Diabetes Care. 2013 fev; 36 (2): 394 – 402.
Publicado online 2013 Jan 17. doi: 10.2337 / dc12-1112
PMCID: PMC3554293
Associação com níveis de insulina
Ania M. JastreboffMD, PHD,1,2 Rajita SinhaPHD3,4,5 Cheryl LacadieBS6 Dana M. SmallPHD3,7 Robert S. SherwinMD1 e Marc N. Potenza, MD, PHD3,4,5
Sumário
OBJETIVO
A obesidade está associada a alterações nas regiões cerebrais corticolíngeas-estriatais envolvidas na motivação e recompensa alimentar. O estresse e a presença de estímulos alimentares podem, cada um, motivar a alimentação e o envolvimento dos neurocircuitos corticolimibic-estriados. Não se sabe como esses fatores interagem para influenciar as respostas cerebrais e se essas interações são influenciadas pela obesidade, pelos níveis de insulina e pela sensibilidade à insulina. Nós hipotetizamos que indivíduos obesos mostrariam maiores respostas nos neurocircuitos corticolímbico-estriado após a exposição ao estresse e dicas de comida e que as ativações cerebrais estariam correlacionadas com desejo de comida subjetiva, níveis de insulina e HOMA-IR.
DESENHO E MÉTODOS DE INVESTIGAÇÃO
Os níveis de insulina em jejum foram avaliados em indivíduos obesos e magros que foram expostos a estresse individualizado e dicas de comida favorita durante a ressonância magnética funcional.
RESULTADOS
Indivíduos obesos, mas não magros, exibiram ativação aumentada nas regiões do estriado, insular e hipotalâmica durante a exposição aos alimentos favoritos e sugestões de estresse. Em indivíduos obesos, mas não magros, o desejo por comida, a insulina e os níveis de HOMA-IR correlacionaram-se positivamente com a atividade neural em regiões cerebrais corticolíngeas-estriatais durante dicas de comida favorita e estresse. A relação entre a resistência à insulina e o desejo por comida em indivíduos obesos foi mediada pela atividade em regiões de motivação-recompensa, incluindo o corpo estriado, a ínsula e o tálamo.
CONCLUSÕES
Esses achados demonstram que indivíduos obesos, mas não magros, exibem aumento da ativação corticolímbico-estriatal em resposta a estímulos alimentares favoritos e estresse, e que essas respostas cerebrais mediam a relação entre HOMA-IR e desejo por comida. Melhorar a sensibilidade à insulina e, por sua vez, reduzir a reatividade corticolímbico-estriatal aos estímulos alimentares e ao estresse pode diminuir o desejo por comida e afetar o comportamento alimentar na obesidade.
A obesidade é um problema de saúde pública global que predispõe a mais de 500 milhões de pessoas em todo o mundo (1) a condições médicas crónicas, como diabetes tipo 2 e doença cardiovascular (2). O papel do sistema nervoso central na obesidade está atualmente sendo explorado com o auxílio de sofisticadas técnicas de neuroimagem que permitem a investigação da função do cérebro humano (3,4). Fatores alimentares e estresse, dois fatores ambientais que afetam os comportamentos alimentares (5,6), elicitam comportamentos diferentes (5,7-11) e respostas neurais (12-16) em obesos em comparação com indivíduos magros. Essas alterações neurais incluem, mas não se limitam ao estriado (17), uma estrutura implicada no processamento de recompensa-motivação e resposta ao estresse (17), e a ínsula, envolvida na percepção e integração de sensações, como o sabor (18), dentro do corpo (19) em resposta a sugestões de comida (13,15,20) e eventos estressantes (12). Tem sido sugerido que as diferenças nessas regiões neurais em indivíduos obesos (17) pode estar associado a maior desejo por comida (21) e comportamentos alimentares desregulados (22), talvez afetando a escolha e consumo de alimentos (13,20,23). Assim, novas intervenções para obesidade podem ser facilitadas ao se compreender melhor até que ponto outros fatores associados à obesidade (por exemplo, fatores hormonais e metabólicos) podem se relacionar a mecanismos neurais subjacentes ao estresse e respostas à comida e como essas diferenças podem afetar buscando motivações, como o desejo por comida.
Sinais hormonais e fatores metabólicos regulam a homeostase energética através de ações periféricas e centrais (24). No cenário da obesidade, freqüentemente ocorrem alterações nos níveis de insulina e sensibilidade à insulina (25) e pode perpetuar fisiologia e comportamento desadaptativos (26). Tem sido sugerido que a resistência central à insulina pode ser um importante fator que contribui para a alteração da motivação alimentar e mudanças nos caminhos da motivação-recompensa (27). De fato, os receptores de insulina são expressos em regiões homeostáticas do cérebro, como o hipotálamo (28), bem como regiões de motivação-recompensa ligadas a comportamentos relacionados com a alimentação, incluindo a área tegmentar ventral (VTA) e substantia nigra (SN) (29), duas estruturas que transmitem sinais via neurônios dopaminérgicos para as regiões corticais, límbicas e estriatais do cérebro (30). Esta visão é apoiada por estudos em roedores e humanos. Os camundongos knockout para receptores de insulina específicos para neurônios desenvolvem hiperinsulinemia e resistência à insulina em conjunto com a obesidade induzida por dieta (31). Em humanos, foi relatado que a força de conectividade de rede em estado de repouso no putâmen e no córtex orbitofrontal (OFC) correlaciona-se positivamente com os níveis de insulina em jejum e negativamente com a sensibilidade à insulina (32), e a capacidade da insulina de aumentar a captação de glicose no estriado ventral e no córtex pré-frontal foi observada como diminuída em indivíduos resistentes à insulina (27). Além disso, em resposta a quadros alimentares, indivíduos obesos com diabetes tipo 2 exibiram ativação aumentada na ínsula, OFC e estriado em comparação com indivíduos sem diabetes tipo 2 (23). Correlações também foram observadas entre a adesão dietética e medidas de eficácia e ativações na ínsula e OFC e entre alimentação emocional e ativações na amígdala, caudate, putamen e nucleus accumbens (23).
No entanto, não se sabe se as diferenças nos níveis de insulina e sensibilidade à insulina afetam as respostas específicas do cérebro humano durante a exposição a estímulos comumente encontrados, tais como sinais de comida e eventos estressantes e se essas respostas neurais influenciam os desejos de comida que podem gerar comportamentos alimentares. Hipotetizamos que indivíduos obesos, mas não magros, apresentariam respostas neurais aumentadas em neurocircuitos motivação-recompensa que abrangem processos de integração-interocepção sensorial e somática (cortical), memória-emoção (límbica) e recompensa-motivação (estriatal) durante breves visitas guiadas - exposição de imagens a sugestões de comida favorita, estresse e relaxamento neutro; que essas respostas neurais se correlacionariam com a compulsão alimentar, assim como com os níveis de insulina e resistência à insulina (avaliada pelo modelo de homeostase de avaliação da resistência à insulina [HOMA-IR]); e que a relação entre resistência à insulina e desejo por comida seria mediada por ativações cerebrais regionais.
DESENHO E MÉTODOS DE INVESTIGAÇÃO
Homens e mulheres, entre as idades 19 e 50 anos, com um IMC ≥30.0 kg / m2 (grupo obeso) ou 18.5 – 24.9 kg / m2 (grupo magro), que de outra forma eram saudáveis, foram recrutados por meio de propaganda local. Os critérios de exclusão incluíram condições médicas crônicas, transtornos psiquiátricos (critérios do DSM-IV), lesões ou doenças neurológicas, uso de medicamentos prescritos, QI <90, excesso de peso (25.0 ≤ IMC ≤ 29.9 kg / m2incapacidade de ler e escrever em inglês, gravidez e claustrofobia ou metal no corpo incompatível com ressonância magnética (MRI). O estudo foi aprovado pelo Comitê de Investigação Humana de Yale. Todos os sujeitos forneceram consentimento informado assinado.
Avaliação Bioquímica
Em um dia de avaliação antes da sessão de ressonância magnética funcional (fMRI), amostras de sangue para medição dos níveis plasmáticos de insulina e glicose em jejum foram obtidas em 8: 15 am e armazenadas a −80 ° C. Glicose (glucose plasmática em jejum [FPG]) foi medida usando o reagente de glicose Delta Scientific (Henry Schein) e insulina usando um radioimunoensaio de duplo anticorpo (Millipore [anteriormente Linco]). Cada amostra foi processada em duplicado para verificação. O HOMA-IR foi calculado da seguinte forma: [glicose (mg / dL) × insulina (μU / mL)] / 405. A neuroimagiologia foi conduzida no prazo de 7 dias de aquisição de dados de laboratório.
Desenvolvimento de script de imagens
Antes da sessão fMRI de cada indivíduo, roteiros de imagens guiadas para dicas de comida favorita, estresse e condições de relaxamento neutras foram desenvolvidos usando métodos previamente estabelecidos (33). Scripts personalizados foram desenvolvidos porque eventos pessoais desencadeiam uma maior reatividade fisiológica e geram reações emocionais mais intensas do que imagens de situações não-pessoais padronizadas (34). (Vejo Dados suplementares e Tabela suplementar 7 para exemplos de alimentos incluídos em sugestões de comida favorita e um exemplo de um script de sugestões de comida favorita, bem como materiais suplementares em Jastreboff et al. [12] para scripts representativos de stress e de relaxamento neutro.)
sessão de fMRI
Os participantes apresentaram imagens para a tarde no 1: 00 pm ou 2: 30 pm com instruções de ter comido ~ 2 h antes da sessão de escaneamento para que não estivessem nem intensamente famintos nem cheios. Avaliamos avaliações subjetivas de fome antes e depois das sessões de varredura; não houve diferença estatisticamente significante entre as médias dos dois grupos [t(46) = 1.15, P > 0.1]. Cada participante foi aclimatado em uma sala de testes aos aspectos específicos dos procedimentos de estudo de fMRI. Os indivíduos foram posicionados no scanner de ressonância magnética e submetidos a fMRI durante uma sessão de 90 minutos. Em uma ordem contrabalançada aleatória, eles foram expostos às suas dicas personalizadas de comida favorita, estresse e condições de imagens relaxantes neutras. Seis ensaios de fMRI (dois por condição) foram adquiridos usando um desenho de bloco com cada um durando 5.5 min. Cada teste incluiu um período inicial de silêncio de 1.5 min seguido por um período de imagens de 2.5 min (incluindo 2 min para imaginar sua história específica enquanto estava sendo reproduzida para eles a partir de uma gravação de áudio feita anteriormente e 0.5 min de tempo de imagem silenciosa durante o qual eles continuou imaginando a história enquanto estava deitado em silêncio) e um período de recuperação tranquila de 1 minuto.
Validação do paradigma de imagens guiadas
Para avaliar as respostas subjetivas às condições de imagens de estresse, foram obtidas classificações de ansiedade dos sujeitos antes e depois de cada script de imagem. Para avaliar a ansiedade, os participantes foram solicitados como previamente (33) para avaliar quão tensa, ansiosa e / ou nervosa se sentiram ao usar a escala de pontos Likert 10 antes e depois de cada teste de fMRI. Em ambos os indivíduos obesos e magros, os índices de ansiedade aumentaram após a condição de estresse [obeso: F(1.96) = 7.11, P <0.0001; magro: F(1.96) = 6.94, P <0.0001]. Não houve diferenças nas avaliações de ansiedade entre os grupos no início do estudo [F(1.48) = 0.13, P = 0.72] ou depois de imagens [F(1.48) = 0.23, P = 0.64]. Além disso, classificações de vivacidade subjetivas foram obtidas, nas quais os sujeitos indicaram quão bem eles puderam visualizar cada uma de suas histórias individuais enquanto estavam no scanner. Não houve diferença entre grupos nas classificações de vivacidade das imagens [t(4) = 1.3, P = 0.26].
aquisição de RMf e análise de dados estatísticos
As imagens foram obtidas no Centro de Pesquisa de Ressonância Magnética de Yale usando um sistema de RMN Siemens Trio 3-Tesla equipado com uma bobina de cabeça de quadratura padrão, usando sequência de pulso eco-planar recordação sensível ao T2 *. Vejo Dados suplementares para mais detalhes sobre aquisição e análise de fMRI. Para estatística descritiva, as diferenças entre grupos nas medidas subjetivas e clínicas foram testadas usando t teste, exato de Fisher e χ2 testes. Usamos a macro SPSS com bootstrap 10,000 para estimar os modelos de mediação (35).
RESULTADOS
Dados demográficos do grupo e parâmetros metabólicos de jejum
Cinqüenta voluntários obesos saudáveis e magros foram pareados individualmente com base na idade (média 26 anos), sexo (38% feminino), raça (68% Caucasiano) e educação (Tabela suplementar 1). O grupo obeso (N = 25) teve um IMC médio ± SD de 32.6 ± 2.2 kg / m2e o grupo enxuto (N = 25) teve um IMC médio de 22.9 ± 1.5 kg / m2. Embora nenhum indivíduo tenha sido diagnosticado com diabetes, os indivíduos obesos e magros diferiram em relação à resistência à insulina avaliada pelo HOMA-IR [grupo obeso médio 3.8 ± 1.4 e grupo magro 2.5 ± 1.0, t(41) = −3.42, P = 0.0013] e os níveis de insulina em jejum [grupo obeso 16.3 ± 5.8 μU / mL e 11.1 Leve ± 3.7 μU / mL, t(33.7) = −3.53, P = 0.0012]. Os níveis de FPG não diferiram entre os grupos [t(41) = −1.34, P = 0.19] (Tabela suplementar 1).
Mapas cerebrais de contraste: Indivíduos obesos apresentam aumento das respostas neurais em regiões corticolímbicas-estriatais
Como seria de esperar, tanto os grupos magros como os obesos mostraram ativação das regiões corticolímbico-estriatais em resposta ao estresse e às condições de estímulo alimentar favoritas e apenas ativação cortical talâmica e auditiva durante a condição de relaxamento neutro (P <0.01, erro familiar [FWE] corrigido (Figura Complementar 1). Em contraste mapas de ativações neurais de indivíduos obesos versus magros, não houve diferença entre grupos na ativação média em resposta à condição de relaxamento neutro. Assim, a condição de relaxamento neutro foi usada como um estado de comparação ativa nos contrastes entre os grupos, como nos estudos anteriores (33). Indivíduos obesos demonstraram ativação neural aumentada para sugestões de comida favorita, em relação à condição de relaxamento neutro, no putâmen, ínsula, tálamo, hipotálamo, para-hipocampo, giro frontal inferior (IFG) e giro temporal médio (MTG), enquanto indivíduos magros não demonstrou ativação aumentada nessas regiões (P <0.01, FWE corrigido) (FIG. 1A). Durante a exposição ao estresse em relação ao relaxamento neutro, novamente indivíduos obesos, mas não magros, exibiram ativação aumentada no putâmen, ínsula, IFG e MTG (P <0.01, corrigido por FWE) (FIG. 1B e Tabela suplementar 2). Uma comparação de indivíduos obesos versus magros durante a condição de sugestão de comida favorita mostrou ativação relativamente aumentada de corpo estriado (putâmen), ínsula, amígdala, córtex frontal incluindo área de Broca e córtex pré-motor. Na condição de estresse, indivíduos obesos versus magros apresentaram maior ativação na ínsula, giro frontal superior e giro occipital inferior (Figura Complementar 2).
Mapas cerebrais de correlação: A resistência à insulina correlaciona-se com respostas neurais observadas em indivíduos obesos
Para examinar como a resistência à insulina afeta a ativação cerebral observada com sugestões de comida favorita e sugestões de eventos estressantes, usamos análises de correlação baseada em voxel e cérebro inteiro para examinar a associação dos níveis de HOMA-IR, insulina em jejum e FPG com a variabilidade individual respostas neurais a estas condições de sinalização. As correlações mais robustas nas pistas de comida favorita e nas condições de estresse foram observadas com o HOMA-IR. Nos indivíduos obesos, mas não magros, os valores de HOMA-IR correlacionaram-se positivamente com as ativações neurais nas regiões corticolímbico-estriatal em cada condição de estímulo. Especificamente, foram encontradas correlações positivas com a ativação neural no putâmen, ínsula, tálamo e hipocampo durante a condição de sugestão de comida favorita (FIG. 2A e Figura Complementar 3A); no putâmen, caudado, ínsula, amígdala, hipocampo e para-hipocampo durante a condição de estresse (FIG. 2B e Figura Complementar 3A); e no putâmen, caudado, ínsula, tálamo e cingulado anterior e posterior durante a condição de relaxamento neutro (Figura Complementar 3A e Tabela suplementar 3).
Não surpreendentemente, os níveis de insulina em jejum em indivíduos obesos, mas não magros, correlacionaram-se positivamente em regiões semelhantes às correlacionadas com o HOMA-IR. Além disso, foram encontradas correlações positivas com os níveis de insulina na condição de estresse com ativação ventricular do estriado e amígdala, e uma correlação positiva foi observada na condição de relaxamento neutro com ativação ventricular do estriado (Figura Complementar 3B). Além disso, os níveis de FPG em indivíduos obesos correlacionaram-se positivamente com ativações durante a condição de sugestão de comida favorita no putâmen e tálamo e durante a condição de relaxamento neutro no putâmen, caudado, ínsula, tálamo e cingulado anterior e posterior (Figura Complementar 3C e Tabela suplementar 3).
O desejo por comida aumenta depois de sugestões de comida favorita e sugestões de estresse
Para avaliar as respostas subjetivas, as classificações de desejo por comida foram obtidas de indivíduos antes e depois de cada tentativa de imagens em uma escala que varia de 0 a 10. Não houve diferenças nos índices iniciais de desejo por comida antes de cada ensaio imaginário entre os grupos obeso e magro [F(1.46) = 0.09, P = 0.76]. Quando os desejos por comida foram comparados após as condições de imagem, houve um efeito significativo na condição [F(1.92) = 34.68, P = 0.0001] (sugestão de comida favorita, obeso 6.1 ± 2.9, 5.8 enxuto ± 2.7; taco de estresse, obeso 4.4 ± 3.2, 3.1 Leve + 2.2; e sugestão de relaxamento neutro, obeso 3.9 ± 3.4, enxuto 3.4 ± 2.4) mas não efeito principal do grupo [F(1.46) = 0.99, P = 0.32] ou efeito de interação grupo a condição [F(1.92) = 1.34, P = 0.27)]. Houve um aumento nos índices de desejo de comida após a sugestão de comida favorita versus condições de relaxamento neutro [t(92) = 7.33, P <0.0001] e após a deixa da comida favorita versus condições de estresse [t(92) = 7.09, P <0.0001] e nenhuma diferença significativa após estresse versus condições de relaxamento neutro [t(92) = 0.25, P = 0.81].
Mapas cerebrais de correlação: respostas de desejo de alimento subjetivo para a sugestão de comida favorita e condições de estresse se correlacionam positivamente com ativações em regiões corticolímbico-estriatais em indivíduos obesos
Para investigar a ligação entre as respostas neurais e o desejo por comida, examinamos a associação das avaliações auto-relatadas de desejo alimentar de cada indivíduo com as respostas neurais às condições de estímulo e alimentação favoritas. Em indivíduos obesos, mas não magros, o desejo por comida em resposta às sugestões de comida favorita e condições de estresse se correlacionaram positivamente com ativações em múltiplas regiões corticolímbicas-estriatais (FIG. 3, Figura Complementar 4 e Tabela suplementar 4).
Regiões cerebrais correlacionadas com a compulsão por comida e a resistência à insulina: efeitos de mediação
Finalmente, avaliamos se a resistência à insulina estava correlacionada com a compulsão alimentar em cada condição e se essas relações eram mediadas por respostas neurais. Os níveis de HOMA-IR correlacionaram-se com as classificações de desejo por comida durante a exposição de comida favorita em indivíduos obesos (r2 = 0.20; P = 0.04), mas não indivíduos magros (r2 = 0.006; P = 0.75) (FIG. 4A). Os níveis de HOMA-IR não se correlacionaram com o desejo por comida no estresse (obesos: r2 = 0.12, P = 0.12; magra: r2 = 0.003, P = 0.82) ou de relaxamento neutro (obeso: r2 = 0.04, P = 0.38; magra: r2 = 0.004, P = 0.80) condições.
Para examinar se a resistência à insulina modulava a compulsão alimentar por meio de respostas neurais, primeiro avaliamos a sobreposição específica em regiões que eram comuns em suas associações neurais à resistência à insulina e à compulsão por comida. Em indivíduos obesos, a atividade no tálamo e VTA / SN correlacionou-se tanto com a resistência à insulina quanto com o desejo por comida na condição de comida favorita (FIG. 4B e Tabela suplementar 5). Padrões semelhantes foram observados para o putâmen e ínsula na condição de estresse e no tálamo, caudado, putâmen e ínsula na condição de relaxamento neutro (FIG. 4B e Tabela suplementar 5). Não encontramos tais regiões sobrepostas nos sujeitos magros.
Em seguida, examinamos se as relações entre o HOMA-IR e a compulsão alimentar eram mediadas pelas ativações cerebrais regionais sobrepostas que se correlacionavam tanto com o HOMA-IR quanto com a compulsão alimentar (FIG. 4C). Análises de mediação estatística podem ser usadas para examinar a relação entre duas variáveis e determinar até que ponto uma terceira variável, potencialmente interveniente, pode ser responsável pela relação observada (35). Dito de outra forma, examinamos se as ativações neurais observadas nas regiões cerebrais corticolímbico-estriatais estavam mediando estatisticamente a relação entre o HOMA-IR e a compulsão alimentar em participantes obesos. Como indicado pelo efeito indireto significativo (a × b caminho) valores (Tabela suplementar 6), a relação entre HOMA-IR e desejo de comida foi mediada por respostas neurais no tálamo, tronco encefálico (incluindo VTA / SN) e cerebelo na condição de sugestão de comida favorita e no putâmen e ínsula na condição de estresse.
CONCLUSÕES
Observamos marcantes ativações corticolímbico-estriatal em indivíduos obesos, mas não magros, em resposta à sugestão de comida favorita e estresse em comparação com condições de relaxamento neutro. As respostas neurais nessas regiões durante a exposição à comida são consistentes com estudos prévios (12,13,15,36). As respostas neurais mais pronunciadas observadas em indivíduos obesos em regiões cerebrais implicaram em recompensa-motivação, memória-emoção, processamento de sabor e interocepção, correlacionados com HOMA-IR, uma medida de resistência à insulina, bem como hiperinsulinemia. Além disso, essas respostas neurais mediam estatisticamente a relação entre a resistência à insulina e a compulsão alimentar em pessoas obesas, sugerindo que, em pessoas obesas, a resistência à insulina pode afetar direta ou indiretamente as vias neurais que levam ao consumo de alimentos favoritos e freqüentemente altamente calóricos.
Nossos achados são consistentes e ampliados em trabalhos anteriores mostrando que a insulina atua como um sinal regulador do sistema nervoso central da ingestão de alimentos e do peso corporal (37,38). Consistente com os dados que implicam o hipotálamo e as vias de recompensa dopaminérgica nas ações de obesidade e insulina (28-30), 1) indivíduos obesos demonstraram ativação aumentada em regiões corticolímbico-estriatais incluindo o estriado (tanto o putâmen quanto o caudado), ínsula e tálamo e 2) a magnitude da resistência à insulina, avaliada pelo HOMA-IR, correlacionou-se positivamente com a ativação do corpo estriado e ínsula em resposta às condições favoritas de alimentação e estresse em indivíduos obesos. Estes dados são corroborados por trabalhos anteriores que mostram que alterações na sensibilidade à insulina no VTA modificam as respostas a jusante das projeções para o corpo estriado (39); o metabolismo da glicose estimulada por insulina no estriado ventral está diminuído em indivíduos resistentes à insulina (27); e a ativação insular e hipocampal em resposta a estímulos alimentares está diretamente relacionada à hiperinsulinemia (40). Consideradas em conjunto, essas observações podem ter implicações clínicas importantes para os comportamentos relacionados aos alimentos e sugerem que a resistência à insulina pode prejudicar a capacidade da insulina de suprimir as vias promotoras, acentuando seletivamente as respostas neurais relacionadas ao estresse e à alimentação em indivíduos obesos.
As avaliações subjetivas, autodeclaradas de desejo por comida, que são dependentes das percepções individuais, não foram estatisticamente diferentes em indivíduos obesos e magros. Além disso, indivíduos obesos e magros identificaram alimentos favoritos notavelmente semelhantes para suas sugestões de comida favorita individualizadas (Tabela suplementar 7), com a maioria dos alimentos sendo rica em gordura e conteúdo calórico. Assim, as diferenças observadas não envolvem diferenças nos alimentos desejados, mas, antes, como essas informações são processadas e interpretadas e prováveis que comportamentos subsequentes resultam após exposição na vida real aos sinais de comida favoritos. É digno de nota, no entanto, que os níveis de HOMA-IR em indivíduos obesos, mas não magros, se correlacionam com as classificações de desejo de comida relacionadas à sugestão de comida favorita. De acordo com essa observação, quando examinamos quais ativações na região do cérebro se correlacionam com as classificações HOMA-IR e de cravação de alimentos, encontramos regiões cerebrais sobrepostas em indivíduos obesos, mas não magros. Essas regiões incluíam não apenas o VTA e o SN, mas também o estriado, a ínsula e o tálamo, que contribuem, respectivamente, para o processamento da motivação de recompensa e para a responsividade ao estresse (17), sabor e sinalização interoceptiva (18,19) e o relé da informação sensorial periférica para o córtex (41). Esses dados sugerem que a resistência à insulina e / ou as conseqüências da resistência à insulina podem aumentar ou sensibilizar as respostas em circuitos neurais que afetam o desejo de alimentos por alimentos altamente desejáveis e, em última análise, influenciam ainda mais o ganho de peso. A relação significativa entre a insulina e os níveis de HOMA-IR com a compulsão alimentar e ativações cerebrais observadas em indivíduos obesos, mas não magros, pode estar relacionada à falta de variabilidade nos níveis de insulina nos indivíduos magros e / ou outros fatores que contribuem de forma importante para a compulsão alimentar .
Os dados suportam associações entre estresse incontrolável elevado, estresse crônico, IMC alto e ganho de peso (5,7). O estresse influencia os comportamentos alimentares (5,10), aumentando a frequência de consumo de fast food (42), petiscos (43) e alimentos altamente calóricos e altamente palatáveis (44), e estresse tem sido associado com ganho de peso aumentado (7). Em nosso estudo, durante a exposição ao estresse, em indivíduos obesos, mas não magros, os indivíduos correlacionaram-se positivamente com a ativação no caudado, hipocampo, ínsula e putâmen. Essas diferentes relações sugerem que os desejos por alimentos relacionados ao estresse são impulsionados por correlatos neurais distintos em indivíduos obesos e levantam a possibilidade de que essa diferença possa aumentar o risco de consumir alimentos altamente palatáveis durante períodos de estresse em indivíduos obesos. Esses achados são consistentes com dados que sugerem que a alimentação induzida pelo estresse é exacerbada em mulheres obesas (45), enquanto a alimentação induzida pelo stress parece ter um efeito inconsistente no consumo de alimentos em indivíduos magros (46). Após exposição ao estresse psicológico, as pessoas com sobrepeso saciadas têm maior desejo por sobremesas e lanches e maior ingestão calórica em comparação com indivíduos magros em condições idênticas (10). Em comparação com indivíduos com IMC mais baixos, aqueles com IMC mais alto demonstram associações mais fortes entre estresse psicológico e ganho de peso futuro (7). Em conjunto, esses estudos e nossos achados sugerem que indivíduos obesos podem ser mais vulneráveis ao estresse e ao consumo de alimentos relacionados ao estresse e subsequente ganho de peso. Uma vez que tanto a sugestão de comida favorita quanto a ansiedade induzida por estresse correlacionaram-se com a ativação neural corticolímbica-estriatal, seria relevante em estudos futuros simular situações reais de alto estresse para examinar a função dos circuitos neurais quando pessoas obesas são expostas simultaneamente a estressores agudos da vida e dicas de comida favorita.
Por fim, vale ressaltar que indivíduos obesos com evidência de resistência à insulina exibiram alterações no desejo alimentar mesmo em estado de relaxamento. Activações cortico-límbico-estriatais observadas em indivíduos obesos durante a condição de relaxamento neutro correlacionaram-se com a compulsão alimentar subjetiva. Os níveis de HOMA-IR em indivíduos obesos também se correlacionaram com respostas neurais durante a condição de relaxamento neutro, sugerindo que um estado crônico resistente à insulina está associado com uma ativação persistente em regiões cerebrais corticolíngeas-estriatais mesmo em condições de não-estímulo alimentar , durante estados de repouso ou relaxados) em indivíduos obesos, e esta relação pode sustentar o desejo por comida e promover o comportamento alimentar durante estados não descontínuos ou de base.
A natureza transversal deste estudo exclui a avaliação da causalidade. Estudos longitudinais permitiriam avaliar se a obesidade resulta em maior responsividade a estímulos alimentares e estresse nas regiões cerebrais de motivação-recompensa ou se as diferenças neurais e suas associações com a resistência à insulina estão inicialmente presentes. A medida da resistência à insulina utilizando HOMA-IR não possui a precisão proporcionada pela técnica de clamp euglicêmico, embora esteja intimamente relacionada à responsividade periférica à insulina e amplamente utilizada em pesquisa e prática clínica (47). Os níveis de insulina e glicose foram retirados pela manhã para permitir a avaliação da sensibilidade à insulina usando amostras de sangue em jejum para o cálculo do HOMA-IR; Os procedimentos de imagiologia fMRI foram realizados no período da tarde para que os sujeitos não estivessem nem intensamente famintos nem cheios. Em estudos futuros, fazer medições de sangue imediatamente antes, durante e depois da ressonância magnética pode fornecer informações úteis, embora possa haver complicações potenciais (por exemplo, possíveis influências da flebotomia em sistemas de resposta ao estresse). Amostras de sangue em jejum não foram obtidas no dia da sessão de fMRI; assim, uma relação temporal entre parâmetros metabólicos e respostas neurais não pode ser feita e potenciais diferenças entre os grupos na estabilidade das medidas de HOMA-IR em indivíduos obesos e magros poderiam possivelmente influenciar as correlações observadas no presente estudo. Notavelmente, porém, as medidas de HOMA-IR mostraram ter variabilidade intra e interindividual relativamente baixa em obesos não diabéticos (48) e com excesso de peso (49) indivíduos, e insulina e glicose no plasma em estado estacionário mostraram ser estáveis em indivíduos saudáveis a um intervalo de ano 4 (50). Além disso, os coeficientes de variação para o HOMA estão entre 7.8 e 11.7% (47). Apesar das limitações do estudo, nossos dados fornecem a primeira evidência de que a resistência à insulina desempenha papel importante ou não nas ativações neurais associadas a estímulos alimentares favoritos e ao estresse, e que essas respostas neurais modulam a compulsão alimentar em indivíduos obesos. Se a resistência central à insulina é um evento primário ou se a alteração nas respostas cerebrais ocorre secundária à exposição crônica à hiperinsulinemia sistêmica e, por sua vez, a regulação negativa dos receptores de insulina do sistema nervoso central permanece incerta; no entanto, esses resultados têm implicações terapêuticas importantes em potencial.
Com o aumento substancial da prevalência de obesidade nas últimas três décadas, esses achados têm consideráveis implicações clínicas para o tratamento da disfunção metabólica e prevenção do diabetes tipo 2. As descobertas atuais indicam que a resistência à insulina na obesidade está relacionada a mecanismos neurais que regulam estados ou comportamentos motivacionais relacionados à alimentação, como o desejo por comida ou o desejo de obter e comer alimentos. Esses achados sugerem que indivíduos com esse fenótipo metabólico alterado podem estar em risco de ganho de peso continuado ou persistente. Além disso, como muitas das regiões neurais envolvidas são subcorticais, especulamos que o controle consciente diminuído sobre os comportamentos relacionados aos alimentos resultantes pode surgir em indivíduos obesos, resultando na perpetuação adicional da obesidade e da resistência à insulina.
Concluímos que a exposição a cenários de estímulos favoritos e de eventos estressantes promove a ativação de regiões de recompensa-motivação do cérebro, bem como o desejo por comida em indivíduos obesos resistentes à insulina. É intrigante especular que a resistência à insulina pode ocorrer centralmente na obesidade e contribuir para motivações desreguladas para consumir alimentos que podem predispor os indivíduos a comer em excesso, produzindo um ciclo viscoso que leva ao ganho de peso. Assim, investigar os efeitos centrais e as ramificações comportamentais de medicamentos que alteram a resistência à insulina pode fornecer informações sobre novos tratamentos para atenuar o desejo por alimentos altamente palatáveis e altamente calóricos.
Agradecimentos
Este trabalho foi apoiado pelo Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais / Institutos Nacionais de Saúde T32 DK07058, Diabetes Mellitus e Distúrbios do Metabolismo; T32 DK063703-07, Formação em Endocrinologia Pediátrica e Pesquisa em Diabetes; Centro de Pesquisa em Diabetes e Endocrinologia P30DK045735; e R37-DK20495 e o NIH Roadmap para o Common Fund da Medical Research concede RL1AA017539, UL1-DE019586, UL1-RR024139 e PL1-DA024859.
Nenhum potencial conflito de interesse relevante para este artigo foi relatado.
AMJ conduziu a análise de dados, contribuiu para a interpretação dos dados e escreveu o manuscrito. O RS foi responsável pelo desenho do estudo, financiamento e coleta de dados; contribuiu para a interpretação dos dados; e escreveu o manuscrito. CL conduziu a análise de dados. O DMS contribuiu para a interpretação dos dados. RSS contribuiu para a interpretação dos dados e escreveu o manuscrito. O MNP foi responsável pelo desenho do estudo, financiamento e coleta de dados; contribuiu para a interpretação dos dados; e escreveu o manuscrito. A MNP é a garantidora deste trabalho e, como tal, teve acesso total a todos os dados do estudo e assume a responsabilidade pela integridade dos dados e pela precisão da análise dos dados.
Partes deste estudo foram apresentadas de forma abstrata nas 71st Scientific Sessions da American Diabetes Association, San Diego, Califórnia, 24-28 June 2011.
Notas de rodapé
Este artigo contém dados suplementares on-line em http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc12-1112/-/DC1.
Referências