, que é uma síndrome altamente heterogênea. De fato, um exame das possíveis rotas para a obesidade deixa claro que um modelo de vício tem um lugar limitado, se houver algum, na compreensão da obesidade (4,7). Embora se tenha argumentado que certos aspectos da alimentação na obesidade são "viciantes" (8,9), alertaríamos contra as aplicações menos rigorosas de um modelo de dependência, pois elas correm o risco de perder o poder explicativo e o aterramento neurobiológico do modelo (1). Além disso, correm o risco de atribuir erroneamente mecanismos e circuitos neurais aos comportamentos observados. Portanto, vamos nos concentrar na possível validade de um modelo de AF no contexto de um subgrupo de indivíduos nos quais a obesidade é prevalente: especificamente aqueles que sofrem de transtorno da compulsão alimentar periódica (TCAP) (10-12). EuNa BED, temos um fenótipo que vai além da obesidade com um perfil comportamental de comer compulsivo e desordenado, e isso é fundamental para iniciar uma avaliação dos processos subjacentes e circuitos neurais. Nosso objetivo aqui foi examinar até que ponto esse modelo pode ser mais útil nesse contexto mais restrito e considerar qual trabalho adicional seria necessário para validá-lo.
O que é viciante?
Antes de podermos começar a responder, ou mesmo propor, a questão de saber se a AF é uma entidade clínica válida, existem algumas questões preludiais que devem ser consideradas. A visão geral expressa na literatura é clara de que a AF é similar aos vícios de substâncias, ao invés de vícios comportamentais como o jogo patológico, em que há um agente que tem um efeito neuroquímico no cérebro. Tsua presumivelmente exige a presença de um agente aditivo claramente identificável. Embora o trabalho com animais certamente apóie o argumento de que a combinação de alto teor de gordura e alto teor de açúcar, prevalente em alimentos processados modernos, produz um fenômeno semelhante ao vício em roedores (13), ºO conceito de FA em humanos geralmente se baseia em uma extrapolação menos bem explorada: a saber, que certos alimentos altamente processados são viciantes (2,14). Os modelos existentes ainda não podem ir além de relacionar o vício a grandes categorias de alimentos ricos em gordura e açúcar ou hipercalváveis, e não há idéias atuais sobre uma concentração particular de nutrientes que possam engendrar o processo de dependência.. Embora, evidentemente, possa ser feito um bom argumento para que essas classes de alimentos sejam prejudiciais à saúde do ponto de vista metabólico e cardiovascular, isso não ajuda na definição de uma substância que causa dependência. Acreditamos que um prelúdio necessário para examinar o conceito de FA é reconhecer três importantes limitações atuais à nossa compreensão do que pode constituir um alimento viciante.
Primeiro, Se pretendermos examinar o modelo e seus componentes neurocomportamentais, seria importante categorizar precisamente o que é esse elemento crítico viciante.
SegundoComo sabemos, das substâncias viciadas, os fármacos variam na sua potência e potencial aditivo (mesmo dentro de uma classe de substância), reflectindo-se em parte na sua classificação legal (15). Quando falamos de AF, estamos falando de muitas substâncias que causam dependência ou de uma substância comum (gordura? Açúcar?) Que impulsiona o vício em muitos alimentos?
Terceiro, daqueles que usam drogas, a porcentagem de indivíduos que se tornam dependentes varia e é pequena para a maioria das drogas (16). Os alimentos hipercalváveis que são considerados viciantes estão amplamente disponíveis e amplamente consumidos. Considerar que eles podem tornar-se viciantes em alguns indivíduos exigirá a caracterização de um recurso específico (ou vários recursos) desses alimentos que atua em conjunto com certas vulnerabilidades individuais.
Não acreditamos que um progresso suficientemente satisfatório tenha sido feito ainda para responder às questões que essas incertezas representam. Seja como for, a literatura clínica sobre AF avançou rapidamente nos últimos anos (12,17), apoiada por um número crescente de estudos de neuroimagem, com o objectivo de reunir aspectos do fenótipo clínico da obesidade e da neurobiologia subjacente (ver4) para uma revisão). Vemos isso como um passo especialmente positivo, dado que FA, para ser um conceito válido, deve certamente ter alguma semelhança com o vício em drogas em termos de mudanças neurais. Mas, até agora, as tentativas de fazer o link foram prejudicadas pela inconsistência entre os estudos (4). Examinamos isso mais de perto nas seções seguintes, começando com uma visão geral do fenótipo clínico e como ele é geralmente usado.
Identificando e medindo a dependência alimentar: problemas com marcadores fenotípicos
O modelo fenotípico predominante de AA baseia-se nas semelhanças entre certos aspectos do excesso de comida e nos critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, quarta edição (DSM-IV) para dependência de substâncias (9,18). Este similaridade foi formalizada na Yale Food Addiction Scale (YFAS) (19), uma medida que está formando uma pedra angular da literatura humana sobre FA. O desenvolvimento dessa escala exigiu o confronto de várias dificuldades colocadas pelo fato de que, primeiro, a comida, diferentemente das drogas, é consumida de forma onipresente e não tem uma ação farmacológica direta simples.
Portanto, seu uso e uso indevido não podem ser facilmente quantificados, nem se pode identificar características de seu consumo que indiquem uma transição clara do uso para o abuso / dependência. Além disso, certos indicadores úteis de dependência de substância, como tolerância, abstinência e dispêndio de esforço para adquirir a substância aditiva, exigem uma reflexão cuidadosa quando traduzida para o domínio alimentar. Para evitar essas dificuldades, o projeto da YFAS teve que adotar certas adaptações que têm suas próprias limitações. Por exemplo, dado que há, como discutimos, nenhuma evidência universalmente aceita de um agente aditivo e que o comportamento alimentar é necessariamente parte de um continuum, a escala não tem o benefício de ser capaz de dicotomizar (é um agente aditivo usado - sim ou não?). Em vez disso, deve aplicar os limites de severidade e um critério geral de comprometimento (ou seja, o comportamento relacionado ao alimento causa sofrimento ou prejuízo significativo) a fim de distinguir entre alguém que é viciado e alguém que não é. Da mesma forma, com relação aos sintomas de abstinência, a escala indaga sobre "ansiedade, agitação ou sintomas de abstinência ...", mas estes últimos não são, e ainda não podem ser, claramente definidos.
O YFAS foi desenvolvido com o objetivo de identificar e quantificar uma entidade fenotípica clínica específica. Uma pontuação de ≥3 com o critério de comprometimento (mostrado anteriormente) satisfeito é necessário para o diagnóstico de AF. No entanto, a pontuação também tem sido usada como uma medida de gravidade contínua em indivíduos que não endossam critérios suficientes para o diagnóstico (ver20)) embora não esteja claro se há evidências para apoiar este continuum implícito.
O YFAS é, sem dúvida, uma importante ferramenta de pesquisa; no entanto, isso não significa que a síndrome que ela captura seja necessariamente FA. É provável, no entanto, que indivíduos que endossem os critérios da FAA para FA tenham um fenótipo comportamental com comportamento alimentar significativamente desordenado. Se isso é suficiente para definir uma síndrome de FA é discutível.
Vale ressaltar alguns pontos importantes em relação à tolerância e à retirada. Embora estas sejam considerações importantes na dependência clínica de drogas, reconhece-se que elas não são necessariamente elementos centrais da síndrome. (21,22), rE representando, ao contrário, características que indicam consumo prolongado com adaptações psicológicas e fisiológicas. De fato, é uma crítica aos critérios do DSM-IV para dependência de substâncias que agregam características essenciais, tais como uso mantido apesar de consequências negativas, com marcadores de uso de longo prazo, como tolerância e gravidade do comprometimento, por exemplo, esforço gasto na aquisição de substância. . A tolerância e a abstinência relacionam-se fortemente com a ação mecanicista da substância aditiva. Além disso, eles destacam um aspecto crucial que não tem sido muito proeminente até o momento na literatura de AA: o vício em substâncias é um distúrbio com uma história natural e um curso e um conjunto de vulnerabilidades ou fatores de risco. Se considerarmos que a FA é um distúrbio, ela precisaria ser similarmente caracterizada.
Antes de prosseguirmos, valeria a pena considerar brevemente uma visão relacionada e mais sutil que traça outro paralelo com os transtornos por uso de substâncias: a possibilidade de abuso alimentar ou uso indevido, isto é, uso prejudicial que é mal-adaptativo, mas não atende aos critérios de dependência. . O abuso de substâncias é caracterizado pelo uso recorrente da substância com uma ou mais das seguintes características: incumprimento das obrigações do papel, utilização em situações nocivas, problemas legais consequentes e uso persistente apesar das consequências negativas (23). Dado que os comportamentos no contexto alimentar fazem parte de um continuum de comportamento de consumo, pode-se postular a existência de uma síndrome de abuso alimentar como um estágio intermediário antes da transição para AF ou como um padrão menos severo de desordem alimentar. É nossa opinião que tal exploração se tornará crucial na caracterização da história natural e da base neural da AF. Ou seja, um exame minucioso das transições do uso para o abuso para o vício será fundamental para elucidar o desenvolvimento da síndrome. No entanto, a mera olhada nos critérios para o abuso de substâncias deixa claro que a tradução desses critérios para alimentos apresentará problemas semelhantes aos encontrados no modelo de AF. Isso nos leva a uma preocupação final sobre uma definição baseada em fenótipo de FA: a síndrome clínica da dependência de substâncias pode não ser a melhor estrutura para caracterizar FA. Talvez, o caminho a seguir seja delinear uma síndrome neurocomportamental mais precisa, na qual um conjunto central de comportamentos mensuráveis seja claramente definido (incapacidade de controlar o consumo, aumento da motivação para consumir e consumo persistente, apesar das consequências negativas (21,22)). Isso capturaria uma série de comportamentos alimentares problemáticos, incluindo, mas não se restringindo à compulsão alimentar.
Ao considerar a ligação com a obesidade, a AF pode ser uma causa, uma comorbidade ou possivelmente uma consequência da obesidade e pode, portanto, prevalecer em indivíduos não obesos e ainda não obesos. Isso não quer dizer que a obesidade não seja um possível marcador substituto da síndrome se tivermos em mente a vulnerabilidade individual e a duração e a gravidade do ganho de peso. No entanto, parece que, como foi argumentado, CAMA é uma área mais frutífera para uma exploração mais aprofundada da FA, pois, por definição, inclui um comportamento alimentar anormal compulsivo que está causando prejuízo significativo e distress. Também tem uma forte associação com a obesidade (24,25). Nós, portanto, nos concentramos no BED e nessa aplicação mais estreita do modelo de FA.
Estreitando o foco: compulsão alimentar
Trabalhos mais recentes sobre FA focaram em uma associação com BED (10-12). Esta condição é classificada como transtorno alimentar no DSM-IV e é caracterizada por episódios recorrentes ("compulsões") de consumo descontrolado, muitas vezes rápido, de grandes quantidades de alimentos, geralmente isolados, mesmo na ausência de fome. Essa alimentação persiste apesar do desconforto físico e as compulsões estão associadas a acentuada angústia e sentimentos de culpa e desgosto. Binges podem ser desencadeados por estados negativos de humor que não são necessariamente amenizados pela compulsão (26). Uma ressalva importante é que, embora o TCAP esteja associado à obesidade, um número substancial de pessoas que apresentam comportamento de compulsão alimentar não é obeso e a maioria das pessoas obesas não tem TCAP. (25). Esta observação enfatiza a importância de evitar o simples uso do índice de massa corporal (IMC) como um marcador geral para o consumo excessivo compulsivo e comportamento semelhante ao vício. Usando o YFAS, Davis et al. encontraram uma alta comorbidade de AF com TCAP (72% de pessoas com FA - critérios satisfeitos para TCAP em comparação com 24% daquelas sem FA) bem como maior tendência à impulsividade e à ingestão hedônica em uma amostra de indivíduos obesos 72 (12). Deve-se notar, porém, que apenas as pessoas 18 na amostra se qualificaram para um diagnóstico de FA. Gearhardt et al. (11) mostraram que 56.8% de uma amostra de 81 pessoas com TCAP satisfez os critérios da FAA (de alguma forma preocupante é o achado de que 54.9% da amostra endossou sintomas de abstinência, apesar da falta de clareza sobre como eles são definidos. consideração menor, pois os participantes podem ter opiniões muito diferentes sobre o que constitui um "sintoma de abstinência"). Um ponto interessante a ser observado é que a amostra examinada pela Gearhardt et al. tinham uma idade média de 47 e um IMC médio de 40.58 em todos os participantes do estudo, em comparação com uma idade média de 33.58 e IMC médio de 38.48 em Davis et al.'s amostra. Levando em consideração as advertências mencionadas sobre o instrumento de medida e as diferentes características da amostra, há uma sugestão de que comportamentos semelhantes ao vício mais convincentes podem ser mais comuns em indivíduos mais velhos com IMC mais alto, como se poderia prever em um transtorno que se desenvolve e se torna mais severa com o tempo. Esses dados destacam a importância de se considerar a história natural dessa condição e contrastá-la com o TCAP.
Não obstante estes pontos, observações adicionais podem apoiar uma ligação sugerida entre o BED e o FA. Por exemplo, o BED também foi associado a polimorfismos do gene do receptor opióide mu do OPRM1 (A118G) e do gene do receptor de dopamina DRD2 (Taq1A A1), ambos implicados na dependência de substâncias, talvez sugerindo que a vulnerabilidade genética a essa condição comer hedônico e um maior impulso para a comida (27). Parece que, ao explorar ainda mais a FA, os indivíduos com TCAP podem representar a melhor população-alvo a ser estudada. Há, no entanto, uma precedência nosológica a ser esclarecida: um fenômeno subsume o outro? Isto é, consideramos que o BED surge porque alguém se tornou viciado em comida? Ou, inversamente, o vício surge como conseqüência da TCAP? É claro que essas questões provavelmente são simplificações grosseiras de um relacionamento complexo e, dados os números identificados por Gearhardt et al., que 56.8% de pessoas com BED mostram FA, a sobreposição é apenas parcial e as condições / comportamentos são dissociáveis. Crítico para um estudo mais aprofundado seria esclarecer o fenótipo e a história natural da FA, a fim de determinar se ela é realmente um distúrbio separado e não apenas um conjunto de características, às quais a YFAS é sensível, que prevalecem em um subgrupo de indivíduos com obesidade. e CAMA.
Indo além da sobreposição fenotípica
Para resumir o argumento até agora, um FA pode ser relevante para um subgrupo de indivíduos com obesidade. Muitas pessoas obesas não mostram sinais de comportamentos e experiências que seriam preditas por um fenômeno de AF e, embora um subgrupo mais útil para estudar sejam aqueles com TCAP, também é verdade que nem todos com TCAP satisfazem critérios para AF e vice-versa. Os marcadores clínicos apenas nos levam tão longe no sentido de identificar FA e estabelecer sua relação com construções clínicas existentes e categorias de transtornos alimentares. Tais dificuldades podem ser superadas por meio de estudos bem capacitados que recrutam e avaliam subgrupos diagnósticos apropriados. No entanto, há um problema mais urgente: uma necessidade prévia de validar o conceito de FA em si. Não é suficiente supor, porque algumas pessoas têm uma pontuação alta no YFAS, que o AF é necessariamente um conceito válido e unitário. Uma escala não pode medir simultaneamente um comportamento e validar um processo fisiopatológico pensado para fundamentar esse comportamento. Para alcançar tal validação, parece-nos que devemos ir além da sobreposição fenotípica superficial e determinar se as mudanças neurais que co-ocorrem com as pessoas que parecem mostrar FA são comparáveis àquelas encontradas em vícios mais estabelecidos. Isto pode ser feito de várias maneiras.
A abordagem prevalecente até agora tem sido avaliar amplamente se os mesmos tipos de circuitos interrompidos no vício da substância também são alterados na obesidade e na compulsão alimentar. No entanto, como já afirmamos anteriormente (4), isto produziu pouco consenso e, globalmente, colocou-nos na muito insatisfatória posição de debater se a evidência é tão inconsistente que não podemos aceitar a existência de FA, ou então preliminarmente, que não podemos rejeitá-la (10,28). Sugerimos, portanto, que uma perspectiva teoricamente mais poderosa virá do uso de modelos mais completos, específicos de processos, baseados em grande parte na neurociência animal, na qual consideramos o processo de dependência em termos de características neurais e comportamentais precisas e dinâmicas que devem ser caracterizadas longitudinalmente usando ferramentas correspondentemente precisas da neurociência cognitiva, Na próxima seção, consideramos essa abordagem orientada teoricamente em mais detalhes.
Um modelo neurocientífico de dependência alimentar
Se, por uma questão de discussão, aceitamos que a FA existe (temporariamente deixando de lado as preocupações anteriormente mencionadas) e se assemelha à dependência de drogas, que previsões seguiriam desse modelo neurocientífico?
Seria útil rever brevemente a neurociência do vício em substâncias. Modelos seminais de dependência de drogas caracterizaram um conjunto de processos centrais envolvidos na transição do consumo de drogas para a dependência de drogas. Como parte dessa transição, a tomada de drogas direcionada por objetivos, sob controle ventral estriado e pré-frontal, torna-se habitual e compulsiva, a busca por drogas começa a prevalecer, impulsionada predominantemente pelo estriado dorsal, com perda do controle executivo sobre esse comportamento. (22). Inicialmente, a administração aguda da droga de abuso produz um aumento na dopamina accumbens. Há subsequente sensibilização dos sistemas dopaminérgicos mesolímbicos, levando a uma maior saliência e consequente motivação em relação aos estímulos relacionados com o fármaco (29). No entanto, a resposta da dopamina accumbens torna-se embotada com o desenvolvimento do vício e, em vez disso, é um sinal relacionado à droga que produz aumentos de dopamina acompanhados de fortes desejos, talvez esmagadores, de drogas. Isto foi enquadrado como um aumento da recompensa antecipatória com uma diminuição na recompensa consumativa. Taqui também estão associados prejuízos no córtex pré-frontal (aumento da saliência e compulsividade), córtex frontal pré-frontal e inferior dorsolateral (diminuição do controle executivo), áreas-chave que se conectam com o estriado (30).
O desenvolvimento da dependência também foi associado a uma diminuição dos receptores D2 do estriado (31), um achado que tem sido associado a uma síndrome de deficiência de recompensa (32), onde maiores níveis de droga são tomadas para produzir o mesmo nível de recompensa. No entanto, essa visão está em parte em desacordo com um modelo de transição para o consumo habitual de drogas, que se torna insensível ao valor real da recompensa. TEm outras palavras, o argumento de que o uso intensificado de drogas surge como uma compensação pelo reduzido prazer consumatório não se encaixa perfeitamente nas observações de que as respostas habituais são insensíveis às consequências do consumo. No entanto, o aumento da ingestão de drogas leva a adaptações neurais no estriado (diminuição adicional dos receptores D2) que exacerbam a busca compulsiva de drogas e o controle inibitório prejudicado (31), e na amígdala que contraria os estados negativos de disforia e abstinência (33). Essas adaptações servem para perpetuar a síndrome e Koob descreveu isso como o "lado negro do vício", em que o uso de substâncias continua a afastar a disforia e a abstinência. Curiosamente, a impulsividade do traço, que se relaciona com níveis mais baixos de receptores dopaminérgicos D2 do estriado, demonstrou aumentar a vulnerabilidade de fazer a transição para o consumo habitual de drogas, pelo menos para drogas estimulantes. (34). O OPRM1 (35,36) e genes DRD2 (37-40) foram implicados em dependências. Como mencionado anteriormente, esses genes e o traço de impulsividade foram associados ao TCAP (27). Um polimorfismo do receptor CB1 canabinóide CNR1 também foi associado ao uso de substâncias (41) e obesidade (42) mas não CAMA per se.
Vale a pena mencionar que o resumo anterior aborda diferentes modelos de dependência de substâncias que não são inteiramente complementares e vale a pena ter isso em mente ao estender essas descobertas dos modelos de dependência química para FA. Com relação a um modelo de vício para alimentos, as seguintes previsões foram feitas: esperamos ver uma resposta reforçada do corpo estriado a sugestões de alimentos e uma resposta embotada ao consumo de recompensas reais de alimentos. Não está claro quais sugestões específicas seriam relevantes e é provável que elas sejam bastante individualizadas. O modelo também não é especificado com precisão suficiente para fazer previsões sobre o impacto do estado atual (por exemplo, com fome ou saciado), de modo que vale a pena mencionar que parece cada vez mais provável que estudos cuidadosos e individualmente personalizados sejam necessários.. Também se poderia prever que haveria uma mudança para um maior papel dorsal do corpo estriado com o desenvolvimento da alimentação habitual (novamente, seria necessária uma especificação cuidadosa das variações individuais na natureza, duração e magnitude da alimentação alterada). Concomitantemente, os prejuízos seriam vistos na atividade do córtex frontal pré-frontal, dorsolateral e inferior em relação aos estímulos alimentares com compulsividade associada e controle inibitório prejudicado. Os níveis do receptor D2 no corpo estriado diminuiriam como parte da adaptação neural ao aumento do consumo, com o desenvolvimento de um estado anedônico negativo. Genótipos como OPRM1 e o polimorfismo DRD2 Taq1A podem determinar vulnerabilidades individuais a esses processos.
Com essa perspectiva em mente, consideramos as evidências até agora para a síndrome de FA, começando com a literatura animal, que fornece as evidências mais fortes até agora.
Modelos animais de dependência alimentar
De longe, a evidência mais convincente para um modelo de FA vem de modelos animais em que roedores expostos a alto teor de açúcar, alto teor de gordura e uma combinação de dietas com alto teor de açúcar e gordura (cafeteria) desenvolvem comportamentos que se assemelham ao vício.
Estes comportamentos incluem compulsão alimentar, busca compulsiva de alimentos e sintomas de abstinência (13,43). São acompanhadas por alterações neurais concomitantes: limiares de auto-estimulação elevados, receptores D2 do estriado inferiores (sugerindo um estado anedónico) (13), bem como diminuição da dopamina accumbens (44) e acetilcolina elevada, que talvez sejam características deeu (45,46). Nos modelos de dependência de açúcar, foi demonstrada uma síndrome de abstinência mediada por opiáceos (46), mas isto não foi demonstrado em modelos de ingestão excessiva de gordura ou combinados com alto teor de gordura e açúcar (47). O desenvolvimento da procura compulsiva de alimentos, resistente a choques aversivos nos pés (13) é um poderoso indicador para o desenvolvimento da compulsividade (22). Há também evidências de uma transmissão dopaminérgica aumentada no accumbens após o consumo de sacarose (48), mas isso pode ser impulsionado pela palatabilidade, em vez do teor de nutrientes, dado que também ocorre com a alimentação simulada de sacarose (49) (Vejo (50)).
No geral, portanto, há linhas convincentes de evidências de que os animais podem se tornar viciados em alimentos apetitosos. No entanto, existem algumas ressalvas importantes a serem consideradas na avaliação dos dados dos animais em AF. Os animais que apresentam dietas ricas em açúcar ou ricas em gordura comem excessivamente, mas não ganham peso, pois compensam o aumento da ingestão comendo menos ração (43,51). É apenas a combinação de gordura e açúcar que causa ganho de peso (13,52,53). Além disso, a maioria desses experimentos foi realizada em modelos de compulsão alimentar, em que essas mudanças de comportamento são produzidas por regimes de acesso específicos que não se traduzem facilmente em seres humanos livres. Aqui, as descobertas de Kenny e Johnson são particularmente salientes, já que em seu modelo, os ratos ampliaram o acesso a uma dieta de cafeteria (por exemplo, bacon e cheesecake) e desenvolveram alimentação compulsiva, com consumo crescente e ganho de peso. Esses animais também consumiam preferencialmente a dieta da cafeteria em comparação com a ração padrão. IEm suma, os modelos animais nos dizem que é possível produzir uma síndrome do tipo dependência, que leva à obesidade, com certas combinações de nutrientes e regimes de acesso específicos. Esses modelos validam algumas das previsões do modelo neurocientífico. No entanto, as descobertas, embora nos digam que os alimentos hiper-palatáveis, administrados em particular, freqüentemente com regimes altamente restritos, produzem uma síndrome semelhante à dependência, não proporcionam uma tradução fácil para os seres humanos que não estão sujeitos a tais restrições.
A conclusão mais saliente é que o comportamento e os circuitos neurais que favorecem a recompensa alimentar podem ser alterados pela disponibilidade de alimentos altamente palatáveis de maneiras que podem ser comparadas de maneira significativa com as alterações produzidas pelas drogas de abuso.. Mas a questão permanece: os humanos, em seus ambientes muito diferentes, tornam-se verdadeiramente viciados em certos nutrientes? Aqui, nos voltamos para a literatura de neurociência humana: um corpo de trabalho que será vital para responder a essa pergunta.
A evidência da neurociência humana
Infelizmente, a literatura sobre neurociência humana é inconsistente e por vezes conflituosa (ver4)). Reconhecidamente, tem havido poucos estudos que realmente exploraram a base neural para o fenótipo FA, seja pela caracterização de regiões cerebrais que se correlacionam com comportamentos de FA (20) ou examinando populações clínicas relevantes (com, por exemplo, comportamentos de compulsão alimentar54,55)). Antes disso, vários estudos procuraram determinar a relação entre a estrutura ou função cerebral e o IMC. As primeiras evidências vieram da tomografia por emissão de pósitrons (PET): um estudo seminal de Wang et al (56) mostraram redução nos receptores D2 do estriado em indivíduos com obesidade grave e desencadearam uma série de estudos adicionais explorando a função dopaminérgica relacionada à alimentação e à obesidade. O primeiro trabalho talvez tenha sugerido que o quadro emergente não seria simples, dada uma grande sobreposição nos níveis de receptor entre participantes obesos (todos com IMC> 40) e o grupo de controle saudável neste estudo.
Posteriormente, o achado foi replicado, novamente com uma grande sobreposição entre os grupos, em um estudo (57), embora deva ser notado que, aqui, as diferenças entre os grupos foram confundidas com o estado como obesas, mas os controles não foram escaneados enquanto estavam em jejum. OOutros estudos explorando a ligação do receptor de dopamina na obesidade ou compulsão alimentar, embora tenham identificado um número de diferenças de grupo intrigantes, incluindo resposta alterada ao desafio farmacológico, não reproduziram este achado e não se pode concluir inequivocamente que os níveis do receptor de dopamina são alterados diretamente como conseqüência ou causa de obesidade. O mesmo vale para os estudos que exploram respostas funcionais em circuitos de recompensa humana, seja para estímulos alimentares, pistas para predizer comida ou para representações pictóricas de alimentos. Nós revisamos estes anteriormente (4) Concluindo que há poucos dados consistentes ao longo destes vários estudos e os resultados até agora não suportam um modelo de dependência ou realmente qualquer modelo de função cerebral alterada na obesidade.
Não negamos que qualquer pequena seleção de descobertas possa ser usada em apoio a variantes específicas do modelo de vício, mas é difícil contornar o fato de que a descoberta mais surpreendente é que as diferenças entre grupos encontradas entre os estudos são em grande parte conflitantes.. Como a maioria desses estudos tem fenotipado os sujeitos principalmente de acordo com o IMC, qualquer interpretação desses dados limita-se às relações apenas com o IMC. Estudos explorando a variabilidade dentro do grupo e relacionando-a, por exemplo, a fatores genéticos, podem oferecer um maior potencial para insights sobre as causas neurais subjacentes e conseqüência da obesidade (58). Diferentes previsões do modelo de dependência foram confirmadas em alguns desses estudos, como o aumento da ativação estriatal e orbitofrontal na visualização de imagens de alimentos (59,60) ou em antecipação das recompensas alimentares reais (61), diminuição da ativação da recompensa consumativa (62) e diminuição do metabolismo pré-frontal63) em obesos em comparação com indivíduos magros. No entanto, mais uma vez, estes não são resultados consistentes e nenhum quadro verdadeiramente coerente ainda surgiu.
Dadas as profundas limitações na avaliação de alterações neurais meramente de acordo com o IMC, nós brevemente tomamos uma visão mais focada desses dados a partir da perspectiva de um modelo de AF. Se olharmos especificamente para estudos que examinaram especificamente o conceito de AF ou estudaram o grupo-alvo de interesse, ou seja, o TCLE, a literatura é muito mais limitada (55). Apenas um estudo de ressonância magnética funcional (fMRI) analisou especificamente pessoas com TCAP e relatou aumento da ativação orbitofrontal ao visualizar imagens de alimentos em relação aos controles. Da mesma forma, há um estudo PET que examinou pessoas com TCAP e mostrou que, nesses indivíduos, a combinação de metilfenidato e estimulação alimentar reduziu a ligação da dopamina no caudado, enquanto isso não foi observado em indivíduos obesos que não comeram compulsivamente (54) Até agora, houve um estudo que examinou a AF usando o YFAS como o instrumento clínico para fazer o diagnóstico. No entanto, nenhum dos participantes do estudo atendeu aos critérios de YFAS para AF e as análises finais fizeram uma suposição de um contínuo, explorando as respostas neurais correlacionadas com os escores de sintomas de YFAS. Os resultados não suportam a previsão do estudo de aumento antecipatório e diminuição da recompensa consumatória (20).
Em suma, a literatura de neuroimagem existente oferece pouco apoio a um modelo de FA e argumentamos fortemente contra sua apresentação seletiva em apoio ao modelo de FA, sentindo que, em última análise, isso ofuscaria uma situação altamente complexa. No entanto, dado que tem havido pouca exploração específica da hipótese da AF, isto, como tem sido argumentado (10), deixa um conjunto de dados muito limitado com o qual tirar conclusões sobre o modelo FA. Mas sugere que este é um bom momento para elaborar planos para uma exploração sistemática do conceito usando abordagens mais precisas e guiadas pela teoria. Consideramos isso na próxima seção.
Explorando as evidências neurocientíficas do modelo: estudos futuros?
Nesta penúltima seção, consideramos algumas outras áreas para exploração. Duas questões críticas são a questão do que é viciante e se a dependência de substâncias do DSM-IV é a melhor estrutura para estudar o uso indevido / abuso / dependência de alimentos. Essas questões exigirão mais debates e pesquisas, mas deve ser pragmático considerar que esses conceitos podem evoluir e tornar-se mais claros com pesquisas adicionais sobre o fenótipo e sua neurobiologia subjacente. Integral a essas explorações serão estudos longitudinais para examinar a história natural da síndrome. Explorações endofenotípicas e aquelas focadas em sintomas / comportamentos podem ajudar a resolver as dificuldades de caracterizar o fenótipo. A impulsividade e a compulsividade, por exemplo, seriam endofenótipos importantes a serem considerados no contexto de um modelo de dependência. A impulsividade pode ser um fator chave de vulnerabilidade na obesidade e compulsão alimentar e um fator crítico a ser considerado no desenvolvimento da AF. Por outro lado, ao longo da história da condição, poder-se-ia prever que a compulsividade aumentaria em função do tempo, um fenômeno que poderia ser examinado prospectivamente ou correlacionado retrospectivamente com a duração da doença. OOutros fatores importantes a serem considerados são a sensibilidade à recompensa e a alimentação hedônica, bem como, crucialmente, a sensibilidade aos efeitos das sugestões ambientais sobre o comportamento alimentar. Para se estender ainda mais a partir de um modelo de dependência, pode-se prever que tais indivíduos dependentes de alimentos seriam mais suscetíveis aos efeitos de estímulos ambientais relacionados a alimentos do que indivíduos não dependentes. Assim como uma compulsão alcoólica pode surgir em resposta a uma pista sutil e pessoal, imagina-se que uma compulsão alimentar poderia ser provocada. Da mesma forma, a relação com estados emocionais negativos, que são conhecidos por desencadear comportamentos de compulsão alimentar em TCAP (26). O papel dos genótipos, como o OPRM1 e o polimorfismo DRD2 Taq1A, que podem mediar esses fatores neuropsicológicos, exigirá um exame minucioso.
Ao considerar mais pesquisas de neuroimagem, um primeiro passo, um que é, sem dúvida, já está sendo tomado, seria examinar um grupo de indivíduos que se qualificam para um diagnóstico de FA e examinar suas respostas cerebrais a alimentos com diferentes desafios cognitivos para avaliar a saliência de sugestões de comida, motivação para comidas e respostas a antecipação e consumo de comida. Essas respostas poderiam ser correlacionadas com medidas de gravidade dos sintomas, compulsividade e desejo. Naturalmente, dado que a relação entre AF e BED ainda não foi completamente elucidada (ver anteriormente), a dissociação cuidadosa desses construtos seria necessária na interpretação de tal trabalho. Vale a pena notar aqui que no Davis et al. estudo que um conjunto de indivíduos obesos não portadores de TCB também se qualificou para um diagnóstico de AF. Apesar de concordarmos com o foco no TCAP, pode ser que tais indivíduos não pertencentes ao TCLE possam revelar-se informativos no entendimento da AF e que comportamentos o YFAS captura. Se quisermos examinar os correlatos neurais da FA, é fundamental que definamos a neuroanatomia funcional e a neuroquímica do circuito neural que auxilia os processos envolvidos, como a diminuição da recompensa consumatória e o aumento da motivação em relação à comida. A fMRI farmacológica pode ser uma ferramenta útil para examinar a neuroquímica dos circuitos identificados, tanto para delinear a neuroquímica funcional e os mecanismos do processo, como também para considerar estratégias terapêuticas. Embora, compreensivelmente, muita atenção tenha sido focada no papel dos sistemas dopaminérgicos e opioidérgicos em um processo de dependência, é importante considerar o sistema endocanabinóide. Dadas as decepcionantes experiências com os antagonistas da CB1 (64), talvez não seja surpreendente que o sistema canabinoide não esteja sendo amplamente investigado em seres humanos. No entanto, os endocanabinóides têm um papel importante na alimentação hedônica e homeostática (65) e a sinalização CB1 no intestino aumenta a ingestão de gordura, um mecanismo que seria muito relevante se alimentos ricos em gordura fossem potencialmente viciantes (66). Uma consideração importante com esses estudos é a modulação dos processos de interesse por fatores metabólicos, como estados internos de fome, adiposidade, massa magra e níveis de hormônios intestinais e variações com o IMC.
O modelo de dependência alimentar ajudará a tratar a obesidade?
As implicações do modelo de dependência para o tratamento da obesidade e TCAP são discutidas elegantemente, e em detalhe, por Wilson, particularmente no que diz respeito ao tratamento psicológico (5). TEm vez disso, ele conclui que as abordagens terapêuticas bem sucedidas para o tratamento de, por exemplo, compulsão alimentar, são bastante diferentes do que seria proposto se a condição fosse explicada de forma significativa por um processo aditivo.. Com relação ao tratamento farmacológico, atualmente a questão é discutível, pois há pouco em termos de tratamento farmacológico efetivo para vícios ou obesidade. A desregulação do tipo mu-opiáceo tem sido implicada na compulsão alimentar e os antagonistas do opióide mu, como a naltrexona, foram testados para o tratamento da compulsão alimentar com sucesso muito limitado (67). No entanto, esta é uma consideração muito importante, uma vez que, se a FA tem algum valor clínico, deve acrescentar alguma coisa ao tratamento dos pacientes, seja em termos de desenvolvimento / seleção da terapia psicológica apropriada ou do tratamento farmacológico correto. Embora possa ser muito prematuro considerá-lo seriamente no momento, a possibilidade de variantes OPRM1 e DRD2 facilitarem as abordagens farmacogenéticas do tratamento, pode muito bem merecer exploração.
Conclusão
Este artigo foi escrito para contribuir para um breve e útil debate sobre FA - a evidência a favor e contra sua validade e sua utilidade como um constructo para nos levar adiante em um momento em que padrões alterados de consumo humano representam um grande e global problema. ameaça à saúde. Acreditamos que o debate, que vai muito além dos trabalhos aqui apresentados, esteja em um estágio suficientemente maduro para evitar a necessidade de posições simplistas e dicotomizadas. Embora nosso ponto de partida seja o de que qualquer revisão razoavelmente abrangente conclua que a AF é um fenômeno descritivo grosseiro e incompleto que não é sustentado por evidências existentes, tal perspectiva representa um ponto de partida e não uma conclusão. Por isso, procuramos ser mais positivos, tentando sugerir algumas maneiras pelas quais o modelo poderia ser mais explorado com vistas a determinar sua validade. Levamos muito a sério uma recente advertência contra "jogar o bebê para fora com a água do banho" (10) simplesmente descartando o conceito antes que os estudos neurocientíficos apropriados tenham sido feitos em humanos. No entanto, reiteramos que visões parciais e seletivas da literatura existente invocada para apoiar o modelo, não importa o quão conceitualmente convincente esse modelo possa parecer, serão um obstáculo profundo. Além disso, argumentamos contra aplicações mais amplas e menos rigorosas do modelo à obesidade como um todo e enfatizamos que é muito importante que um modelo de dependência acrescente algo valioso à compreensão e ao tratamento da obesidade.
Antes de concluirmos, gostaríamos de sair do campo do exame neurocientífico para o contexto mais amplo da sociedade. É importante considerar por que esse modelo reuniu esse ímpeto no campo e na mídia. Parece bastante intuitivo que o modelo ofereça algum consolo aos indivíduos que lutam com a alimentação e o peso e ofereça um contrapeso a uma visão prevalente da obesidade como uma falha moral por parte do indivíduo obeso. Certamente, tem havido críticas associadas (e válidas) a empresas de fast food por incentivar o consumo excessivo e um movimento para encorajar maior responsabilidade industrial na fabricação de alimentos, como o 'Responsibility Deal' no Reino Unido (embora nenhum deles se refira especificamente a FA) Embora isso seja louvável, dado que há, atualmente, evidências insuficientes para apoiar a noção de AF, é preocupante que a comunidade científica tenha sugerido que a FA ordene a modificação da política de saúde pública da mesma maneira que a nicotina. vício fez por fumar (2). Enquanto estamos felizes em admitir que a evidência é muito preliminar para rejeitar o conceito de FA (10), segue-se que tal estado de coisas aconselha fortemente contra o uso de tal noção não testada na tentativa de orientar a formulação de políticas.
No entanto, olhando para o futuro, vale a pena dar algumas considerações sobre as ideias que estão sendo sugeridas para a mudança de políticas, como restrições a alimentos com alto teor de gordura e açúcar. Será intrigante ver os efeitos de "experimentos" naturais sendo propostos, como a proibição de grandes bebidas em Nova York ou aquelas já em andamento, como o imposto sobre gorduras na Dinamarca. Devemos estar conscientes das lições valiosas do mundo da dependência de substâncias. As classificações de drogas de abuso (e, portanto, as ramificações legais concomitantes) são revistas periodicamente, não necessariamente baseadas apenas em evidências científicas (como os julgamentos de valor da sociedade desempenham um papel significativo (68)). É salutar lembrar que, nesse caso, os agentes aditivos já são claros, em contraste com o caso da comida. A aplicação da legislação relevante nem sempre é direta com medicamentos claramente identificados e é provável que seja muito mais problemática com os alimentos. Embora seja difícil imaginar a idéia de um negociante ilegal de queijos, não é muito difícil considerar os problemas que podem surgir ao restringir alguns alimentos de algumas pessoas / grupos e não a outros. Concluímos sobre essa nota cautelosa, destacando que, mesmo que a FA fosse validada como um distúrbio, há muito mais a ser feito para torná-la clinicamente útil e a formulação ansiosamente proposta de políticas de saúde pública em torno de tal modelo seria bastante complicada. Talvez, em última análise, o esforço científico seja direcionado para o desenvolvimento de uma base de evidências que possa orientar a formulação de legislação relevante para as práticas da indústria de alimentos.
Agradecimentos
HZ é um membro da Clinical Translational Medicine e Therapeutics Fellow, fundado pelo Wellcome Trust e GlaxoSmithKline. O PCF é apoiado pelo Bernard Wolfe Health Neuroscience Fund e por um Wellcome Trust Research Fellowship em Clinical Science.
Declaração de conflito de interesse
Nenhum a declarar.
Referências
1. Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, enfardadeira RD. Obesidade e dependência: sobreposições neurobiológicas. Obes Rev. 2012 [Epub à frente da impressão]
2. Gearhardt AN, Grilo CM, DiLeone RJ, Brownell KD, Potenza MN. A comida pode ser viciante? Saúde pública e implicações políticas. Vício. 2011; 106: 1208 – 1212. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
3. Gearhardt AN, Bragg MA, Pearl RL, et al. Obesidade e políticas públicas. Annu Rev Clin Psychol. 2012; 8: 405 – 430. [PubMed]
4. Ziauddeen H, Farooqi IS, Fletcher PC. Obesidade e cérebro: quão convincente é o modelo de dependência? Nat Rev Neurosci. 2012; 13: 279 – 286. [PubMed]
5. Wilson GT. Transtornos alimentares, obesidade e dependência. Eur Eat Disord Rev. 2010; 18: 341-351. [PubMed]
6. Rogers PJ. Obesidade - é vício em comida para culpar? Vício. 2011; 106: 1213 – 1214. [PubMed]
7. Vandenbroeck P, Goossens J, Clemens M. Foresight, Combater as Obesidades: Futuras Escolhas - Construindo o Mapa do Sistema de Obesidade. Londres: Gabinete do Governo para a Ciência; 2007.
8. Davis C, Carter JC. Compulsivo excessos como um distúrbio de dependência. Uma revisão da teoria e evidência. Apetite. 2009; 53: 1 – 8. [PubMed]
9. Gearhardt AN, Corbin WR, Brownell KD. Dependência alimentar: um exame dos critérios diagnósticos para dependência. J Addict Med. 2009; 3: 1 – 7. [PubMed]
10. Avena NM, Gearhardt AN, MS Gold, Wang GJ, Potenza MN. Jogando o bebê para fora com a água do banho depois de uma breve lavagem? A desvantagem potencial de dispensar a dependência alimentar com base em dados limitados. Nat Rev Neurosci. 2012; 13: 514. [PubMed]
11. Gearhardt AN, Branco MA, Masheb RM, Morgan PT, Crosby RD, Grilo CM. Um exame da dependência alimentar construir em pacientes obesos com transtorno de compulsão alimentar. Int J Eat Disord. 2012; 45: 657 – 663. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
12. Davis C, C Curtis, Levitan RD, JC Carter JC, Kaplan AS, Kennedy. Evidência de que 'dependência alimentar' é um fenótipo válido da obesidade. Apetite. 2011; 57: 711 – 717. [PubMed]
13. Johnson PM, Kenny PJ. Receptores dopaminérgicos D2 em disfunção de recompensa semelhante ao vício e compulsão alimentar em ratos obesos. Nat Neurosci. 2010; 13: 635 – 641. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
14. Ifland JR, Preuss HG, Marcus MT, et al. Vício alimentar refinado: um transtorno clássico do uso de substâncias. Hipóteses Med. 2009; 72: 518 – 526. [PubMed]
15. Nutt PDJ, King LA, Phillips LD. Comitê Científico Independente sobre Drogas. Danos causados por drogas no Reino Unido: uma análise de decisão multicritério. Lanceta. 2010; 376: 1558 – 1565. [PubMed]
16. Anthony JC, Warner LA, Kessler RC. Epidemiologia comparativa da dependência de tabaco, álcool, substâncias controladas e inalantes: achados básicos do National Comorbidity Survey. Exp Clin Psychopharmacol. 1994; 2: 244 – 268.
17. Meule A. Qual é a prevalência do 'vício em comida'? Front Psychiatry. 2011; 2: 61. doi: 10.3389 / fpsyt.2011.00061. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
18. Volkow ND, O'Brien CP. Questões para o DSM-V: a obesidade deve ser incluída como um distúrbio cerebral? Am J Psychiatry. 2007; 164: 708–710. [PubMed]
19. Gearhardt AN, Corbin WR, Brownell KD. Validação preliminar da Escala de Dependência Alimentar de Yale. Apetite. 2009; 52: 430 – 436. [PubMed]
20. Gearhardt AN, Yokum S, Orr PT, Stice E, Corbin WR, Brownell KD. Correlatos neurais da dependência alimentar. Arch Gen Psychiatry. 2011; 68: 808 – 816. [PubMed]
21. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Evidências de comportamento semelhante ao vício no rato. Ciência. 2004; 305: 1014 – 1017. [PubMed]
22. Everitt BJ, Belin D, D Economidou, Pelloux Y, Dalley JW, Revisão RTW. Mecanismos neurais subjacentes à vulnerabilidade para desenvolver hábitos compulsivos de busca de drogas e dependência. Philos Trans R Sociedade Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3125 – 3135. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
23. Associação Americana de Psiquiatria. Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais DSM-IV-TR Quarta Edição (Revisão de Texto) Washington, DC: American Psychiatric Press; 2000.
24. Fairburn CG, Cooper Z, Doll HA, Norman P, O'Connor M. O curso natural da bulimia nervosa e transtorno da compulsão alimentar periódica em mulheres jovens. Arch Gen Psychiatry. 2000; 57: 659–665. [PubMed]
25. Striegel-Moore RH, FM Cachelin, Dohm FA, Pike KM, Wilfley DE, Fairburn CG. Comparação entre transtorno da compulsão alimentar periódica e bulimia nervosa em amostra comunitária. Int J Eat Disord. 2001; 29: 157 – 165. [PubMed]
26. Stein RI, Kenardy J, Wiseman CV, Dounchis JZ, Arnow BA, Wilfley DE. O que está causando a compulsão alimentar do transtorno da compulsão alimentar periódica ?: Um exame prospectivo dos precursores e consequências. Int J Eat Disord. 2007; 40: 195–203. [PubMed]
27. Davis CA, Levitan RD, Reid C, et al. Dopamina para 'querer' e opióides para 'gostar': uma comparação de adultos obesos com e sem compulsão alimentar. Obesidade (Silver Spring) 2009; 17: 1220 – 1225. [PubMed]
28. Ziauddeen H, Farooqi IS, Fletcher PC. Dependência alimentar: existe um bebê na banheira? Nat Rev Neurosci. 2012; 13: 514. [PubMed]
29. Robinson TE, Berridge KC. Reveja. A teoria da sensibilização de incentivo do vício: algumas questões atuais. Philos Trans R Sociedade Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3137 – 3146. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
30. Koob GF, Volkow ND. Neurocircuito da dependência. Neuropsicofarmacologia. 2009; 35: 217 – 238. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
31. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, et al. Baixo nível de receptores dopaminérgicos D2 no cérebro em usuários de metanfetaminas: associação com o metabolismo no córtex orbitofrontal. Sou J Psiquiatria. 2001; 158: 2015 – 2021. [PubMed]
32. Comings DE, Blum K. Síndrome de deficiência de recompensa: aspectos genéticos de distúrbios comportamentais. Prog Brain Res. 2000; 126: 325 – 341. [PubMed]
33. Koob GF, Le Moal M. Revisão. Mecanismos neurobiológicos para processos motivacionais adversários na dependência. Philos Trans R Sociedade Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3113 – 3123. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
34. Dalley JW, Fritadeira TD, Brichard L, et al. Os receptores D2 / 3 do Nucleus accumbens predizem a impulsividade do traço e o reforço da cocaína. Ciência. 2007; 315: 1267 – 1270. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
35. Miranda R, Ray L, Justus A e outros. Evidência inicial de associação entre OPRM1 e uso indevido de álcool na adolescência. Alcohol Clin Exp Res. 2010; 34: 112 – 122. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
36. Ramchandani VA, Umhau J, Pavon FJ, et al. Um determinante genético da resposta da dopamina estriada ao álcool em homens. Psiquiatria Mol. 2011; 16: 809 – 817. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
37. Munafò MR, Matheson IJ, Flint J. Associação do polimorfismo do gene Taq2A DRD1 e alcoolismo: uma meta-análise de estudos caso-controle e evidência de viés de publicação. Psiquiatria Mol. 2007; 12: 454 – 461. [PubMed]
38. Zuo Y, Gilbert DG, Rabinovich NE, Riise H, Needham R, Huggenvik JI. O polimorfismo TaqIA relacionado ao DRD2 modula a motivação para fumar. Nicotina Tob Res. 2009; 11: 1321 – 1329. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
39. Doehring A, Hentig N, Graff J, et al. Variantes genéticas que alteram a expressão ou função do receptor de dopamina D2 modulam o risco de dependência de opiáceos e os requisitos de dosagem de substituição de metadona. Farmacogenética Genômica. 2009; 19: 407 – 414. [PubMed]
40. EP nobre, Blum K, Khalsa ME, e outros. Associação alélica do gene do receptor de dopamina D2 com dependência de cocaína. Álcool de Drogas Depende. 1993; 33: 271 – 285. [PubMed]
41. Benyamina A, Kebir O, L de Blecha, Reynaud M, Krebs MO. Polimorfismos do gene CNR1 em transtornos aditivos: uma revisão sistemática e uma meta-análise. Viciado Biol. 2010; 16: 1 – 6. [PubMed]
42. Benzinou M, Chevre JC, KJ Ward, et al. As variações do gene 1 do receptor endocanabinoide aumentam o risco de obesidade e modulam o índice de massa corporal em populações européias. Hum Mol Genet. 2008; 17: 1916 – 1921. [PubMed]
43. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Evidência para o vício em açúcar: efeitos comportamentais e neuroquímicos da ingestão excessiva e intermitente de açúcar. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 20-39. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
44. Geiger BM, Haburcak M., Avena NM, MC Moyer, Hoebel BG, Pothos EN. Déficits da neurotransmissão da dopamina mesolímbica na obesidade alimentar em ratos. Neurociência. 2009; 159: 1193 – 1199. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
45. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, et al. Ingestão excessiva de açúcar altera a ligação aos receptores de dopamina e mu-opióide no cérebro. Neuroreport. 2001; 12: 3549 – 3552. [PubMed]
46. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, et al. Evidências de que o consumo excessivo e intermitente de açúcar causa dependência opiácea endógena. Obes Res. 2002; 10: 478 – 488. [PubMed]
47. Bocarsly ME, Berner LA, Hoebel BG, Avena NM. Os ratos que consomem alimentos ricos em gordura não apresentam sinais somáticos ou ansiedade associados à abstinência de opiáceos: implicações para os comportamentos de dependência alimentar específicos de nutrientes. Physiol Behav. 2011; 104: 865 – 872. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
48. Rada P, Avena NM, Hoebel BG. A ingestão compulsiva diária de açúcar libera repetidamente dopamina na concha de accumbens. Neurociência. 2005; 34: 737 – 744. [PubMed]
49. Avena NM, Rada P, N Moise, Hoebel BG. O tratamento simulado de sacarose em um esquema de compulsão libera repetidamente a dopamina accumbens e elimina a resposta de saciedade da acetilcolina. Neurociência. 2006; 139: 813 – 820. [PubMed]
50. Benton D. A plausibilidade da dependência de açúcar e seu papel na obesidade e transtornos alimentares. Clin Nutr. 2010; 29: 288 – 303. [PubMed]
51. Corwin RL, Wojnicki FH, Fisher JO, Dimitriou SG, Arroz HB, Jovem MA. O acesso limitado a uma opção de gordura dietética afeta o comportamento ingestivo, mas não a composição corporal em ratos machos. Physiol Behav. 1998; 65: 545 – 553. [PubMed]
52. Berner LA, Avena NM, Hoebel BG. Bingeing, auto-restrição e aumento do peso corporal em ratos com acesso limitado a uma dieta adocicada. Obesidade (Silver Spring) 2008; 16: 1998 – 2002. [PubMed]
53. Pickering C, Alsiö J, Hulting AL, Schiöth HB. A abstinência da dieta livre de açúcar e alto teor de gordura induz o desejo apenas em animais propensos à obesidade. Psicofarmacologia (Berl) 2009; 204: 431 – 443. [PubMed]
54. Wang GJ, Geliebter A, Volkow ND et ai. Liberação aprimorada de dopamina no estriado durante a estimulação alimentar no Transtorno da compulsão alimentar periódica. Obesidade (Silver Spring) 2011; 19: 1601 – 1608. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
55. Schienle A, Schäfer A, Hermann A, Vaitl D. Desordem alimentar compulsiva: recompensa a sensibilidade e a ativação cerebral a imagens de alimentos. Psiquiatria Biol. 2009; 65: 654 – 661. [PubMed]
56. Wang GJ, ND Volkow, Logan J, et al. Dopamina cerebral e obesidade. Lanceta. 2001; 357: 354 – 357. [PubMed]
57. de Weijer BA, van de Gießen E, van Amelsvoort TA, et al. Disponibilidade do receptor D2 / 3 da dopamina estriatal inferior em obesos em comparação com indivíduos não obesos. EJNMMI Res. 2011; 1: 37. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
58. Stice E, Spoor S, Bohon C, DM Pequeno. A relação entre obesidade e resposta embotada do estriado aos alimentos é moderada pelo alelo TaqIA A1. Ciência. 2008; 322: 449 – 452. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
59. Stoeckel L, Weller R, E Cooki, Twieg D, Knowlton R, Cox J. Ativação do sistema de recompensa generalizada em mulheres obesas em resposta a fotos de alimentos de alto teor calórico. Neuroimagem. 2008; 41: 636 – 647. [PubMed]
60. Rothemund Y, Preuschhof C, Bohner G. et ai. Ativação diferencial do estriado dorsal por estímulos visuais de alta caloria em indivíduos obesos. Neuroimagem. 2007; 37: 410 – 421. [PubMed]
61. Ng J, Stice E, Yokum S, Um BC. estudo de fMRI sobre obesidade, recompensa alimentar e densidade calórica percebida. Um rótulo de baixo teor de gordura torna os alimentos menos atraentes? Apetite. 2011; 57: 65 – 72. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
62. Stice E, Spoor S, Bohon C, Veldhuizen MG, Small DM. Relação de recompensa da ingestão de alimentos e ingestão antecipada de alimentos à obesidade: um estudo de ressonância magnética funcional. J Abnorm Psychol. 2008; 117: 924 – 935. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
63. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Os receptores D2 do estriado dopaminérgico baixo estão associados ao metabolismo pré-frontal em indivíduos obesos: possíveis fatores contribuintes. Neuroimagem. 2008; 42: 1537 – 1543. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
64. Christensen R, Kristensen PK, Bartels EM, Bliddal H, Astrup A. Eficácia e segurança do rimonabant de droga de perda de peso: uma meta-análise de ensaios clínicos randomizados. Lanceta. 2007; 370: 1706 – 1713. [PubMed]
65. Di Marzo V, Ligresti A, Cristino L. O sistema endocanabinoide como um elo entre as vias homeostáticas e hedônicas envolvidas na regulação do balanço energético. Int J Obes (Lond) 2009; 33 (Suplemento 2): S18-S24. [PubMed]
66. Dipatrizio NV, G Astarita, Schwartz G, Li X, Piomelli D. Sinal endocanabinóide no intestino controla a ingestão de gordura na dieta. Proc Natl Acad Sci EUA A. 2011; 108: 12904-12908. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
67. Nathan PJ, Bullmore ET. Do hedonismo do paladar ao impulso motivacional: receptores μ-opioides centrais e comportamento de compulsão alimentar. Int J Neuropsychopharmacol. 2009; 12: 995 – 1008. [PubMed]
68. Nutt D. Equasy - um vício negligenciado com implicações para o atual debate sobre danos às drogas. J Psychopharmacol. 2008; 23: 3 – 5. [PubMed]
;