Neurofarmacologia da compulsão alimentar (2018)

a) Sistema de dopamina

A via dopaminérgica mesocorticolímbica desempenha um papel importante no comportamento motivado, e sua disfunção é supostamente contribuir para todos os três elementos da compulsão alimentar: comer excessivamente habitual, comer demais para aliviar um estado emocional negativo e comer demais, apesar das conseqüências adversas. No aprendizado por reforço, a formação de hábito requer sinalização dopaminérgica no DLS anterior [27]. Os neurônios do receptor de tipo 1 da dopamina (D1R), que compõem a via direta, estriatonigral, aumentam a excitabilidade dendrítica [28], e sua relativa dominância em comparação com a sinalização do receptor tipo 2 da dopamina (D2R) é um mecanismo hipotético de formação acelerada de hábito por drogas de abuso e alimentos saborosos [29,30]. Animais com uma história de acesso intermitente a alimentos apetitosos mostram um comportamento alimentar habitual, enquanto que os controles alimentados com comida mantêm os alimentos direcionados aos objetivos respondendo após a desvalorização [29]. No DLS, os animais que habitualmente comem demais aumentaram a ativação de c-fos em neurônios não contendo D2R, sugerindo que os neurônios D1R são ativados na alimentação habitual [29]. Além disso, as injeções de SCH-23390, um antagonista de D1R, no bloqueio de DLS a comida habitual adquirida [29] e restaurar a sensibilidade à desvalorização em animais com uma história de acesso aos alimentos palatáveis.

Com o tempo, a superestimulação do sistema dopaminérgico mesocorticolímbico da exposição crônica a alimentos altamente gratificantes e palatáveis ​​pode resultar em dessensibilização / downregulation, contribuindo para o surgimento de anedonia e déficits motivacionais [16,21]. A compulsão alimentar, portanto, emergiria como uma forma de automedicação paradoxal para aliviar esses sintomas. Há alguma evidência de sinalização negativa de dopamina em indivíduos obesos, como a disponibilidade de D2Rs do estriado [31-33] e respostas estriadas embotadas a alimentos saborosos [34] foram encontrados para ser inversamente correlacionados com o IMC. Da mesma forma, ratos criados para serem propensos à obesidade diminuíram o funcionamento do sistema de recompensa antes de [35] e após o desenvolvimento da obesidade [36]. Após o acesso prolongado a uma dieta rica em gordura, os ratos obesos também exibiram comportamento alimentar compulsivo e diminuição dos D2Rs do estriado [36]. Viralmente derrubando D2Rs dentro do corpo estriado de ratos antes do acesso à dieta rica em gordura agravou os déficits de recompensa e acelerou o surgimento de comportamentos alimentares compulsivos [36], demonstrando um papel funcional dos D2Rs estriatais na alimentação compulsiva. Assim, a sinalização de dopamina comprometida pode causar excessos para compensar esse déficit de recompensa. Lisdexanfetamina (LDX), um pró-fármaco de d-A anfetamina, é a única droga farmacêutica atualmente aprovada para tratamento da TCAP, e funciona através da modulação da transmissão de monoamina, incluindo a dopamina. LDX foi mostrado para diminuir diretamente a compulsão alimentar em ratos [37bem como humanos, medidos pela escala obsessivo-compulsiva de Yale-Brown modificada para compulsão alimentar (Y-BOCS-BE) [38]. A administração de LDX produz aumentos sustentados da dopamina estriada em ratos [39], que poderia recuperar estados dopaminérgicos baixos característicos de compulsão de comer demais para aliviar um estado emocional negativo.

Acredita-se que vulnerabilidades ou neuroadaptações da sinalização dopaminérgica pré-cortical sejam subjacentes à perda de controle que leva à ingestão continuada, apesar das conseqüências negativas [4,40]. Dentro do CPF, especificamente no OFC e no ACC, a diminuição da atividade da dopamina vista no vício e na obesidade está associada à diminuição do controle inibitório [41]. D2Rs do estriado inferior, uma conseqüência da obesidade, também estão associados a déficits correspondentes na atividade pré-frontal [32,42]. Além disso, provavelmente aumentando as concentrações extracelulares de dopamina no PFC [39,43], O LDX melhorou as disfunções no controle inibitório em humanos com TCAP [38] que estão associados com excessos, apesar das consequências. Assim, aumentando os níveis de dopamina extracelular nos gânglios da base, bem como nas áreas pré-frontais, o LDX pode efetivamente restaurar as disfunções dopaminérgicas associadas tanto ao segundo como ao terceiro elemento da compulsão alimentar.

b) Sistema opioide

Os subtipos de receptores opióides mu e kappa foram implicados no comportamento alimentar compulsivo em vários graus. O sistema mu-opióide é conhecido tradicionalmente por seu papel na alimentação hedônica, embora mais recentemente tenha ganhado atenção como um regulador da motivação de incentivo para recompensas alimentares e dicas associadas [44-46], principais contribuintes para as mudanças na ação - resultado versus impulsionado por estímulo, excessos habituais [47]. Em humanos com TCAP, o antagonista seletivo do receptor mu-opióide GSK1521498 diminuiu o consumo de alimentos palatáveis, bem como o viés de atenção a dicas de alimentos saborosas [48,49]. A naltrexona, um antagonista do receptor opióide misto, diminuiu as respostas neurais a estímulos alimentares em indivíduos saudáveis, como mostrado por uma ativação reduzida do ACC e do estriado dorsal [50]. Ensaios clínicos randomizados que avaliaram a naltrexona mostraram efeitos mistos na compulsão alimentar [51]. Uma combinação de naltrexona e bupropiona, um inibidor da recaptação de norepinefrina e dopamina, tem sido uma das abordagens mais bem sucedidas [52,53], sugerindo possíveis benefícios da farmacoterapia combinada visando múltiplas vias de neurotransmissores sobre uma única medicação tradicional.

Mudanças nos sistemas receptores mu-opióides também ocorrem durante a abstinência de alimentos palatáveis, e elas podem desempenhar um papel no surgimento do estado emocional negativo que impulsiona o comportamento alimentar compulsivo. Ratos que receberam acesso intermitente à sacarose apresentaram ligação do receptor mu-opióide regulada positivamente e ARNm de encefalina regulada negativamente no NAc, o que é interpretado como refletindo um mecanismo compensatório à liberação prolongada de opioides endógenos após consumo excessivo de alimentos palatáveis ​​[54]. Consequentemente, um estado de abstinência pode ser precipitado nestes ratos através da administração do antagonista opioide mu, naloxona, resultando em sinais somáticos e comportamento semelhante à ansiedade [55]. O tratamento com naloxona também mostrou causar uma queda na dopamina extracelular (−18 para 27%) e aumento da liberação de acetilcolina (+ 15 para 34%) em ratos retirados com sacarose em relação aos controles alimentados com ração [55].

Há também evidências de disfunção do sistema mu e kappa-opióide no PFC na alimentação compulsiva, supostamente subjacentes aos déficits nos processos de controle inibitório subjacentes ao consumo excessivo apesar das consequências negativas. Foi demonstrado que a estimulação do receptor opióide de miu na VmPFC promove a alimentação [56] e induzir déficits no controle inibitório [57], que resultou do aumento do valor alimentar motivacional e do desempenho comportamental desinibido [58]. Além disso, dentro do PFC medial (mPFC), a administração de naltrexona reduziu de forma dose-dependente e seletivamente o consumo e a motivação de alimentos palatáveis ​​em um modelo animal de ingestão compulsiva [59,60]. Por outro lado, a microinfusão de naltrexona no NAc não suprimiu seletivamente a ingestão de comida e comida saborosa e a motivação para a alimentação [60], demonstrando uma seletividade de manipulações para a sinalização opioide pré-frontal (versus estriatal) na compulsão alimentar de alimentos palatáveis. Além disso, os animais com acesso intermitente a uma dieta saborosa apresentaram expressão aumentada do gene que codifica a pro-dinorfina peptídica opióide (PDyn) e expressão reduzida do gene da pró-encefalina (PEnk) no mPFC. Estes resultados sugerem que as neuroadaptações ao sistema pré-frontal de opioides contribuem para a má alimentação alimentar, provavelmente através da disfunção dos processos de controle inibitório.56].

(c) Sistema de fator de liberação de corticotropina (CRF) -CRF1

Existem evidências convincentes de que o sistema receptor extra-hipotalâmico de fator de liberação de corticotropina (CRF) –CRF1 é um fator impulsionador de comer compulsivo para aliviar um estado emocional negativo [20,61]. Ciclos crônicos e intermitentes de exposição e abstinência alimentar apetecível supõem recrutar progressivamente o sistema de receptores CRF-CRF1 [20], observado como um aumento no CRF no núcleo central da amígdala (CeA) de animais durante a retirada de alimentos saborosos [20,62] Supõe-se que a regulação positiva do sistema CRF-CRF1 produza, em última instância, o estado emocional negativo observado na abstinência, referido como o 'lado negro' do vício [17,20,61]. Ratos com história de comida palatável intermitente apresentaram comportamentos semelhantes a ansiedade e depressão quando o alimento palatável não estava mais disponível (isto é, retirada) [20,21,63,64]. O acesso renovado resultou em consumo excessivo de alimentos saborosos e um alívio completo do estado emocional negativo [21]. Por conseguinte, a administração do antagonista selectivo do receptor CRF1, R121919, no CeA bloqueou tanto o comportamento semelhante à ansiedade induzido pela abstinência como a ingestão compulsiva de alimentos palatáveis ​​quando o acesso à dieta palatável foi restaurado [20,61].

O sistema CRF-CRF1 no núcleo do leito dos terminais da estria (BNST) também pode estar por trás da compulsão alimentar que é precipitada pelo estresse em um modelo de compulsão alimentar com histórico de restrição alimentar [65]. O BNST está envolvido na resposta ao estresse e é ativado pelo acesso intermitente a alimentos palatáveis ​​em um modelo animal que também utiliza ciclos de estresse [65]. A infusão de R121919 no BNST foi capaz de bloquear a compulsão alimentar induzida por estresse; desenvolvido através de uma história de restrição alimentar [65]. Em um modelo animal diferente de suscetibilidade genética à compulsão alimentar induzida por estresse, o estresse aumentou a expressão cerebral de mRNA de CRF no NBT de ratos com tendência a comer compulsivamente, mas não a comer compulsivamente [66]. Assim, CRF no BNST pode modular a compulsão alimentar impulsionada por condições estressantes e pode interagir com o CeA para causar estados emocionais negativos.

Guiado por evidências promissoras em modelos animais, em 2016, um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo analisou os efeitos do antagonista CRF1 pexacerfont na alimentação induzida por estresse em adultos saudáveis ​​'comedores contidos'. Embora este estudo tenha sido encerrado precocemente por razões não relacionadas a quaisquer efeitos adversos de pexacerfont, os pesquisadores encontraram resultados promissores em reduções nas avaliações de problemas / preocupações alimentares usando o YFAS, bem como reduções no desejo por comida e ingestão, embora independente da condição de estresse [67]. Mesmo com a redução do tamanho da amostra, este ensaio clínico demonstrou um forte potencial positivo dos antagonistas de CRF1 na redução dos desejos por comida em dieters crônicos, garantindo estudos futuros, totalmente energizados [67]. Propõe-se que os antagonistas de CRF1 sejam mais eficazes em certos distúrbios psiquiátricos, demonstrando especificamente a superativação do CRF; Assim, futuros ensaios clínicos que avaliem a eficácia dos antagonistas de CRF1 específicos de certos transtornos, circunstâncias ou subgrupos de pacientes foram solicitados [68,69].

d) Sistema de receptores canabinóides 1

O sistema receptor canabinoide-1 (CB1) dentro da amígdala modula o estado emocional negativo associado à compulsão alimentar. Na dependência de drogas, ciclos repetidos de intoxicação e abstinência resultam no recrutamento do sistema endocanabinoide dentro dos circuitos amigdalares, que se supõe que atue como um 'sistema tampão' para a superativação do sistema receptor CRF-CRF1 [70,71]. Da mesma forma, durante a abstinência de alimentos palatáveis, verificou-se que o endocanabinoide 2-araquidonoilglicerol (2-AG) e o receptor de cannabinoide tipo 1 (CB1) estavam aumentados no CeA [72]. A infusão sistêmica e específica do local CeA do agonista inverso do receptor CB1 rimonabant precipitou o comportamento semelhante à ansiedade e a anorexia da dieta padrão da dieta durante a abstinência de alimentos apetitosos [72,73]. É importante ressaltar que o rimonabant não aumentou o comportamento semelhante à ansiedade em animais de controle alimentados com ração [72,73]. Portanto, o sistema endocanabinóide da amígdala é a hipótese de ser recrutado durante a retirada de alimentos palatáveis ​​como um mecanismo compensatório para diminuir a ansiedade. Assim, os endocanabinóides podem ajudar a tamponar o estado emocional negativo associado à abstinência dos alimentos, e o rimonabant pode precipitar uma síndrome semelhante à síndrome de abstinência em uma subpopulação de indivíduos obesos que se abstêm de alimentos saborosos ao tentarem perder peso (por exemplo, dieta). Este mecanismo pode, portanto, explicar o surgimento de efeitos colaterais psiquiátricos graves após o tratamento com rimonabant em pacientes obesos [74].

O sistema CB1 também contribui para excessos, apesar das conseqüências negativas. Em ratos com história de acesso intermitente a alimentos palatáveis, o rimonabant diminuiu a ingestão de alimentos saborosos em maior extensão do que em controles alimentados com ração e também bloqueou a compulsão por comer alimentos apetitosos em um teste de conflito claro / escuro [75]. Embora o local exato de ação que medeia esse efeito seja desconhecido, descobriu-se que o rimonabant aumenta seletivamente as catecolaminas, como a dopamina no PFC [76], restaurando hipoteticamente as disfunções nos processos de controle inibitório associados à menor sinalização pré-frontal da dopamina.

e) Sistema glutamatérgico

Duas classes principais de receptores glutamatérgicos (ácido a-amino-3-hyrdoxy-5-metil-4isoxazolepropiônico (AMPA), e NOs receptores do aspartato de metilo-d (NMDA) têm estado envolvidos em comportamentos alimentares compulsivos, especificamente com excessos habituais, bem como excessos apesar das consequências aversivas. A ingestão habitual de alimentos apetitosos depende dos AMPARs no DLS, uma das principais áreas cerebrais envolvidas na formação de hábitos. A infusão do antagonista do receptor AMPA / cainato, CNQX (6-ciano-7-nitroquinoxalina-2,3-diona) na DLS bloqueou a ingestão habitual, restaurando a sensibilidade à desvalorização do alimento palatável [29].

Os NMDARs são hipotetizados como associados ao elemento de comer demais, apesar das consequências adversas por meio de uma interação com processos de controle inibitório. A memantina, um antagonista não competitivo de NMDAR, reduziu a compulsão alimentar e a 'desinibição' de comportamentos alimentares em um estudo prospectivo aberto com humanos [77]. A memantina também demonstrou reduzir a impulsividade e melhorar o controle cognitivo em compradores compulsivos [78], um vício comportamental proposto com semelhanças com a compulsão alimentar. Em animais compulsivos que consumiam alimentos expostos a acesso intermitente diário a uma dieta saborosa, a microinfusão de memantina na concha de NAc reduziu o consumo de compulsão alimentar [23], indicando que o sistema NMDAR na camada NAc é recrutado em ratos comendo compulsivos. A atividade dentro do NAc é modulada por projeções glutamatérgicas originárias do PFC [79-81]. A memantina também bloqueou a procura de alimentos e a ingestão compulsiva de alimentos saborosos [23].

Dentro do núcleo NAc, a obesidade induzida por dieta hiperlipídica causou alterações na plasticidade sináptica glutamatérgica, incluindo aumento da potenciação nas sinapses glutamatérgicas, perda de capacidade dessas sinapses potencializadas para sofrer depressão de longo prazo e correntes mais baixas mediadas por NMDA [82]. As deficiências sinápticas estavam associadas a um comportamento semelhante ao do tipo de dependência alimentar, incluindo aumento da motivação, ingestão excessiva e aumento da procura de alimentos quando a comida não estava disponível [82]. A sinalização desregulada nas sinapses cortico-accumbens supõe-se que prejudique o processamento normal da informação motivacional e a inibição da resposta [83], provavelmente resultando em perda de controle sobre a ingestão e excessos, apesar das consequências.

(f) Sistema do receptor Sigma-1

Os receptores Sigma-1 (Sig-1Rs) têm sido implicados na fisiopatologia de transtornos aditivos que englobam múltiplas drogas de abuso [84-90], e também foram mostrados para modular compulsão excessos apesar das conseqüências adversas [59]. Em animais com acesso diário intermitente a alimentos palatáveis, o tratamento sistêmico com o antagonista Sig-1R BD-1063 diminuiu seletivamente a ingestão de alimentos saborosos de maneira dose-dependente [59]. Além disso, no mesmo estudo, o BD-1063 bloqueou o comportamento alimentar compulsivo em face de condições adversas [59]. Ratos compulsivos compulsivos Bingeing mostraram um aumento de duas vezes nos níveis de proteína Sig-1R no ACC [59]. Assim, o sistema pré-frontal Sig-1R pode desempenhar um papel na compulsão alimentar [59], talvez devido à neuromodulação da sinalização de dopamina e glutamato [91,92].

g) Sistema colinérgico

O desequilíbrio na sinalização da acetilcolina (ACh) no NAc é característico da retirada de drogas de abuso [93], e também foi observado durante a retirada de alimentos apetitosos [55], implicando este sistema como um jogador chave no estado emocional negativo associado. Da mesma forma, em ratos com acesso alternado à solução de sacarose e alimento para comida, seguido de 12 h sem acesso a alimentos para induzir à compulsão alimentar, a retirada espontânea e precipitada com naloxona causou um aumento na ACh extracelular no NAc [55,94]. Esse aumento da ACh também foi acompanhado pela diminuição da sinalização dopaminérgica, bem como pelos sinais de abstinência somática e comportamento semelhante à ansiedade [55]. Dentro do NAc, a interação funcional entre os sistemas dopaminérgico e colinérgico tem um efeito crítico sobre a motivação para comer [95,96], em que ratos famintos pararam de se alimentar se o equilíbrio entre os dois mudou para o tom colinérgico [97]. Níveis elevados de ACh no NAc também resultam em aversão durante estados baixos de dopamina [96], e pode, portanto, contribuir para o estado aversivo de retirada.

h) Sistema de rastreio associado ao 1 associado à amina

Evidências recentes sugerem que o sistema receptor de traço associado à amina 1 (TAAR1) participa de excessos compulsivos apesar das conseqüências adversas, provavelmente através do envolvimento de circuitos PFC. O TAAR1 é um receptor acoplado à proteína G ativado por traços de aminas, assim como outros neurotransmissores, como a dopamina e a serotonina.98]. O sistema TAAR1 tem estado recentemente sob atenção por evidências de seu papel na regulação das ações comportamentais dos psicoestimulantes [99] mas também comportamento impulsivo [100]. Um estudo recente [101] explorou o papel do sistema TAAR1 na compulsão alimentar em ratos após acesso diário e intermitente a alimentos saborosos. Injeções sistêmicas do agonista seletivo de TAAR1 RO5256390 bloquearam totalmente e seletivamente a compulsão alimentar, a expressão da preferência de lugar condicionada por comida saborosa, bem como comer compulsivo em um teste de conflito claro / escuro [101]. Além disso, animais com compulsão alimentar apresentaram diminuição da expressão proteica dos receptores TAAR1 no PFC [101]. Injeções do sítio RO5256390 especificamente no córtex infralímbico, mas não pré-lívico, recapitularam o bloqueio da ingestão compulsiva de ratos compulsivos [101]. Estes resultados sugerem que o TAAR1 pode ter um papel inibitório sobre o comportamento alimentar, e que a perda desta função pode ser responsável pela ingestão compulsiva de compulsão alimentar. Curiosamente, TAAR1s também são ativados por anfetamina [98], o metabólito ativo no LDX terapêutico do BED [102]. O agonismo LDX e TAAR1 pode, portanto, funcionar através de mecanismos semelhantes para restaurar o controle pré-frontal prejudicado sobre os comportamentos inibitórios.

(i) sistema de serotonina

A neurotransmissão de serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) tem sido extensivamente estudada em transtornos alimentares e alimentares, incluindo o TCAP.103], e tem sido associada a comportamentos compulsivos no TOC e bulimia nervosa [104,105]. Pacientes com TCAP apresentam redução da liberação de 5-HT no hipotálamo, menor ligação do transportador 5-HT no mesencéfalo e maiores 5-HT2a e 5-HT5 na concha NAc [106-108]. Drogas serotoninérgicas, como inibidores seletivos da recaptação de serotonina, têm sido estudadas como potenciais terapêuticas para o TCAP.109,110]. Existe um papel conhecido para o sistema de serotonina em transtornos ansiosos e depressivos; e menor atividade de 5-HT foi encontrada para prever humor negativo antes da compulsão alimentar [111]. Um mecanismo potencial para drogas 5-HT para reduzir a compulsão alimentar foi encontrado por meio da ativação do receptor 5-HT2c de neurônios dopaminérgicos na área tegmentar ventral (VTA) [112]. A medicação contra a obesidade lorcaserina (um agonista selectivo 5HT-2c) demonstrou reduzir tanto a alimentação homeostática como o valor de incentivo dos alimentos através da activação do VTA 5-HT2c [113]. d-A anfetamina, que inibe a recaptação da monoamina, incluindo a serotonina, demonstrou aumentar as concentrações de 5-HT no estriado [114]. Assim, o LDX também pode restaurar a atividade serotoninérgica, contribuindo para sua capacidade de reduzir o comportamento alimentar compulsivo.

j) Orexin

O papel da orexina (hipocretina) tem um papel hipotético nos comportamentos aditivos [115], incluindo compulsão alimentar compulsiva, provavelmente através da modulação de reforço alimentar palatável e comportamento de busca de comida apetitosa [116]. Um receptor orexina-1 (OX₁R) antagonista foi mostrado para reduzir seletivamente a compulsão alimentar de alimentos saborosos [117,118]. Além disso, os neurônios da orexina no hipotálamo lateral são ativados por estímulos alimentares [119,120], e mediar a potenciação da alimentação induzida por estímulo [119] e a reintegração induzida por sugestões de comportamento de busca de alimentos [120]. Assim, a sinalização da orexina modula diretamente a responsividade da sugestão de alimentos associada à formação do hábito, e pode desempenhar um papel nos excessos compulsivos e habituais.

Existem efeitos conhecidos do sistema da orexina na depressão e no comportamento semelhante à ansiedade [121]; embora isso não tenha sido extensivamente estudado no contexto da retirada de alimentos palatáveis. No entanto, em modelos animais de compulsão alimentar, que incluem uma história de restrição calórica e / ou estresse, encontramos aumento na expressão da orexina no hipotálamo lateral [117,122]. Hipotetiza-se que a restrição calórica e o estresse interagem para reprogramar vias orexígenas e promover a compulsão alimentar. Infusões de um OX₁Os antagonistas de R bloqueiam a compulsão alimentar neste modelo de compulsão alimentar induzida por estresse de restrição [117]; demonstrando um papel hipotetizado na compulsão alimentar para aliviar a ansiedade. No entanto, deve-se notar que a restrição em si pode causar neuroadaptações que promovem a compulsão alimentar [123,124separar de uma história de exposição e compulsão alimentar saborosa [23,59,64].