Moduladores Neuronais de Receptor de Acetilcolina Nicotínica Reduzem a Ingestão de Açúcar (2016)

Citação: M Shariff, Quik M, Holgate J, M Morgan, Patkar OL, Tam V, et al. (2016) Os moduladores do receptor de acetilcolina nicotínica neuronal reduzem a ingestão de açúcar. PLoS ONE 11 (3): e0150270. doi: 10.1371 / journal.pone.0150270

Editor: James Edgar McCutcheon, Universidade de Leicester, REINO UNIDO

Recebido: Setembro 30, 2015; Aceitaram: Fevereiro 11, 2016; Publicado em: 30 de março de 2016

Direitos de autor: © 2016 Shariff e outros Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos do Licença Creative Commons Attribution, que permite o uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original e a fonte sejam creditados.

Disponibilidade de dados: Os dados estão disponíveis no repositório de dados on-line www.figshare.com com atendente DOI: 10.6084 / m9.figshare.2068161.

Financiamento: Esses estudos foram financiados pelo seguinte: 1. Australian Research Council - concessão ID FT1110884 (para SEB), www.arc.gov.au; 2. National Health & Medical Research Council - concessão ID 1049427 (para SEB), www.nhmrc.gov.au; e 3. Instituto Nacional de Saúde - concessão ID NS59910 (para MQ), www.nih.gov.

Interesses competitivos: Os autores declararam que não existem interesses concorrentes.

1. Introdução

O consumo excessivo de açúcar está implicado como um dos componentes essenciais e subjacentes da atual epidemia de obesidade, que é agora um fenômeno mundial [1, 2]. De fato, o consumo excessivo de sacarose mostrou elevar repetidamente os níveis de dopamina no nucleus accumbens (NAc) [3-6], uma característica fundamental das drogas de abuso [7-14]. Além disso, a ingestão crónica intermitente de açúcar provoca um aumento na expressão dos receptores D1 da dopamina no NAc, diminuição na expressão dos receptores D2 no NAc e estriado [15-17] e tamb� um aumento no ARNm do receptor de D3 da dopamina no NAc e no caudate-putamen. Alterações semelhantes são notadas em resposta à cocaína e à morfina [18-24].

Além disso, uma diminuição nos níveis de mRNA da encefalina no NAc [25] foi observado após o consumo intermitente de açúcar [17], com observações semelhantes em resposta a injeções repetidas de morfina [22, 23] ou em seres humanos dependentes de cocaína [26]. Finalmente, durante a retirada da exposição crônica à sacarose, os ratos mostram um desequilíbrio na dopamina e na acetilcolina, ou seja, os níveis de dopamina diminuem enquanto os níveis de acetilcolina aumentam [27], semelhante às alterações observadas com várias drogas de abuso, incluindo morfina, nicotina e álcool [28-30]. Isso aumenta o ímpeto de investigar o sistema límbico como possível alvo terapêutico para reduzir o consumo de açúcar.

O sistema límbico é uma coleção interconectada de estruturas cerebrais, incluindo o NAc e a área tegmental ventral (VTA) que codificam estados emocionais, como antecipação de recompensa e motivação [31]. Em relação ao consumo de açúcar, demonstrou-se que o sistema mesolímbico exibe uma resposta de saliência de incentivo exagerada aos estímulos para a sacarose [32-34]. De fato, estudos em animais mostraram que o consumo a longo prazo de alimentos saborosos pode causar mudanças nas vias de recompensa do cérebro, sugerindo um desequilíbrio na homeostase normal do processamento de recompensa. [35, 36].

No nível molecular, a acetilcolina (ACh) dos interneurônios colinérgicos do NAc se liga aos receptores nicotínicos neuronais de acetilcolina (nAChR) e modula a liberação de dopamina (DA) e os comportamentos reforçados [37]. Curiosamente, a sacarose foi mostrada, embora indiretamente, para afetar a liberação de DA no NAc via nAChRs [38], sugerindo que os nAChRs são um alvo promissor para a farmacoterapia.

Embora numerosos subtipos nAChR tenham sido identificados no sistema límbico, incluindo o NAc, a identificação do (s) subtipo (s) nAChR envolvidos na mediação e manutenção do consumo de sacarose não é conhecida. A vareniclina, um agonista parcial de α4β2 *, α6β2 * e α3β2 * -nAChRs (* denota a presença de outras subunidades possíveis no complexo receptor) e um agonista total nos subtipos α7 e α3β4 * [39, 40] reduz os desejos de nicotina e os sintomas de abstinência [41], bem como na redução do consumo de álcool [42]. A vareniclina apresenta eficácia para a cessação do tabagismo pela liberação de DA de liberação moderada, em primeiro lugar, no NAc e, em segundo lugar, pela atenuação da liberação de DA induzida pela nicotina bloqueando competitivamente o local de ligação do nAChR [43, 44]. Dado o envolvimento da acetilcolina no apetite, será interessante testar a eficácia da vareniclina na redução do consumo de sacarose. Além disso, o teste de outras drogas nAChR pode ajudar a identificar as potenciais subunidades nAChR sendo alvo.

2. Materiais e métodos

2.1 Drogas

Soluções de sacarose 5% (w / v) e sacarose 0.2% (w / v) (Sigma, ST. Louis, EUA) foram preparadas em água RO-tap. Vareniclina (6,7,8,9-tetrahidro-6,10-metano-6H pirazino [2,3-h] [3] tartarato de benzazepina), mecamilamina (N, Cloridrato de 2,3,3-Tetrametilbiciclo [2.2.1] heptano-2-amina) e (-) - citisina ((1R,5S) -1,2,3,4,5,6-hexa-hidro-1,5-metano-8H-pirido [1,2-a] [1,5] diazocina-8-ona) foram adquiridos à Tocris (Bristol, UK).

2.2 Animais e Habitação

Ratos Wistar machos com cinco semanas de idade (183g ± 14g) (ARC, WA, Austrália), foram alojados individualmente em gaiolas de Plexiglas de nível duplo ventiladas. Os ratos foram aclimatados às condições individuais de alojamento, manuseio e ciclo de luz reversa 5 dias antes do início dos experimentos. Todos os ratos foram alojados num quarto de luz / escuridão invertida 12-h com controlo climático (luzes apagadas no 9 am) com acesso ilimitado a alimentos (ração normal) e água. Os procedimentos experimentais seguiram as diretrizes do ARRIVE e foram aprovados pelos Comitês de Ética do Comitê de Ética em Animais da Universidade de Queensland e pelo Comitê de Ética Animal da Universidade de Queensland, de acordo com a legislação européia (Diretiva do Conselho das Comunidades Européias de 24 de novembro 1986, 86 / 609 / EEC).

2.3 Paradigma de consumo de escolha de duas garrafas de acesso intermitente

O paradigma de consumo intermitente 5% sacarose de duas garrafas foi adaptado de [45]. Todos os fluidos foram apresentados em frascos de plástico graduado de 300-ml com bicos de aço inoxidável introduzidos através de dois anéis na frente da gaiola, após o início do ciclo de luz negra. Duas garrafas foram apresentadas simultaneamente: uma garrafa contendo água; o segundo frasco contendo 5% (w / v) de sacarose. A colocação do frasco de sacarose 5% (w / v) foi alternada com cada exposição para controlar as preferências laterais. As garrafas foram pesadas 30 min, 2 h e 24 h após a apresentação dos fluidos e as medições foram levadas para o 0.1gram mais próximo. O peso de cada rato foi também medido para calcular as gramas de ingestão de sacarose por quilograma de peso corporal. Na segunda-feira após o término do período de aclimatação da carcaça, ratos (183 ± 14g, n = 10 – 12) receberam acesso a uma garrafa de 5% (p / v) de sacarose e uma garrafa de água. Depois de 24 h, o frasco de sacarose foi substituído por um segundo frasco de água que estava disponível para o próximo 24 h. Este padrão foi repetido às quartas e sextas-feiras; Todos os outros dias, os ratos tinham acesso ilimitado à água. A administração do fármaco começou após os ratos terem mantido níveis de consumo de base estáveis ​​(20 ± 5g / kg) da solução de sacarose 5% (p / v) para (a) exposição a curto prazo [4 semanas (sessões de beber 13)]; e, (b) exposição a longo prazo [~ 12 semanas (sessões de beber 37)]. O peso corporal médio no início do teste de drogas foi 373 ± 26g para curto prazo e 550 ± 48 g para longo prazo. Os agonistas, antagonistas e veículo nAChR foram administrados como descrito.

De modo a comparar o consumo voluntário de sacarose em animais utilizando o protocolo de acesso intermitente versus o protocolo de acesso contínuo, foi mantido um grupo separado (n = 10) de ratos Wistar com 5 semanas de idade num protocolo de 5% de sacarose para 4. semanas. Estes ratos receberam acesso a uma garrafa de 5% de sacarose e uma garrafa de água 24 horas por dia, sete dias por semana, durante a duração da experiência. Sacarose e garrafas de água foram pesadas todos os dias (total de sessões 56 com as garrafas pesadas) para calcular a ingestão e preferência de sacarose. Pesos animais também foram registrados nestes dias. A colocação do frasco de sacarose foi alternada a cada dia para controlar as preferências laterais.

Além disso, para determinar o efeito da vareniclina no consumo de um edulcorante não calórico, a sacarina 0.2% (p / v) foi apresentada a um grupo separado de ratos (n = 10) de acordo com o protocolo de acesso intermitente aqui descrito. 4 semanas após o início do consumo de sacarina, os ratos receberam vareniclina usando um quadrado latino em doses como descrito. Por fim, um grupo separado de ratos no protocolo de acesso intermitente de sacarose que foram designados para autoradiografia foram mortos por decapitação e os cérebros rapidamente removidos, congelados em isopentano em gelo seco e armazenados a -80 ° C. Os cérebros foram então seccionados (8 μm) ao nível do estriado usando um criostato (Leica Microsystems Inc., Deerfield, IL) ajustado em -15 a -20 ° C. As secções foram descongeladas em lâminas revestidas com poli-L-lisina, secas e armazenadas a -80 ° C até serem utilizadas para autorradiografia. Ratos consumindo água (ou seja, sem sacarose) foram usados ​​como controle.

Horários do tratamento 2.4

Ratos Wistar foram divididos em grupos de 10-12. Para ratos em bebedouros de curta duração e também para beber a longo prazo, a Varenicline (veículo, 0.3, 1 e 2 mg / kg) foi administrada a cada animal usando um desenho em quadrado latino. Além disso, num grupo de ratos (n = 8), o consumo de alimentos após a administração de vareniclina foi registado para o 0.1 mais próximo em todos os momentos. Posteriormente, após o retorno à ingestão de base, a mecamilamina (veículo, 0.5, 1 e 2 mg / kg) foi administrada como antes. Num grupo separado de ratos, administrou-se (-) - citisina (veículo, 2 e 4 mg / kg) utilizando o delineamento em quadrado latino. Por fim, um grupo separado de ratos bebendo sacarina a curto prazo foi administrado vareniclina como antes. De acordo com o desenho do quadrado latino, cada rato serviu como seu próprio controle. As doses usadas neste estudo refletem aquelas usadas na literatura existente [46-51].

Todos os fármacos foram dissolvidos em soro fisiológico e administrados por injecção subcutânea (sc), num volume de 1 ml / kg, 30 min antes da adição de sacarose e garrafas de água. Todas as soluções medicamentosas foram preparadas imediatamente antes de cada injeção.

2.5 ¹²⁵Autoradiografia de I-epibatidina

Ligação de ¹²⁵A I-epibatidina (2200 Ci / mmol; Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA, EUA) foi realizada conforme relatado anteriormente [52]. As lâminas foram pré-incubadas a 22 ° C durante 15 min em tampão contendo 50 mM Tris, pH 7.5, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2.5 mM CaCl₂e 1.0 mM MgCl₂. Eles foram incubados por 40 min com 0.015 nM ¹²⁵I-epibatidina na presença ou ausência de α-conotoxina MII (α-CtxMII) (100 nM). Eles foram então lavados, secos e expostos a Kodak MR Film com ¹²⁵Padrões I-microescala (GE Healthcare, Chalfont St. Giles, Buckinghamshire, Reino Unido) por 5-7 dias. A ligação não específica foi avaliada na presença de 100 μM nicotina e foi semelhante ao branco do filme.

Autoradiografia do transportador de Dopamina 2.6

A ligação ao transportador de dopamina (DAT) foi medida usando ¹²⁵I-RTI-121 (2200 Ci / mmol; Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA, EUA), como descrito anteriormente [53]. As secções descongeladas foram pré-incubadas duas vezes por 15 min cada a 22 ° C em 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 120 mM NaCl e 5 mM KCl, e depois incubadas para 2 h em tampão com 0.025% de albumina sérica bovina, 1 μM fluoxetina e 50 pM ¹²⁵I-RTI-121. A fluoxetina foi utilizada para bloquear a ligação do alvo aos transportadores de serotonina. As secções foram lavadas a 0 ° C por 4 × 15 min cada em tampão e uma vez em água gelada, secas ao ar e expostas durante 2 day ao filme Kodak MR com ¹²⁵Padrões I-microescala (GE Healthcare). Nomifensina (100 μM) foi usada para definir a ligação não específica.

Análises de dados 2.7

O programa ImageQuant da GE Healthcare foi usado para determinar os valores de densidade óptica de filmes autoradiográficos. Os valores de tecido de fundo foram subtraídos da ligação total do tecido para avaliar a ligação específica dos radioligandos. Os valores de ligação específica foram então convertidos em fmol / mg de tecido usando curvas padrão determinadas a partir de ¹²⁵Eu padrões. Foi tomado cuidado para garantir que as leituras de densidade óptica da amostra estivessem dentro do intervalo linear.

Todas as estatísticas e ajustes de curva foram realizados usando GraphPad Prism 6 (Graph Pad Software Co., San Diego, CA, EUA). As comparaes estatticas foram realizadas utilizando anise de teste t desemparelhado, anise de varicia de uma via (ANOVA) seguida por um teste de comparaes mtiplas de Newman-Keuls ou ANOVA de duas vias seguido por teste post hoc de Bonferroni. Um valor de p ≤0.05 foi considerado significativo. Todos os valores são expressos como a média ± SEM do número indicado de animais, com valores de libertação para cada animal representando a média dos sinais 6 – 15 das fatias 1 – 2.

3. Resultados

3.1 Vareniclina reduz o consumo de sacarose usando o paradigma de escolha de duas garrafas de acesso intermitente

Para examinar os efeitos da vareniclina em ratos consumidores de sacarose a curto prazo (semana 4) e a longo prazo (semana 12), usamos o paradigma de consumo de escolha de duas garrafas com acesso intermitente [54]. Administração subcutânea (sc) de vareniclina em ratos consumindo sacarose a curto prazo (Fig 1A) diminuição da ingestão de sacarose [F (3, 33) = 3.8, P <0.05]. A análise post hoc revelou que apenas 2 mg / kg diminuiu significativamente o consumo de sacarose. Em contraste, em ratos que bebem sacarose a longo prazo (Fig 1B), enquanto a vareniclina diminuiu o consumo de sacarose [F (3, 24) = 15.24, P <0.0001], a análise post hoc revelou que 1 e 2 mg / kg diminuíram significativamente o consumo de sacarose de uma forma dependente da dose em comparação com o veículo. Além disso, a vareniclina sistêmica não afetou o consumo de ração em nenhum dos pontos de tempo testados e em todas as doses eficazes, tanto a curto como a longo prazo. Curiosamente, a administração sc de vareniclina em ratos que consomem sacarina a curto prazo (4 semanas) (Fig 1C) diminuição da ingestão de sacarina [F (3, 24) = 5.67, P <0.05]. A análise post hoc revelou que apenas 2 mg / kg diminuiu significativamente o consumo de sacarina. Em todos os casos acima, a significância foi observada no ponto de tempo de 30 minutos, sem significância no ponto de tempo de 2 horas e 24 horas.

   

• imagem original (603KB)

Fig 1. A exposição a longo prazo à sacarose (semanas 12) em ratos usando o paradigma de escolha de duas garrafas de acesso intermitente aumentou a eficácia da vareniclina.

A vareniclina (2 mg / kg) diminuiu significativamente o consumo de sacarose (Fig 1A) após a exposição a sacarose a curto prazo (semanas 4). Considerando que ambos (1 e 2 mg / kg de vareniclina diminuíram significativamente o consumo de sacarose) (Fig. 1B) após exposição a sacarose a longo prazo (semanas 12). A vareniclina (2 mg / kg) diminuiu significativamente o consumo de sacarina (Fig 1C) após a exposição a curto prazo (4 semanas) à sacarina. Os valores são expressos como consumo médio de sacarose (g / kg) ± SEM (ANOVA de medidas repetidas seguido por teste post hoc de Newman-Keuls). *, P <0.05; **, P <0.01 em comparação com o veículo, n = 10 – 12.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g001

Além disso, em contraste com o efeito da vareniclina sobre o consumo de sacarose e sacarina em animais de consumo de sacarose a curto prazo (semanas 4) no protocolo de acesso intermitente, a vareniclina não diminuiu o consumo de sacarose em animais com acesso contínuo a sacarose a curto prazo (4 semanas) (dados não mostrados). É de notar que os ratos em acesso intermitente consumiram significativamente mais sacarose nos primeiros 30 minutos da apresentação da garrafa do que os ratos em acesso contínuo, como determinado por um teste t bicaudal não emparelhado (t = 4.025, df = 13, P <0.01). Portanto, todos os experimentos adicionais neste estudo utilizaram o protocolo de acesso intermitente. Em todos os casos, o consumo de água não foi afetado.

3.2 Mecamilamina, um antagonista não competitivo e não seletivo do nAChR, reduz o consumo de sacarose usando o paradigma de escolha de duas garrafas de acesso intermitente

Em seguida, examinamos o efeito da mecamilamina, um antagonista não competitivo e não seletivo do nAChR, no consumo de sacarose no mesmo paradigma de escolha de duas garrafas de acesso intermitente, conforme descrito acima. A mecamilamina diminuiu o consumo de sacarose a curto prazo [F (3, 33) = 5.9, P <0.01 30min; F (3, 33) = 10.91, P <0.001 2h] e ratos consumidores de sacarose de longo prazo [F (3, 21) = 4.6, P <0.05 30 min; F (3, 21) = 10.42, P <0.001 2h]. A análise post hoc revelou que a dose de 2 mg / kg diminuiu significativamente o consumo de sacarose no ponto de tempo de 30 min em curto prazo (Fig 2A) e ratos consumidores de sacarose a longo prazo (Fig 2B) e no timepoint 2hr também. Além disso, 1 mg / kg foi significativo a curto prazo no momento 2hr. O consumo de sacarose não foi afetado no momento 24hr para as doses testadas. O consumo de água não foi afetado em nenhum momento e dose.

  

Fig 2. A mecamilamina diminuiu significativamente a ingestão de sacarose em ratos consumindo sacarose a curto prazo (semanas 4) e a longo prazo (semanas 12) usando o paradigma de escolha de duas garrafas de acesso intermitente.

A mecamilamina (2 mg / kg) diminuiu significativamente o consumo de sacarose em ratos expostos a sacarose a curto prazo (semanas 4) e a longo prazo (semanas 12) (Fig 2A e 2B). Os valores são expressos como a média de sacarose consumida (g / kg) ± SEM (ANOVA de medidas repetidas seguida por teste post hoc de Newman-Keuls). *, P <0.05; **, P <0.01; ***, P <0.001 em comparação com o veículo, n = 12.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g002

3.3 Cytisine reduz o consumo de sacarose usando o paradigma de escolha de duas garrafas de acesso intermitente

Um segundo grupo de ratos foi testado com (-) - citisina, um agonista nAChR seletivo β2. A citisina diminuiu significativamente o consumo de sacarose a curto prazo [F (2, 22) = 7.18, P <0.01 30min; F (2, 22) = 6.82, P <0.01 2h] e ratos consumidores de sacarose de longo prazo [F (2,20) = 19.43, P <0.0001 30min; F (2,20) = 12.94, P <0.001 2h). A análise post hoc revelou que a dose de 4 mg / kg diminuiu significativamente o consumo de sacarose no ponto de tempo de 30 min em curto prazo (Fig 3A) e ratos consumidores de sacarose a longo prazo (Fig 3B) e no timepoint 2hr também. O consumo de sacarose não foi afetado no momento 24hr para as doses testadas. Além disso, o consumo de água não foi afetado em nenhum momento e dose.

  

Fig 3. A citisina diminuiu significativamente a ingestão de sacarose em ratos consumindo sacarose a curto prazo (semanas 4) e a longo prazo (semanas 12) usando o paradigma de escolha de duas garrafas de acesso intermitente.

A citisina (4 mg / kg) diminuiu significativamente o consumo de sacarose (Fig 3A e 3B) após o início do consumo em ratos expostos a sacarose a curto prazo (semanas 4) e a longo prazo (semanas 12). Os valores são expressos como a média de sacarose consumida (g / kg) ± SEM (ANOVA de medidas repetidas seguida por teste post hoc de Newman-Keuls). *, P <0.05; **, P <0.01; ***, P <0.001 em comparação com o veículo, n = 12.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g003

3.4 A exposição ao consumo de sacarose a curto prazo (semana 4) e a longo prazo (semana 12) aumenta o α4β2 * e diminui a ligação do subtipo αACNRNX * nAChR no nucleus accumbens

O estriado contém duas populações principais de nAChRs, os subtipos α4β2 * e α6β2 * [55]. Para determinar como o tratamento de sacarose a longo prazo modificou a expressão do subtipo modulado α4β2 * e α6β2 * no cérebro, medimos ¹²⁵Ligação de I-epibatidina na ausência e presença de α-CtxMII, que bloqueia α6β2 * nAChRs (Fig 4A e 4B) A ligação determinada na presença de α-CtxMII representa aquela que ocorre em α4β2 * nAChRs, enquanto a diferença entre a ligação total e α4β2 * nAChR é definida como a ligação α6β2 * nAChR. α4 (não α6) β2 * nAChRs foram significativamente aumentados no NAc de animais tratados com sacarose de curto e longo prazo (teste T não pareado; p = 0.024 e <0.0001, respectivamente). Em contraste, α6β2 * nAChRs (Fig 4C e 4D) foram significativamente diminuídos a curto prazo (teste t não pareado; p = 0.028) bem como a longo prazo (teste t não pareado; p = 0.0035) com o tratamento com sacarose. Por fim, também comparamos a ligação do transportador de dopamina (DAT) ¹²⁵Ligação de I-RTI-121 para avaliar a modulação do transporte de dopamina em ratos tratados com sacarose. Não houve mudança significativa observada a curto prazo (4 semana) e a longo prazo (12 semana) (teste T não pareado; p = 0.290 e 0.263, respectivamente).

   

Fig 4. A ingestão de sacarose a longo prazo (12 semanas) aumenta o nAChR de α4 (nonα6) β2 * e diminui os níveis de nAChR de α6β2 * no núcleo accumbens de rato (NAc).

Análises quantitativas da ligação α4 (nonα6) β2 * nAChR utilizando ¹²⁵A ligação de I-epibatidina na ausência e presença de α-CtxMII mostra um aumento significativo de nAChRs α4 (nonα6) β2 * (A e B) com uma diminuição de nAChRs α6β2 * (C e D) após curto período (semana 4 ) e a longo prazo (semana 12) exposição à sacarose no paradigma de escolha de duas garrafas de acesso intermitente. Transportador de dopamina (DAT) conforme determinado ¹²⁵A ligação de I-RTI-121 não mostra qualquer alteração significativa a curto (4 semanas) e longo prazo (12 semanas) (E e F respectivamente). Cada valor representa a média _ SEM de quatro animais por grupo. Significância da diferença de ratos tratados com veículo, **** p <0.0001, ** p <0.01, * p <0.05.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g004

4. Discussão

O presente estudo mostra que a administração sistêmica de vareniclina produziu uma redução dose-dependente do consumo de sacarose usando o paradigma de escolha de duas garrafas de acesso intermitente, especialmente após o consumo de sacarose a longo prazo. Sabe-se que a vareniclina, um agonista parcial dos neurônios α4β2 *, α6β2 * e α3β2 * -nAChRs e um agonista total nos subtipos α7 e α3β4 * nAChR [39, 40], reduz os desejos de nicotina e sintomas de abstinência [41], além de atenuar o consumo de etanol em estudos com animais [42]. Além disso, a vareniclina demonstrou mediar seu efeito no nível do NAc [56], uma região chave da via de recompensa límbica no cérebro. Mostrou-se anteriormente que a alimentação à saciedade aumenta a ACh nos acumbens [57], especificamente no contexto do consumo de sacarose [58]. EuInesperadamente, é a desregulação do equilíbrio entre dopamina (DA) e acetilcolina (ACh) no sistema límbico, especialmente no NAc que foi encontrado para dirigir e manter comportamentos que perpetuam o vício em substâncias de abuso. [59, 60]. Curiosamente, a vareniclina não afetou o consumo de sacarose no paradigma de escolha de duas garrafas de acesso contínuo de curto prazo, sugerindo que o acesso intermitente à sacarose pode contribuir para alterações neurológicas para as quais a vareniclina é eficaz. Estudos futuros, no entanto, serão necessários para averiguar isso. Além disso, é particularmente interessante a vareniclina diminuiu não só a sacarose mas também o consumo de sacarina sem afectar a ingestão de água, sugerindo palatabilidade para alimentos doces como importante, especialmente em termos do possível envolvimento do sistema límbico. Além disso, após uma exposição mais prolongada (semanas 12) à sacarose, uma dose menor de vareniclina foi tão eficaz na redução do consumo de sacarose quanto a dose mais alta. Esta resposta diferencial pode ser atribuída às alterações observadas na ligação das subunidades nAChR contendo α4β2, como demonstrado neste estudo.

Observamos também que a mecamilamina, um antagonista n-seletivo não competitivo do nAChR, reduz o consumo de sacarose. Nossa descoberta é apoiada por um estudo recente que descobriu que a mecamilamina diminuiu a motivação de incentivo pavloviana para a suga.r [61] e autoadministração operante, embora em doses muito mais altas [62]. Além disso, um in vitro aplicação de mecamilamina no NAc, diminuição da liberação de DA acumulada mediada pela grelina [63]. O Cytisine, um agonista nAChR selectivo β2, comercializado como medicamento de ajuda ao abandono do tabagismo nos países da Europa Oriental, também reduziu o consumo de sacarose. Um relatório anterior, no entanto, investigando os efeitos da citisina no consumo de etanol concluiu que a citisina (3 mg / kg, sc) não reduziu a ingestão voluntária de sacarose [64]. Além das diferenças potenciais de espécies [65], houve muitas diferenças processuais entre os nossos experimentos e aqueles relatados por Sajja e Rahman (2011). Mais notavelmente, Sajja e Rahman (2011) usaram uma dose mais baixa (3 mg / kg) versus 4 mg / kg em nosso estudo. No entanto, se esses fatores podem ser atribuíveis às diferenças observadas, não está claro no momento.

Além disso, é de notar que o efeito de mecamilamina e citisina na redução do consumo de sacarose por um longo período de tempo em nosso estudo (2hr vs 30min), talvez devido à maior gama de subunidades nAChR alvo de mecamilamina e citisina, em comparação com aqueles alvo de vareniclina [66, 67]. Além disso, a farmacocinética diferencial da mecamilamina e da citisina, em comparação com a vareniclina, também pode contribuir para esse efeito observado. Essas possibilidades, no entanto, são especulativas e precisarão ser investigadas em estudos futuros. Além disso, náuseas ou efeitos locomotores podem ser descartados, pois as doses utilizadas em nosso estudo para vareniclina (0.3 – 2 mg / kg), mecamilamina (0.5 – 2 mg / kg) e citisina (2 – 4 mg / kg) são semelhantes às as doses utilizadas em estudos anteriores, nomeadamente vareniclina (0.3 – 3 mg / kg), mecamilamina (0.5 – 4 mg / kg) e citisina (0.3 – 5 mg / kg) [46-51, 68-70].

A observação de que não apenas os agonistas parciais vareniclina e citisina, mas também o antagonista mecamilamina, reduziram o consumo de sacarose podem fornecer informações sobre o mecanismo molecular pelo qual os fármacos β2 * nAChR induzem seu efeito. Uma interpretação possível é que envolve dessensibilização nAChR. Embora esteja bem estabelecido que os agonistas de acetilcolina e nAChR levam inicialmente à ativação nAChR, isso é rapidamente seguido por modificações moleculares que levam ao fechamento do canal e a um bloqueio do receptor ou dessensibilização [71-73]. Tem sido sugerido que drogas receptoras nicotínicas e nicotínicas exercem seus efeitos comportamentais globais via dessensibilização de receptores nicotínicos tem sido sugeridas como subjacentes ao seu mecanismo de ação, pelo menos em parte, na analgesia, depressão, cessação do tabagismo e outras [74-76]. Se os agonistas nAChR exercem seus efeitos benéficos através de um bloqueio do receptor, os antagonistas podem ser mais úteis do ponto de vista clínico. Alternativamente, os agonistas parciais do nAChR, como a vareniclina, podem ser mais eficazes terapeuticamente.

No presente estudo, também descobrimos que a exposição a longo prazo à sacarose resultou em um aumento de α4β2 * e uma diminuição nos receptores α6β2 * nAChR no NAc. Curiosamente, a administração de nicotina resulta em alterações semelhantes nos níveis de nAChRs α4β2 * e α6β2 *, e a uma magnitude similar àquela obtida no presente estudo com sacarose. [77-79]. Embora os mecanismos responsáveis ​​por isso ainda não sejam totalmente compreendidos, tem sido sugerido que as mudanças nos nAChRs α4β2 * e α6β2 * contribuem para a repressão e autoadministração da nicotina [80-84]. Por analogia, as mudanças observadas nos nAChRs com a ingestão de sacarose podem estar por trás das propriedades aditivas da sacarose. Deve notar-se que, actualmente, não é claro se as alterações observadas nos níveis dos nAChRs α4β2 * e α6β2 * se devem à palatabilidade da sacarose ou ao aumento da ingestão calórica. Enquanto a vareniclina teve efeitos semelhantes no consumo de sacarina e sacarose em nosso estudo, sugerindo a palatabilidade como uma proposta atraente, estudos futuros são necessários para excluir o aumento da ingestão calórica como um fator causativo putativo para as mudanças observadas nos níveis de expressão de nAChR. Isso também ajudará a esclarecer o mecanismo subjacente às mudanças no receptor apresentadas em nosso estudo. Em termos de consumo de açúcar e, mais genericamente, consumo de alimentos, permanece especulação quanto às propriedades aditivas desses alimentos. De fato, uma recente revisão feita por Hebebrand e seus colegas [85] discerne a diferença sutil entre a dependência alimentar ea nomenclatura muito preferida de comer vício. Apesar dessas especulações, os correlatos comportamental e neural em relação ao consumo de açúcar, postulam a via mesolímbica como um alvo atraente para a intervenção farmacoterapêutica.

Em conclusão, a interferência farmacológica com nAChRs afeta o consumo de sacarose. Além disso, com base nos vários agonistas e antagonistas nAChRs testados, concluímos que os nAChRs β2 * estão envolvidos na mediação dos efeitos farmacológicos sobre o consumo de sacarose. Nós demonstramos que a sacarose media um aumento em α4β2 * e diminuição em α6β2 * nAChRs no NAc, sugerindo esta região como um candidato altamente plausível na modulação do consumo de sacarose. Mais estudos são necessários para validar o papel putativo do NAc na modulação do comportamento de consumo de sacarose como uma função dos nAChRs. Por fim, nosso estudo sugere uma estratégia de tratamento putativa completamente nova para reduzir o consumo de açúcar.

Informações de Apoio

Agradecimentos

Os autores gostariam de agradecer ao Carla Campus pela excelente assistência técnica nesses estudos.

Contribuições do autor

Concebeu e desenhou as experiências: MS SEB JH MM MQ. Realizou os experimentos: MS MQ JH MM OLP VT AB. Analisou os dados: MS MQ VT AB OLP. Reagentes / materiais / ferramentas de análise: MS MQ SEB AB JH MM OLP. Escrevi o artigo: MS MQ MEB MM AB JH OLP.

Referências

1. 1. QUEM. Obesidade: prevenir e gerir a epidemia global. Relatório de uma consulta da OMS. Série de relatórios técnicos da Organização Mundial da Saúde. 2000; 894: i-xii, 1-253. Epub 2001 / 03 / 10. 11234459.

<> 3. Rada P, Avena NM, Hoebel BG. A compulsão alimentar diária de açúcar libera repetidamente dopamina na concha do accumbens. Neurociências. 2005; 134 (3): 737–44. Epub 2005/07/01. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2005.04.043 pmid: 15987666.Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar                     4. Bassareo V, Cucca F, Frau R, Di Chiara G. Ativação diferencial da dopamina da concha e do núcleo de accumbens por reforço de sacarose com cutucada no nariz e com pressão de alavanca. Pesquisa comportamental do cérebro. 2015;294:215–23. doi: 10.1016/j.bbr.2015.08.006 pmid:26275926.5. Bassareo V, Cucca F, Frau R, Di Chiara G. Monitoramento da transmissão de dopamina na concha e núcleo do nucleus accumbens do rato durante a aquisição de cutucada no nariz em busca de sacarose. Pesquisa comportamental do cérebro. 2015;287:200–6. doi: 10.1016/j.bbr.2015.03.056 pmid:25827930.6. Bassareo V, Cucca F, Musio P, Lecca D, Frau R, Di Chiara G. Responsividade da dopamina do núcleo e da casca do Nucleus accumbens à sacarose em ratos: papel da contingência de resposta e pistas discriminativas/condicionadas. The European journal of neuroscience. 2015;41(6):802–9. doi: 10.1111/ejn.12839 pmid:25645148.7. De Vries TJ, Shippenberg TS. Sistemas neurais subjacentes ao vício em opiáceos. The Journal of neuroscience: o periódico oficial da Society for Neuroscience. 2002;22(9):3321–5.8. Di Chiara G, Imperato A. Drogas abusadas por humanos aumentam preferencialmente as concentrações de dopamina sináptica no sistema mesolímbico de ratos que se movem livremente. Anais da Academia Nacional de Ciências dos Estados Unidos da América. 1988;85(14):5274–8. Epub 1988/07/01. pmid:2899326; PubMed Central PMCID: PMCPMC281732. doi: 10.1073/pnas.85.14.52749. Everitt BJ, Wolf ME. Dependência de estimulantes psicomotores: uma perspectiva de sistemas neurais. The Journal of neuroscience: o periódico oficial da Society for Neuroscience. 2002;22(9):3312–20.10. Hernandez L, Hoebel BG. Recompensa alimentar e cocaína aumentam a dopamina extracelular no núcleo accumbens, conforme medido por microdiálise. Ciências da vida. 1988;42(18):1705–12. pmid:3362036. doi: 10.1016/0024-3205(88)90036-711. Hurd YL, Kehr J, Ungerstedt U. Microdiálise in vivo como técnica para monitorar o transporte de drogas: correlação dos níveis extracelulares de cocaína e transbordamento de dopamina no cérebro de ratos. Journal of neurochemistry. 1988;51(4):1314–6. pmid:3418351. doi: 10.1111/j.1471-4159.1988.tb03103.x12. Picciotto MR, Corrigall WA. Sistemas neuronais subjacentes a comportamentos relacionados ao vício em nicotina: circuitos neurais e genética molecular. The Journal of neuroscience: o periódico oficial da Society for Neuroscience. 2002;22(9):3338–41. 20026360. pmid:11978809.13. Pothos E, Rada P, Mark GP, Hoebel BG. Microdiálise de dopamina no núcleo accumbens durante tratamento agudo e crônico com morfina, abstinência precipitada por naloxona e clonidina. Pesquisa cerebral. 1991;566(1–2):348–50. pmid:1814554. doi: 10.1016/0006-8993(91)91724-f14. Rada P, Pothos E, Mark GP, Hoebel BG. Evidências de microdiálise de que a acetilcolina no núcleo accumbens está envolvida na abstinência de morfina e seu tratamento com clonidina. Pesquisa cerebral. 1991;561(2):354–6. pmid:1802350. doi: 10.1016/0006-8993(91)91616-915. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, et al. A ingestão excessiva de açúcar altera a ligação aos receptores de dopamina e mu-opioides no cérebro. Neuroreport. 2001;12(16):3549–52. doi: 10.1097/00001756-200111160-0003516. Bello NT, Lucas LR, Hajnal A. O acesso repetido à sacarose influencia a densidade do receptor de dopamina D2 no estriado. Neuroreport. 2002;13(12):1575–8. pmid:12218708; PubMed Central PMCID: PMC1945096. doi: 10.1097/00001756-200208270-0001717. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. Efeitos semelhantes aos opiáceos do açúcar na expressão gênica em áreas de recompensa do cérebro de ratos. Pesquisa cerebral Pesquisa molecular do cérebro. 2004;124(2):134–42. doi: 10.1016/j.molbrainres.2004.02.013 pmid:15135221.18. Unterwald EM, Rubenfeld JM, Kreek MJ. Administração repetida de cocaína aumenta os receptores opioides kappa e mu, mas não delta. Neuroreport. 1994;5(13):1613–6. pmid:7819531. doi: 10.1097/00001756-199408150-0001819. Unterwald EM, Kreek MJ, Cuntapay M. A frequência da administração de cocaína impacta as alterações do receptor induzidas por cocaína. Pesquisa cerebral. 2001;900(1):103–9. pmid:11325352. doi: 10.1016/s0006-8993(01)02269-720. Alburges ME, Narang N, Wamsley JK. Alterações no sistema do receptor dopaminérgico após administração crônica de cocaína. Synapse (Nova York, NY). 1993;14(4):314–23. doi: 10.1002/syn.890140409 pmid:8161369.21. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP. Efeito da autoadministração de cocaína em receptores de dopamina D2 em macacos rhesus. Synapse (Nova York, NY). 1998;30(1):88–96. doi: 10.1002/(SICI)1098-2396(199809)30:1<88::AID-SYN11>3.0.CO;2-L pmid:9704885.22. Georges F, Stinus L, Bloch B, Le Moine C. A exposição crônica à morfina e a abstinência espontânea estão associadas a modificações da expressão do gene do receptor de dopamina e do neuropeptídeo no estriado do rato. The European journal of neuroscience. 1999;11(2):481–90. pmid:10051749. doi: 10.1046/j.1460-9568.1999.00462.x23. Turchan J, Lason W, Budziszewska B, Przewlocka B. Efeitos da administração única e repetida de morfina na expressão gênica do receptor D2 de prodinorfina, proencefalina e dopamina no cérebro do camundongo. Neuropeptídeos. 1997;31(1):24–8. pmid:9574833. doi: 10.1016/s0143-4179(97)90015-924. Spangler R, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. Elevado mRNA do receptor de dopamina D3 em regiões dopaminérgicas e dopaminoceptivas do cérebro de ratos em resposta à morfina. Pesquisa cerebral Pesquisa molecular do cérebro. 2003;111(1–2):74–83. pmid:12654507. doi: 10.1016/s0169-328x(02)00671-x25. Uhl GR, Ryan JP, Schwartz JP. Morfina altera a expressão do gene preproencefalina. Pesquisa cerebral. 1988;459(2):391–7. pmid:3179713. doi: 10.1016/0006-8993(88)90658-026. Zubieta JK, Gorelick DA, Stauffer R, Ravert HT, Dannals RF, Frost JJ. Aumento da ligação do receptor opioide mu detectado por PET em homens dependentes de cocaína está associado ao desejo por cocaína. Nature medicine. 1996;2(11):1225–9. pmid:8898749. doi: 10.1038/nm1196-122527. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, et al. Evidências de que a ingestão intermitente e excessiva de açúcar causa dependência endógena de opioides. Pesquisa sobre obesidade. 2002;10(6):478–88. Epub 2002/06/11. doi: 10.1038/oby.2002.66 pmid:12055324.28. Rada PV, Mark GP, Taylor KM, Hoebel BG. Morfina e naloxona, ip ou localmente, afetam a acetilcolina extracelular no accumbens e no córtex pré-frontal. Farmacologia, bioquímica e comportamento. 1996;53(4):809–16. pmid:8801582. doi: 10.1016/0091-3057(95)02078-029. Rada P, Jensen K, Hoebel BG. Efeitos da abstinência induzida por nicotina e mecamilamina na dopamina extracelular e acetilcolina no núcleo accumbens do rato. Psicofarmacologia. 2001;157(1):105–10. pmid:11512050. doi: 10.1007/s00213010078130. Rada P, Johnson DF, Lewis MJ, Hoebel BG. Em ratos tratados com álcool, a naloxona diminui a dopamina extracelular e aumenta a acetilcolina no núcleo accumbens: evidência de abstinência de opioides. Farmacologia, bioquímica e comportamento. 2004;79(4):599–605. doi: 10.1016/j.pbb.2004.09.011 pmid:15582668.31. Berridge KC. Do erro de predição à saliência de incentivo: computação mesolímbica da motivação de recompensa. The European journal of neuroscience. 2012;35(7):1124–43. Epub 2012/04/11. doi: 10.1111/j.1460-9568.2012.07990.x pmid:22487042; PubMed Central PMCID: PMCPMC3325516.32. Tindell AJ, Berridge KC, Zhang J, Pecina S, Aldridge JW. Neurônios palidais ventrais codificam motivação de incentivo: amplificação por sensibilização mesolímbica e anfetamina. The European journal of neuroscience. 2005;22(10):2617–34. Epub 2005/11/26. doi: 10.1111/j.1460-9568.2005.04411.x pmid:16307604.33. Wyvell CL, Berridge KC. A anfetamina intra-accumbens aumenta a saliência do incentivo condicionado da recompensa de sacarose: aumento da recompensa “querer” sem aumento do “gostar” ou reforço da resposta. The Journal of neuroscience: o periódico oficial da Society for Neuroscience. 2000;20(21):8122–30. Epub 2000/10/26. pmid:11050134.34. Wyvell CL, Berridge KC. Sensibilização de incentivo por exposição prévia à anfetamina: aumento do “querer” por recompensa de sacarose desencadeado por estímulo. The Journal of neuroscience: o periódico oficial da Society for Neuroscience. 2001;21(19):7831–40. Epub 2001/09/22. pmid:11567074.35. Kenny PJ. Mecanismos celulares e moleculares comuns na obesidade e dependência de drogas. Nature reviews Neuroscience. 2011;12(11):638–51. Epub 2011/10/21. doi: 10.1038/nrn3105 pmid:22011680.36. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Evidências para dependência de açúcar: efeitos comportamentais e neuroquímicos da ingestão intermitente e excessiva de açúcar. Neuroscience and biobehavioral reviews. 2008;32(1):20–39. Epub 2007/07/10. doi: 10.1016/j.neubiorev.2007.04.019 pmid:17617461; PubMed Central PMCID: PMCPMC2235907.37. Mark GP, Shabani S, Dobbs LK, Hansen ST. Modulação colinérgica da função e recompensa da dopamina mesolímbica. Fisiologia e comportamento. 2011;104(1):76–81. Epub 2011/05/10. doi: 10.1016/j.physbeh.2011.04.052 pmid:21549724.38. McCallum SE, Taraschenko OD, Hathaway ER, Vincent MY, Glick SD. Efeitos da 18-metoxicoronaridina em aumentos induzidos por grelina na ingestão de sacarose e transbordamento de dopamina acumbal em ratos fêmeas. Psicofarmacologia. 2011;215(2):247–56. Epub 2011/01/07. doi: 10.1007/s00213-010-2132-0 pmid:21210086; PubMed Central PMCID: PMCPMC3790315.39. Grady SR, Drenan RM, Breining SR, Yohannes D, Wageman CR, Fedorov NB, et al. Diferenças estruturais determinam a seletividade relativa de compostos nicotínicos para receptores nativos de acetilcolina alfa 4 beta 2*-, alfa 6 beta 2*-, alfa 3 beta 4*- e alfa 7-nicotina. Neurofarmacologia. 2010;58(7):1054–66. Epub 2010/02/02. doi: 10.1016/j.neuropharm.2010.01.013 pmid:20114055; PubMed Central PMCID: PMCPMC2849849.40. Mihalak KB, Carroll FI, Luetje CW. A vareniclina é um agonista parcial em alfa4beta2 e um agonista total em receptores nicotínicos neuronais alfa7. Farmacologia molecular. 2006;70(3):801–5. Epub 2006/06/13. doi: 10.1124/mol.106.025130 pmid:16766716.41. Garrison GD, Dugan SE. Vareniclina: uma opção de tratamento de primeira linha para cessação do tabagismo. Terapêutica clínica. 2009;31(3):463–91. Epub 2009/04/28. doi: 10.1016/j.clinthera.2009.03.021 pmid:19393839.42. Steensland P, Simms JA, Holgate J, Richards JK, Bartlett SE. Vareniclina, um agonista parcial do receptor nicotínico de acetilcolina alfa4beta2, diminui seletivamente o consumo e a busca por etanol. Anais da Academia Nacional de Ciências dos Estados Unidos da América. 2007;104(30):12518–23. Epub 2007/07/13. doi: 10.1073/pnas.0705368104 pmid:17626178; PubMed Central PMCID: PMCPMC1914040.43. Rollema H, Chambers LK, Coe JW, Glowa J, Hurst RS, Lebel LA, et al. Perfil farmacológico do agonista parcial do receptor nicotínico de acetilcolina alfa4beta2 vareniclina, um auxílio eficaz para parar de fumar. Neurofarmacologia. 2007;52(3):985–94. Epub 2006/12/13. doi: 10.1016/j.neuropharm.2006.10.016 pmid:17157884.44. Rollema H, Shrikhande A, Ward KM, Tingley FD 3rd, Coe JW, O'Neill BT, et al. Propriedades pré-clínicas dos agonistas parciais do receptor nicotínico de acetilcolina alfa4beta2 vareniclina, citisina e dianiclina se traduzem em eficácia clínica para dependência de nicotina. British journal of pharmacology. 2010;160(2):334–45. Epub 2010/03/25. doi: 10.1111/j.1476-5381.2010.00682.x pmid:20331614; PubMed Central PMCID: PMCPMC2874855.{C}{C}{C}45. Wise RA. Ingestão voluntária de etanol em ratos após exposição ao etanol em vários esquemas. Psychopharmacologia. 1973;29(3):203–10. Epub 1973/01/01. pmid:4702273. doi: 10.1007/bf00414034{C}{C}{C}46. ​​Crunelle CL, Schulz S, de Bruin K, Miller ML, van den Brink W, Booij J. Efeitos dose-dependentes e sustentados da vareniclina na disponibilidade do receptor de dopamina D2/3 em ratos. Neuropsicofarmacologia europeia: o periódico do Colégio Europeu de Neuropsicofarmacologia. 2011;21(2):205–10. doi: 10.1016/j.euroneuro.2010.11.001 pmid:21130610.{C}{C}{C}47. Biala G, Staniak N, Budzynska B. Efeitos da vareniclina e da mecamilamina na aquisição, expressão e restabelecimento da preferência de lugar condicionada pela nicotina por preparação de fármacos em ratos. Arquivos de farmacologia de Naunyn-Schmiedeberg. 2010;381(4):361–70. doi: 10.1007/s00210-010-0498-5 pmid:20217050.48. Levin ED, Mead T, Rezvani AH, Rose JE, Gallivan C, Gross R. O antagonista nicotínico mecamilamina inibe preferencialmente a autoadministração de cocaína versus alimentos em ratos. Fisiologia e comportamento. 2000;71(5):565–70. pmid:11239676. doi: 10.1016/s0031-9384(00)00382-649. Liu X, Caggiula AR, Yee SK, Nobuta H, Poland RE, Pechnick RN. Restabelecimento do comportamento de busca de nicotina por estímulos associados a drogas após extinção em ratos. Psicofarmacologia. 2006;184(3–4):417–25. doi: 10.1007/s00213-005-0134-0 pmid:16163522; PubMed Central PMCID: PMC2810478.50. Tutka P, Zatonski W. Citisina para o tratamento da dependência de nicotina: de uma molécula à eficácia terapêutica. Relatórios farmacológicos: PR. 2006;58(6):777–98. Epub 2007/01/16. pmid:17220536.51. Tutka P, Mroz T, Bednarski J, Styk A, Ognik J, Mosiewicz J, et al. A citisina inibe a atividade anticonvulsivante da fenitoína e da lamotrigina em camundongos. Relatórios farmacológicos: PR. 2013;65(1):195–200. pmid:23563038. doi: 10.1016/s1734-1140(13)70978-252. Quik M, Polonskaya Y, Gillespie A, KL G, Langston JW. Alterações diferenciais nos RNAs mensageiros da subunidade alfa6 e beta3 do receptor nicotínico na substância negra do macaco após degeneração nigroestriatal. Neurociência. 2000;100(1):63–72. Epub 2000/09/21. pmid:10996459. doi: 10.1016/s0306-4522(00)00244-x53. Quik M, Polonskaya Y, Kulak JM, McIntosh JM. Vulnerabilidade dos sítios de ligação de 125I-alfa-conotoxina MII a danos nigroestriatais em macacos. The Journal of neuroscience: o periódico oficial da Society for Neuroscience. 2001;21(15):5494–500. Epub 2001/07/24. pmid:11466420.54. Simms JA, Steensland P, Medina B, Abernathy KE, Chandler LJ, Wise R, et al. Acesso intermitente a 20% de etanol induz alto consumo de etanol em ratos Long-Evans e Wistar. Alcoolismo, pesquisa clínica e experimental. 2008;32(10):1816–23. Epub 2008/08/02. doi: 10.1111/j.1530-0277.2008.00753.x pmid:18671810; PubMed Central PMCID: PMCPMC3151464.55. Quik M, Wonnacott S. Receptores de acetilcolina nicotínicos {alfa}6{beta}2* e {alfa}4{beta}2* como alvos de medicamentos para a doença de Parkinson. Pharmacol Rev. 2011;63(4):938–66. doi: 10.1124/pr.110.003269{C}{C}{C}56. Feduccia AA, Simms JA, Mill D, Yi HY, Bartlett SE. A vareniclina diminui a ingestão de etanol e aumenta a liberação de dopamina por meio de receptores nicotínicos neuronais de acetilcolina no núcleo accumbens. British journal of pharmacology. 2014. Epub 2014/03/19. doi: 10.1111/bph.12690 pmid:24628360.{C}{C}{C}57. Mark GP, Rada P, Pothos E, Hoebel BG. Efeitos da alimentação e da bebida na liberação de acetilcolina no núcleo accumbens, estriado e hipocampo de ratos que se comportam livremente. Journal of neurochemistry. 1992;58(6):2269–74. Epub 1992/06/01. pmid:1573406. doi: 10.1111/j.1471-4159.1992.tb10973.x{C}{C}{C}58. Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. A alimentação simulada com sacarose em um esquema de compulsão libera dopamina accumbens repetidamente e elimina a resposta de saciedade da acetilcolina. Neurociência. 2006;139(3):813–20. Epub 2006/02/08. doi: 10.1016/j.neuroscience.2005.12.037 pmid:16460879.{C}{C}{C}59. Hoebel BG, Avena NM, Rada P. Equilíbrio dopamina-acetilcolina de Accumbens na abordagem e evitação. Opinião atual em farmacologia. 2007;7(6):617–27. doi: 10.1016/j.coph.2007.10.014{C}{C}{C}60. Aosaki T, Miura M, Suzuki T, Nishimura K, Masuda M. Hipótese do equilíbrio acetilcolina-dopamina no estriado: uma atualização. Geriatrics & gerontology international. 2010;10 Suppl 1:S148–57. Epub 2010/07/16. doi: 10.1111/j.1447-0594.2010.00588.x pmid:20590830.{C}{C}{C}61. Ostlund SB, Kosheleff AR, Maidment NT. Efeitos diferenciais do bloqueio do receptor colinérgico sistêmico na motivação de incentivo pavloviano e seleção de ação direcionada a objetivos. Neuropsicofarmacologia: publicação oficial do American College of Neuropsychopharmacology. 2014;39(6):1490–7. Epub 2013/12/29. doi: 10.1038/npp.2013.348 pmid:24370780; PubMed Central PMCID: PMCPMC3988553.{C}{C}{C}62. Ford MM, Fretwell AM, Nickel JD, Mark GP, Strong MN, Yoneyama N, et al. A influência da mecamilamina na autoadministração de etanol e sacarose. Neurofarmacologia. 2009;57(3):250–8. Epub 2009/06/09. doi: 10.1016/j.neuropharm.2009.05.012 pmid:19501109; PubMed Central PMCID: PMCPMC2716427.{C}{C}{C}63. Palotai M, Bagosi Z, Jaszberenyi M, Csabafi K, Dochnal R, Manczinger M, et al. A grelina amplifica a liberação de dopamina induzida pela nicotina no estriado do rato. Neurochemistry international. 2013;63(4):239–43. doi: 10.1016/j.neuint.2013.06.014 pmid:23831084.{C}{C}{C}64. Sajja RK, Rahman S. Lobelina e citisina reduzem o comportamento voluntário de beber etanol em camundongos C57BL/6J machos. Progresso em neuropsicofarmacologia e psiquiatria biológica. 2011;35(1):257–64. Epub 2010/11/30. doi: 10.1016/j.pnpbp.2010.11.020 pmid:21111768.{C}{C}{C}65. Shaffer CL, Gunduz M, Ryder TF, O'Connell TN. Diferenças de espécies na biotransformação de um agonista parcial do receptor nicotínico de acetilcolina alfa 4 beta 2: os efeitos de metabólitos glicuronídeos distintos na disposição geral do composto. Metabolismo e disposição de fármacos: o destino biológico dos produtos químicos. 2010;38(2):292–301. Epub 2009/11/17. doi: 10.1124/dmd.109.030171 pmid:19910512.66. Nickell JR, Grinevich VP, Siripurapu KB, Smith AM, Dwoskin LP. Potenciais usos terapêuticos da mecamilamina e seus estereoisômeros. Farmacologia, bioquímica e comportamento. 2013;108:28–43. Epub 2013/04/23. doi: 10.1016/j.pbb.2013.04.005 pmid:23603417; PubMed Central PMCID: PMCPMC3690754.67. Rahman S, Engleman EA, Bell RL. Modulação do receptor nicotínico para tratar dependência de álcool e drogas. Frontiers in neuroscience. 2014;8:426. Epub 2015/02/03. doi: 10.3389/fnins.2014.00426 pmid:25642160; PubMed Central PMCID: PMCPMC4295535.68. Zaniewska M, McCreary AC, Stefanski R, Przegalinski E, Filip M. Efeito da vareniclina nas respostas locomotoras agudas e repetidas à nicotina em ratos. Synapse (Nova York, NY). 2008;62(12):935–9. doi: 10.1002/syn.20564 pmid:18798299.69. Goutier W, Kloeze MB, McCreary AC. O efeito da vareniclina no desenvolvimento e expressão da sensibilização comportamental induzida por nicotina e sensibilização cruzada em ratos. Addiction biology. 2015;20(2):248–58. doi: 10.1111/adb.12108 pmid:24251901.70. Igari M, Alexander JC, Ji Y, Qi X, Papke RL, Bruijnzeel AW. Vareniclina e citisina diminuem o estado disfórico associado à abstinência espontânea de nicotina em ratos. Neuropsicofarmacologia: publicação oficial do American College of Neuropsicofarmacologia. 2014;39(2):455–65. doi: 10.1038/npp.2013.216 pmid:23966067; PubMed Central PMCID: PMC3870769.71. McCarthy MJ, Zhang H, Neff NH, Hadjiconstantinou M. Desensibilização de receptores delta-opioides no núcleo accumbens durante a abstinência de nicotina. Psicofarmacologia (Berl). 2011;213(4):735–44. Epub 2010/10/14. doi: 10.1007/s00213-010-2028-z pmid:20941594.72. Buccafusco JJ, Beach JW, Terry AV. Desensibilização de receptores nicotínicos de acetilcolina como estratégia para desenvolvimento de fármacos. J Pharmacol Exp Ther. 2009;328(2):364–70. pmid:19023041. doi: 10.1124/jpet.108.145292.73. Picciotto MR, Addy NA, Mineur YS, Brunzell DH. Não é “ou/ou”: A ativação e a dessensibilização dos receptores nicotínicos de acetilcolina contribuem para comportamentos relacionados ao vício em nicotina e ao humor. Prog Neurobiol. 2008;84:329–42. pmid:18242816. doi: 10.1016/j.pneurobio.2007.12.005.74. Ortells MO, Arias HR. Redes neuronais de dependência de nicotina. Int J Biochem Cell Biol. 2010;42(12):1931–5. Epub 2010/09/14. S1357-2725(10)00301-8 [pii] doi: 10.1016/j.biocel.2010.08.019 pmid:20833261.75. Zhang J, Xiao YD, Jordan KG, Hammond PS, Van Dyke KM, Mazurov AA, et al. Efeitos analgésicos mediados por agonistas do receptor nicotínico de acetilcolina neuronal: correlação com a dessensibilização dos receptores alfa4beta2*. Eur J Pharm Sci. 2012;47(5):813–23. Epub 2012/10/06. S0928-0987(12)00366-1 [pii] doi: 10.1016/j.ejps.2012.09.014 pmid:23036283.76. Mineur YS, Picciotto MR. Receptores de nicotina e depressão: revisitando e revisando a hipótese colinérgica. Trends Pharmacol Sci. 2010;31:580–6. Epub 2010/10/23. S0165-6147(10)00167-7 [pii] doi: 10.1016/j.tips.2010.09.004 pmid:20965579.77. Renda A, Nashmi R. O pré-tratamento crônico com nicotina é suficiente para regular positivamente os receptores nicotínicos alfa4* e aumentar a autoadministração oral de nicotina em camundongos. BMC neuroscience. 2014;15:89. Epub 2014/07/21. doi: 10.1186/1471-2202-15-89 pmid:25038610; PubMed Central PMCID: PMCPMC4133059.78. Exley R, Clements MA, Hartung H, McIntosh JM, Franklin M, Bermudez I, et al. A transmissão de dopamina estriatal é reduzida após nicotina crônica com uma diminuição no controle do receptor alfa6-nicotínico no núcleo accumbens. The European journal of neuroscience. 2013;38(7):3036–43. Epub 2013/07/12. doi: 10.1111/ejn.12298 pmid:23841846.79. Perez XA, McIntosh JM, Quik M. Tratamento de nicotina de longo prazo regula negativamente a expressão e a função do receptor nicotínico alfa6beta2* no núcleo accumbens. Journal of neurochemistry. 2013;127(6):762–71. Epub 2013/09/03. doi: 10.1111/jnc.12442 pmid:23992036; PubMed Central PMCID: PMCPMC3859710.80. Madsen HB, Koghar HS, Pooters T, Massalas JS, Drago J, Lawrence AJ. Papel dos receptores nicotínicos contendo alfa4 e alfa6 na aquisição e manutenção da autoadministração de nicotina. Addict Biol. 2014. Epub 2014/04/23. doi: 10.1111/adb.12148 pmid:24750355.81. Picciotto MR, Kenny PJ. Mecanismos moleculares subjacentes a comportamentos relacionados à dependência de nicotina. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013;3(1):a012112. Epub 2012/11/13. cshperspect.a012112 [pii] doi: 10.1101/cshperspect.a012112 pmid:23143843; PubMed Central PMCID: PMC3530035.82. Leslie FM, Mojica CY, Reynaga DD. Receptores nicotínicos em vias de dependência. Mol Pharmacol. 2013;83(4):753–8. Epub 2012/12/19. mol.112.083659 [pii] doi: 10.1124/mol.112.083659 pmid:23247824.83. De Biasi M, Dani JA. Recompensa, vício, abstinência de nicotina. Annu Rev Neurosci. 2011;34:105–30. Epub 2011/03/29. doi: 10.1146/annurev-neuro-061010-113734 pmid:21438686; PubMed Central PMCID: PMC3137256.84. Quik M, Perez XA, Grady SR. Papel dos receptores nicotínicos alfa6 na função dopaminérgica do SNC: relevância para o vício e distúrbios neurológicos. Biochem Pharmacol. 2011;82(8):873–82. Epub 2011/06/21. S0006-2952(11)00366-2 [pii] doi: 10.1016/j.bcp.2011.06.001 pmid:21684266; PubMed Central PMCID: PMC3264546.85. Hebebrand J, Albayrak O, Adan R, Antel J, Dieguez C, de Jong J, et al. “Vício em comer”, em vez de “vício em comida”, captura melhor o comportamento alimentar do tipo viciante. Neuroscience and biobehavioral reviews. 2014;47:295–306. doi: 10.1016/j.neubiorev.2014.08.016 pmid:25205078.

• 2. Te Morenga L, Mallard S, Mann J. Açúcares dietéticos e peso corporal: revisão sistemática e meta-análises de ensaios clínicos randomizados e estudos de coorte. BMJ (Clinical Researched). 2013; 346: e7492. Epub 2013 / 01 / 17. doi: 10.1136 / bmj.e7492 pmid: 23321486.
  • Ver artigo
  • PubMed / NCBI
  • Google Scholar