Neuroimage Clin. 2015; 8: 1 – 31.
Publicado on-line 2015 Mar 24. doi: 10.1016 / j.nicl.2015.03.016
PMCID: PMC4473270
D. Val-Laillet,a,⁎ E. Aarts,b B. Weber,c M. Ferrari,d V. Quaresima,d LE Stoeckel,e M. Alonso-Alonso,f M. Audette,g CH Malbert,h e E. Sticei
Sumário
Neuroimagem funcional, molecular e genética revelou a existência de anomalias cerebrais e os fatores de vulnerabilidade neurais relacionados à obesidade e distúrbios como a compulsão alimentar ou anorexia nervosa alimentares. Em particular, uma diminuição do metabolismo basal no córtex pré-frontal e o estriato, bem como alterações dopaminérgicas têm sido descrito em indivíduos obesos, em paralelo com o aumento da activação de áreas cerebrais de recompensa em resposta a estímulos alimentos saborosos. Elevada recompensa região responsividade podem desencadear o desejo de alimentos e predizer o ganho de peso futuro. Isso abre o caminho para estudos de prevenção utilizando neuroimagem funcional e molecular para realizar diagnóstico precoce e para o fenótipo indivíduos em risco, explorando diferentes dimensões neurocomportamentais das escolhas alimentares e processos de motivação. Na primeira parte desta revisão, vantagens e limitações das técnicas de neuroimagem, como a ressonância magnética funcional (fMRI), a tomografia por emissão de pósitrons (PET), tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT), farmacogenética fMRI e funcional espectroscopia no infravermelho próximo ( fNIRS) serão discutidos no contexto dos recentes trabalhos lidando com comportamento alimentar, com particular incidência sobre a obesidade. Na segunda parte da revisão, as estratégias não-invasivos para modular processos cerebrais ligadas à alimentação e funções serão apresentados. Na vanguarda das tecnologias não invasivas baseadas no cérebro está o neurofeedback fMRI (rtfMRI) em tempo real, que é uma ferramenta poderosa para entender melhor a complexidade das relações cérebro-comportamento humano. rtfMRI, sozinho ou em combinação com outras técnicas e ferramentas tais como EEG e terapia cognitiva, poderia ser utilizada para alterar a plasticidade neural e aprenderam a otimizar o comportamento e / ou restaurar a cognição e o comportamento alimentar saudável. Outros neuromodulação não invasivo promissor a ser explorado abordagens são a estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr) e estimulação transcraniana de corrente contínua (ETCC). Convergindo evidências apontam para o valor dessas estratégias neuromodulação não-invasivos para estudar mecanismos básicos comportamento alimentar subjacente e tratar seus transtornos. Ambas as abordagens serão comparadas à luz dos recentes trabalhos neste campo, ao abordar as questões técnicas e práticas. A terceira parte desta revisão será dedicada a estratégias de neuromodulação invasivos, como a estimulação do nervo vago (ENV) ea estimulação cerebral profunda (DBS). Em combinação com abordagens de neuroimagem, estas técnicas são ferramentas experimentais promissores para desvendar as intricadas relações entre os circuitos cerebrais homeostáticos e hedônicos. O seu potencial como ferramentas terapêuticas adicionais para combater a obesidade mórbida pharmacorefractory ou transtornos alimentares agudas serão discutidas, em termos de desafios técnicos, aplicabilidade e ética. Em uma discussão geral, vamos colocar o cérebro no cerne da investigação fundamental, prevenção e terapêutica no contexto da obesidade e transtornos alimentares. Em primeiro lugar, vamos discutir a possibilidade de identificar novos marcadores biológicos de funções cerebrais. Em segundo lugar, vamos destacar o potencial de neuroimagem e neuromodulação na medicina individualizada. Em terceiro lugar, abordaremos as questões éticas que acompanham o surgimento de novas terapias de neuromodulação.
1. Introdução
Um estudo recente estimou o número de adultos com excesso de peso no mundo em aproximadamente 2.1 bilhões em 2013 (Ng et al., 2014). Nos Estados Unidos, os indivíduos obesos têm 42% maiores custos de cuidados de saúde do que aqueles com peso saudável (Finkelstein et al., 2009). A obesidade está aumentando, com a obesidade grave aumentando a um ritmo particularmente alarmante (Flegal et al., 2010; Finkelstein et al., 2012). Como a obesidade é uma condição multifatorial, com uma etiologia complexa, e como o sucesso das intervenções está sujeito a uma grande variabilidade interindividual, não existe uma panacéia ou tratamento “único para todos” para a obesidade. A cirurgia bariátrica (CB) é o tratamento de escolha para a obesidade grave devido à sua eficácia em comparação com intervenções comportamentais e farmacológicas (Buchwald e Oien, 2013). Sua utilidade e taxa de sucesso são amplamente aceitos. No entanto, 20 – 40% daqueles que são submetidos a BS não perdem peso suficiente (Christou e outros, 2006; Livhits et al., 2012) ou recuperar peso significativo após o tratamento (Magro et al., 2008; DiGiorgi et al., 2010; Adams e outros, 2012), e pode experimentar uma série de complicações durante e após a cirurgia ou comorbidades médicas e psiquiátricas (Shah et al., 2006; Karlsson et al., 2007; DiGiorgi et al., 2010; Bolen et al., 2012; Chang et al., 2014). Além dos métodos existentes, como o BS, que ajuda anualmente milhares de pessoas em todo o mundo, há uma clara necessidade de novas abordagens para prevenção e tratamento da obesidade, incluindo o desenvolvimento de novos métodos de diagnóstico e fenotipagem, bem como terapias adjuntas que podem levar a melhores resultados de tratamento para pacientes que podem necessitar de procedimentos invasivos, tais como BS. Em comparação com a crescente epidemia de obesidade, os transtornos alimentares (DE) são mais escassos, mas também certamente subestimados e aumentando em um estado surpreendente (Makino e outros, 2004). Nos Estados Unidos, até 24 milhões de pessoas em todas as idades e sexos sofrem de disfunção erétil (anorexia - AN, bulimia - BN e compulsão alimentar compulsiva - TCAP) (Fundação Renfrew Center para Transtornos Alimentares, 2003), e apenas 1 em pessoas 10 com ED recebe tratamento (Noordenbox, 2002), embora o DE tenha a maior taxa de mortalidade de qualquer doença mental (Sullivan, 1995). Epidemiologia da DE foi descrita em detalhes (incluindo fatores de risco, incidência, prevalência e morbidade) em revisões recentes Smink e outros, 2012; Mitchison e Hay, 2014).
Na luta contra a obesidade e os transtornos alimentares, é necessário um melhor conhecimento sobre os mecanismos fisiopatológicos e neurocomportamentais subjacentes a essas doenças para melhor prevenir comportamentos de risco, diagnosticar e tratar pacientes e desenvolver novas terapias que sejam mais seguras e ajustáveis a cada paciente. Conforme observado por Schmidt e Campbell (2013), o tratamento de transtornos alimentares não pode permanecer "sem cérebro", e o mesmo se aplica à obesidade quando consideramos a crescente quantidade de literatura destacando as mudanças comportamentais e cerebrais / plasticidade induzidas pela obesidade (Wang et al., 2009b; Hamburguer e Berner, 2014), cirurgia bariátrica eficaz (Geliebter, 2013; Scholtz et al., 2014) e intervenções neuromoduladoras (McClelland e outros, 2013a; Gorgulho et al., 2014) em modelos animais e seres humanos.
Embora existam vários excelentes artigos de revisão sobre este assunto McClelland e outros, 2013a; Sizonenko et al., 2013; Hamburguer e Berner, 2014; Gorgulho et al., 2014), um trabalho abrangente que compara um amplo espectro de estratégias exploratórias e terapêuticas utilizando tecnologias de neuroimagem e neuromodulação, em termos de vantagens e limitações, grau de invasão e aplicabilidade à medicina individualizada da prevenção ao tratamento está ausente e pode ajudar a fornecer um roteiro para pesquisas e aplicações futuras. Estudos preditivos e de prevenção que se beneficiam da neuroimagem estão surgindo graças à caracterização de fatores de vulnerabilidade neural que aumentam o risco de ganho de peso e comportamentos alimentares arriscados. A primeira parte de nossa revisão será dedicada a essa questão, bem como ao papel da neuroimagem funcional, nuclear e genética em programas fundamentais de pesquisa e prevenção. Um foco especial será colocado sobre a obesidade, porque é a preocupação número um, embora referências a ED específicas sejam incluídas quando relevantes. Nesta primeira parte, revisaremos pela primeira vez a contribuição de uma ferramenta de neuroimagem funcional cortical, menos dispendiosa e mais portátil (por exemplo, fNIRS) no contexto da pesquisa sobre o comportamento alimentar. A segunda parte de nossa revisão fornecerá uma visão geral das abordagens neuromodulatórias não invasivas para combater problemas de peso e disfunção erétil, incluindo uma apresentação de neurofeedback de fMRI em tempo real, juntamente com terapia cognitiva, bem como uma comparação entre estimulação magnética transcraniana (TMS). e estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC). A terceira seção será dedicada a abordagens neuromodulatórias mais invasivas para modular mecanismos homeostáticos e hedônicos através da estimulação do nervo vago ou de estruturas cerebrais profundas. Por fim, discutiremos todos os dados apresentados na perspectiva da fenotipagem da obesidade / DE e da medicina individualizada, ao mesmo tempo em que abordamos as questões éticas levantadas pelas novas abordagens terapêuticas e suas promessas.
2. Utilidade da neuroimagem para investigar comportamento alimentar e elucidar fatores de risco e manutenção para ganho de peso e transtornos alimentares: em direção a novas estratégias de fenotipagem e prevenção
2.1. Previsão de ganho de peso e manutenção futuros com base na responsividade e funcionamento neural
Uma melhor compreensão dos processos de risco que dão origem ao ganho de peso em excesso deve guiar o planejamento de programas e tratamentos preventivos mais eficazes, o que é vital, pois as intervenções existentes, com a possível exceção da cirurgia bariátrica, têm eficácia limitada. Os teóricos se concentraram nos circuitos de recompensa porque comer alimentos palatáveis aumenta a ativação em regiões implicadas na recompensa em humanos e outros animais, incluindo o estriado ventral e dorsal, mesencéfalo, amígdala e córtex orbitofrontal (OFC: Small et al., 2001; Avena e outros, 2006; Berridge, 2009; Stice et al., 2013) e provoca liberação de dopamina (DA) no estriado dorsal, com a quantidade liberada correlacionando com aSmall et al., 2003) e densidade calórica do alimento (Ferreira et al., 2012) em humanos. Ambas as propriedades orossensoriais do consumo alimentar apetecível (estimulação gustativa) e da infusão intragástrica direta de alimentos altamente calóricos induzem a liberação de DA estriatal em regiões de recompensa em estudos em humanos e animais (Avena e outros, 2006; Tellez et al., 2013).
2.1.1. Recompensar teorias de excesso e sensibilização de incentivo da obesidade
O modelo de excesso de recompensa sustenta que os indivíduos com maior responsividade da região de recompensa à ingestão de alimentos estão em risco elevado de comer em excesso (Stice e outros, 2008b). O modelo de sensibilização de incentivo postula que a ingestão repetida de alimentos palatáveis resulta em uma responsividade elevada das regiões de recompensa a estímulos que estão associados à ingestão de alimentos saborosos via condicionamento, levando a ingestão de alimentos elevada quando essas pistas são encontradas (Berridge et al., 2010). De acordo com estudos em animais, o disparo de neurônios do estriado e ventral do paládio DA ocorre inicialmente em resposta ao recebimento de um novo alimento palatável, mas após repetidos pares de alimentos saborosos e sinais que indicam a recepção iminente desse alimento, os neurônios DA começam a disparar em resposta a dicas preditivas de recompensa e não mais de fogo em resposta à recepção de alimentos (Schultz et al., 1997; Tobler e outros, 2005). Respostas relacionadas à recompensa elevadas à ingestão de alimentos e pistas supostamente substituem os processos homeostáticos de saciedade, promovendo o ganho de peso em excesso.
A presente revisão concentra-se em estudos prospectivos, porque os dados transversais não podem diferenciar os precursores das consequências de comer em excesso, com foco em estudos em humanos, a menos que indicado de outra forma. Hiper-responsividade de regiões de recompensa (corpo estriado, amígdala, OFC) a imagens de alimentos palatáveis (Demos et al., 2012), comerciais de televisão de comida saborosa (Yokum et al., 2014), sinais geométricos que sinalizam a apresentação iminente de imagens de alimentos palatáveis (Yokum et al., 2011), odores alimentares apetecíveis que predizem a recepção iminente de alimentos palatáveis (Chouinard-Decorte e outros, 2010; Sun et al., 2013) e indicações pictóricas que predizem a recepção iminente de alimentos palatáveis (Stice et al., 2015) previu ganho de peso futuro. Os seres humanos que apresentam responsividade do estriado dorsal elevada a imagens de alimentos palatáveis mostram um maior ganho de peso futuro, mas somente se eles estiverem em risco genético para maior capacidade de sinalização de DA devido à posse de um genótipo A2 / A2 Taqia polimorfismo ou um polimorfismo de repetição tandem de número variável 6 (48-repeat ou mais curto do par de bases 3) do gene DRD4 (VNTRX)Stice e outros, 2010b), ambos associados com maior sinalização DA e responsividade de região de recompensa (Jonsson et al., 1999; Bowirrat e Oscar-Berman, 2005). As evidências de laboratórios independentes que elevaram a responsividade da região de recompensa a várias sugestões de alimentos, incluindo aquelas que predizem a recepção de alimentos palatáveis iminentes, previram que o ganho de peso futuro fornece suporte comportamental para a teoria de sensibilização de incentivo.
A resposta do mesencéfalo, tálamo, hipotálamo e corpo estriado ventral elevados ao paladar do milk shake também predisse o ganho de peso futuro (Geha et al., 2013; Sun et al., 2013). Além disso, os indivíduos que apresentam responsividade do estriado dorsal elevada à ingestão de alimentos palatáveis apresentam maior ganho de peso futuro, mas somente se estiverem em risco genético para capacidade de sinalização DA elevada em virtude de possuírem um genótipo A2 / A2 Taqia polimorfismo (Stice e outros, 2008a; Stice et al., 2015). A evidência de que indivíduos que apresentam responsividade de região de recompensa elevada à ingestão de alimentos palatáveis são mais propensos a entrar em um período prolongado de balanço energético positivo e o ganho de peso fornece dados comportamentais em apoio à teoria do excesso de recompensa.
Embora os dados existentes forneçam suporte para a sensibilização de incentivo e recompensem as teorias excedentes da obesidade, que não são mutuamente exclusivas, estudos futuros devem examinar simultaneamente as diferenças individuais na resposta neural ao paladar saboroso, sinais que sinalizam sabor iminente de comida saborosa e imagens de alimentos saborosos fornecer uma investigação mais abrangente dos fatores de vulnerabilidade neural que predizem o ganho de peso futuro. Os resultados sugerem que os programas de prevenção que reduzem a ingestão habitual de alimentos altamente calóricos devem atenuar o processo de condicionamento que, eventualmente, leva a uma maior responsividade da região de recompensa aos estímulos alimentares, o que pode reduzir o ganho de peso futuro. No entanto, o fato de que programas de perda de peso comportamental normalmente resultam em uma redução transitória da ingestão de alimentos altamente calóricos, mas não produzem perda de peso sustentada, implica que é muito difícil reduzir a hiperresponsividade da região de recompensa a dicas de alimentos uma vez surgidas. Um estudo não controlado sugeriu que os seres humanos que conseguiram sustentar sua perda de peso durante longos períodos de tempo limitam cuidadosamente a ingestão de alimentos altamente calóricos, fazem exercícios diariamente e monitoram seu peso (Asa e Phelan, 2005). Estas observações implicam que seria útil testar se as intervenções que aumentam o controle executivo, seja por modificação direta da função cérebro-comportamento ou indiretamente pela modificação do ambiente (que poderia compensar o risco da responsividade da região de recompensa elevada) resultam em um peso mais duradouro. perda.
2.1.2. Teoria do défice de recompensa da obesidade
O modelo de déficit de recompensa da obesidade postula que os indivíduos com menor sensibilidade das regiões de recompensa baseadas em DA ganham demais para compensar essa deficiência (Wang et al., 2002). Houve apenas alguns estudos prospectivos de fMRI que poderiam ter determinado potencialmente se a responsividade reduzida da região de recompensa precedeu o ganho de peso, e não houve nenhum estudo prospectivo que avaliou a alteração de peso futura prevista (p.ex. avaliada com PET). Dos seis estudos prospectivos que examinaram a relação da resposta BOLD a imagens de alimentos palatáveis, sugestões que sinalizam a recepção iminente de alimentos palatáveis e o recibo de comida palatável real para ganho de peso futuro revisado acima (Chouinard-Decorte e outros, 2010; Yokum et al., 2011; Demos et al., 2012; Geha et al., 2013; Yokum et al., 2014; Stice et al., 2015), nenhum encontrou relação entre a responsividade reduzida da região de recompensa a esses estímulos alimentares e maior ganho de peso futuro. Curiosamente, no entanto, um estudo prospectivo descobriu que os adultos jovens que apresentaram menor recrutamento de regiões do estriado em resposta ao recebimento de milk shake (Stice e outros, 2008b, 2015) e imagens de alimentos saborosos (Stice e outros, 2010b) apresentaram maior ganho de peso futuro se tivessem uma propensão genética para reduzir a capacidade de sinalização de DA. Os efeitos interativos implicam que pode haver um excesso de recompensa qualitativamente distinto e recompensar as vias de déficit para a obesidade, o que deve ser investigado mais adiante.
Adultos obesos versus adultos magros demonstraram menor disponibilidade do receptor estriado DA D2 (Volkow et al., 2008; de Weijer et al., 2011; Kessler et al., 2014) e menor responsividade estriatal ao gosto de bebidas altamente calóricas (Stice e outros, 2008b). Curiosamente, Guo et al. (2014) também sugeriu que pessoas obesas têm alterações nos neurocircuitos DA que podem aumentar sua suscetibilidade a comer em excesso oportunista e, ao mesmo tempo, tornar a ingestão de alimentos menos recompensadora, menos direcionada e mais habitual. Se as alterações nos neurocircuitos observados pré-existem ou ocorrem como resultado do desenvolvimento da obesidade ainda é controverso, mas evidências consideráveis sugerem que comer em excesso contribui para uma regulação negativa do circuito de recompensa baseado em DA. Lean assuntos mais jovens em risco de obesidade futura devido à obesidade parental mostram hiper- em vez de hipo-responsividade de regiões de recompensa a recibo de comida palatável (Stice et al., 2011). As mulheres que ganharam peso durante um período de meses 6 mostraram uma redução na responsividade do estriado ao recebimento de comida palatável em relação à linha de base e às mulheres que permaneceram estáveis ao peso (Stice e outros, 2010a). Ratos randomizados para condições excessivas que resultam em ganho de peso versus condições de controle mostram uma regulação negativa de receptores D2 pós-sinápticos e sensibilidade reduzida de D2, níveis extracelulares de DA no nucleus accumbens e turnover DA, e sensibilidade mais baixa de circuitos de recompensa DA (Kelley et al., 2003; Davis et al., 2008; Geiger et al., 2009; Johnson e Kenny, 2010). Minipigs randomizados para uma intervenção de ganho de peso versus uma condição de peso estável mostraram redução da atividade de repouso do córtex pré-frontal, mesencéfalo e núcleo accumbens (Val-Laillet e outros, 2011). A reduzida capacidade de sinalização DA parece ocorrer porque a ingestão habitual de dietas hiperlipídicas provoca diminuição da síntese de oleoiletanolamina, um mensageiro lipídico gastrointestinal (Tellez et al., 2013). Curiosamente, as pessoas que relatam ingestão elevada de um determinado alimento mostram redução da resposta do estriado durante a ingestão desse alimento, independente do IMC (Hamburguer e Stice, 2012; Verde e Murphy, 2012; Rudenga e Pequeno, 2012).
Geiger et al. (2009) Hipotetizou-se que a regulação negativa induzida por dieta dos circuitos DA pode induzir excessos a aumentar a sinalização DA. No entanto, camundongos nos quais a redução da sinalização do DA estriatal da ingestão alimentar foi experimentalmente induzida por infusão intragástrica crônica de gordura, trabalharam menos para infusão intragástrica aguda de gordura e consumiram menos ração ad lib do que camundongos controle (Tellez et al., 2013). Além disso, camundongos geneticamente modificados deficientes em DA são incapazes de sustentar níveis adequados de alimentação (Sotak et al., 2005). Esses dados parecem incompatíveis com a noção de que uma regulação descendente induzida de circuitos de recompensa de DA leva a excessos compensatórios. o Tellez et al. (2013) O estudo também forneceu mais evidências de que a ingestão de gordura pode resultar na redução da resposta do DA à ingestão de alimentos, independente do ganho de peso per se.
2.1.3. Controle Inibitório
Vulnerabilidades na sensibilidade à recompensa, hábito e controle inibitório parecem interagir para produzir hiperfagia prolongada de alimentos altamente palatáveis levando ao desenvolvimento e manutenção da obesidade (Appelhans et al., 2011). Por extensão, a menor ativação de regiões cerebrais pré-frontais parietais implicadas no controle inibitório, pode levar a uma maior sensibilidade aos efeitos recompensadores de alimentos altamente palatáveis e maior suscetibilidade à tentação generalizada de alimentos apetitosos em nosso ambiente, o que aumenta demais na ausência de alimentos. satisfazer as necessidades energéticas homeostáticas (Nederkoorn et al., 2006). De fato, esse padrão de comportamento alimentar parece ocorrer apenas com um papel limitado para a entrada homeostática na modulação do comportamento de ingestão de alimentos obesogênicos (Hall et al., 2014). A função de controle inibitório ineficiente ou subdesenvolvida pode aumentar o risco de obesidade na primeira infância, em um momento em que ocorre um rápido desenvolvimento em sistemas cerebrais subcorticais e pré-frontais parietais que suportam funções de controle de recompensa e inibição Reinert e outros, 2013; Miller et al., 2015 para revisões recentes). Além disso, alterações relacionadas à obesidade nas adipocinas, citocinas inflamatórias e hormônios intestinais podem levar a mais perturbações no neurodesenvolvimento, especialmente em funções de controle de recompensa e inibição, o que pode aumentar o risco de desempenho acadêmico ruim e até mesmo o risco de demência mais tarde (Miller e outros, 2015). Por exemplo, adolescentes obesos versus magros mostraram menos ativação de regiões pré-frontais (córtex pré-frontal dorsolateral [dlPFC], córtex pré-frontal lateral ventral [vlPFC]) ao tentar inibir respostas a imagens alimentares altamente calóricas e evidências comportamentais de controle inibitório reduzido (Batterink et al., 2010) e adultos que tiveram maior ativação do dlPFC quando instruídos a “resistir ao desejo” durante a visualização de imagens de alimentos tiveram melhor perda de peso após a cirurgia de bypass gástrico (Goldman et al., 2013). Outro estudo descobriu que os participantes que mostraram menos recrutamento de regiões de controle inibitório (giros frontais inferior, médio e superior) durante difíceis versus fáceis escolhas em uma tarefa de desconto de atraso mostraram ganho de peso futuro elevado (Kishinevsky e outros, 2012; r = 0.71); no entanto, as diferenças individuais no comportamento de desconto de atraso não explicaram os resultados de peso (Stoeckel e outros, 2013b). Esses resultados convergem com evidências de que adultos obesos versus magros apresentaram redução do volume de matéria cinzenta no córtex pré-frontal (Pannacciulli et al., 2006), uma região que modula o controle inibitório, e com uma tendência marginal de redução do volume de substância cinzenta no córtex pré-frontal para predizer o ganho de peso ao longo do seguimento do ano 1 (Yokum et al., 2011). Curiosamente, os seres humanos obesos versus magros também mostraram menos recrutamento de regiões inibitórias (córtex pré-frontal medial ventral [VmPFC]) em resposta a imagens de alimentos altamente calóricos (Silvers et al., 2014) e comerciais de televisão de alimentos altamente calóricos (Gearhardt et al., 2014) Além disso, a resposta dlPFC mais baixa a imagens de alimentos com alto teor calórico previu maior ingestão de alimentos ad lib durante os próximos 3 dias (Cornier e outros, 2010). Essas descobertas são notáveis porque todos os resultados dos estudos de Batterink, Kishinevsky e Stoeckel, exceto os que emergiram, emergiram em paradigmas sem um componente de resposta comportamental. Em alguns casos (Kishinevsky e outros, 2012; Stoeckel e outros, 2013b), os dados de neuroimagem foram um melhor preditor de desfechos de peso do que a medida comportamental. Este exemplo destaca o potencial futuro dos “neuromarcadores” para melhorar a previsão de resultados e individualizar estratégias de intervenção para melhorar os resultados de peso (Gabrieli et al., 2015). Finalmente, também pode ser possível direcionar e normalizar diretamente esses sistemas cerebrais usando várias das ferramentas e técnicas neuromoduladoras descritas ao longo deste artigo, como a estimulação transcraniana, para melhorar os resultados do tratamento (Alonso-Alonso e Pascual-Leone, 2007).
2.1.4. Implicações teóricas e direções futuras da pesquisa
Assim, a maioria dos estudos prospectivos e experimentais não forneceu apoio para a teoria do déficit de recompensa da obesidade, e considerando que os dados disponíveis sugerem que a reduzida capacidade de sinalização dos circuitos de recompensa pode resultar em grande parte dos excessos, dados extensos fornecem pouco apoio à noção de que contribui para compensar excessos. No entanto, há evidências emergentes de que pode haver recompensa qualitativamente distinta e recompensar as vias de déficit para a obesidade baseadas em diferenças individuais nos genes que afetam a sinalização da DA e recompensar a responsividade da região ao recebimento de alimentos palatáveis, sugerindo que pode ser útil refinar nossa modelo de trabalho sobre os fatores de vulnerabilidade neural que contribuem para a obesidade. De acordo com o que pode ser referido como o modelo de via dupla da obesidade, postulamos que indivíduos no recompensar o caminho excedente inicialmente mostram hiper-responsividade das regiões somatossensoriais de recompensa, gustativas e orais à ingestão alimentar apetecível, o que aumenta a ingestão habitual de alimentos densos em energia. O caminho do excesso de recompensa pode ser mais provável para aqueles com risco genético para maior capacidade de sinalização de DA. A ingestão habitual de alimentos saborosos teoricamente leva ao desenvolvimento da hiper-responsividade da atenção e recompensa as regiões de valoração a pistas que predizem a recompensa alimentar através do condicionamento (Berridge, 2009), que mantém excessos porque a exposição a sugestões de comida onipresentes resulta em desejo que estimula a ingestão. Os dados sugerem que a hiper-responsividade das regiões de recompensa à ingestão saborosa de alimentos contribui para uma aprendizagem mais pronunciada da recompensa-sugestão, o que aumenta o risco de ganho de peso futuro (Hamburguer e Stice, 2014). Além disso, alegamos que comer demais resulta em uma regulação negativa das regiões de recompensa baseadas em DA, produzindo uma resposta estriada embotada à ingestão de alimentos que surge com a obesidade, mas que isso pode não contribuir para uma escalada adicional na alimentação. Também teorizamos que os déficits no controle inibitório aumentam o risco de comer demais e, além disso, que comer em excesso leva a uma redução subsequente na resposta inibitória aos estímulos alimentares, o que também pode contribuir para a escalada futura do excesso de comida. Esta previsão baseia-se na evidência de que os indivíduos exibem maiores déficits no controle inibitório em resposta a recompensas freqüentemente experimentadas com pouca freqüência; indivíduos obesos versus indivíduos magros mostram um maior viés de recompensa imediata aos estímulos alimentares, mas não recompensa monetária (Rasmussen et al., 2010). Em contraste, os indivíduos no caminho do défice de recompensa, que pode ser mais provável para aqueles com uma propensão genética para menor capacidade de sinalização de DA, pode consumir mais calorias por episódio alimentar, porque a sinalização DA mais fraca pode atenuar sentimentos de saciedade, como regiões de recompensa projetam para o hipotálamo. É possível que a sinalização DA mais fraca das regiões de recompensa atenua os efeitos dos peptídeos intestinais que transmitem a saciedade. Também é possível que a responsividade da região de sinalização e recompensa da DA atue por um processo completamente diferente, como a redução da atividade física, pois esses indivíduos podem achar o exercício menos recompensador, contribuindo para um balanço energético positivo. Mais amplamente, os dados implicam que muito ou muito pouca responsividade de circuito de recompensa, que é referido como o Princípio de Cachinhos Dourados, serve para interromper processos homeostáticos que evoluíram para promover ingestão calórica suficiente, mas não excessiva. Essa noção seria consistente com um modelo de carga alostática.
No que diz respeito a pesquisas futuras, estudos prospectivos adicionais de imagens do cérebro devem procurar identificar os fatores de vulnerabilidade neural que predizem o ganho de peso futuro. Em segundo lugar, os fatores ambientais, sociais e biológicos, incluindo os genótipos, que moderam os efeitos desses fatores de vulnerabilidade no ganho de peso futuro devem ser examinados em mais detalhes. Terceiro, estudos prospectivos de medidas repetidas adicionais devem tentar captar a plasticidade da responsividade da região de recompensa às imagens / dicas de comida e ao recebimento de comida, o que parece resultar de comer em excesso. Experimentos controlados e randomizados poderiam ser usados para abordar essas questões de pesquisa, permitindo inferências muito mais fortes sobre esses processos etiológicos. Também será importante expandir a pesquisa em outras funções neuropsicológicas relevantes (por exemplo, motivação, memória de trabalho, processamento multissensorial e integração, função executiva), os sistemas neurais que mediam essas funções, sua interação com recompensa e cérebro homeostático (isto é, hipotálamo, tronco cerebral). e como a disfunção nesses sistemas neurais e funções cognitivas pode impactar a recompensa e as funções homeostáticas, a fim de ter um modelo mais unificado de comportamento cerebral do comportamento de ingestão alimentar (Berthoud, 2012; Hall et al., 2014). Por exemplo, o controle inibitório e os sistemas cerebrais fronto-parietais que mediam essa função foram estudados; no entanto, existem outros aspectos da função executiva (por exemplo, mudança mental, atualização e monitoramento de informações; Miyake et al., 2000) que são mediadas por regiões dissociáveis, mas sobrepostas da rede “executiva” fronto-parietal e são pouco estudadas no contexto de sua relação com o comportamento de consumo de alimentos. Por fim, os pesquisadores devem continuar a traduzir os resultados de estudos de imagens cerebrais em intervenções mais eficazes de prevenção e tratamento da obesidade.
2.2. Imagem dopaminérgica
Como revisto acima, a dopamina (DA) desempenha um papel importante no comportamento alimentar. Compreender os mecanismos neurocognitivos pelos quais o DA influencia o comportamento alimentar é crucial para a previsão, prevenção e tratamento (farmacológico) da obesidade. Para inferir o envolvimento do sistema dopaminérgico, é importante medir o processamento da DA. Achados do aumento do metabolismo ou do fluxo sangüíneo em uma região alvo dopaminérgica não implicam necessariamente que DA esteja diretamente envolvido. Por exemplo, a ativação no estriado poderia refletir a modulação opióide de "gostar" hedônico em vez da modulação dopaminérgica de "querer" (Berridge, 2007). Aqui, entraremos em mais detalhes sobre os resultados dos estudos que investigam diretamente o DA.
2.2.1. Imagem tomográfica nuclear
Técnicas de imagem nuclear, como tomografia por emissão de pósitrons (PET) e tomografia computadorizada de emissão de fóton único (SPECT), usam traçadores radioativos e detecção de raios gama para concentrações de moléculas de interesse no tecido da imagem (por exemplo, receptores DA). PET e SPECT têm uma resolução temporal muito baixa (dezenas de segundos a minutos), geralmente exigindo uma sessão de imagem para um ponto de dados, limitando o tipo de perguntas de pesquisa que podem ser direcionadas com esses métodos.
tabela 1 fornece uma visão geral dos estudos dopaminérgicos de PET e SPECT que avaliaram as diferenças em função do IMC em humanos. Em consonância com uma regulação negativa da sinalização da dopamina com a obesidade está a relação entre menor capacidade de síntese de dopamina no estriado dorsal e um IMC elevado (Wilcox e outros, 2010; Wallace et al., 2014) e menor ligação do receptor do estriado DA D2 / D3 em indivíduos obesos versus indivíduos magros (Wang et al., 2001; Haltia et al., 2007; Volkow et al., 2008; de Weijer et al., 2011; Kessler et al., 2014; van de Giessen e outros, 2014). No entanto, outros autores encontraram associações positivas entre a ligação do receptor estriado D2 / D3 e o IMC (Dunn e outros, 2012; Caravaggio e outros, 2015) ou nenhuma associação (Eisenstein et al., 2013). Dos estudos acima mencionados, também não está claro se as diferenças no processamento da DA refletem uma causa ou consequência de um aumento do IMC. Alguns abordaram essa questão avaliando as alterações na ligação do receptor DA D2 / D3 após a cirurgia bariátrica e perda de peso significativa. Enquanto um estudo encontrou aumentos e o outro encontrou reduções na ligação do receptor após a cirurgia (Dunn e outros, 2010; Steele et al., 2010), um estudo com amostra maior não encontrou alterações significativas (de Weijer et al., 2014).
Outra maneira de investigar o envolvimento de DA na obesidade é avaliar mudanças nos níveis extracelulares de DA induzidas por um psicoestimulante ou um desafio alimentar (ver tabela 1). Em tais estudos de desafio, a menor ligação ao receptor é interpretada como uma maior liberação de DA endógena, levando a uma maior competição com o radioligante nos receptores. Estudos de desafio observaram que o aumento induzido por alimentos ou psicoestimulantes no DA do corpo estriado extracelular está associado a um IMC mais baixo (Wang et al., 2014), maior IMC (Kessler et al., 2014), ou não encontraram diferenças entre os grupos de IMC (Haltia et al., 2007).
Em suma, os achados de estudos de imagem nucleares investigando diferenças no sistema de DA do estriado como uma função do IMC são muito inconsistentes. Na tentativa de convergir em uma teoria da hipoativação dopaminérgica na obesidade, diferentes autores utilizaram diferentes explicações para seus resultados. Por exemplo, a ligação do receptor DA D2 / D3 foi interpretada como refletindo a disponibilidade do receptor DA (por exemplo, Wang et al., 2001; Haltia et al., 2007; Volkow et al., 2008; de Weijer et al., 2011; van de Giessen e outros, 2014Afinidade do receptor DA (Caravaggio e outros, 2015) ou concorrência com DA endógena (Dunn e outros, 2010; Dunn e outros, 2012). Com base nos dados, muitas vezes não está claro se essas diferenças de interpretação são válidas. Além disso, um estudo muito recente de Karlsson e colegas mostrou uma redução significativa na disponibilidade de receptores opióides μ em obesos em comparação com mulheres com peso normal, sem alterações na disponibilidade dos receptores D2, o que pode ser um canal adicional que poderia explicar os achados inconsistentes muitos outros estudos (Karlsson et al., 2015).
2.2.2. FMRI genética
Ao investigar os efeitos de variações comuns nos genes DA, o papel da vulnerabilidade predisposta pode ser determinado. Até o momento, houve poucos estudos que combinaram genética com neuroimagem no domínio da recompensa alimentar. A maioria deles são estudos de ressonância magnética funcional (fMRI).
A maioria dos estudos genéticos de fMRI que investigam a recompensa alimentar levaram em consideração uma variação comum (isto é, polimorfismo) chamada TaqIA, da qual o alelo A1 tem sido positivamente associado ao IMC em vários estudos genéticos iniciais (Noble e outros, 1994; Jenkinson e outros, 2000; Spitz et al., 2000; Thomas et al., 2001; Southon et al., 2003). O polimorfismo TaqIA está localizado no ANKK1 gene, ~ 10 kb a jusante do gene DRD2 (Neville e outros, 2004). Os portadores do alelo A1 do polimorfismo TaqIA mostram redução da expressão de D2R no estriadoLaruelle e outros, 1998; Pohjalainen et al., 1998; Jonsson et al., 1999). Estudos de fMRI genéticos demonstraram que os portadores de A1 apresentam respostas de diminuição do nível de oxigênio no sangue (BOLD) em regiões ricas em DA no cérebro (estriado dorsal, mesencéfalo, tálamo, córtex orbitofrontal) ao consumir milk shake versus solução insossa em relação aos não-portadores (Stice e outros, 2008a; Felsted e outros, 2010). É importante ressaltar que essas respostas diminuídas para o consumo de recompensa alimentar, bem como para o consumo alimentar imaginado, predizem o ganho de peso futuro nos portadores de alelos de risco A1 (Stice e outros, 2008a; Stice e outros, 2010b). Isso está de acordo com a ideia de que DA modula a resposta embotada à recompensa alimentar na obesidade. Em contraste, ao antecipar um milk shake versus uma solução sem sabor, os portadores do A1 demonstraram aumentou Respostas BOLD no mesencéfalo (Stice et al., 2012). Um escore composto multilocus de genótipos dopaminérgicos - incluindo ANKK1 e quatro outros - não predizem respostas decrescentes do striatal para o consumo de recompensa alimentar, mas apenas para o recebimento de recompensa monetária (Stice et al., 2012).
Assim, estudos de fMRI genéticos sugerem que diferenças individuais em genes dopaminérgicos desempenham um papel nas respostas cerebrais à recompensa alimentar, mas seus efeitos nem sempre são replicados e parecem depender da antecipação ou do consumo de recompensa alimentar.
2.2.3. Direções futuras para imagens dopaminérgicas
Juntos, SPECT, PET e estudos de fMRI genéticos sugerem que a DA cerebral está envolvida na obesidade. No entanto, esses achados de neuroimagem não são facilmente interpretados como uma simples hiper ou hiperativação do sistema DA na obesidade. Além disso, há uma abundância de não-replicações e achados nulos, possivelmente devido ao pequeno tamanho das amostras. Para usar a imagem dopaminérgica como método de fenotipagem, indicando vulnerabilidade para a obesidade ou para prever a eficácia do tratamento, a confiabilidade deve ser aumentada. Análises da via genética (por exemplo Bralten et al., 2013) ou estudos de associação genômica ampla El-Sayed Moustafa e Froguel, 2013; Stergiakouli et al., 2014) pode ser mais sensível e específico para revelar o papel do DA na obesidade. No contexto da medicina personalizada, os estudos genéticos de fMRI de DA podem ser combinados com farmacologia (ver Kirsch et al., 2006; Cohen et al., 2007; Aarts et al., 2015) para revelar os mecanismos das drogas anti-obesidade, bem como as diferenças individuais na resposta ao tratamento.
Outra razão para as inconsistências observadas pode ser que a obesidade (ou seja, IMC) é muito complexa e inespecífica como um fenótipo (ver também Ziauddeen et al., 2012), o que também é evidente pelo fato de que estudos utilizando escores de risco poligênicos somente obtiveram pequenas associações com fenótipos de obesidade (por exemplo, Domingue et al., 2014). Estudos de neuroimagem podem revelar mais claramente os efeitos dopaminérgicos quando se utilizam paradigmas cognitivos que manipulam a motivação alimentar (isto é, provisão de esforço) ou a aprendizagem de associações de recompensa-sugestão, pois o DA estriatário é bem conhecido por seu papel nesses processos (Robbins e Everitt, 1992; Schultz et al., 1997; Berridge e Robinson, 1998). A avaliação de respostas relacionadas à tarefa, no entanto, é um desafio durante o PET e o SPECT devido à sua baixa resolução temporal. No entanto, as medidas de PET / SPECT podem estar relacionadas com o comportamento de tarefas off-line (ver, por exemplo, Wallace et al., 2014). Além disso, as combinações de modalidades de imagem, como PET e fMRI, possuem um forte potencial para estudos futuros (ver, por exemplo, Sander et al., 2013 em primatas não humanos), aproveitando ao máximo a especificidade do PET e a resolução temporal e espacial da fMRI.
2.3. A contribuição da espectroscopia de infravermelho próximo funcional (fNIRS)
Ao contrário das outras técnicas de neuroimagem, como PET e fMRI, fNIRS não exige que os indivíduos estejam em uma posição supina e não restringe estritamente os movimentos da cabeça, permitindo, assim, adotar uma ampla gama de tarefas experimentais adequadas para investigar adequadamente transtornos alimentares e ingestão alimentar / estímulos. Além disso, o fNIRS usa uma instrumentação de custo relativamente baixo (com um tempo de amostragem da ordem do ms e uma resolução espacial de até cerca de 1 cm). Por outro lado, embora o EEG seja uma técnica eletrofisiológica útil, sua resolução espacial muito baixa torna difícil identificar com precisão as áreas ativadas do cérebro, limitando sua aplicação a questões específicas de pesquisa relacionadas aos transtornos alimentares (Jauregui-Lobera, 2012). Recentemente, para lidar com este problema, o EEG foi combinado com sucesso com fMRI para superar as limitações espaciais do EEG e as limitações temporais da fMRI, usando suas características complementares (Jorge et al., 2014). O uso paralelo ou sequencial de EEG e fMRI em estudos relacionados a alimentos pode fornecer informações adicionais sobre as cascatas de processamento neural. No entanto, estudos relacionados com alimentos relacionados com EEG-fMRI ainda não foram relatados. Em conclusão, todas as vantagens acima mencionadas do uso de fNIRS e EEG oferecem a grande promessa de explorar funções cerebrais cognitivas superiores relacionadas ao paladar, que requerem tarefas que envolvem até mesmo a ingestão de alimentos / bebidas em situações mais naturais.
2.3.1. Breve visão geral dos princípios, vantagens e limitações do fNIRS
Os princípios, vantagens e limitações da fNIRS ou topografia óptica ou imagens de infravermelho próximo (NIR) foram resumidos em revisões recentes (Hoshi, 2011; Cutini et al., 2012; Ferrari e Quaresima, 2012; Scholkmann et al., 2014). A fNIRS é uma tecnologia de neuroimagem vascular não invasiva que mede as alterações de concentração da hemoglobina oxigenada (O2Hb) e hemoglobina desoxigenada (HHb) em vasos sanguíneos da microcirculação cortical. O fNIRS depende do acoplamento neurovascular para inferir mudanças na atividade neural que é refletida por mudanças na oxigenação do sangue na região da área cortical ativada (isto é, o aumento de O2Hb e a diminuição do HHb). Ao contrário do sinal BOLD de fMRI, que é obtido a partir das propriedades paramagnéticas de HHb, o sinal fNIRS é baseado nas alterações na absorção óptica intrínseca de HHb e O2Hb (Steinbrink et al., 2006). Os sistemas fNIRS variam em complexidade de canais duplos para arrays de "cabeça inteira" de várias dúzias de canais. Os métodos de processamento / análise de dados permitem a avaliação topográfica das alterações hemodinâmicas corticais regionais em tempo real. No entanto, a resolução espacial relativamente baixa do fNIRS torna difícil identificar com precisão as regiões corticais ativadas. Além disso, as medidas da fNIRS, limitadas à superfície cortical, não podem examinar as áreas primárias e secundárias do paladar, que estão localizadas no interior do cérebro (Okamoto e Dan, 2007). Portanto, áreas cerebrais mais profundas, como estriado ventral e hipotálamo, que seriam fundamentais para investigar o comportamento alimentar, podem ser exploradas apenas por fMRI e / ou PET.
2.3.2. Aplicação de fNIRS para mapeamento de respostas corticais humanas no contexto de estímulos alimentares / ingestão e transtornos alimentares
O uso de fNIRS no contexto de estudos de estímulos / ingestão alimentar e transtornos alimentares representa uma aplicação relativamente nova, como testemunhado pelo número limitado de publicações: 39 nos últimos 10 anos. tabela 2 resume esses estudos. Os resultados de fNIRS relacionados incluem principalmente: 1) uma ativação cortical frontal inferior sobre diferentes condições cognitivas / estímulos em pacientes com DE e 2) os diferentes padrões de ativação sobre os córtices frontal e temporal em diferentes condições / estímulos (ou seja, sabor dos alimentos, sabor dos alimentos , componentes de alimentos odoríferos, ingestão de alimentos / componentes alimentares e imagens de alimentos) em indivíduos saudáveis. Até agora, poucas formas de disfunção erétil foram investigadas pela fNIRS. Apenas um estudo relatou respostas do PFC a estímulos visuais em pacientes com AN (Nagamitsu et al., 2010). Os outros estudos relacionados com 4 ED relatados em tabela 2ea extensa literatura sobre fMRI García-García e outros, 2013 revisão resumindo os estudos 86) sugerem a existência de diferenças neurais entre o comportamento alimentar normal e anormal em resposta à visão dos alimentos. Recentemente, Bartholdy et al. (2013) revisaram os estudos nos quais o neurofeedback foi combinado com técnicas de neuroimagem, sugerindo o uso potencial de fNIRS para avaliar os tratamentos de ED. No entanto, a interpretação dos achados fNIRS pode ser complicada pela maior distância entre couro cabeludo e córtex em alguns pacientes com AN grave como conseqüência de sua alteração cerebral após redução do volume de substância cinzenta e / ou aumento do volume do líquido cefalorraquidiano (Bartholdy et al., 2013; Ehlis et al., 2014). Portanto, uma avaliação do grau em que a atrofia cortical e a perfusão do couro cabeludo podem afetar a sensibilidade do fNIRS é essencial para avaliar a utilidade dessa técnica, primeiro como uma ferramenta de pesquisa em pacientes com AN grave.
Trinta e quatro dos estudos 39 foram realizados apenas em indivíduos saudáveis (tabela 2). Vinte estudos deles demonstraram como a fNIRS pode fornecer uma contribuição útil para mapear o processamento do sabor localizado principalmente no córtex pré-frontal lateral (CPF1). Onze estudos estão relacionados à aplicação da fNIRS em estudos de intervenção nutricional em paradigmas de intervenções agudas e crônicas (Jackson e Kennedy, 2013; Sizonenko et al., 2013 para comentários). Estes estudos sugeriram que o fNIRS é capaz de detectar o efeito de nutrientes e componentes alimentares na ativação do PFC.
Infelizmente, a maioria dos estudos relatados em tabela 2 foram realizados em amostras pequenas, e a comparação entre pacientes e controles foi freqüentemente insuficiente. Além disso, apenas um único estudo fNIRS, realizado usando um instrumento fNIRS de alto custo baseado em espectroscopia resolvida no tempo, relatou valores absolutos de concentração de O2Hb e HHb.
Na maioria dos estudos relatados, as sondas fNIRS cobriam apenas as regiões frontais do cérebro. Portanto, o envolvimento de outras áreas corticais, incluindo as regiões parietais, fronto-temporais e occipitais, que podem estar associadas a processamento visuoespacial, atenção e outras redes perceptivas, não foi investigado. Além disso, a maioria dos estudos relatou apenas mudanças em O2Hb dificultando a comparação com achados de fMRI.
Esses estudos preliminares indicam que, quando usada em estudos bem planejados, a neuroimagem do fNIRS pode ser uma ferramenta útil para ajudar a elucidar os efeitos da ingestão / suplementação dietética. Além disso, o fNIRS poderia ser facilmente adotado para: 1) avaliar a eficácia dos programas de tratamento de ED e programas de treinamento comportamental e 2) investigar o controle inibitório do dlPFC para dicas de comida visual em indivíduos saudáveis, bem como em pacientes com disfunção erétil.
3. Abordagens não invasivas da neuromodulação: desenvolvimentos recentes e desafios atuais
3.1. Neurofeedback de fMRI em tempo real e terapia cognitiva
3.1.1. Introdução ao neurofeedback na reavaliação cognitiva
Reavaliação cognitiva é uma estratégia explícita de regulação de emoções que envolve a modificação de processos cognitivos para alterar a direção e / ou a magnitude de uma resposta emocional (Ochsner e outros, 2012). Os sistemas cerebrais que geram e aplicam estratégias de reavaliação incluem o córtex pré-frontal, dorsal anterior cingulado (dACC) e parietal inferior (Ochsner e outros, 2012). Estas regiões funcionam para modular respostas emocionais na amígdala, estriado ventral (VS), ínsula e córtex pré-frontal ventromedial (vmPFC) (Ochsner e outros, 2012; FIG. 1). Finalmente, o uso de estratégias de reavaliação cognitiva mostrou regular as respostas apetitivas a alimentos altamente palatáveis por meio desses mesmos sistemas neurais (Kober et al., 2010; Hollmann et al., 2012; Siep et al., 2012; Yokum e Stice, 2013).
O neurofeedback usando dados de ressonância magnética funcional (fMRI) é um método de treinamento não invasivo usado para alterar a plasticidade neural e o comportamento aprendido fornecendo aos indivíduos informações em tempo real sobre sua atividade cerebral para apoiar a auto-regulação aprendida dessa atividade neural (Sulzer et al., 2013; Stoeckel e outros, 2014; FIG. 2). Combinar o neurofeedback de fMRI (rtfMRI) em tempo real com estratégias de reavaliação cognitiva é uma estratégia de ponta para traduzir os mais recentes avanços em neurociência, psicologia clínica e tecnologia em uma ferramenta terapêutica que pode melhorar a aprendizagem (Birbaumer e outros, 2013), neuroplasticidade (Sagi et al., 2012) e desfechos clínicos (deCharms et al., 2005). Essa abordagem complementa outras tecnologias neuroterapêuticas existentes, incluindo a estimulação cerebral profunda e transcraniana, oferecendo uma alternativa não invasiva para distúrbios cerebrais e pode agregar valor acima da psicoterapia, incluindo terapia cognitivo-comportamental, fornecendo informações sobre como e onde as alterações nas cognições são causando mudanças na função cerebral (Adcock et al., 2005).
Parece haver anormalidades no uso de estratégias de reavaliação cognitiva e nos sistemas cerebrais que as implementam que contribuem para distúrbios do comportamento ingestivo, incluindo AN, BN, BED, obesidade e dependência (Kelley et al., 2005b; Aldao e Nolen-Hoeksema, 2010; Kaye et al., 2013). Entre esses transtornos, muitas vezes há disfunção em dois principais sistemas cerebrais que também têm papéis importantes na reavaliação cognitiva: um envolvendo hipersensibilidade a sinais de recompensa (por exemplo, VS, amígdala, ínsula anterior, PFCmv, incluindo o córtex orbitofrontal) e o outro envolvendo controle cognitivo deficiente. sobre o uso de alimentos ou outras substâncias (por exemplo, cingulado anterior, córtex pré-frontal lateral - CPF1, incluindo córtex pré-frontal dorsolateral - dlPFC). Novas intervenções destinadas a direcionar diretamente as estratégias disfuncionais de regulação de emoções e os padrões de atividade neural podem fornecer uma nova direção e esperança para esses transtornos difíceis de tratar.
3.1.2. Reavaliação cognitiva, obesidade e transtornos alimentares
A obesidade é um distúrbio candidato que será usado para ilustrar como esta nova abordagem de intervenção orientada pela neurociência pode ser implementada. Diferentes estudos sugerem que indivíduos obesos versus magros apresentam responsividade de região de recompensa elevada a imagens de alimentos ricos em gordura / açúcar, o que aumenta o risco de ganho de peso (cf. Seção 2.1). Felizmente, reavaliações cognitivas, como pensar nas conseqüências a longo prazo da saúde de comer alimentos não saudáveis ao visualizar imagens de tais alimentos, aumentam a ativação da região inibitória (dlPFC, vlPFC, vmPFC, OFC lateral, giro frontal superior e inferior) e diminuem a região de recompensa (striatum ventral, amígdala, CCA, ATV, ínsula posterior) e ativação da região de atenção (precuneus, córtex cingulado posterior - CCP) em relação às condições de contraste (Kober et al., 2010; Hollmann et al., 2012; Siep et al., 2012; Yokum e Stice, 2013). Esses dados sugerem que as reavaliações cognitivas podem reduzir a hiperresponsividade das regiões de recompensa às dicas de alimentos e aumentar a ativação da região de controle inibitório, o que é crucial porque nosso ambiente está repleto de imagens e sugestões de alimentos que ajudam a comer demais. Adequadamente, Stice et al. (2015) desenvolveram um programa de prevenção da obesidade que treinou os participantes a usar reavaliações cognitivas quando confrontados com alimentos não saudáveis, argumentando que se os participantes aprendessem a aplicar automaticamente essas reavaliações, eles mostrariam reduzida responsividade da região de recompensa e atenção e maior responsividade da região inibitória a imagens de alimentos e sugestões de alta Alimentos ricos em gordura / açúcar, que devem reduzir a ingestão calórica. Jovens adultos em risco de ganho de peso em virtude de preocupações com o peso (N = 148) foram randomizados para este novo Minding Health programa de prevenção, um programa de prevenção que promove reduções graduais na ingestão calórica e aumentos nos Peso saudável intervenção), ou uma condição de controle de vídeo da educação da obesidade (Stice et al., 2015). Um subconjunto de Minding Health e os participantes do controle completaram uma varredura de fMRI pré e pós-intervenção para avaliar as respostas neurais a imagens de alimentos ricos em gordura / açúcar. Minding Health os participantes mostraram reduções significativamente maiores na gordura corporal do que controles e percentual de ingestão calórica de gordura e açúcar do que Peso saudável participantes, embora estes efeitos sejam atenuados pelo acompanhamento do mês 6. Mais distante, Minding Health os participantes mostraram maior ativação de uma região de controle inibitório (giro frontal inferior) e ativação reduzida de uma região de atenção / expectativa (giro do cíngulo médio) em resposta a imagens de alimentos palatáveis em relação ao pré-teste e controles. Apesar de Minding Health A intervenção produziu alguns dos efeitos hipotéticos, afetou apenas alguns desfechos e os efeitos freqüentemente mostraram uma persistência limitada.
É possível que a adição de treinamento neurofeedback rtfMRI ao Minding Health a intervenção pode levar a efeitos mais persistentes e melhores resultados do tratamento. Dada a ênfase no uso da reavaliação cognitiva no Minding Health intervenção, o neurofeedback baseado em fMRI foi preferido em comparação com outras tecnologias complementares, como eletroencefalografia (EEG), devido à resolução espacial superior de fMRI, incluindo a capacidade de atingir estruturas cerebrais subcorticais críticas para a regulação do comportamento de ingestão de alimentos para neurofeedback. O primeiro estudo demonstrando a terapêutico potencial de neurofeedback rtfMRI foi publicado em 2005 (deCharms et al., 2005). Existem vários estudos demonstrando agora alterações na função cerebral induzidas por neurofeedback da rtfMRI em múltiplas estruturas de relevância para distúrbios do comportamento ingestivo, incluindo a amígdala (Zotev et al., 2011; Zotev et al., 2013; Bruhl et al., 2014), insula (Caria et al., 2007; Caria et al., 2010; Frank et al., 2012), aCC (deCharms et al., 2005; Chapin et al., 2012; Li et al., 2013) e PFC (Rota et al., 2009; Sitaram et al., 2011). Vários grupos também relataram a aplicação bem-sucedida da rtfMRI para modificar processos cognitivos e comportamentais relevantes para o tratamento de distúrbios clínicos (para revisão desses estudos, ver deCharms, 2007; Weiskopf e outros, 2007; deCharms, 2008; Birbaumer e outros, 2009; Caria et al., 2012; Chapin et al., 2012; Weiskopf, 2012; Sulzer et al., 2013), incluindo uma aplicação na área da obesidade (Frank et al., 2012). Para uma revisão das possíveis aplicações do neurofeedback rtfMRI para transtornos do comportamento ingestivo, Bartholdy et al. (2013).
3.1.3. Prova de conceito para o uso de neurofeedback rtfMRI com reavaliação cognitiva para a regulação do comportamento de ingestão de alimentos
Como uma prova de conceito, Stoeckel et al. (2013a) completaram um estudo combinando o uso de estratégias de reavaliação cognitiva (descritas acima) e neurofeedback rtfMRI em 16 participantes com peso saudável (IMC <25) sem histórico de distúrbios alimentares que estavam em jejum agudo. Em um estudo piloto, uma amostra independente de 5 participantes foi capaz de melhorar o controle da inibição relacionada (córtex frontal inferior lateral), mas não relacionado com recompensa (estriado ventral), ativação cerebral usando neurofeedback rtfMRI (Stoeckel e outros, 2011) Portanto, o córtex frontal inferior lateral foi selecionado como a região cerebral alvo de interesse para o neurofeedback. Os participantes completaram duas visitas de neurofeedback, com 1 semana de intervalo. Em cada visita, os participantes executaram inicialmente uma tarefa de localizador funcional, a tarefa de sinal de parada, que é um teste bem conhecido de controle inibitório (Logan et al., 1984) que ativa o córtex frontal inferior lateral (Xue et al., 2008) Os participantes então tentaram auto-regular a atividade cerebral dentro dessa região de interesse usando estratégias de regulação cognitiva enquanto visualizavam imagens de alimentos altamente palatáveis. Enquanto visualizavam as imagens dos alimentos, os participantes foram solicitados a mentalizar seu desejo de comer os alimentos (anseiam ou "regulação positiva") ou considerar as consequências futuras de longo prazo do consumo excessivo da comida (reavaliação cognitiva ou "regulação negativa"). No final de cada ensaio de treinamento de neurofeedback, os participantes receberam feedback da região do cérebro identificada pela varredura do localizador usando software interno desenvolvido no Massachusetts Institute of Technology (para detalhes técnicos, consulte Hinds et al., 2011). Os participantes também registraram seus desejos subjetivos em resposta às imagens dos alimentos durante a sessão. Em comparação com ensaios de regulação positiva, os participantes tiveram menos atividade de circuito de recompensa (área tegmentar ventral (VTA), VS, amígdala, hipotálamo e vmPFC) e diminuíram o desejo ao usar estratégias de reavaliação (ps <0.01). Além disso, a diferença na atividade do VTA e do hipotálamo durante a regulação positiva vs reavaliação correlacionou-se com o craving (rs = 0.59 e 0.62, ps <0.05). O treinamento de neurofeedback levou a um melhor controle do córtex frontal inferior lateral; no entanto, isso não estava relacionado à ativação do circuito de recompensa mesolímbica ou desejo. O treinamento de neurofeedback com rtfMRI levou a um maior controle da atividade cerebral em participantes com peso saudável; no entanto, o neurofeedback não aumentou o efeito das estratégias de regulação cognitiva na atividade do circuito de recompensa mesolímbica ou desejo após duas sessões (Stoeckel e outros, 2013a).
3.1.4. Consideração de experimentos de neurofeedback de rtfMRI visando transtornos do comportamento ingestivo
Antes de testar este protocolo em indivíduos com distúrbios do comportamento ingestivo, incluindo a obesidade, será importante considerar quais regiões do cérebro são bons alvos para o treinamento de neurofeedback da rtfMRI e qual a melhor forma de representar as funções neuropsicológicas no nível dos sistemas neurais. Por exemplo, o hipotálamo tem um papel central na regulação do comportamento ingestivo; entretanto, é uma estrutura relativamente pequena, com vários subnúcleos com propriedades funcionais heterogêneas que contribuem para a regulação da fome, saciedade e metabolismo, mas também para funções menos relacionadas, como o sono. Dada a resolução do rtfMRI, é possível que um sinal de neurofeedback do hipotálamo inclua informações de uma combinação desses subnúcleos, o que pode afetar a eficácia dos esforços para melhorar a regulação voluntária de uma função específica (por exemplo, a fome). Também é importante considerar a probabilidade de que a função alvo seja passível de treinamento. Por exemplo, é possível que direcionar o controle homeostático da alimentação representado no hipotálamo e no tronco encefálico possa levar a comportamentos compensatórios para defender o ponto de ajuste do peso corporal, já que estes são circuitos neurais altamente conservados que controlam a homeostase normal da energia. No entanto, pode ser possível direcionar o controle cognitivo, hedônico ou outros mecanismos “não homeostáticos” (e seus circuitos neurais de apoio) que podem ajudar os indivíduos a se adaptarem mais ao ambiente, minimizando comportamentos compensatórios que podem levar à obesidade persistente. Também não está claro se melhores resultados seriam esperados do neurofeedback de uma região cerebral restrita anatomicamente ou conjunto de regiões cerebrais ou se uma abordagem de rede usando feedback baseado em conectividade ou classificação de padrões multi-voxel (MVPA) pode ser preferível, dado o regulamento de o comportamento ingestivo envolve mecanismos homeostáticos e não homeostáticos representados em um circuito neural distribuído no cérebro (Kelley e outros, 2005a). Uma abordagem baseada em ROI poderia ser usada para direcionar uma região específica do cérebro (por exemplo, vmPFC para a regulação do valor subjetivo de recompensa de dicas de alimentos altamente palatáveis). Outra opção é normalizar as conexões funcionais interrompidas entre um conjunto de regiões do cérebro que instanciam uma função bem caracterizada (por exemplo, todo o sistema de recompensa mesocorticolímbico que consiste em VTA-amígdala-VS-VMPFC). A AFMV pode ser preferível se houver um conjunto distribuído de múltiplas redes cerebrais subjacentes a uma construção neuropsicológica complexa, como o desejo indutor de comida. Também pode ser necessário aumentar o treinamento de neurofeedback de rtfMRI incluindo uma intervenção de treinamento psicológico ou cognitivo, como Minding Health, antes do neurofeedback. Finalmente, pode ser necessário aumentar o treinamento psicológico ou cognitivo com farmacoterapia adjunta ou neuromodulação baseada em dispositivo, como a TMS, para aumentar a eficácia do treinamento em neurofeedback. Para uma discussão mais detalhada sobre estas e outras questões de relevância para o desenho de estudos de neurofeedback de rtfMRI de transtornos do comportamento ingestivo, ver Stoeckel et al. (2014).
3.2. Estimulação magnética transcraniana (TMS) e estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC)
3.2.1. Introdução ao TMS e ETCC
Técnicas não-invasivas de neuromodulação permitem a manipulação externa do cérebro humano de maneira segura, sem a necessidade de um procedimento neurocirúrgico. Nas duas últimas décadas, tem havido um interesse crescente no uso de neuromodulação não invasiva em neurologia e psiquiatria, motivada pela escassez de tratamentos eficazes. As técnicas mais utilizadas são a estimulação magnética transcraniana (TMS) e a simulação de corrente contínua transcraniana (ETCC). O TMS baseia-se na aplicação de campos magnéticos que mudam rapidamente e que são entregues com uma bobina envolta em plástico que é colocada sobre o couro cabeludo do sujeito (FIG. 3UMA). Estes variados campos magnéticos causam uma indução de correntes secundárias no córtex adjacente que podem ser fortes o suficiente para desencadear potenciais de ação neuronal (Barker, 1991; Pascual-Leone e outros, 2002; Hallett, 2007; Livrando e Rothwell, 2007) O TMS pode ser administrado em pulsos únicos ou múltiplos, também chamado de TMS repetitivo (rTMS). No caso do tDCS, correntes DC suaves (normalmente da ordem de 1–2 mA) são aplicadas diretamente sobre a cabeça por meio de um par de eletrodos embebidos em solução salina conectados a um dispositivo semelhante a uma bateria (FIG. 3B). Aproximadamente 50% da corrente administrada pela ETCC penetra no couro cabeludo e pode aumentar ou diminuir o potencial de membrana em repouso dos neurônios nas áreas subjacentes (estimulação anódica ou catódica da ETCC, respectivamente), causando alterações na queima espontânea (Nitsche et al., 2008). rTMS e tDCS podem induzir mudanças transitórias / duradouras que se acredita serem mediadas por mudanças na força sináptica. Uma visão abrangente dessas técnicas e seus mecanismos de ação estão além do escopo desta seção e podem ser encontradas em outros lugares (Pascual-Leone e outros, 2002; Wassermann et al., 2008; Stagg e Nitsche, 2011). tabela 3 apresenta um resumo das principais diferenças entre o TMS e o ETCC. Enquanto TMS e tDCS foram e continuam a ser as técnicas dominantes no campo, outras formas novas ou modificadas de neuromodulação não invasiva foram desenvolvidas nos últimos anos e estão sendo ativamente investigadas, como a TMS profunda (dTMS)Zangen et al., 2005), ETCCs de alta definição (HD-ETCCS) (Datta et al., 2009), simulação de corrente alternada transcraniana (tACS) (Kanai et al., 2008), ou estimulação do ruído aleatório transcraniano (tRNS) (Terney et al., 2008). Técnicas adicionais para a neuromodulação são aquelas que são invasivas (cf. Seção 4), como a estimulação cerebral profunda (DBS), ou aquelas que visam os nervos periféricos, como a estimulação do nervo vago (ENV).
Nas últimas duas décadas, houve um progresso notável em nossa compreensão das bases neurocognitivas do comportamento alimentar humano, da obesidade e dos transtornos alimentares. Vários estudos de neuroimagem e neuropsicologia identificaram o crosstalk entre recompensa e cognição como um componente central na regulação do comportamento alimentar e do peso corporal em humanos (Alonso-Alonso e Pascual-Leone, 2007; Wang et al., 2009a; Kober et al., 2010; Hollmann et al., 2012; Siep et al., 2012; Vainik et al., 2013; Yokum e Stice, 2013). À medida que a pesquisa continua nesse campo, o conhecimento disponível torna possível começar a explorar intervenções que mudam de comportamento para neurocognição como o alvo primário. No geral, as técnicas de neuromodulação podem trazer insights valiosos e abrir novos caminhos terapêuticos nesse novo cenário que coloca a neurocognição como um componente central do comportamento alimentar humano.
3.2.2. Resumo de estudos clínicos para modificar o comportamento alimentar e transtornos alimentares
O comportamento alimentar é uma aplicação recente no campo da neuromodulação não invasiva, com o estudo mais antigo datado de 2005 (Uher et al., 2005). TMS e tDCS são as únicas técnicas usadas neste contexto. tabela 4 fornece um resumo de estudos randomizados, controlados e de prova de conceito. Até o momento, esses estudos testaram efeitos agudos de sessão única apenas, com duas exceções: um estudo com EMTr em pacientes bulímicos (3 semanas) e um estudo recente com ETCC em homens saudáveis (8 dias). A área-alvo, o córtex pré-frontal dorsolateral (dlPFC), é uma região complexa do cérebro relacionada às funções executivas que oferece suporte ao controle cognitivo da ingestão de alimentos. No geral, a hipótese subjacente é que o aumento da atividade do dlPFC pode alterar o equilíbrio recompensa-cognição em direção à facilitação do controle cognitivo e, possivelmente, à supressão dos mecanismos relacionados à recompensa que impulsionam o desejo alimentar e a ingestão excessiva. Os processos cognitivos específicos dependentes de dlPFC sendo afetados por rTMS ou tDCS e mediando os efeitos comportamentais observados permanecem amplamente desconhecidos. As possibilidades incluem mudanças nos mecanismos de avaliação de recompensa (Camus e outros, 2009), preconceitos atencionais (Fregni et al., 2008) ou controle inibitório (Lapenta et al., 2014) Estudos de rTMS têm como alvo apenas o dlPFC esquerdo, por meio de protocolos excitatórios (10 e 20 Hz). Os estudos tDCS têm como alvo o dlPFC direito e esquerdo, com abordagens / montagens ligeiramente diferentes. A maioria dos estudos - todos com tDCS e um com rTMS - avaliou os efeitos sobre o desejo alimentar, o apetite subjetivo e a ingestão alimentar. Ao todo, eles encontraram consistentemente uma supressão aguda nos escores de fissura alimentar e apetite auto-relatados medidos por avaliações ou escalas visuais analógicas (VAS). Há alguma indicação de que o efeito com tDCS pode ser mais específico para o desejo por doces. Mudanças na ingestão de alimentos têm sido bastante inconsistentes com uma única sessão de rTMS ou tDCS. No estudo mais longo até o momento com tDCS (8 dias), os autores encontraram uma redução de 14% no consumo de calorias (Jauch-Chara et al., 2014). Um viés importante em alguns estudos é o uso de um procedimento simulado sem qualquer fluxo atual como controle, em vez de estimulação simulada em áreas que são irrelevantes para a ingestão de alimentos, por exemplo. Como a estimulação é por vezes perceptível pelo paciente, não podemos excluir um efeito placebo em alguns casos.
Estudos com pacientes com transtornos alimentares até agora usaram apenas rTMS. Vários relatos de casos (Kamolz et al., 2008; McClelland et al., 2013b) e um estudo aberto (Van den Eynde e outros, 2013) (não incluído na tabela) sugerem potencial para EMTr em anorexia nervosa, mas os achados devem ser replicados em ensaios controlados por placebo. Para o caso de BN, um relato de caso inicial sugeriu benefícios potenciais com rTMS (Hausmann et al., 2004), mas isso não foi confirmado em um ensaio clínico subsequente que usou essa técnica por mais de 3 semanas (Walpoth et al., 2008) Um estudo de caso recente relatou efeitos benéficos usando rTMS de 10 Hz aplicado sobre um alvo diferente, o córtex pré-frontal dorsomedial, em um paciente refratário com BN (20 sessões, 4 semanas) (Downar et al., 2012). Esta região do cérebro representa um alvo promissor, dado seu papel geral no controle cognitivo, especificamente monitoramento de desempenho e seleção de ação (Bush e outros, 2000; Krug e Carter, 2012) e sua ligação com o curso clínico de AN e BN (McCormick et al., 2008; Goddard e outros, 2013; Lee et al., 2014).
3.2.3. Necessidades futuras: de estudos empíricos a abordagens racionais e mecanicistas
Os resultados desses estudos iniciais fornecem uma boa prova de conceito para a tradução da neuromodulação não invasiva no campo do comportamento alimentar. As aplicações potenciais podem ser o aprimoramento do controle cognitivo e das regiões subjacentes do cérebro para apoiar a manutenção bem-sucedida da perda de peso na obesidade (DelParigi et al., 2007; McCaffery et al., 2009; Hassenstab et al., 2012) ou reequilíbrio dos sistemas ventral e dorsal do encéfalo em AN e BN (Kaye et al., 2010). Embora o raciocínio geral seja bastante claro, as especificidades do uso da neuromodulação não invasiva no tratamento da obesidade e dos transtornos alimentares estão atualmente sob investigação e as melhores abordagens e protocolos ainda precisam ser definidos. A neuromodulação não invasiva poderia ser usada sozinha ou em combinação com outras estratégias, como terapia comportamental, treinamento cognitivo, condicionamento físico e nutrição, para criar efeitos sinérgicos. Além das aplicações terapêuticas, as técnicas de neuromodulação podem ser usadas para informar os mecanismos da doença, por exemplo, examinando o envolvimento causal de uma região específica em um dado processo cognitivo ou manifestação comportamental (Robertson e outros, 2003). Estudos recentes examinaram o potencial da TMS para quantificar respostas de recompensa (Robertson e outros, 2003e os resultados dessa linha de trabalho podem levar ao desenvolvimento de biomarcadores objetivos que podem ajudar a estudar os fenótipos alimentares.
Embora exista um alto potencial para futuros usos da neuromodulação no campo do comportamento alimentar, ainda há muitas limitações e questões em aberto. A cegueira é uma questão fundamental, questionada por um estudo de EMTr em desejo de comida e um estudo ETCC em que os sujeitos foram capazes de adivinhar a condição que receberam com uma precisão de 79% (Barth et al., 2011; Goldman et al., 2011). Estudos futuros devem considerar projetos paralelos para superar esse problema, ou pelo menos descartar a possibilidade de cegamento incompleto quando projetos crossover são usados. Outra necessidade de abordar em estudos futuros é a adição de mais resultados clinicamente significativos. EMTr e ETCC causaram mudanças em medidas que são sensíveis e válidas em um ambiente experimental, por exemplo, escalas analógicas visuais, mas sua relevância clínica permanece incerta.
Todos os estudos até o momento têm como alvo o DLPFC, como em outras aplicações de ETCC e EMTr em neuropsiquiatria. Há necessidade de explorar alvos adicionais; córtex pré-frontal dorsomedial / córtex cingulado anterior dorsal (DACC), regiões parietais e córtex insular anterior são particularmente promissoras. Ambos os rTMS e ETCC são atualmente otimizados para direcionar regiões do cérebro localizadas na superfície. Atingir estruturas cerebrais mais profundas pode ser mais viável com HD-ETCC, ou com dTMS para o caso de áreas de média profundidade, como o córtex insular (Zangen et al., 2005). Um método recentemente descrito para EMTr consiste em orientar a estimulação com base na conectividade funcional intrínseca determinada pela ressonância magnética do estado de repouso (Fox et al., 2012a; Fox et al., 2012b). Além de direcionar as regiões do cérebro sozinha, a neuromodulação não invasiva pode ser administrada com treinamento cognitivo simultâneo. Esta abordagem pode levar a mais efeitos funcionais (Martin et al., 2013; Martin et al., 2014) e é articularmente adequado para transtornos alimentares e obesidade, onde existem deficiências em domínios neurocognitivos específicos, tais como funções executivas, mesmo que o quadro seja complexo (Alonso-Alonso, 2013; Balodis et al., 2013). O uso de desempenho cognitivo e / ou formas de medir a atividade cerebral também pode facilitar o monitoramento do alvo e contribuir de forma geral para otimizar a entrega da neuromodulação. Um estudo recente de ETCC aponta nessa direção, com uma combinação de potenciais relacionados ao evento EEG e medidas comportamentais de desejo por comida e ingestão de alimentos (Lapenta et al., 2014).
Mais trabalho é necessário para entender as possíveis fontes de variabilidade na resposta à neuromodulação. A maioria dos participantes nestes estudos de rTMS / tDCS tem sido mulheres jovens, com IMC variável. Os efeitos do género continuam por abordar, sem comparações directas até agora entre mulheres e homens, mas as diferenças são provavelmente baseadas no efeito do género nos correlatos cerebrais do apetite (Del Parigi et al., 2002; Wang et al., 2009a). Ao estudar processos e mecanismos relacionados a alimentos, também é importante considerar a variabilidade subjacente na atividade cerebral relacionada ao estado metabólico. Como mencionado em tabela 4, os indivíduos foram estimulados tipicamente em um estado intermediário, ou seja, cerca de 2–4 h após uma refeição. Não se sabe se diferentes condições podem causar melhores resultados. Outro fator de confusão potencial que permanece sem solução é o papel da dieta. Pacientes com distúrbios alimentares e obesidade geralmente seguem dietas que podem ser bastante restritivas e, mais importante, podem ter efeitos substanciais na excitabilidade cerebral e também na sensibilidade / resposta à neuromodulação (Alonso-Alonso, 2013). Um fator adicional é se uma pessoa recebe STM ou ETCC em um estado de redução de peso ou em um estado estável ao peso, o que também teria consequências no estado cerebral em repouso e na resposta neuromodulatória (Alonso-Alonso, 2013). Por fim, em um nível mais técnico, a anatomia da cabeça individual pode alterar a transmissão elétrica ou eletromagnética. Esta questão foi amplamente abordada usando modelos computacionais de ETCC (Bikson et al., 2013). Uma preocupação particular a este respeito é se a gordura da cabeça, um tecido relativamente resistivo, poderia afetar a distribuição da densidade de corrente (Nitsche et al., 2008; Truong et al., 2013).
Quanto aos efeitos secundários, tanto a EMT como a ETCC são técnicas não invasivas, seguras e pouco dolorosas, muito bem toleradas na grande maioria dos casos (Nitsche et al., 2008; Rossi et al., 2009). Os efeitos adversos mais comuns com rTMS são cefaléias, que ocorrem aproximadamente em 25-35% de pacientes durante a estimulação por dlPFC, seguidos por dor cervical (12.4%) (Machii et al., 2006) Com a ETCC, uma proporção substancial de pessoas (> 50%) relatam sensações transitórias sob o eletrodo que podem ser definidas como formigamento, coceira, queimação ou dor, e geralmente são leves ou moderadas (Brunoni et al., 2011). Ao projetar um estudo, é importante excluir participantes com contra-indicações para receber TMS ou ETCC, e coletar eventos adversos de maneira sistemática. Existem questionários padronizados disponíveis para esse fim (Rossi et al., 2009; Brunoni et al., 2011). O efeito adverso mais preocupante da neuromodulação não invasiva é a indução de convulsão, que foi relatada apenas algumas vezes com EMTr (Rossi et al., 2009).
O campo da neuromodulação está se expandindo muito rapidamente e começou a cruzar fronteiras além da comunidade médica e de pesquisa para curiosos consumidores individuais e usuários recreativos. É importante que nós, a comunidade de cientistas que trabalham na neuromodulação, permaneçamos comprometidos em garantir a integridade da pesquisa e manter altos padrões éticos no uso desses métodos. A possibilidade de manipular o cérebro humano pode ser tão fascinante e tentadora quanto tentar uma nova dieta para refrear o apetite, mas é importante lembrar que o estado atual da ciência neste campo está longe de ser conclusivo. E, como importante, os dispositivos transcranianos não são brinquedos (Bikson et al., 2013).
4. Estratégias invasivas de neuromodulação: desenvolvimentos recentes e desafios atuais
4.1. Visão geral das estratégias de neuromodulação periférica no contexto da ingestão de alimentos e controle de peso
4.1.1. Alterações na sinalização vagal durante a obesidade
O controle homeostático da ingestão de alimentos envolve um complexo sistema de comunicação bidirecional entre a periferia e o sistema nervoso central que foi extensivamente revisado (Williams e Elmquist, 2012). O nervo vago, por conter principalmente aferentes neurônios que surgem do intestino, do pâncreas e do fígado, desempenha um papel fundamental nessa comunicação. Em indivíduos não obesos, receptores vagais quimiossensoriais (canais iônicos sensíveis ao ácido) e mecanossensoriais sinalizam a disponibilidade imediata de alimentos (Page et al., 2012). Além disso, vários hormônios, incluindo grelina, colecistocinina (CCK) e tirosina tirosina (PYY) têm a capacidade de ativar aferentes vagais (Blackshaw et al., 2007).
Além de um acúmulo excessivo de gordura, um corpo substancial de evidências sugere que a obesidade e / ou a dieta rica em gordura estão associadas à alteração das respostas periféricas aos nutrientes. Estudos em roedores submetidos a dieta hiperlipídica (DH), ou em obesidade induzida por dieta, mostram consistentemente efeitos supressores reduzidos de nutrientes intestinais na ingestão de alimentos em comparação com animais controle (Covasa e Ritter, 2000; Pouco, 2010). Isto está associado a uma sensibilidade reduzida de aferentes jejunais (principalmente vagais) à distensão de baixo nível e redução da excitabilidade de aferentes vagais jejunais identificados dentro do gânglio nodoso à exposição a CCK e 5-HT (Daly et al., 2011). Reduções correspondentes na expressão aferente vagal de receptores para CCK, 5-HT e outros peptídeos gastrintestinais anoréxicos foram relatadas no gânglio nodoso (Donovan e Bohland, 2009). Além disso, a HFD reduziu as respostas dos receptores de tensão vagal gástrica à distensão e aumentou o efeito inibitório da grelina nos aferentes vagais. Alternativamente, enquanto a leptina potencializou as respostas aferentes da mucosa vagal, a potenciação dos aferentes da mucosa pela leptina foi perdida após a DFF (Kentish et al., 2012). A perda da sinalização vagal aferente, juntamente com o processamento alterado dos sinais vagais no complexo dorsal do vagal, sugere que a reconfiguração dessas sensibilidades pela estimulação vagal crônica (ENV) pode reduzir o consumo excessivo.
4.1.2. Efeitos da estimulação vagal
A estimulação vagal cervical esquerda unilateral é aprovada para depressão resistente a tratamento e epilepsia intratável na União Europeia, nos Estados Unidos e no Canadá. Pacientes com epilepsia relataram alterações frequentes no comportamento alimentar com alteração nas preferências alimentares (Abubakr e Wambacq, 2008). Estes relatórios geraram investigações adicionais, inicialmente através de pura casualidade, que posteriormente utilizaram modelos animais para avaliar os efeitos da ENV na ingestão de alimentos e controle de peso relacionado (para tabelas sintéticas em estudos de ENV, por favor veja Val-Laillet e outros, 2010; McClelland e outros, 2013a). Os estudos originais em 2001 de Roslin e Kurian (2001) em cães e o outro de Krolczyk et al. (2001) em ratos sugeriu uma diminuição no ganho de peso ou perda de peso durante a estimulação vagal crônica. Surpreendentemente, apesar das diferentes abordagens cirúrgicas, os resultados demonstrados por esses autores foram idênticos. De fato, Roslin e Kurian (2001) utilizou uma colocação de manguito bilateral dentro do tórax (estimulando assim os troncos vagais dorsal e ventral) enquanto Krolczyk et al. (2001) usaram uma colocação cervical no único vago esquerdo para ser semelhante com a preparação clínica da epilepsia intratável. Desde esses estudos pioneiros, vários grupos de pesquisa, incluindo nós, publicaram resultados positivos usando vários locais de eletrodos, configuração de eletrodos e parâmetros de estimulação. A primeira tentativa de avaliar a localização adequada dos eletrodos no controle da ingestão alimentar foi realizada Laskiewicz et al. (2003). Eles demonstraram que a ENV bilateral é mais efetiva que a estimulação unilateral. Usando um modelo animal pré-clínico de grande porte, usamos estimulação vagal bilateral justa-abdominal no estudo longitudinal mais longo realizado até o momento. Mostramos que a estimulação do nervo vago diminuiu o ganho de peso, o consumo de alimentos e o desejo doce em minipigs adultos obesos (Val-Laillet e outros, 2010). Além disso, ao contrário de outros estudos realizados em modelos animais menores, a eficácia melhora com o tempo de uma maneira comparável à já exemplificada em pacientes com epilepsia intratável (Arle e Shils, 2011).
Infelizmente, os resultados positivos observados em quase todos os estudos pré-clínicos em animais não foram confirmados em humanos. Por causa de restrições regulatórias, todos os estudos em humanos foram realizados usando manguito vagal cervical esquerdo apenas com configurações de estimulação semelhantes ou intimamente idênticas àquelas usadas para depressão ou epilepsia. Apesar de usar estimulação a longo prazo, a perda de peso foi encontrada em cerca de metade dos indivíduos (Burneo et al., 2002; Pardo et al., 2007; Verdam et al., 2012). No momento, nenhuma explicação clara para esses assuntos não responsivos pode ser oferecida. Um estudo recente da Bodenlos et al. (2014) sugere que grandes indivíduos com IMC são menos responsivos ao ENV que os magros. De fato, em seu estudo, a VNS suprimiu a ingestão de alimentos apenas em pacientes magros.
Vários autores investigaram a base fisiológica da ENV com referência específica à colocação cervical esquerda do eletrodo. Vijgen et al. (2013) demonstraram em um elegante estudo que combinou imagens PET do tecido adiposo marrom (BAT) e uma coorte de pacientes com epilepsia VNS que o VNS aumenta significativamente o gasto energético. Além disso, a alteração no gasto energético estava relacionada com a mudança na atividade da BAT, sugerindo um papel para a BAT no aumento da VNS no gasto energético. Foi demonstrado que a ENV altera a atividade cerebral em todo o cérebro (Conway et al., 2012) e modular os sistemas monoaminérgicos (Manta et al., 2013) Em humanos, o rCBF (fluxo cerebral regional do cérebro) induzido por VNS esquerdo diminui no OFC lateral esquerdo e direito e no lobo temporal inferior esquerdo. Aumentos significativos foram encontrados também no cíngulo dorsal anterior direito, membro posterior esquerdo da cápsula interna / putâmen medial, giro temporal superior direito. Apesar da importância crítica dessas áreas para o controle da ingestão de alimentos e depressão, nenhuma correlação foi encontrada entre a ativação do cérebro e o resultado do escore de depressão após 12 meses de terapia VNS. Portanto, resta demonstrar que as mudanças observadas na atividade cerebral são fatores causais para explicar os efeitos da VNS. A demonstração em ratos de que VNS modula a memória afetiva relacionada à dor visceral (Zhang et al., 2013) pode representar um caminho alternativo que poderia explicar os efeitos benéficos observados em cerca de metade dos pacientes. Nossos primeiros estudos sobre a ativação cerebral após VNS bilateral juxta-abdominal realizada em suínos em crescimento (Biraben et al., 2008) a cintilografia com fótons gama única foi a primeira a avaliar os efeitos da ENV no cérebro não patológico. Mostramos a ativação de duas redes. O primeiro está associado ao bulbo olfatório e áreas de projeções olfatórias primárias. O segundo envolve áreas que são essenciais para integrar informações mecanossensoriais gastro-duodenais (hipocampo, pallidum), de modo a dar um valor hedônico a elas. Resultados semelhantes foram relatados em ratos usando PET (Dedeurwaerdere et al., 2005) ou MRI (Reyt et al., 2010) Ao contrário dos efeitos comportamentais que levam várias semanas para serem identificados, as alterações no metabolismo cerebral identificadas por imagens PET estavam presentes 1 semana apenas após o início da terapia VNS. Em nosso modelo suíno de VNS justa-abdominal, o córtex cingulado, putâmen, núcleo caudado e substância negra / área ventral tegmental, ou seja, a principal rede dopaminérgica meso-límbica de recompensa, apresentou alterações no metabolismo cerebral (Malbert, 2013; Divoux et al., 2014) (FIG. 4). A ativação maciça da rede de recompensa em um estágio inicial da estimulação crônica sugere que a imagem cerebral pode ser usada como uma ferramenta para otimizar os parâmetros de estimulação vagal.
Tal como acontece com várias outras terapias, o sucesso relativamente fraco da ENV em humanos obesos pode ser explicado por uma compreensão insuficiente da ação das ENV nas redes cerebrais que controlam a ingestão de alimentos. A tradução de modelos animais na prática clínica foi (também) rápida, sem pistas experimentais para um procedimento normalizado de estimulação. Por exemplo, como mencionado acima, os primeiros estudos em humanos foram realizados com estimulação vagal cervical unilateral, enquanto todos os estudos em animais sugeriram que a localização bilateral justa-abdominal para os manguitos estimulantes era mais apropriada. Além disso, ainda precisamos de dicas precoces para refinar os parâmetros de estimulação sem ter que esperar por mudanças no peso corporal. Pode-se especular que os métodos de imageamento cerebral, juntamente com o modelo computacional de VNS (Helmers e outros, 2012) pode ser de ajuda significativa para esta exigência clínica.
4.1.3. Efeitos do bloqueio vagal
Vários pacientes após a vagotomia realizada como uma cura para a doença da úlcera relatam perda de apetite a curto prazo; menos comumente, perda prolongada de apetite e perda adicional de peso ou falha na recuperação de peso foram observados (Gortz et al., 1990). A vagotomia troncular bilateral tem sido usada historicamente como tratamento para obesidade refratária a outras terapias e tem sido associada à saciedade e perda de peso (Kral et al., 2009). Com base nesta observação e embora tenha sido relatado que os efeitos no peso corporal são perdidos ao longo do tempo (Camilleri et al., 2008) e que a vagotomia troncular foi virtualmente ineficaz para reduzir a ingestão de alimentos sólidos (Gortz et al., 1990), a terapia de bloqueio vagal foi testada em humanos com o objetivo principal de reduzir o peso de obesos mórbidos. O bloqueio vagal foi realizado bilateralmente em nível abdominal com pulsos de corrente de alta frequência (5 kHz). O estudo de larga escala e longa duração denominado EMPOWER (Sarr et al., 2012) demonstraram que a perda de peso não foi maior no tratamento comparado ao controle. Apesar desta falha terapêutica, a terapia Vbloc em diabéticos tipo 2 (DM2) reduz o nível de HbA1c e hipertensão logo após a ativação do dispositivo (Shikora et al., 2013). Este benefício e a estabilidade da melhora ao longo do tempo sugerem que os mecanismos de ação podem ser, pelo menos em parte, independentes da perda de peso. Uma vez que esses parâmetros estão inteiramente relacionados à deposição de gordura e à vagotomia troncular, houve reduções significativas na deposição de gordura abdominal visceral induzida pela dieta (Stearns et al., 2012), é bem possível que os neurônios eferentes bloqueados pela terapia possam ser responsáveis pelas melhorias observadas em pacientes com DM2.
4.2. Estado da arte da estimulação cerebral profunda (DBS) e seu potencial para combater a obesidade e os transtornos alimentares
4.2.1. Visão geral sobre o estado da arte em DBS
4.2.1.1. Aplicações terapêuticas atuais do DBS
A estimulação cerebral profunda (DBS) é uma técnica baseada em eletrodos implantados para o tratamento de distúrbios neuromotores, como a doença de Parkinson (DP), bem como a epilepsia, ao mesmo tempo em que se mostra promissora para distúrbios psicológicos como depressão resistente ao tratamento (TRD) e distúrbios obsessivo-compulsivos ( OCD) (Perlmutter e Mink, 2006).
O núcleo subtalâmico (STN) é comumente direcionado para a DP, enquanto o núcleo anterior do tálamo (ANT), cingulado subgenual (Cg25) e nucleus accumbens (Nac) são direcionados respectivamente para epilepsia, TRD e TOC (FIG. 5). A penetração do DBS, cerca de 10,000 por ano em todo o mundo, é minúscula em comparação com a prevalência de DP resistente ao tratamento, epilepsia e distúrbios psiquiátricos (ver allcountries.org; TRD: Fava, 2003; PD: Tanner e outros, 2008; TOC: Denys et al., 2010). Esta seção tem como objetivo identificar esses desenvolvimentos tecnológicos e seu potencial para combater a obesidade e os transtornos alimentares.
4.2.1.2. Planejamento de cirurgia tradicional no DBS
Na tradicional estrutura de terapia cerebral profunda (DBT), a ressonância magnética cerebral pré-operatória é adquirida, uma armação estereotáxica é afixada ao paciente, que então é submetida a uma tomografia computadorizada, e a trajetória de inserção é definida com base nas modalidades registradas e em um atlas cerebral profundo. em formato impresso (Sierens et al., 2008). Esse arcabouço restringe a escolha da abordagem, e o planejamento cirúrgico envolve considerável cálculo mental pelo cirurgião. A prática moderna de DBS baseia-se em registros intra-operatórios de microeletrodos (MER) para confirmação, ao custo de tempos de operação estendidos e maior potencial para complicações (Lyons et al., 2004). Embora o uso do MER seja comum na DP, o feedback sobre o sucesso do direcionamento não é possível para muitos transtornos não motores.
4.2.1.3. Potenciais complicações do DBS
Em abordagens tradicionais e guiadas por imagens, o direcionamento não leva em conta a mudança do cérebro, e essa negligência leva a um aumento do risco de complicações. Enquanto o deslocamento do cérebro pode ser insignificante sob algumas condições (Petersen et al., 2010), outros estudos sugerem que mudanças de até 4 mm podem ocorrer (Miyagi et al., 2007; Khan et al., 2008). O pior caso é uma complicação cerebrovascular, especialmente quando múltiplas trajetórias são usadas durante a exploração (Hariz, 2002). Além disso, o risco de penetração de uma parede ventricular é uma consideração importante (Gologorsky e outros, 2011), que se correlaciona fortemente com sequelas neurológicas. Apesar do exposto, o DBS ainda apresenta uma taxa de complicações relativamente baixa em comparação à cirurgia bariátrica (Gorgulho et al., 2014) e inovações recentes do DBS irão melhorar consideravelmente a segurança e a precisão desta cirurgia.
4.2.2. Inovações recentes do DBS e terapias emergentes do DBS
Diversas técnicas inovadoras têm sido propostas na DBS guiada por imagem, melhorando os aspectos funcionalmente descritivos do planejamento cirúrgico. A maioria dos grupos enfatiza apenas um pequeno número dessas técnicas de uma só vez, que incluem o 1, um atlas de cérebro profundo digital que representa estruturas cerebrais profundas em humanos (D'Haese et al., 2005; Chakravarty et al., 2006) e modelos animais, como o porco (Saikali et al., 2010); 2) um modelo de superfície, com estatísticas de forma, para registrar um atlas aos dados do paciente (Patenaude e outros, 2011); 3) um banco de dados eletrofisiológico com coordenadas de destino bem sucedidas (Guo et al., 2006); 4) um modelo de estruturas venosas e arteriais, identificadas a partir da combinação de imagens ponderadas por suscetibilidade e imagens angiográficas por ressonância magnética de tempo de vôo (Bériault et al., 2011); 5) RM multi-contraste que delineia diretamente as estruturas dos gânglios da base através de imagens co-registradas ponderadas em T1, R2 * (1 / T2 *) e na fase / magnitude de suscetibilidade (Xiao et al., 2012); 6) a validação da terapia cerebral profunda através de ensaios em animais, principalmente confinados a roedores (Bove e Perier, 2012) mas também aplicado a (mini) suínos (Sauleau et al., 2009a; Knight et al., 2013); 7) simulação computacional do DBS (McNeal, 1976; Miocinovic et al., 2006), utilizando um modelo de elementos finitos de distribuição de voltagem do eletrodo estimulante, bem como um modelo anatômico do tecido neural estimulado; e 8) planejamento de cirurgia conectomizada para DBS (Henderson, 2012; Lambert et al., 2012), onde os tratos de substância branca específicos do paciente identificados a partir de imagem de tensor / espectro de difusão (DTI / DSI) são explorados para direcionamento eficaz.
As tecnologias acima se referem ao planejamento pré-operatório; Entretanto, muito pouco esforço foi dedicado à precisão intraoperatória. A principal exceção é a DBS intraoperatória guiada por RM (ioMRI), proposta em Starr et al. (2010), usando um quadro compatível com MRI. Outro desenvolvimento intraoperatório recente é administração de terapia de cérebro profundo em circuito fechado, baseado em feedback elétrico ou neuroquímico (Rosin e outros, 2011; Chang et al., 2013).
Por fim, terapias altamente seletivas têm sido propostas para o tratamento da epilepsia, que tem como alvo genes mutados que modulam os canais iônicos (Pathan e outros, 2010).
Terapias que abordam vias moleculares específicas da DP (LeWitt et al., 2011) e TRD (Alexander et al., 2010) também estão sendo desenvolvidos. Nesse tipo de terapia cerebral profunda, a estimulação elétrica é substituída pela infusão de substâncias que modulam a neurotransmissão localmente.
4.2.3. Aplicabilidade do DBS no contexto da obesidade e transtornos alimentares
4.2.3.1. Os efeitos do DBS no comportamento alimentar e no peso corporal
Em uma revisão abrangente, McClelland et al. (2013a) apresentou evidências de estudos em humanos e animais sobre os efeitos da neuromodulação no comportamento alimentar e no peso corporal. Quatro estudos observaram melhora clínica e ganho de peso em pacientes com anorexia nervosa (AN) tratados com DBS (no Cg25, Nac, ou cápsula / estriado ventral - VC / VS) (Israel et al., 2010; Lipsman et al., 2013; McLaughlin e outros, 2013; Wu et al., 2013); um único relato de caso mostrou uma perda de peso significativa em um paciente tratado com DBS que sofria de transtornos obsessivo-compulsivos (Mantione et al., 2010); e onze estudos relataram excesso de ingestão e / ou aumento de cravings, ganho de peso e IMC após DBS do STN e / ou globus pallidus - GP (Macia et al., 2004; Tuite et al., 2005; Montaurier e outros, 2007; Novakova e outros, 2007; Bannier et al., 2009; Sauleau et al., 2009b; Walker et al., 2009; Strowd et al., 2010; Locke et al., 2011; Novakova e outros, 2011; Zahodne et al., 2011). Em pacientes tratados para DP, podemos supor que a diminuição na atividade motora e, portanto, no gasto de energia, poderia explicar parte do aumento do ganho de peso, embora Amami et al. (2014) Recentemente, sugeriu que a compulsão alimentar pode estar relacionada especificamente à estimulação de STN.
Entre os estudos em animais 18 (principalmente ratos) que avaliam a ingestão de alimentos e pesam mais DBS (McClelland e outros, 2013a), apenas dois estimularam o Nac ou estriado dorsal, enquanto os demais focaram no hipotálamo lateral (LHA) ou ventromedial (vmH). Halpern et al. (2013) mostrou que DBS de Nac pode reduzir a compulsão alimentar, enquanto van der Plasse et al. (2012) Curiosamente revelou efeitos diferentes sobre a motivação açúcar e ingestão de alimentos de acordo com a sub-área de NAC estimulada (core, lateral ou concha medial). A estimulação de LHA induziu principalmente ingestão de alimentos e ganho de peso (Delgado e Anand, 1953; Mogenson, 1971; Stephan et al., 1971; Schallert, 1977; Halperin et al., 1983), Apesar de Sani et al. (2007) mostrou um ganho de peso diminuído em ratos. A estimulação com vmH diminuiu a ingestão de alimentos e / ou ganho de peso na maioria dos casos (Brown et al., 1984; Stenger et al., 1991; Bielajew e outros, 1994; Ruffin e Nicolaidis, 1999; Lehmkuhle e outros, 2010), mas dois estudos mostraram aumento da ingestão de alimentos (Lacan e outros, 2008; Torres et al., 2011).
Tomycz et al. (2012) publicou os fundamentos teóricos e design do primeiro estudo piloto humano destinado a utilizar DBS para combater especificamente a obesidade. Resultados preliminares deste estudo (Whiting e outros, 2013) indicam que o DBS da LHA pode ser aplicado com segurança a humanos com obesidade intratável e induzir alguma perda de peso em ambientes metabolicamente otimizados. Dois ensaios clínicos em DBS para AN também estão em andamento, de acordo com Gorgulho et al. (2014), que demonstram que o DBS é um tema quente e uma estratégia alternativa promissora para combater a obesidade e os transtornos alimentares.
4.2.3.2. O que o futuro tem para oferecer
A maioria dos estudos DBS, que visam modificar o comportamento alimentar ou o peso corporal em modelos animais, foi realizada de uma a várias décadas atrás, concentrando-se quase exclusivamente no hipotálamo, que desempenha um papel crucial nas regulamentações homeostáticas. A explosão de estudos funcionais de imagens do cérebro e a descrição de anomalias cerebrais nos circuitos de recompensa e dopaminérgicos de indivíduos que sofrem de obesidade ou distúrbios alimentares mostram que as regulamentações hedônicas são de extrema importância para o controle da ingestão de alimentos.
O tratamento mais eficaz contra a obesidade continua sendo a cirurgia bariátrica e, especialmente, a cirurgia de bypass gástrico. Temos muito a aprender com a eficácia deste tratamento em termos de mecanismos cerebrais e potenciais alvos para DBS, e estudos recentes conseguiram descrever a remodelação induzida por cirurgia de respostas cerebrais a recompensa alimentar, fome ou saciedade (Geliebter, 2013; Frank et al., 2014; Scholtz et al., 2014). O Nac e o PFC fazem parte das áreas do cérebro impactadas. Knight et al. (2013) mostrou em porcos que DBS do Nac pode modular a atividade de áreas do cérebro psiquiatricamente importantes, tais como o PFC, para o qual anomalias foram descritas em humanos obesos (Le et al., 2006; Volkow et al., 2008) e minipigs (Val-Laillet e outros, 2011). Todos os aprimoramentos do DBS descritos anteriormente ajudarão a direcionar as melhores estruturas e a lidar com a mudança do cérebro, e modelos animais de grande porte, como o minipig, são um recurso para aperfeiçoar as estratégias cirúrgicas.
Núcleos basais têm uma complexa 'somatotopia' (Choi et al., 2012), e DA liberação espacial e temporal envolve microcircuitos neurais distintos dentro de sub-regiões desses núcleos (Besson et al., 2010; Bassareo et al., 2011; Saddoris et al., 2013), o que significa que pequenos erros em termos de segmentação podem ter consequências dramáticas em termos de redes neurais e processos de neurotransmissão impactados. Uma vez que este desafio seja alcançado, terapias cerebrais altamente inovadoras podem ter como alvo algumas funções do sistema dopaminérgico, por exemplo, que é alterado em pacientes que sofrem de obesidade (Wang et al., 2002; Volkow et al., 2008) e modelos animais de desejos compulsivos ou compulsão (Avena e outros, 2006; Avena e outros, 2008), com o objetivo de normalizar os processos funcionais do sistema DA (como no Parkinson para os distúrbios motores). Embora as descobertas relacionadas à obesidade e às anormalidades da DA pareçam algumas vezes inconsistentes, é provavelmente porque interpretações ou comparações incorretas foram feitas. A maioria das discrepâncias na literatura DA surgiu devido a diferentes estágios patológicos (diferentes graus de obesidade com diferentes comorbidades, déficit de recompensa vs. fenótipos de excesso), processos cerebrais (atividade basal vs. resposta a estímulos alimentares) ou processos cognitivos (gostar vs. desejo, consumo ocasional vs. consumo habitual) foram comparados. Antes de propor uma estratégia de DBS, é necessário fenotipar os pacientes em termos de circuitos / funções neurais impactados. Por exemplo, o fenótipo de sensibilidade à recompensa individual pode determinar o alvo do tratamento em termos de mudança cerebral alvo (ou seja, aumento / diminuição da responsividade das regiões DA para fenótipos de déficit vs. excesso, respectivamente). Em outros pacientes para os quais não há alteração do circuito de recompensa, mas anormalidades neurais em centros metabólicos (como o hipotálamo), a estratégia DBS pode ser completamente diferente (por exemplo, modular a atividade de LHA ou vMH em pacientes com AN ou obesos para estimular ou diminuir a ingestão de alimentos, respectivamente).
Neurofeedback de fMRI em tempo real combinado com terapia cognitiva (cf. Seção 3.1) também pode ser usado para terapia DBS de ciclo fechado. Mesmo que nunca tenha sido testado em nosso conhecimento, a eficácia de direcionar núcleos específicos para DBS pode ser validada através de sua capacidade de melhorar os processos cerebrais e cognitivos em tempo real relacionados ao autocontrole sobre estímulos alimentares altamente palatáveis (Mantione et al., 2014). Essa abordagem pode ser usada para ajustar com precisão os parâmetros e a localização do DBS para maximizar seu impacto em tarefas ou processos cognitivos específicos (por exemplo, autocontrole sobre alimentos apetitosos).
No geral, esses dados oferecem um grande campo de pesquisa e desenvolvimentos para melhorar a cirurgia de DBS e torná-la, um dia, uma alternativa mais segura, flexível e reversível à cirurgia bariátrica clássica.
5. Discussão geral e conclusões: o cérebro no centro da pesquisa, prevenção e terapia no contexto da obesidade e transtornos alimentares
Como descrito nesta revisão, as abordagens de neuroimagem e neuromodulação são ferramentas emergentes e promissoras para explorar os fatores de vulnerabilidade neural e anomalias cerebrais relacionadas à obesidade e, eventualmente, fornecer estratégias terapêuticas inovadoras para combater a obesidade e a disfunção erétil. As diferentes seções deste artigo de revisão podem levantar várias questões em termos de implementação dessas ferramentas em pesquisa fundamental, programas de prevenção e planos terapêuticos. Como essas novas tecnologias e abordagens exploratórias podem encontrar um lugar dentro do fluxo de trabalho médico atual, da prevenção ao tratamento? Quais são os requisitos para sua implementação, para qual valor agregado em comparação com as soluções existentes, e onde eles poderiam se encaixar no plano terapêutico atual? Para responder a essas perguntas, propomos iniciar três debates que inevitavelmente precisarão de mais trabalho e reflexão. Primeiro, discutiremos a possibilidade de identificar novos marcadores biológicos das principais funções cerebrais. Em segundo lugar, vamos destacar o papel potencial da neuroimagem e neuromodulação na medicina individualizada para melhorar as vias clínicas e estratégias. Terceiro, apresentaremos as questões éticas inevitavelmente concomitantes ao surgimento de novas terapias de neuromodulação em humanos.
5.1. Para novos marcadores biológicos?
"É muito mais importante saber que pessoa a doença tem do que a doença que ela tem." Essa citação de Hipócrates traz a quintessência da medicina preventiva. De fato, previsão confiável e prevenção eficiente são o objetivo final em saúde pública. Da mesma forma, diagnóstico preciso, prognóstico e tratamento são obrigatórios para uma boa prática médica. Mas tudo isso não pode ser alcançado sem um bom conhecimento dos fenótipos individuais saudáveis e doentes (ou em risco), o que pode ser alcançado através da descrição e validação de marcadores biológicos consistentes.
Estudos psiquiátricos descreveram extensivamente a sintomatologia, assim como os fatores de risco ambientais e comportamentais subjacentes à DE, enquanto a obesidade foi descrita através das lentes de múltiplas disciplinas como uma doença multifatorial com etiologia complexa. Apesar de todo esse conhecimento, biomarcadores precisos ou critérios clínicos ainda são escassos e índices obsoletos (como o IMC) ainda são usados em todo o mundo para definir e categorizar os pacientes. No entanto, como lembrado por Denis e Hamilton (2013), muitas pessoas classificadas como obesas (IMC> 30) são saudáveis e não devem ser tratadas e classificadas como doentes. Pelo contrário, os indivíduos que não são considerados em risco com os critérios clínicos clássicos podem mostrar uma vulnerabilidade real com marcadores mais precisos, conforme descrito para o subfenótipo TOFI (ou seja, magro por fora, gordura por dentro ), caracterizando indivíduos com risco metabólico aumentado com massa corporal, IMC e circunferência da cintura normais, mas com adiposidade abdominal e gordura ectópica que a fenotipagem por RM e RM pode ajudar a diagnosticar (Thomas et al., 2012). No contexto da neuroimagem, os fatores de vulnerabilidade neural poderiam ajudar a prever um risco de ganho de peso adicional ou a suscetibilidade de contrair um relacionamento contencioso com os alimentos, conforme descrito Hamburguer e Stice (2014). Por razões óbvias, práticas e econômicas, essa abordagem não poderia ser usada para uma triagem sistemática, mas poderia ser proposta para assuntos que estão particularmente em risco, devido a um motivo genético ou ambiental desfavorável. Uma vez que os biomarcadores plasmáticos associados à obesidade do cérebro foram associados a habilidades neurocognitivas (Miller e outros, 2015), sua detecção pode advogar a coleta de biomarcadores funcionais adicionais no nível do cérebro e contribuir para um diagnóstico passo a passo. A identificação de fatores de risco neurais em pessoas em risco, de preferência na idade jovem, pode orientar outras intervenções (por exemplo, terapia cognitiva) para o tratamento pré-sintomático da obesidade ou transtornos alimentares. Por exemplo, o fenótipo de sensibilidade à recompensa pode ditar o alvo do tratamento em termos de mudança no objetivo do cérebro (isto é, aumento / diminuição da responsividade das regiões de recompensa para fenótipos de déficit vs. excesso, respectivamente). Outro exemplo é o caso de pacientes que apresentam sintomas comuns a diferentes doenças e para os quais são necessárias explorações específicas. Algumas doenças gastrointestinais comumente imitam a apresentação de transtornos alimentares, o que incita o clínico a considerar um amplo diagnóstico diferencial ao avaliar um paciente por um transtorno alimentar (Bern e O'Brien, 2013). Novos marcadores neuropsiquiátricos, conseqüentemente, ajudariam no diagnóstico e deveriam ser adicionados à bateria de critérios de decisão disponíveis.
Abordagens Omics, referindo-se a plataformas tecnológicas inovadoras, como genética, genômica, proteômica e metabolômica, podem fornecer dados extensivos dos quais o cálculo pode levar à formulação de novos biomarcadores para previsão e diagnóstico (Katsareli e Dedoussis, 2014; Cox et al., 2015; van Dijk et al., 2015). Mas a integração entre as tecnologias ômicas e de imagem deve potencializar a definição desses biomarcadores, através da identificação de metabolismos e culpados específicos do órgão (especialmente específicos do cérebro) associados a doenças (Hannukainen et al., 2014). Conforme descrito na primeira seção desta revisão, os fatores de vulnerabilidade neural podem aparecer antes do aparecimento de disfunção erétil ou problemas de peso, destacando a possível existência de preditores subliminares que as imagens cerebrais só podem revelar.
Radiomics é uma nova disciplina que se refere à extração e análise de grandes quantidades de recursos avançados de imagens quantitativas com alto rendimento de imagens médicas obtidas com tomografia computadorizada, PET ou ressonância magnética estrutural e funcional (Kumar et al., 2012; Lambin e outros, 2012). Radiomics foi inicialmente desenvolvido para decodificar fenótipos tumorais (Aerts et al., 2014), incluindo tumores cerebrais (Coquery et al., 2014), mas poderia ser aplicada a outras áreas médicas do que à oncologia, como transtornos alimentares e obesidade. Como lembrado em Seção 2.2, a combinação de modalidades de imagem tem potencial para futuros estudos para decifrar os mecanismos neuropatológicos de uma doença ou distúrbio. Radiomics (ou neuromics quando aplicado a imagens do cérebro) poderia fundir no mesmo indivíduo algumas informações sobre a atividade cerebral e os processos cognitivos (via fMRI, fNIRS, PET ou SPECT) Seção 2.1disponibilidade de neurotransmissores, transportadores ou receptores (via PET ou SPECT) Seção 2.2), diferenças focais na anatomia do cérebro (via morfometria baseada no voxel - VBM) ou conectividade (via imageamento do tensor do difusor - DTI) (Karlsson et al., 2013; Shott et al., 2015), estado inflamatório cerebral (via PET ou MRI) (Cazettes e outros, 2011; Amhaoul e outros, 2014Com base nessas informações multimodais, a neuromics poderia gerar ainda mapeamento sintético do cérebro para fornecer uma visão integrada / holística sobre as anomalias cerebrais associadas à perda do controle da ingestão de alimentos ou ED. Além disso, essa combinação de informações neurológicas pode ajudar a esclarecer algumas discrepâncias entre os estudos, ou achados aparentemente inconsistentes, como os destacados na literatura, relacionando IMC e sinalização de DA, por exemplo. De fato, essas discrepâncias podem depender da interpretação de estudos que examinaram diferentes aspectos da sinalização da dopamina, ou que compararam processos (associados a funções cognitivas) que não eram comparáveis.
Esses biomarcadores poderiam ser usados para fenotipar pacientes com diagnóstico de obesidade e / ou disfunção erétil, bem como estabelecer outras intervenções específicas para o prognóstico. Eles também poderiam ser usados em programas de prevenção para identificar indivíduos com fatores de vulnerabilidade neural e fornecer algumas recomendações para evitar o aparecimento de problemas comportamentais e de saúde. Em termos de terapia, a radiômica / neurômica também pode ser usada antes de selecionar o (s) alvo (s) cerebrais para a neuromodulação, porque as informações coletadas através deste método podem ajudar a prever as conseqüências da neuroestimulação na ativação de redes neurais ou na modulação da neurotransmissão.
5.2. Neuroimagem e neuromodulação no âmbito da medicina personalizada
A medicina personalizada (ou individualizada) é um modelo médico que propõe a personalização dos cuidados de saúde utilizando todas as informações clínicas, genéticas e ambientais disponíveis, sendo as decisões, práticas e / ou produtos médicos adaptados ao paciente individual. Como lembrado por Cortese (2007)a medicina individualizada ocupa uma posição central na evolução dos cuidados de saúde nacionais e globais no século 21, e essa afirmação é particularmente verdadeira para os distúrbios e doenças nutricionais, dado o ônus social e econômico que a obesidade representa no mundo, por exemplo, como bem como a complexidade e diversidade de fenótipos obesos (Blundell e Refrigeração, 2000; Pajunen et al., 2011) Os avanços no poder computacional e nas imagens médicas estão abrindo caminho para tratamentos médicos personalizados que consideram as características genéticas, anatômicas e fisiológicas do paciente. Além desses critérios, as medidas cognitivas relacionadas ao comportamento alimentar (ver Gibbons et al., 2014 para uma revisão) deve ser usado em conjunto com imagens do cérebro, pois a vinculação de dados de imagem com processos cognitivos (ou medidas biológicas) pode potencializar o poder de análise e discriminação.
Uma vez que o paciente e a doença são bem retratados, surge a questão da melhor terapia adequada. Evidentemente, a história individual (e notadamente tentativas terapêuticas anteriormente malsucedidas) é particularmente importante. Há graduação tanto na gravidade da doença quanto no grau de invasividade dos tratamentos disponíveis (FIG. 6UMA). Obviamente, os requisitos básicos para um estilo de vida saudável (dieta equilibrada, atividade física mínima, bom sono e vida social, etc.) são muitas vezes difíceis de alcançar para muitas pessoas e nunca são suficientes para aqueles que foram além de um limite específico na progressão da doença. . O plano de tratamento terapêutico clássico inclui então intervenções psicológicas e nutricionais, tratamentos farmacológicos e, em pacientes farmacorrecuperáveis, o próximo passo lógico é a cirurgia bariátrica (para obesidade mórbida) ou hospitalização (para transtornos alimentares graves). Todas as estratégias de neuroimagem e neuromodulação apresentadas nesta revisão podem se encaixar no plano terapêutico possível em diferentes níveis, portanto em diferentes estágios de uma doença, desde a identificação de características de vulnerabilidade neural até o tratamento de formas graves da doença (FIG. 6UMA). Além disso, como ilustrado em FIG. 6B, todas as abordagens de neuromodulação apresentadas não visam as mesmas estruturas ou redes cerebrais. O PFC, que é o principal alvo das estratégias de neuromodulação transcraniana (por exemplo, TMS e ETCC), envia projeções inibitórias para a rede orexígena, mas também tem um papel importante no humor, avaliação de estímulos alimentares, processos de tomada de decisão, etc Enquanto neurofeedback rtfMRI poderia mirar virtualmente em qualquer região do cérebro de tamanho moderado, os estudos existentes focalizam principalmente o CPF, o estriado ventral, mas também o córtex cingulado, que é muito importante para os processos de atenção. Por fim, no contexto dos distúrbios nutricionais, a própria DBS pode ter como alvo estruturas cerebrais profundas muito diferentes, como recompensa ou regiões homeostáticas (FIG. 6B). Como consequência, a escolha de uma estratégia de neuromodulação não pode se basear em um único critério (por exemplo, equilíbrio entre a gravidade da doença - por exemplo, IMC elevado com comorbidades - e a capacidade de invasão da terapia), mas em vários critérios de avaliação, alguns dos quais são diretamente relacionado ao fenótipo do paciente e alguns outros à interação entre o paciente e a opção terapêutica (FIG. 6C). Para alguns pacientes obesos, estimular o hipotálamo via DBS, por exemplo, pode ser ineficaz ou contraproducente se sua condição tiver raízes em anomalias do circuito de recompensa do cérebro. Consequentemente, há um grande perigo (o mínimo é perder tempo e dinheiro, e o pior é piorar a condição do paciente) em testar a neuromodulação em pacientes antes de saber qual processo de regulação atingir - e se o paciente de fato desenvolve anomalias neurocomportamentais iatrogênicas relacionadas a este processo.
No futuro, os modelos computacionais de redes cerebrais devem desempenhar um papel importante na integração, reconstrução, computação, simulação e previsão de dados cerebrais estruturais e funcionais de várias modalidades de imagem, de indivíduos individuais para populações clínicas inteiras. Tais modelos poderiam integrar funcionalidades para a reconstrução de conectividade estrutural a partir de dados tractográficos, a simulação de modelos de massa neural conectados por parâmetros realísticos, o cálculo de medidas individualizadas usadas em imagens do cérebro humano e sua visualização científica baseada na web (ex: The Virtual Brain, Jirsa et al., 2010), levando eventualmente à modelagem e previsões pré-operatórias no campo da neuromodulação terapêutica.
5.3. Ética relacionada a novas ferramentas diagnósticas e terapêuticas
Conforme descrito neste trabalho, a batalha contra a obesidade e os transtornos alimentares deu origem a muitos novos desenvolvimentos interdisciplinares. Novos tratamentos menos invasivos (em comparação com a cirurgia bariátrica clássica, por exemplo) estão sob escrutínio em pesquisas e clínicas. No entanto, uma atitude crítica sólida em relação a essas novas técnicas deve ser mantida especialmente antes de sua aplicação clínica. Como lembrado em Seção 3.2, mesmo técnicas de neuromodulação minimamente invasivas não são brinquedos (Bikson et al., 2013) e podem ter consequências neuropsicológicas que não são anódinas. Devido à nossa atual incapacidade de compreender os meandros das modulações cerebrais e suas consequências nos processos cognitivos, no comportamento alimentar e nas funções corporais, é fundamental lembrar outro aforismo de Hipócrates: “primeiro não faça mal”. Outros estudos pré-clínicos em modelos animais relevantes (por exemplo, modelos suínos, Sauleau et al., 2009a; Clouard et al., 2012; Ochoa et al., 2015) são, portanto, obrigatórios, juntamente com extensos programas de imageamento cerebral para revelar os fenótipos e histórias individuais (FIG. 6D) que poderia moldar programas de prevenção e possivelmente justificar o uso da terapia de neuromodulação.
Para ser implementado no plano de tratamento terapêutico contra obesidade e transtornos alimentares, as estratégias de neuromodulação devem ter escores de avaliação mais altos do que opções clássicas, e essa avaliação deve integrar vários critérios como aceitabilidade, invasividade, natureza técnica (isto é, tecnologias e habilidades necessárias), reversibilidade, custo, eficácia, adaptabilidade e, finalmente, adequação com o paciente (FIG. 6C). As principais vantagens das abordagens de neuromodulação em comparação com a cirurgia bariátrica clássica são: invasividade mínima (por exemplo, DBS não requer sistematicamente anestesia geral e leva a menos comorbidades do que um bypass gástrico), alta reversibilidade (neuromodulação pode ser interrompida imediatamente se problemática - mesmo embora a inserção de eletrodos cerebrais profundos possam induzir lesões residuais durante a descida), adaptabilidade / flexibilidade (o alvo cerebral e / ou os parâmetros de estimulação podem ser facilmente e rapidamente modificados). Mas essas vantagens não são suficientes. O equilíbrio custo / vantagem de cada abordagem deve ser estudado com precisão e a eficiência (cruzamento entre eficácia e nível de investimento, ou seja, tempo, dinheiro, energia) da técnica alternativa para melhorar a expectativa de vida deve competir com a das técnicas clássicas. Os métodos de neuroimagem e neuromodulação minimamente invasivos e menos dispendiosos devem receber um interesse particular, pois permitirão uma penetração mais importante e difundida nos sistemas e populações de saúde. Demos o exemplo de fNIRS e ETCC como tecnologias não invasivas, relativamente baratas e portáteis, em comparação com outras modalidades de imagem e neuromodulação que são caras, dependentes de infraestruturas de alta tecnologia e, consequentemente, não prontamente disponíveis. Além disso, é importante lembrar que, no caso da cirurgia bariátrica, o objetivo não é perder o maior peso possível, mas limitar a mortalidade e as comorbidades associadas à obesidade. Algumas opções terapêuticas podem ser menos eficazes do que a cirurgia bariátrica clássica para perder peso rapidamente, mas podem ser tão eficientes (ou até melhores) para melhorar a saúde a longo prazo, o que significa que os critérios de sucesso dos estudos (pré) clínicos devem ser revisados ou ampliado com critérios relacionados à melhoria dos processos neurocognitivos e comportamento de controle, ao invés de mera perda de peso (o que é muito frequente).
Mais uma vez, muitas pessoas obesas estão satisfeitas com suas próprias vidas / condições (às vezes injustamente) e alguns obesos são de fato completamente saudáveis. De fato, fenômenos sociológicos recentes, especialmente na América do Norte, levaram, por exemplo, ao surgimento de movimentos de aceitação de gordura (Kirkland, 2008) Tal fenômeno está longe de ser anedótico ou menor em termos de impacto sociológico na política e nos sistemas de saúde, porque enfoca a consciência dos direitos civis, o livre-arbítrio e a discriminação, ou seja, questões que afetam diretamente muitas pessoas (nos EUA, dois terços de a população está com sobrepeso, um terço é obesa). Em primeiro lugar, algumas pessoas podem perceber a prevenção e o diagnóstico baseados em neuroimagem como ferramentas estigmatizantes, que precisam focar a comunicação científica nos objetivos principais desta abordagem, ou seja, melhorar a detecção de vulnerabilidades e as soluções de saúde. Em segundo lugar, qualquer que seja o método empregado, modificar artificialmente a atividade cerebral não é trivial, porque a intervenção pode modificar funções conscientes e inconscientes, autocontrole e processos de tomada de decisão, o que é muito diferente do objetivo de corrigir funções motoras, como para DBS e Mal de Parkinson. Impostos sobre refrigerantes e outras medidas dissuasivas para combater a obesidade são geralmente impopulares e reprovadas, porque às vezes são percebidas como paternalismo e uma afronta ao livre-arbítrio (Parmet, 2014) Mas vamos pensar sobre a neuromodulação: em vez de aumentar o valor monetário dos alimentos saborosos, o objetivo da neuromodulação é diminuir o valor hedônico que as pessoas atribuem a esses alimentos, dentro seu cérebro. Devemos prever que uma tecnologia que possa mudar ou corrigir processos mentais irá inexoravelmente lançar um debate sério sobre a bioética, similarmente à clonagem, células-tronco, organismos geneticamente modificados e terapia gênica. Cientistas, sociólogos e bioeticistas devem estar prontos para responder a essas questões porque novas ferramentas e terapias exploratórias não podem encontrar seu lugar sem serem aceitas em todos os níveis da sociedade, ou seja, pacientes individuais, autoridades médicas, política e opinião pública. Mesmo que a decisão de ser submetido a uma terapia particular pertença ao paciente, as decisões individuais são sempre influenciadas por idéias veiculadas em todos os níveis da sociedade, e as autoridades médicas devem aprovar todas as terapias. Em um artigo recente, Petersen (2013) afirmou que o rápido desenvolvimento das ciências da vida e tecnologias relacionadas (incluindo neuroimagem) sublinhou as limitações das perspectivas e do raciocínio da bioética para abordar questões normativas emergentes. O autor defende uma sociologia normativa do bio-conhecimento que poderia se beneficiar dos princípios da justiça, beneficência e não-maleficência, bem como sobre o conceito de direitos humanos (Petersen, 2013). Mesmo que algumas abordagens não sejam biologicamente invasivas, elas podem ser psicológica e filosoficamente invasivas.
5.4. Conclusão
As tecnologias e idéias apresentadas neste documento reúnem a declaração e as conclusões de Schmidt e Campbell (2013), ou seja, o tratamento de transtornos alimentares e obesidade não pode permanecer "sem cérebro". Uma abordagem de biomarcadores combinando medidas genéticas, de neuroimagem, cognitivas e outras medidas biológicas facilitará o desenvolvimento de tratamentos de precisão eficazes precoces (Insel, 2009; Insel et al., 2013), e servem de prevenção e medicina individualizada. Embora descobertas científicas recentes e inovações tecnológicas inovadoras pavimentem o caminho para novas aplicações médicas, nosso conhecimento dos mecanismos neuropsicológicos que regem o comportamento alimentar e favorecem o surgimento de uma doença ainda é embrionário. Pesquisas fundamentais em modelos animais e abordagem bioética rigorosa são consequentemente obrigatórias para uma boa ciência translacional neste campo.
Agradecimentos
Este tema de revisão foi proposto pelo Consórcio Internacional NovaBrain, criado em 2012 com o objetivo de promover pesquisas inovadoras para explorar as relações entre funções cerebrais e comportamentos alimentares (Coordenador: David Val-Laillet, INRA, França). Os membros fundadores do Consórcio NovaBrain foram: Institut National de la Recherche Agronomique (INRA, França), INRA Transfert SA (França), Wageningen University (Holanda), Instituto de Agricultura e Pesquisa e Tecnologia de Alimentos (IRTA, Espanha), Universidade Hospital Bonn (Alemanha), Institut Européen d 'Administration des Affaires (INSEAD, França), University of Surrey (Reino Unido), Radboud University Nijmegen, Holanda, Noldus Information Technology BV (Holanda), University of Queensland (Austrália), Oregon Instituto de Pesquisa (EUA), Pennington Biomedical Research Center (EUA), Centre National de La Recherche Scientifique (CNRS, França), Old Dominion University (EUA), Stichting Dienst Landbouwkundig Onderzoek - Food & Biobased Research, Holanda, Aix-Marseille University (França), i3B Innovations BV (Holanda), Jožef Stefan Institute (Eslovênia), Universidade de Bolonha (Itália). A preparação e as reuniões iniciais do Consórcio NovaBrain foram cofinanciadas pelo INRA e pela Região da Bretanha (França) no contexto do Programa Europeu FP7. O Dr. Alonso-Alonso recebeu bolsas do Boston Nutrition and Obesity Research Center (BNORC), 5P30 DK046200, e do Nutrition Obesity Research Center em Harvard (NORCH), P30 DK040561. O Dr. Eric Stice se beneficiou das seguintes bolsas para as pesquisas aqui mencionadas: Roadmap Supplement R1MH64560A; R01 DK080760; e R01 DK092468. Bernd Weber foi apoiado por uma bolsa Heisenberg do Conselho de Pesquisa Alemão (DFG; We 4427 / 3-1). A Dra. Esther Aarts foi apoiada por uma bolsa VENI da Organização Holandesa para Pesquisa Científica (NWO) (016.135.023) e uma bolsa do Fundo de Pesquisa AXA (Ref: 2011). Luke Stoeckel recebeu apoio financeiro do National Institutes of Health (K23DA032612; R21DA030523), da Norman E. Zinberg Fellowship em Addiction Psychiatry da Harvard Medical School, do Charles A. King Trust, do McGovern Institute Neurotechnology Program e de fundos privados para o Departamento de Psiquiatria do Massachusetts General Hospital. Algumas pesquisas apresentadas neste artigo foram realizadas em parte no Athinoula A. Martinos Center for Biomedical Imaging do McGovern Institute for Brain Research no Massachusetts Institute of Technology. Todos os autores declaram não haver conflito de interesses relacionado a este manuscrito.
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