Naloxona atenua o desejo de sacarose em ratos (2007)

. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2010 Jun 5.

Publicado na forma final editada como:

PMCID: PMC2881196

NIHMSID: NIHMS205439

Sumário

análise racional

O desejo induzido pelo estímulo precede a recaída de drogas e contribui para distúrbios alimentares. Os antagonistas dos opiáceos demonstraram ser eficazes na redução dos desejos por drogas e alimentos. O desejo, como definido por responder a um estímulo previamente associado a uma recompensa, aumenta ou incuba sobre a abstinência forçada em um modelo animal de recaída.

Objetivos

Este trabalho tem como objetivo determinar os efeitos anticraving do antagonista de opiáceos naloxone, na incubação do desejo de sacarose.

De Depósito

A alavanca de ratos macho 106 Long-Evans é pressionada para 10% de solução de sacarose 2 h / dia durante 10 dias. Em ambos os dias 1 ou 30 de abstinência forçada, os ratos responderam em extinção por 6 he então foram injetados (ip) com solução salina ou naloxona (0.001, 0.01, 0.1, 1 ou 10 mg / kg). Os ratos responderam então por 1 h para apresentação de um tom + sinal luminoso apresentado anteriormente com cada entrega de sacarose durante o treino de auto-administração.

Resultados

Os ratos responderam mais em extinção e após solução salina no dia 30 vs dia 1 (uma incubação de desejo). À excepção de uma tendência para uma diminuição na resposta após 10 mg / kg no dia 1, a naloxona foi principalmente eficaz no dia 30. No dia 30, a naloxona reduziu significativamente a resposta a todas as doses, com exceção de 0.1 mg / kg.

Conclusões

O aumento dependente do tempo na sensibilidade a um antagonista de opiáceos é consistente com as mudanças dependentes do tempo no sistema de opiáceos após a abstinência forçada da sacarose. Essas mudanças podem estar em parte subjacentes à incubação do desejo de sacarose. Além disso, esses achados poderiam ser usados ​​para apoiar o uso de naloxona como medicação anticraving em abstinência prolongada.

Palavras-chave: Vício, comer, naltrexona, obesidade, opiáceo, reforço, relapse

Introdução

A dependência de drogas e comportamentos aditivos ligados à comida são prevalentes (; ; ). A obesidade, em muitos casos, resultado de excessos, é uma crise de saúde pública particularmente saliente, uma vez que as taxas nos EUA dobraram nos últimos 20 anos (CDC). Para aliviar esses problemas relacionados à dependência, é fundamental entender os processos que contribuem para o consumo excessivo de drogas e alimentos.

As recompensas de alimentos e drogas são mediadas por circuitos neurais similares (). Embora as consequências a longo prazo do abuso de drogas provavelmente diferem dos hábitos alimentares mal-adaptativos em termos de alterações cerebrais ultra-estruturais (), as adaptações neurais mediando a aprendizagem sobre recompensas de diferentes classes (por exemplo, comida versus droga) são provavelmente similares (). Tais adaptações, e as mudanças comportamentais (aprendizado) às quais elas correspondem, são freqüentemente estudadas usando modelos animais de comportamento de dependência ().

A recaída induzida por sugestão para recompensar a busca é um modelo que forneceu insights sobre a neurobiologia da busca de drogas () e, mais recentemente, a percepção da procura de alimentos (, ; ). Neste modelo animal, os ratos respondem pela apresentação de um estímulo (tom + luz) previamente associado à autoadministração de uma recompensa. A magnitude da resposta é tomada como uma medida de busca de recompensa e serve como uma medida de “desejo”. Usando esse modelo, nós e outros identificamos e caracterizamos um aumento dependente do tempo na resposta a drogas e alimentos durante a abstinência da autoadministração (; para comentários). Além da constatação de que a “incubação” do desejo por sacarose é resistente a manipulações destinadas a reduzi-lo (por exemplo, saciedade com sacarose; ), descobrimos que os ratos são menos sensíveis aos efeitos potenciadores da resposta da cocaína no mês 1 de abstinência forçada em relação ao dia 1 (). Esse achado sugere mudanças dependentes do tempo na sensibilidade dos sistemas de recompensa do cérebro e levou-nos a considerar como esses sistemas transmissores podem ser afetados ou contribuir para a incubação do desejo por sacarose.

Os opiáceos são um sistema candidato. Verificou-se que os antagonistas dos opiáceos (normalmente naloxona ou naltrexona) diminuem o desejo por alimentos e a ingestão de alimentos por pessoas que fumam e / ou indivíduos obesos (; ). Eles também diminuem o desejo por cigarros e álcool (; ). Em estudos com ratos, a naltrexona diminui em resposta a sinais de cocaína (), álcool após exposição ao álcool () e respondendo na presença de um estímulo discriminativo emparelhado com álcool (). Além disso, em ratos treinados em cocaína, descobriram que a heroína teve maiores efeitos mais tarde na abstinência do que em restabelecer o comportamento de procura de cocaína - uma sensibilidade cruzada sugerindo que o DA ou o sistema de opiáceos (ou ambos) é alterado durante a incubação do desejo. A liberação de DA no nucleus accumbens (NAcc) é aumentada / diminuída pela microinjeção de um agonista / antagonista de opiato na área tegmentar ventral (VTA; ; ) e opiáceos endógenos mediam a ingestão alimentar em ratos () incluindo motivação para consumir alimentos (). Portanto, como observamos um efeito da abstinência forçada na sensibilidade DA relacionada à resposta para uma sugestão pareada com sacarose (), hipotetizamos que também veríamos um efeito dependente do tempo de uma manipulação para afetar o sistema opiáceo ao responder por uma sugestão pareada com sacarose.

No presente estudo, avaliamos os efeitos do antagonista opiáceo naloxona na incubação do desejo de sacarose. Como os efeitos do antagonismo de opiáceos na recompensa condicionada, sem falar na incubação do desejo de recompensa, ainda não foram extensivamente caracterizados, selecionamos uma ampla faixa de dose para o nosso estudo. Pesquisadores anteriores (; ; ; ; ; ; ; ) descreveram efeitos comportamentais relevantes da naloxona e da naltrexona semelhante no ultrabrozo (até 1 pg / kg), muito baixa (30 ng / kg) e moderada (1 – 5 mg / kg) para um intervalo de doses relativamente alto (até para 20 mg / kg). Nós escolhemos doses no submoderado para alta faixa, pois doses na faixa muito baixa / ultrabaixa podem antagonizar por mecanismos não-clássicos (não-bloqueadores de receptor) ().

Materiais e métodos

Animais

Os sujeitos foram os ratos 106 macho Long-Evans (350-450g) criados no biotério do Departamento de Psicologia da Western Washington University. Os ratos foram pesados ​​todas as segundas, quartas e sextas-feiras durante a duração da experiência. Os ratos foram mantidos em peletes de roedores Mazuri, e a água foi fornecida ad libitum, exceto conforme indicado nos procedimentos gerais. As pelotas e a água também estavam disponíveis ad libitum nas câmaras de autoadministração, exceto conforme observado em procedimentos gerais. Todos os ratos permaneceram individualmente alojados no biotério, exceto durante o treinamento diário ou sessões de testes, quando foram levados para as câmaras de auto-administração. As ratazanas foram mantidas num ciclo inverso 12: 12 h claro-escuro com luzes apagadas em 7 AM. Todos os procedimentos realizados nos ratos seguiram as directrizes do NIH para cuidados com os animais e foram aprovados pelo Western Animal Care and Use Committee da Western Washington University.

Aparelho

As câmaras de autoadministração, controladas pelo sistema Med Associates (Georgia, VT), tinham duas alavancas, mas apenas uma alavanca (uma alavanca retrátil ativa) ativava a bomba de infusão. Prensas na outra alavanca (uma alavanca inativa, estacionária) também foram gravadas. A solução de 10% de sacarose foi entregue em um recipiente de gotas líquidas para consumo oral (Med Associates). As câmaras tinham quatro emissores e detectores de infravermelhos (Med Associates) alinhados num padrão tic-tac-toe (vigas frontais a cada 10.5 cm da parede; vigas laterais a cada 6 cm da parede) em toda a câmara de auto-administração, cada 4.5 cm acima o piso da barra de aço inoxidável. Os emissores / detectores foram afixados no plexiglass da porta ou da parede traseira ou em inserções de acrílico nas paredes laterais. Os feixes foram ajustados para contar o número de quebras completas. O sistema de atividade locomotora foi integrado ao sistema de coleta de dados Med Associates.

Procedimentos gerais

Os ratos foram privados de água em suas gaiolas, 17 h antes da primeira sessão de treinamento. A água não estava disponível nas câmaras de autoadministração inicialmente, mas foi devolvida às câmaras de autoadministração quando os ratos aprenderam a responder confiavelmente à sacarose (> 20 entregas de sacarose / dia), ou após 3 dias de treinamento de autoadministração para ratos que demoraram a aprender a pressionar para obter sacarose. A água foi devolvida às gaiolas domésticas após 48 horas de privação. O experimento incluiu três fases: treinamento, abstinência e teste. Conforme descrito na Introdução, responder na fase de teste (condições de reintegração) é considerado um índice de desejo. As prensas de alavanca durante o teste nunca foram reforçadas com sacarose. O treinamento e os testes começaram às 8h30

Fase de treinamento

Os ratos foram treinados para auto-administração de sacarose (0.2 ml) entregue em um recipiente de gota líquida. O treinamento foi conduzido em sessões diárias 10 2-h sob um esquema de reforço contínuo (cada alavanca foi reforçada) com um tempo limite 40 após cada recompensa recebida. Prensas de alavanca foram contadas durante os tempos limite, mas foram sem conseqüência. Cada sessão começou com a inserção da alavanca ativa e a iluminação de uma lâmpada vermelha que permaneceu acesa durante toda a sessão. Um tom 5-s (2,900 Hz, 20 dB acima do fundo) + luz (luz branca 7.5 W acima da alavanca ativa) sinal composto discreto acompanhado de cada entrega de recompensa. No final de cada sessão, o houselight foi desligado e a alavanca ativa retraída. Não houve limite no número de recompensas recebidas.

Fase de abstinência forçada

No final da fase de treino, os ratos (n= 8-11 ratos / grupo) foram aleatoriamente designados para um dos períodos de abstinência forçada (1 ou 30 dias). Comportamentos de treinamento (ingestão de sacarose, ativo e inativa resposta alavanca) foram comparados entre os grupos para garantir que os grupos não diferiram significativamente entre si durante o treinamento. Os ratos viviam no viveiro durante a abstinência forçada. A solução salina foi administrada nas tardes dos dias 2 antes do teste para aclimatar os animais a injeções.

Fase de testes: extinção respondendo

No dia do teste, todos os ratos receberam sessões de extinção 6, 1-h que foram separadas por 5 min até atingirem um critério de extinção inferior a 15 / 1 h na alavanca anteriormente ativa. A sugestão discreta de tom + luz não estava presente durante estas sessões. Cada sessão 1-h começou com a introdução da alavanca ativa e a iluminação da luz da casa. No final de cada sessão, a luz da casa foi desligada e a alavanca ativa retraída. Dois ratos receberam uma sessão adicional de extinção 1-h para alcançar o critério 15-respostas / 1 h.

Fase de teste: respondendo por sugestão

Esta sessão iniciou 5 min após a última sessão de extinção 1-h. A injeção intraperitoneal de solução salina ou naloxona (0.001, 0.01, 0.1, 1 ou 10 mg / kg) ocorreu imediatamente antes desta sessão. O teste para o desejo de sacarose induzido por sugestão consistiu numa sessão 1-h em que as respostas na alavanca anteriormente ativa levaram à apresentação do tom + sinal luminoso num esquema de reforço contínuo com um tempo limite 40-s.

Fase de teste: atividade locomotora

A actividade locomotora foi recolhida ao longo da fase de teste.

Análise de dados

Fase de treinamento

Apresentações diárias de sacarose (infusões), respostas de alavancas ativas e respostas de alavancas inativas foram analisadas com ANOVAs de medidas repetidas separadas (RM ANOVAs) usando Tempo (dias 1-10 de treinamento) e os fatores adicionais entre grupos do Dia (1 ou 30) e Dose (soro fisiolico, 0.001, 0.01, 0.1, 1 ou 10 mg / kg de naloxona) para verificar que os ratos testados em diferentes momentos e com doses diferentes de naloxona receberam treino equivalente.

Fase de teste

Dados das sessões de extinção (Extinction responding) e testes para busca de sacarose induzida por sugestão (Respondendo por sugestão) foram analisados ​​separadamente para respostas totais não reforçadas na alavanca e respostas previamente ativas na alavanca inativa. Estes dados foram analisados ​​utilizando ANOVA com os factores entre grupos de Day (1 ou 30) e Dose (solução salina, 0.001, 0.01, 0.1, 1 ou 10 mg / kg de naloxona). Uma RM ANOVA subsequente foi conduzida na resposta ativa da Extinction respondendo para confirmar que os grupos a serem testados com solução salina ou naloxona não diferiram antes da manipulação da droga. Nesta ANOVA, o Tempo era o 6, 1 h extinção sessões. Contagens locomotoras totais de Extinction respondendo e Respondendo para sessões de sugestão também foram analisadas com ANOVAs separados usando os fatores de Dia e Dose. Amostras emparelhadas t testes foram realizados entre a resposta ativa na sexta hora de extinção e a sessão Responding for cue para os grupos tratados com solução salina para verificar se o procedimento de reintegração produzia uma resposta robusta induzida por estímulo nos dois tempos de abstinência forçada. Uma amostra independente t O teste foi realizado com resposta ativa da alavanca na sessão Responding for cue entre o grupo 1 dia tratado com solução salina e o grupo 30 dia tratado com solução salina para verificar uma incubação de desejo de sacarose.

Todas as comparações estatísticas foram feitas usando o SPSS versão 12.0. Comparações post hoc após ANOVA foram feitas usando o teste LSD. Os dados do grupo são apresentados como a média ± SEM no texto e nas figuras.

Resultados

Fase de treinamento

Os cinco ratos que não demonstraram um comportamento consistente de auto-administração (as infusões médias durante o treino foram superiores aos desvios padrão 2 abaixo da média) foram retirados do estudo. Dos que adquiriram auto-administração (N= 106), o número de partos de sacarose aumentou ao longo das dez sessões de treino diárias [efeito de tempo, F (9, 846) = 22.9, p<0.001]. Além disso, a resposta na alavanca ativa aumentou ao longo do treinamento [efeito do tempo, F (9, 846) = 8.4, p<0.001] ao responder na alavanca inativa diminuiu [efeito do tempo, F (9, 846) = 56.8, p<0.001] indicando forte discriminação entre as alavancas. Os ratos pressionaram em média 167 ± 11.4 vezes na alavanca ativa e 3.4 ± 0.5 vezes na alavanca inativa no último dia de treinamento. Não houve efeitos principais significativos ou interações de Dia ou Dose para qualquer uma das medidas, indicando que todos os grupos eram equivalentes antes das manipulações reais de Dia e Dose para teste.

Fase de testes: extinção respondendo

Os ratos testados para a extinção no dia 30 de abstinência forçada responderam mais na alavanca ativa do que os ratos testados no dia 1 [efeito de dia, F (1, 94) = 47.1, p<0.001], demonstrando uma incubação de desejo por sacarose. A resposta da alavanca ativa no dia 1 teve em média 63.3 ± 5.2 respostas ao longo de 6 h em comparação com 135 ± 8.9 respostas ao longo de 6 h no dia 30. Conforme indicado nos Materiais e métodos, uma ANOVA de RM subsequente de resposta da alavanca ao longo das 6 h de resposta de extinção 6, sessões de 1 h) confirmaram um aumento dependente do tempo na resposta geral com um efeito principal do dia, F (1, 94) = 47.1, p<0.001 e uma interação dia a hora significativa, F (5, 470) = 10.1, p<0.001. Essa interação, juntamente com um efeito principal significativo do tempo, F (5, 470) = 157.6, p<0.001 confirmou uma diminuição significativa na resposta ao longo das 6 horas de resposta de extinção. Não houve efeitos significativos da Dose, nem quaisquer interações significativas além da interação Dia a Tempo, indicando que os grupos no dia 1 ou dia 30 subsequentemente injetados com solução salina ou naloxona eram estatisticamente semelhantes antes da manipulação da droga. Em ambos os dias, o curso de tempo da resposta de extinção de 6 h foi uma diminuição dramática na taxa de resposta com resposta na hora 1 (36.6 ± 3.5 vs 64.6 ± 4.9 respostas, dia 1 vs dia 30) muito maior do que na hora 6 ( 3.0 ± 0.4 vs 7.8 ± 1.1 respostas, dia 1 vs dia 30).

A resposta de alavanca inativa também foi ligeiramente maior no dia 30 com uma média de 7.4 ± 1.8 versus 20.2 ± 1.7 sobre 6 h, dias 1 e 30, respectivamente, F (1, 94) = 26.6, p<0.001. Houve também mais interrupções do feixe de luz durante o teste de resposta de extinção no dia 30 vs dia 1 com uma média de 3,154.4 ± 113.1 vs 3,932.8 ± 111.4 interrupções do feixe de luz ao longo de 6 h, dias 1 e 30, respectivamente, F (1, 94) = 24.1, p<0.001. Não houve efeitos significativos da DOSE e nenhuma interação significativa para resposta da alavanca inativa ou comportamento locomotor (p valores variando de 0.2 a 0.8) demonstrando ainda que os grupos de tratamento não diferiram antes da injeção de solução salina ou naloxona.

Fase de teste: respondendo por sugestão

Para os grupos tratados com solução salina, a resposta ativa da alavanca foi maior na sessão Responding for cue vs a sexta hora de extinção nos dois dias 1 e 30 de abstinência forçada. o t valores foram t (10) = - 2.6, p<0.05 para o dia 1 e t (6) = −5.8, p<0.001 para o dia 30 (dados não mostrados). Portanto, os ratos na condição salina estavam respondendo confiavelmente à sugestão do par de sacarose. ANOVA de resposta da alavanca ativa durante as sessões de Resposta para sugestões revelou um efeito significativo do dia, F (1, 94) = 86.1, p<0.001, Dose, F (5, 94) = 4.6, p<0.01 e uma interação Dia por Dose, F (5, 94) = 3.8, p<0.01. Isso, juntamente com a identificação de uma diferença significativa entre a resposta de solução salina no dia 1 vs dia 30, t (16) = - 6.1, p<0.001, e inspeção dos dados (FIG. 1) indicou uma incubação de desejo por sugestão pareada com sacarose. Como indicado nos Materiais e métodos, este single t O teste foi feito como uma verificação de manipulação, verificando que a incubação do desejo era observada em ratos tratados com solução salina. Foi então necessário remover os efeitos da incubação para examinar os efeitos da naloxona em cada ponto de tempo. Nós fizemos isso usando dois métodos. Primeiro, simplesmente examinamos os dados nos dias 1 e 30 de forma independente. A ANOVA da alavanca ativa que responde no dia 1 não revelou nenhum efeito principal de naloxone, F (5, 46) = 1.6, p= 0.2. No entanto, uma comparação entre o grupo de solução salina e o grupo 10 mg / kg indicou uma tendência de resposta atenuante à naloxona (p= 0.06). A ANOVA da alavanca ativa que responde no dia 30 revelou um efeito principal significante de naloxone, F (5, 48) = 4.7, p<0.01. Diferenças post hoc significativas são indicadas em FIG. 1. Em segundo lugar, para tentar comparar explicitamente a eficácia da naloxona no dia 1 versus dia 30, removemos os efeitos da incubação transformando os dados em porcentagem de resposta salina média (o dia 1 respondendo como uma porcentagem do dia 1 salina e o dia 30 respondendo como um por cento do dia 30 saline). A ANOVA foi então realizada com estes dados transformados utilizando os factores entre grupos de Dia (1 ou 30) e Dose (0.001, 0.01, 0.1, 1 ou 10 mg / kg de naloxona). ANOVA revelou um efeito significativo do dia, F (1, 78) = 4.7, p<0.05, Dose, F (4, 78) = 2.6, p<0.05, e uma interação Dia a Dose quase significativa, F (4, 78) = 2.4, p= 0.05. Como esse foi um desenho entre os sujeitos, essa abordagem não oferece tanto poder estatístico quanto comparar o comportamento afetado por drogas de um indivíduo com sua própria linha de base (design dentro de sujeitos); no entanto, fornece um método estatístico para comparar efeitos de drogas em grupos que já diferem devido aos efeitos de outra variável. Como indicado em FIG. 2, a naloxona foi mais eficaz no dia 30 vs o dia 1 nas doses mais baixas 2 testadas (0.001 e 0.01 mg / kg). Figura 2 apresenta percentual de dados salinos subtraídos de 100 para transmitir a eficácia da naloxona em atenuar Respondendo para a resposta ativa da alavanca da sugestão (100% seria uma eliminação completa da resposta).

FIG. 1 

Efeitos da naloxona na Resposta da sugestão pareada com sacarose no dia 1 versus dia 30. Meios ± SEMs são indicados para resposta ativa da alavanca. Asterisco indica diferença significativa do dia 1 (indicado apenas para grupos salinos para destacar a incubação ...
FIG. 2 

Eficácia da naloxona na resposta à sugestão pareada com sacarose no dia 1 versus dia 30. Meios ± SEMs são indicados para 100 menos porcentagem de resposta salina (porcentagem de solução salina calculada para cada grupo como Resposta para a sugestão dividida pela resposta salina ...

A resposta da alavanca inativa foi maior no dia 30 em comparação ao dia 1, F (1, 94) = 8.8, p<0.01, mas não houve efeito da Dose e não houve interação significativa. A "incubação" da resposta da alavanca inativa foi realmente muito pequena, com uma média de 0.8 ± 0.4 respostas no dia 1 e 2.4 ± 0.4 respostas no dia 30.

Atividade locomotora durante Respondendo por sugestão, como com resposta de alavanca inativa, foi maior no dia 30 vs dia 1, F (1, 94) = 4.4, p<0.05. Da mesma forma, não houve efeito da DOSE e não houve interação significativa. A atividade locomotora foi em média 516 ± 53.3 quebras do feixe de luz no dia 1 vs 672 ± 52.5 quebras do feixe de luz no dia 30.

Discussão

O presente estudo examinou a eficácia do antagonista de opiáceos, a naloxona, na atenuação da resposta a uma sugestão pareada com sacarose, tanto no início como no tempo posterior, em abstinência forçada. Verificou-se que a naloxona atenua a resposta quase exclusivamente no mês 1 vs 1 dia de abstinência forçada (FIG. 1). Além disso, foi observada uma relação dose-efeito no dia 30, em que a naloxona atenuou a resposta a doses relativamente baixas (0.001 e 0.01 mg / kg) e doses mais elevadas (1 e 10 mg / kg), mas não numa dose intermédia (0.1 mg /kg; FIG. 1). Esses resultados confirmam nossa hipótese de que a naloxona seria eficaz na redução da resposta de uma sugestão de pareamento de alimentos. Isso nos leva a considerar que há uma mudança dependente do tempo em alguns aspectos do sistema de opiáceos durante várias semanas de abstinência forçada da autoadministração de sacarose, paralela à incubação do desejo de sacarose. No geral, como os ratos foram mais sensíveis a doses baixas de naloxona no dia 30 (FIG. 2), concluímos que algum aspecto do sistema de opiáceos torna-se cada vez mais sensível em relação ao mês 1 de abstinência forçada da autoadministração de sacarose.

A diminuição do desejo por naloxona neste modelo de ratos de paralelos de recaída descreveu efeitos anticraving de naloxona após a exposição ao cigarro, álcool e comida dicas em humanos (; ; ; ). Com efeito, o modelo animal é validado. No entanto, um estudo recente sobre o efeito de uma dose única de naltrexona em responder na presença de um estímulo discriminativo, indicando previamente a disponibilidade de sacarose, não encontrou nenhum efeito da naltrexona na resposta condicionada (). Essa inconsistência provavelmente se deve a vários problemas metodológicos. Primeiro, estamos estudando a recaída devido à apresentação contingente de uma sugestão discreta antes combinada com a sacarose, enquanto avaliaram os efeitos de um estímulo discriminativo. O processamento desses diferentes tipos de pistas parece exigir diferentes substratos neurais (; ). Em segundo lugar, observamos os efeitos mais confiáveis ​​da naloxona no dia 30 de abstinência forçada enquanto testado respondendo após cerca de 15 dias de extinção. Há também a consideração de diferenças na eficácia para explicar a discrepância entre a naloxona e a naltrexona; no entanto, isso é improvável, já que a dose de naltrexona (2.5 mg / kg) foi semelhante às nossas doses mais altas. Além da meia-vida mais longa da naltrexona, as doses de naloxona e naltrexona são comparáveis ​​entre si ().

Não acreditamos que os efeitos da naloxona no presente estudo tenham sido devidos à supressão comportamental, precipitando sintomas de abstinência somática. Nossos ratos não apresentaram sinais somáticos óbvios de dependência de opiáceos antes ou depois da administração de naloxona. Embora não avaliadas sistematicamente, não observamos a retirada clássica de opiáceos (piloereção, diarréia, trepidação de dentes ou outros tremores / tremores) durante a abstinência forçada ou nos dias de teste. Além disso, os pesos corporais aumentaram em relação à abstinência forçada e a atividade locomotora não foi afetada pela naloxona (dados não mostrados). Esses sinais somáticos de abstinência precipitada por naloxona foram descritos após um regime de ingestão de glicose (). No entanto, esse regime (12 h 25% glicose na ração alternada com 12 h forçado a jejum diariamente por 8 dias) diferiu substancialmente do presente estudo tanto em termos de quantidade de açúcar e condições de privação alimentar (nossos ratos receberam menos açúcar e nunca foram alimentos privado). Além do que, além do mais, usaram uma dose de naloxona duas vezes maior, 20 mg / kg, como nossa dose mais alta.

Uma limitação do presente estudo para interpretar os efeitos da naloxona dependentes do tempo foi a resposta relativamente baixa para a sugestão pareada com sacarose no dia 1. Embora isso realce a incubação do efeito craving quando comparado ao dia 30, deixa em aberto a possibilidade de que uma falta geral de efeito sobre a naloxona no dia 1 foi devido a uma dependência da eficácia da naloxona na taxa de resposta e / ou Ambas as hipóteses alternativas nos levam a ter cautela em nossa interpretação da eficácia da naloxona no presente estudo; no entanto, estudos sobre dependência de taxa apóiam a generalização de que taxas mais baixas de respostas devem ser mais suscetíveis a rompimentos (; ). Além disso, embora não estatisticamente significativa, houve uma tendência para a dose elevada de naloxona reduzir a resposta ao sinal no dia 1 (p= 0.06, 10 mg / kg vs solução salina, globalmente ANOVA ns; Vejo FIG. 1). Isso indica uma falta de efeito no chão.

A curva dose-efeito para naloxona em Respondendo por sugestão no dia 30 foi peculiar. O fato de a droga ser efetiva em doses muito baixas e em doses mais altas, mas não em dose média, poderia indicar múltiplos mecanismos para atenuar a resposta à sugestão pareada com sacarose.

Um mecanismo para o efeito bifásico pode ser a eficácia regional do antagonista sobre as doses testadas. Por exemplo, existem mais receptores opiáceos no NAcc vs o VTA (; ) e estudos de microinjeção direcionando os agonistas de opiáceos; ) em NAcc e VTA observaram o subtipo de receptor de opiáceo específico do local e diferenças gerais de eficácia de dose. Poderia ser doses mais baixas de naloxona são mais eficazes em uma dessas regiões, enquanto que nas doses mais altas ambas as regiões são afetadas. A dose média poderia produzir um “desequilíbrio” na inibição geral do sistema DA conectando essas regiões cerebrais. Com efeito, isso poderia produzir um aumento na variabilidade da resposta motivada. Foi o que observámos após a dose de 0.1 mg / kg. A inspecção dos dados de resposta revelou, dos dez ratos do grupo, que três ratos no grupo 0.1 mg / kg produziram 70 ou mais respostas (70, 70, 72) enquanto três ratos fizeram menos do que as respostas 25 (15, 18, 24) . Os ratos restantes naquele grupo responderam vezes 29-41 (29, 32, 38, 41), enquanto a média salina foi 46.4. Assim, no geral, a tendência da inspecção de dados de ratos individuais foi de uma diminuição na resposta vs solução salina após 0.1 mg / kg, enquanto alguns ratos realmente demonstraram uma potenciação da resposta.

Finalmente, embora a naloxona tenha atenuado de forma bastante seletiva a resposta induzida por estímulo no dia 30, não diminuiu o dia 30 a responder aos níveis de 1 do dia (FIG. 1). Portanto, podemos ter observado apenas uma atenuação parcial de quaisquer neuroadaptações subjacentes à incubação do desejo de sacarose. Outros sistemas de transmissores como moduladores da incubação do desejo são candidatos para um estudo mais aprofundado. O glutamato é uma escolha provável Descobrimos muito recentemente que a inibição da liberação de glutamato com o agonista autoregular de glutamato LY379268 atenua a incubação do desejo de sacarose quando administrado sistemicamente ou dirigido para o núcleo central da amígdala (). O GABA é outro possível alvo, já que os neurônios VTA GABA provavelmente inibem os neurônios mesolímbicos DA (; ); portanto, os receptores GABA seriam um alvo para afetar o comportamento motivado. Finalmente, a própria DA seria uma boa candidata, especialmente dada a nossa observação anterior de uma diminuição dependente do tempo nos efeitos da resposta potencializada pela cocaína para uma sugestão pareada com sacarose ().

Conclusões

Como a naloxona foi mais eficaz depois na abstinência forçada, pode ser uma opção de tratamento potencial desejável para reduzir os desejos por comida. Por exemplo, mais de 90% de dieters falham em atingir metas de redução de peso (). Os presentes resultados também complementam estudos clínicos usando naloxona e naltrexona para reduzir a recaída à compulsão por comida e bulimia, ingestão de álcool e tabagismo (; ; ; ). Estes resultados apoiam um papel geral do sistema opiáceo na recaída, incluindo comportamentos de desejo, relacionados a várias classes de recompensa.

Agradecimentos

Esta pesquisa foi apoiada pelo DA016285-01 do NIDA / NIH e um prêmio de suplemento minoritário subrepresentado (DA016285-01-S2).

Referências

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