Os Receptores D2 de Streptal Dopamina Baixa estão Associados ao Metabolismo Pré-Frontal em Indivíduos Obesos: Possíveis Fatores Contribuintes (2008)

Imagem de PET

As tomografias PET foram realizadas com um tomógrafo CTI-931 (Computer Technologies, Incorporated, Knoxville, Tennessee) (resolução 6 × 6 × 6.5 mm FWHM, 15 fatias) com [¹¹C] raclopride e [¹⁸F] FDG. Detalhes sobre procedimentos de posicionamento, cateterização arterial e venosa, quantificação de radiofármacos e varreduras de transmissão e emissão foram publicados para [¹¹C] racloprida (Volkow et al., 1993a), e para [¹⁸F] FDG (Wang et al., 1992). Resumidamente para [¹¹C] racloprida, varreduras dinâmicas foram iniciadas imediatamente após a injeção iv de 4–10 mCi (atividade específica> 0.25 Ci / μmol no momento da injeção) por um total de 60 min. Para [¹⁸F] FDG, uma varredura de emissão (20 min) foi feita 35 min após uma injeção iv de 4 – 6 mCi de [¹⁸F] FDG. As varreduras foram feitas no mesmo dia; a [¹¹C] foi feito primeiro e foi seguido por [¹⁸F] FDG, que foi injetado 2 h após [¹¹C] raclopride para permitir a decomposição de ¹¹C (semivida 20 min). Durante o estudo, os sujeitos permaneceram deitados na câmera PET com os olhos abertos; o quarto estava mal iluminado e o barulho era mantido a um mínimo. Uma enfermeira permaneceu com os sujeitos durante todo o procedimento para garantir que o sujeito não adormecesse durante o estudo.

Associação entre os receptores D2 e o metabolismo pré-frontal

A associação significativa entre a disponibilidade de receptores D2 e o metabolismo em regiões pré-frontais é consistente com nossas descobertas anteriores em dependentes de drogas (cocaína, metanfetamina e álcool) nas quais mostramos que as reduções nos receptores D2 estavam associadas à diminuição do metabolismo nas regiões corticais pré-frontais (Volkow et al., 1993b; Volkow et al., 2001; Volkow et al., 2007).

Da mesma forma, em indivíduos com alto risco familiar para o alcoolismo, documentamos uma associação entre a disponibilidade do receptor D2 e o metabolismo pré-frontal (Volkow et al., 2006). Tanto a obesidade quanto o vício compartilham a incapacidade de restringir o comportamento apesar da consciência de seus efeitos negativos. Na medida em que as regiões pré-frontais estão implicadas em vários componentes do controle inibitório (Dalley et al., 2004) postulamos que a baixa disponibilidade do receptor D2 no estriado de indivíduos obesos (Wang et al., 2001) e em modelos de roedores da obesidade (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006; Thanos et al., 2008) pode contribuir para a obesidade em parte por meio da modulação de DA das regiões pré-frontais que participam do controle inibitório.

Os resultados também sugerem que a regulação dopaminérgica de regiões pré-frontais no que se refere ao risco de obesidade pode ser meditada através de receptores D2. Isto é consistente com estudos genéticos, que implicaram especificamente o gene do receptor D2 (polimorfismo TAQ-IA), como aquele que está envolvido na vulnerabilidade à obesidade (Fang e outros, 2005; Pohjalainen et al., 1998; Bowirrat e Oscar-Berman, 2005). Além disso, o polimorfismo TAQ-IA, que parece resultar em níveis mais baixos de receptores D2 no cérebro (estriado) (Ritchie and Noble, 2003; Pohjalainen et al., 1998; Jonsson et al., 1999) foi recentemente encontrado associado à diminuição da capacidade de inibir comportamentos que resultam em consequências negativas e com ativação prejudicada de regiões pré-frontais (Klein et al., 2007). De forma semelhante, estudos pré-clínicos demonstraramos animais com baixos níveis de receptor D2 são mais impulsivos que seus irmãos de ninhada com altos níveis de receptores D2 (Dalley et al., 2007). Assim, os achados do nosso estudo fornecem mais evidências de que a associação de receptores D2 com controle inibitório e com impulsividade é mediada em parte pela sua modulação de regiões pré-frontais. A esse respeito, é interessante notar que estudos morfológicos cerebrais relataram volumes reduzidos de substância cinzenta no córtex pré-frontal em indivíduos obesos quando comparados a indivíduos magros (Pannacciulli et al., 2006).

A associação entre os receptores D2 e o DLPFC é particularmente interessante, uma vez que esta região foi recentemente implicada na inibição endógena da ação intencional (Latão e Haggard, 2007) A evidência de que a atividade neuronal precede a percepção consciente da intenção de um indivíduo em 200-500 ms (Libet e outros, 1983), levou alguns a questionar o conceito de “livre arbítrio” por trás de ações intencionais e a propor que o controle reflete a capacidade de inibir ações que não queremos. Na verdade, foi sugerido que este poder de veto ou "livre arbítrio" pode ser a forma como exercemos o "livre arbítrio" (Mirabella, 2007). No caso da obesidade, pode-se postular que a exposição a estímulos alimentares ou alimentares resultará na ativação não volitiva dos sistemas neuronais envolvidos na aquisição e ingestão de alimentos e que o controle reflete a capacidade de inibir essas ações intencionais para querer comer. o food. Pode-se conceber como a função inadequada do DLPFC, que permite a inibição de ações que resultam em resultados negativos, como comer quando não estamos com fome porque não queremos ganhar peso, pode resultar em excessos. Achados de imagem mostrando maiores reduções na ativação do DLPFC após uma refeição em indivíduos obesos do que em indivíduos magros sustentam essa hipótese (Le et al., 2006).

A associação entre a disponibilidade do receptor D2 e o córtex orbitofrontal medial (OFC) e CG anterior é consistente com o seu envolvimento na regulação do apetite (Pliquett et al., 2006). Existem várias maneiras pelas quais se pode propor que a ativação dopaminérgica interrompida do OFC e do CG poderia aumentar o risco de comer em excesso. O OFC medial está envolvido na atribuição de saliência, incluindo o valor dos alimentos (Rolls e McCabe, 2007; Grabenhorst et al., 2007; Tremblay e Schultz, 1999) e, portanto, sua ativação secundária à estimulação de DA induzida por alimentos pode resultar em uma intensa motivação para consumir alimentos com uma incapacidade concomitante de inibi-los. Além disso, porque a interrupção na atividade do OFC resulta em prejuízo na reversão de associações aprendidas quando um reforçador é desvalorizado (Gallagher et al., 1999) isso pode resultar em uma alimentação contínua quando o valor do alimento é desvalorizado pela saciedade e pode explicar porque o dano do OFC está associado a comportamentos compulsivos, incluindo comer demais (Butter et al., 1963, Johnson, 1971). Também o OFC participa na aprendizagem de associações de estímulo-reforço e condicionamento (Schoenbaum e outros, 1998, Hugdahl et al., 1995) e poderia, portanto, participar da alimentação induzida por estímulo-condicionado (Weingarten, 1983). Isto é relevante porque as respostas condicionadas induzidas pelos alimentos muito provavelmente contribuem para comer em excesso, independentemente dos sinais de fome (Ogden e Wardle, 1990).

O CG dorsal (BA 32) está implicado no controle inibitório em situações que demandam monitoramento da atividade e, portanto, sua atividade interrompida, juntamente com a do DLPFC com o qual interage (Gehring e Knight 2000) é susceptível de prejudicar ainda mais a capacidade do indivíduo obeso para inibir a tendência a comer demais. O CG ventral (BA 25) está implicado na mediação das respostas emocionais a estímulos salientes (recompensadores e aversivos) (Elliott et al., 2000) e estudos de imagem mostraram que o BA 25 é ativado por recompensas naturais e medicamentosas (Breiter et al., 1997, Francis et al., 1999; Berns et al., 2001). Assim, a associação negativa entre os receptores D2 e a tendência a comer quando expostos a emoções negativas relatados anteriormente em controles saudáveis ​​(Volkow et al., 2003) pode ser mediado pela modulação da BA 25.

A associação entre a atividade metabólica nas regiões pré-frontais e os receptores D2 pode refletir projeções para o córtex pré-frontal do estriado ventral e dorsal (Ray e Price, 1993), que são regiões implicadas nos efeitos reforçadores e motivacionais dos alimentos (Koob e Bloom, 1988) e / ou da área tegmentar ventral (VTA) e substantia nigra (SN), que são as principais projeções do DA para o corpo estriado (Oades e Halliday, 1987). No entanto, o córtex pré-frontal também envia projeções para o estriado para que a associação possa refletir a regulação pré-frontal da atividade estriatal da DA (Murase e outros, 1993).

Em controles não obesos, as correlações entre o receptor D2 e o metabolismo pré-frontal não foram significativas. Em descobertas anteriores, mostramos uma correlação significativa entre o receptor D2 e o metabolismo pré-frontal em indivíduos dependentes com baixa disponibilidade de receptores D2, mas não em controles (Volkow et al., 2007). No entanto, a comparação das correlações entre os grupos obeso e controle não foi significativa, o que sugere que é improvável que a associação entre os receptores D2 e o metabolismo pré-frontal seja única para a obesidade (ou para o vício conforme Volkow et al., 2007). É mais provável que as correlações mais fortes observadas nos indivíduos obesos reflitam o maior alcance de medidas do receptor D2 do estriado em obesos (faixa Bmax / Kd 2.1 – 3.7) do que nos controles (faixa Bmax / Kd 2.7 – 3.8).

Ao interpretar esses achados, também é importante considerar que¹¹C] raclopride é um radiotraçador cuja ligação a receptores D2 é sensível a DA endógena (Volkow et al., 1994) e, portanto, as reduções da disponibilidade do receptor D2 em indivíduos obesos poderiam refletir baixos níveis de receptores ou aumento na liberação de DA. Estudos pré-clínicos em modelos animais de obesidade documentaram redução na concentração de receptores D2 (Thanos et al., 2008), que sugere que as reduções nos sujeitos obesos refletem reduções nos níveis do receptor D2.

Correlação entre o D2R e o córtex somatossensorial

Nós não tínhamos "a priori" a hipótese de uma associação entre os receptores D2 e o metabolismo no córtex somatossensorial. Quando comparado com as regiões frontal ou temporal, há relativamente pouco que se sabe sobre a influência do DA no córtex parietal. No cérebro humano, a concentração de receptores D2 e mRNA D2 no córtex parietal, enquanto muito menor do que nas regiões subcorticais, é equivalente à relatada no córtex frontal (Suhara et al., 1999; Mukherjee et al., 2002; Hurd et al., 2001). Embora haja literatura limitada sobre o papel do córtex somatossensorial na ingestão de alimentos e obesidade. Estudos de imagem relataram ativação do córtex somatossensorial em indivíduos com peso normal com exposição a imagens visuais de alimentos com baixo teor calórico (Killgore e outros, 2003) e com saciedade (Tataranni et al., 1999), e mostramos um metabolismo basal superior ao normal no córtex somatossensorial em indivíduos obesos (Wang et al., 2002). Também um estudo recente relatou que em indivíduos obesos com deficiência de leptina a administração de leptina normalizou seu peso corporal e reduziu a ativação cerebral no córtex parietal enquanto visualizava estímulos relacionados à alimentação (Baicy et al., 2007). A conectividade funcional entre o corpo estriado e o córtex somatossensorial foi corroborada recentemente para o cérebro humano por um estudo de meta-análise em estudos de imagem funcional 126, que documentou a co-ativação do córtex somatossensorial com o estriado dorsal (Postuma e Dagher, 2006) No entanto, a partir das correlações em nosso estudo, não podemos determinar a direção da associação; portanto, não podemos determinar se a associação com os receptores D2 reflete a modulação de DA do córtex somatossensorial e / ou a influência do córtex somatossensorial na disponibilidade do receptor D2 do estriado. Na verdade, há ampla evidência de que o córtex somatossensorial influencia a atividade de DA do cérebro, incluindo a liberação de DA estriatal (Huttunen et al., 2003; Rossini et al., 1995; Chen et al., 2007). Há também evidências de que DA modula o córtex somatossensorial no cérebro humano (Kuo et al., 2007). Na medida em que o estímulo DA sinaliza a saliência e facilita o condicionamento (Zink e outros, 2003, Kelley, 2004), A modulação de DA da resposta do córtex somatossensorial aos alimentos provavelmente desempenha um papel na formação de associação condicionada entre alimentos e sinais ambientais relacionados aos alimentos e no valor reforçado de alimentos que ocorre na obesidade (Epstein et al., 2007).

Limitações do estudo

Uma limitação para este estudo é que não obtivemos medidas neuropsicológicas e, portanto, não podemos avaliar se a atividade em regiões pré-frontais está associada a medidas comportamentais de controle cognitivo nesses indivíduos obesos. Embora os estudos neuropsicológicos sobre a obesidade sejam limitados e os resultados sejam confundidos pelas complicações médicas da obesidade (isto é, diabetes e hipertensão), há evidências de que, em indivíduos obesos, o controle inibitório pode ser interrompido. Especificamente, quando comparados com indivíduos com peso normal, indivíduos obesos fazem escolhas menos vantajosas, o que é um achado consistente com controle inibitório prejudicado e com disfunção pré-frontal (Pignatti et al., 2006). Além disso, as taxas de transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), que envolvem perturbações na impulsividade, são elevadas em indivíduos obesos (Altfas, 2002). Da mesma forma, a impulsividade tem sido associada ao alto IMC em algumas populações (Fassino e outros, 2003) e em controles saudáveis, o IMC também tem sido associado ao desempenho em tarefas de função executiva que medeiam a impulsividade (Gunstad et al., 2007).

Além disso, enquanto neste artigo nos concentramos no papel que o córtex pré-frontal tem no controle inibitório e na impulsividade, reconhecemos que o córtex pré-frontal está envolvido com uma ampla gama de operações cognitivas, muitas das quais não são interrompidas em indivíduos obesos (Kuo et al., 2006, Wolf et al., 2007). É possível que as funções do córtex pré-frontal que contribuem para a obesidade sejam as sensíveis à modulação DA através das vias pré-frontais do estriado (Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).

Nem a desregulação da atividade pré-frontal nem o comprometimento da função executiva são específicos para a obesidade. De fato, anormalidades no metabolismo pré-frontal e prejuízo na função executiva foram documentadas em uma ampla gama de distúrbios, incluindo aqueles com envolvimento dopaminérgico, como dependência de drogas, esquizofrenia, doença de Parkinson e TDAH (Volkow et al., 1993b; Gur et al., 2000; Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).

Outra limitação foi que a resolução espacial limitada do PET [₁₁O método da] racloprida não nos permitiu medir a disponibilidade do receptor D2 em regiões pequenas do cérebro que são importantes na mediação de comportamentos associados a alimentos, como o hipotálamo.

Finalmente, as correlações não implicam associações causais e estudos adicionais são necessários para avaliar as conseqüências da atividade cerebral da DA interrompida na função pré-frontal em indivíduos obesos.

Agradecemos David Schlyer, David Alexoff, Paul Vaska, Colleen Shea, Youwen Xu, Pauline Carter, Karen Apelskog e Linda Thomas por suas contribuições. Esta pesquisa foi apoiada pelo Programa de Pesquisa Intramural do NIH (NIAAA) e pelo DOE (DE-AC01-76CH00016).