Norepinefrina no córtex pré-frontal medial suporta as respostas de conchas Accumbens a um novo alimento palatável apenas em camundongos restritos a alimentos (2018)

. 2018; 12: 7.

Publicado online 2018 Jan 26. doi:  10.3389 / fnbeh.2018.00007

PMCID: PMC5790961

Sumário

Resultados anteriores deste laboratório demonstram: (1) que diferentes classes de drogas que causam dependência requerem transmissão intacta de norepinefrina (NE) no córtex medial pré-frontal (mpFC) para promover preferência de lugar condicionado e aumentar o tônus ​​de dopamina (DA) no núcleo accumbens (NAc Shell); (2) que apenas camundongos com restrição alimentar necessitam de transmissão intacta do NE no mpFC para desenvolver preferência condicionada por um contexto associado ao chocolate ao leite; e (3) que camundongos com restrição alimentar exibem um aumento significativamente maior de fluxo de saída de mpFC NE do que ratos alimentados de forma livre quando experimentam pela primeira vez o alimento palatável. No presente estudo, testamos a hipótese de que apenas os altos níveis de NE cortical frontal, provocados pela recompensa natural em camundongos com restrição alimentar, estimulam a transmissão de mesoacumbina pela DA. Para este objetivo, investigamos a capacidade de uma primeira experiência com chocolate ao leite para aumentar o fluxo de DA na acumbens e na expressão de c-fos em áreas estriadas e límbicas de restrição alimentar e AD Libitum ratos alimentados. Além disso, testamos os efeitos de uma depleção seletiva de NE frontal cortical em ambas as respostas em qualquer grupo de alimentação. Apenas em camundongos com restrição alimentar, o chocolate de leite induziu um aumento do fluxo de DA para além da linha de base no acumben Shell e uma expressão de c-fos maior do que a promovida por um novo objeto não comestível no nucleus accumbens. Além disso, a depleção do NE cortical frontal preveniu seletivamente tanto o aumento do fluxo de DA como a grande expressão de c-fos promovida pelo chocolate de leite no NAc Shell de camundongos com restrição alimentar. Estas descobertas suportam a conclusão de que, em camundongos com restrição alimentar, um novo alimento palatável ativa o circuito motivacional engajado por drogas aditivas e apoia o desenvolvimento da farmacologia noradrenérgica de distúrbios motivacionais.

Palavras-chave: vício, motivação de incentivo, resposta de novidade, circuitos motivacionais, estímulos salientes, estresse

Introdução

O processamento disfuncional de estímulos salientes motivacionalmente tem sido proposto como fenótipo trans-diagnóstico de distúrbios comportamentais (Robinson e Berridge, 1998). ; Kapur et al. ; Sinha e Jastreboff, ; Winton-Brown et al. ; Nusslock e Alloy, ). Assim, a descoberta de mecanismos neurobiológicos de motivação disfuncional representa um grande desafio para a pesquisa básica.

Embora a transmissão de dopamina (DA) no Nucleus Accumbens Shell (Shell NAc) desempenhe um papel primordial na motivação (Di Chiara e Bassareo, ; Cabib e Puglisi-Allegra, ; Berridge e Kringelbach, ), o comprometimento grave da transmissão do NAc DA nem sempre impede o desenvolvimento ou a expressão de respostas motivadas (Nader et al., ). Além disso, o bloqueio farmacológico dos receptores DA no NAc Shell interrompe a expressão de respostas apetecíveis / evitantes aos incentivos naturais promovidos pelo antagonismo local dos receptores de glutamato, mas não aqueles promovidos pela estimulação da transmissão GABAérgica (Faure et al., ; Richard et al. ). Finalmente, DA e opioides estão envolvidos de forma independente na motivação alimentar, dependendo do estado do organismo (Bechara e van der Kooy, ; Baldo et al. ; Campos e Margolis ). Esses achados apoiam o envolvimento de diferentes circuitos cerebrais na motivação e sugerem a hipótese de que a motivação disfuncional poderia estar associada ao envolvimento de um circuito cerebral específico.

O envolvimento do NAc em processos motivacionais é controlado pelo córtex pré-frontal medial (mpFC; Richard e Berridge, ; Fiore et al. ; Pujara et al. ; Quiroz et al. ) e norepinefrina cortical frontal (NE) e transmissão DA modulam a liberação de DA no NAc Shell de maneiras opostas. Assim, o aumento da transmissão de DA nas restrições de mpFC mesoaccumbens DA liberação provocada por estresse e romance alimentos saborosos (Deutch et al., ; Doherty e Gratton, ; Pascucci et al. ; Bimpisidis et al. ), enquanto o aumento da transmissão do NE é responsável pelo aumento do DA no NAc Shell promovido por diferentes classes de drogas que causam dependência e por estresse agudo desafiado (Darracq et al., ; Ventura et al. , , ; Nicniocaill e Gratton, ; Pascucci et al. ). A observação de que a ativação dependente de NE do mpFC da DA de mesoacumbens caracteriza a resposta do cérebro a dois patógenos conhecidos, isto é, o estresse e as drogas que causam dependência, sugere que o engajamento desse circuito poderia aumentar o risco de motivação disfuncional. Em consonância com essa visão, a depleção seletiva do mpFC NE previne tanto o aumento do fluxo de DA na NAc quanto o desenvolvimento da preferência de lugar condicionado induzida por drogas aditivas (Ventura et al., , , ).

Liberação aumentada de mesoacumbos promovida por qualquer desafio de estresse agudo (Nicniocaill e Gratton, ) ou administração de anfetaminas (Darracq et al., ) é seletivamente prevenida pelo bloqueio dos receptores adrenérgicos alpha1 de baixa afinidade que são ativados por altas concentrações de NE cortical frontal (Ramos e Arnsten, ). Esses achados corroboram a visão de que tanto drogas aditivas como estresse ativam a liberação de mesoaccumbens por promover um grande aumento de NE no mpFC. Evidências recentes indicam que camundongos com restrição alimentar respondem à primeira experiência de um alimento palatável (chocolate ao leite) com um aumento significativamente maior de ad libitum ratos alimentados. Além disso, embora camundongos com restrição alimentar e sem alimentação desenvolvam preferência condicionada por um contexto pareado com chocolate ao leite, somente nos formadores essa resposta requer transmissão do córtex frontal diretamente intacta (Ventura et al., ). Esses achados sugerem a hipótese de que, em camundongos com restrição alimentar, a experiência de um novo alimento palatável envolve os circuitos motivacionais tipicamente observados em animais desafiados por drogas aditivas. Para testar esta hipese, foram avaliadas as seguintes expericias: (1) se o chocolate de leite provoca uma libertao de DA mpFC dependente de NE na concha de NAc de ratinhos com restrio alimentar; e (2) se a primeira experiência de chocolate ao leite promove um padrão diferente de expressão de c-fos em regiões do cérebro límbico e estriado ad libitum camundongos alimentados e com restrição alimentar.

Materiais e Métodos

Animais e Habitação

Ratos machos da estirpe consanguínea C57BL / 6JIco (Charles River, Como, Itália), 8-9 com semanas de idade na altura das experiências, foram alojados como previamente descrito e mantidos num ciclo de luz / escuridão 12 h / 12 h entre 07.00 am e 07.00 pm). Cada grupo experimental consistia em animais 5-8. Todos os animais foram tratados de acordo com os princípios expressos na Declaração de Helsinque. Todos os experimentos foram realizados de acordo com a legislação nacional italiana (DL 116 / 92 e DL 26 / 2014) sobre o uso de animais para pesquisa baseada nas Diretrizes do Conselho das Comunidades Européias (86 / 609 / EEC e 2010 / 63 / UE), e aprovado pelo comitê de ética do Ministério da Saúde italiano (licença / aprovação ID #: 10 / 2011-B e 42 / 2015-PR).

Os ratinhos foram alojados individualmente e atribuídos a diferentes regimes de alimentação, nomeadamente para receberem alimentos ad libitum (FF) ou submetido ao regime de restrição alimentar (FR). Os ratinhos FR receberam alimentos uma vez por dia (07.00 pm) numa quantidade ajustada para induzir uma perda de 15% do peso corporal original. Na condição FF, a comida era dada uma vez ao dia (07.00 pm) em uma quantidade ajustada para exceder o consumo diário (17 g; Ventura e Puglisi-Allegra, ; Ventura et al. ). O regime de alimentação diferencial iniciou 4 dias antes das experiências.

Drogas

Zoletil 100, Virbac, Milano, Itália (tiletamina HCl 50 mg / ml + zolazepam HCl 50 mg / ml) e Rompun 20, Bayer SpA Milano, Itália (xilazina 20 mg / ml), adquiridos comercialmente, foram utilizados como anestésicos, 6- hidroxidopamina (6-OHDA) e GBR 12909 (GBR) foram adquiridos à Sigma (Sigma Aldrich, Milão, Itália). Zoletil (30 mg / kg), Rompun (12 mg / kg) e GBR (15 mg / kg) foram dissolvidos em solução salina (0.9% NaCl) e injectados intraperitonealmente (ip) num volume de 10 ml / kg. O 6-OHDA foi dissolvido em solução salina contendo metabissulfito de sódio (0.1 M).

Estímulos

Um pedaço de chocolate ao leite (1 g, Milka ©: Fat = 29.5%; carboidratos 58.5%; proteínas 6.6%) foi utilizado como alimento palatável em todos os experimentos (MC). Um pedaço de Lego © do mesmo tamanho foi usado para controlar a novidade do estímulo nos experimentos fos e na preferência de lugar condicionado (CPP; OBJ). Camundongos FF consumiram 0.1 ± 0.05 g de camundongos MC e FR 0.7 ± 0.1 (p <0.01, t-test) no 40 min de exposição, independentemente da condição experimental.

Depleção NE no mpFC

Os animais foram anestesiados com Zoletil e Rompun, depois montados numa armação estereotáxica (David Kopf Instruments, Tujunga, CA, EUA) equipada com um adaptador de rato. Os murganhos foram injectados com GBR (15 mg / kg, ip) 30 min antes da micro-injecção 6-OHDA de modo a proteger os neurónios dopaminérgicos. A injeção bilateral de 6-OHDA (1.5g / 0.1 ml / 2 min para cada lado) foi feita no mpFC (coordenadas: + 2.52 AP; ± 0.6 L; - 2.0 V com relação ao bregma (Franklin e Paxinos, ), através de uma cânula de aço inoxidável (diâmetro exterior 0.15 mm, UNIMED, Suíça), ligada a uma seringa 1 μl por um tubo de polietileno e accionada por uma bomba CMA / 100 (grupo esgotado NE). A cânula foi deixada no local por mais 2 min após o término da infusão. Sham animais foram submetidos ao mesmo tratamento, mas receberam veículo intracerebral. Note-se que em experimentos anteriores não observamos diferença significativa entre animais Sham-tratados e virgens na NE ou DA pré-frontal induzida por estímulos naturais / farmacológicos / naturais ou em CPP ou teste de aversão ao local condicionado (VAC et al., , ; Pascucci et al. ), excluindo assim a ação do GBR nos efeitos observados nos experimentos atuais.

Em todas as experiências, os animais foram usados ​​7 dias após a cirurgia.

Os níveis de tecido NE e DA no CPFm foram avaliados, como descrito anteriormente (Ventura et al., , , ), para avaliar a extensão da depleção. Nos experimentos de microdiálise, os camundongos foram mortos por decapitação para coletar amostras de tecido do mpFC quando os níveis de DA no NAc Shell retornaram à linha de base (120 min após a primeira amostragem). No caso de experimentos com c-fos, o polo frontal foi excisado imediatamente antes da imersão cerebral em formalina (veja a seção “Análise de imunocoloração e análise de imagens”). Finalmente, dois grupos (sempletado e com depleção de NE) de camundongos não manipulados foram sacrificados 10 dias após a cirurgia para avaliar os níveis de tecido NE e DA tanto no mpFC quanto no NAc Shell. O último grupo de ratos foi adicionado para excluir um derrame subcortical da neurotoxina.

Microdiálise

A anestesia e o conjunto cirúrgico são os mesmos descritos para a depleção de NE. Os ratos foram implantados unilateralmente com uma cânula guia (aço inoxidável, eixo OD 0.38 mm, Metalant AB, Estocolmo, Suécia) no NAc Shell (Ventura et al., , , ). A cânula guia 4.5 de mm de comprimento foi fixada com cola epoxi; cimento dentário foi adicionado para maior estabilidade. As coordenadas de bregma (medidas de acordo com Franklin e Paxinos, ) foram: + 1.60 anteroposterior e 0.6 lateral. A sonda (comprimento da membrana de diálise 1 mm, od 0.24 mm, sonda de microdiálise de cupropano MAB 4, Metalant AB) foi introduzida 24 h antes das experiências de microdiálise. Os animais foram levemente anestesiados para facilitar a inserção manual da sonda de microdiálise na cânula guia e foram então devolvidos às suas gaiolas. A tubulação de saída e sonda de entrada foi protegida por parafilme aplicado localmente. As membranas foram testadas in vitro recuperação de DA (recuperação relativa (%): 10.7 ± 0.82%) no dia anterior ao uso para verificar a recuperação.

A sonda de microdiálise foi conectada a uma bomba CMA / 100 (Carnegie Medicine Stockholm, Suécia) através de tubulação PE-20 e um giro líquido de canal duplo de torque ultra-baixo (Modelo 375 / D / 22QM, Instech Laboratories, Inc., Plymouth Meeting, PA, EUA) para permitir a livre circulação. CSF artificial (147 mM NaCl, 1 mM MgCl, 1.2 mM CaCl2 e 4 mM KCl) foi bombeado através da sonda de diálise a um caudal constante de 2 μl / min. As experiências foram realizadas 22 – 24 h após a colocação da sonda. Cada animal foi colocado em uma gaiola circular equipada com equipamento de microdiálise (Instech Laboratories, Inc.) e com gaiolas domésticas no chão. A perfusão da diálise foi iniciada 1 h mais tarde, altura em que os ratinhos permaneceram intactos durante aproximadamente 2 h antes da recolha das amostras da linha de base. A concentração média das três amostras coletadas imediatamente antes do teste (variação menor que 10%) foi tomada como concentração basal.

Imediatamente após a coleta das três amostras de linha de base, o pedaço de chocolate (MC) foi introduzido na gaiola. O dialisado foi recolhido duas vezes ao longo de um teste 40 min para manter a experiência dentro do limite de tempo de uma sessão de treino de CPP. Apenas os dados de ratos com uma cânula colocada corretamente são relatados. As colocações foram avaliadas por coloração com azul de metileno. Vinte microlitros das amostras de dialisante foram analisadas por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC). Os restantes 20 μl foram mantidos para possível análise posterior. Concentrações (pg / 20 μl) não foram corrigidas para recuperação da sonda. O sistema de HPLC consistia de um sistema Alliance (Waters Corporation, Milford, MA, EUA) e um detector coulométrico (ESA Modelo 5200A Coulochem II) fornecido com uma célula de condicionamento (M 5021) e uma célula analítica (M 5011). A célula de condicionamento foi ajustada em 400 mV, o eletrodo 1 em 200 mV e o eletrodo 2 em −150 mV. Foi utilizada uma coluna Nova-Pack C18 (3.9 150 mm, Waters) mantida a 30 ° C. O caudal foi de 1.1 ml / min. A fase móvel foi como descrito anteriormente (Ventura et al., , ). O limite de detecção do ensaio foi de 0.1 pg.

Imunocoloração e análise de imagens

Camundongos FF e FR, sem Sham ou NE, foram individualmente expostos a uma gaiola vazia, semelhante à gaiola doméstica, mas sem alimento ou água, 1 h diariamente por quatro dias consecutivos para reduzir a ativação de c-fos promovida pelo novo ambiente. No dia 5th, um novo estímulo (MC ou OBJ, ver seção “Stimuli” para detalhes) foi colocado na gaiola de teste antes do mouse. Os ratinhos foram deixados com o estímulo para 40 min, para coincidir com a duração das sessões de treino em CPP e de recolha de dialisado, depois foram removidos e deixados nas suas gaiolas para as seguintes 20 min antes de serem mortos por decapitação. Este procedimento foi adotado devido a dados prévios e preliminares indicando que em camundongos 60 min são necessários para o acúmulo induzido de proteínas c-fos (Conversi et al., ; Colelli et al. , ).

Após a remoção do pólo frontal, para ser utilizado na avaliação da depleção de NE, os cérebros foram imersos em formalina tamponada neutra 10% refrigerada e armazenados durante a noite e depois crioprotegidos em 30% sucrose a 4 ° C para 48 h (Conversi et al., ; Paolone et al. ; Colelli et al. , ). Seções coronais congeladas (40 μm de espessura) foram cortadas em todo o cérebro com um micrótomo deslizante e então imunomarcadas com o método de imunoperoxidase como descrito anteriormente (Conversi et al., ; Colelli et al. , ). Utilizou-se anticorpo anti-c-fos de coelho (1 / 20,000; Oncogene Sciences) como anticorpo primário e realizou-se imunodetecção secundária com um anticorpo biotinilado (1: 1000 cabra anti-coelho, Vector Laboratories Inc., Burlingame, CA, EUA). A marcação com peroxidase foi obtida por procedimento padrão de avidina-biotina (kit de elite Vectastain ABC, Vector Laboratories, 1: 500 diluído) e a reação cromogênica foi desenvolvida pela incubação de seções com DAB (Vector Laboratories) aprimorada com metal. Análises imuno-histoquímicas de amostras de tecido obtidas de camundongos FF e FR foram realizadas em diferentes lotes.

As seções foram analisadas usando um microscópio Nikon Eclipse 80i equipado com uma câmera Nikon DS-5M CCD como descrito anteriormente (Conversi et al., ; Colelli et al. , ). Os espécimes foram submetidos à análise quantitativa de imagens utilizando o software de análise de imagem de domínio público IMAGEJ 1.38 g para Linux (Abramoff et al., ). A densidade dos núcleos imunorreativos foi medida e expressa como número de núcleos / 0.1 mm2.

Coloque o condicionamento

Experimentos comportamentais foram realizados usando um aparelho de condicionamento de lugar (Cabib et al., ; Ventura et al. , ). O aparelho compreendia duas câmaras de plexiglas cinzentas (15.6 × 15.6 × 20 cm) e um beco central (15.6 × 5.6 × 20 cm). Duas portas de correr (4.6 × 20 cm) ligavam o beco às câmaras. Em cada câmara dois paralelepípedos triangulares (5.6 × 5.6 × 20 cm) feitos de acrílico preto e dispostos em diferentes padrões (sempre cobrindo a superfície da câmara) foram usados ​​como estímulos condicionados. O procedimento de treinamento para o condicionamento físico foi descrito anteriormente (Cabib et al., ; Ventura et al. , ). Resumidamente, no dia 1 (pré-teste), os ratos estavam livres para explorar todo o aparelho para 20 min. Durante os dias 8 seguintes (fase de condicionamento) os ratinhos foram confinados diariamente para 40 min alternadamente numa das duas câmaras. Para metade dos animais (dos grupos FR e FF), um padrão foi consistentemente emparelhado com MC (1g) e o outro com alimento padrão (dieta padrão de rato 1g); para a outra metade, um padrão foi consistentemente emparelhado com MC (1 g) e o outro com OBJ.

Estatísticas

Quatro grupos de camundongos foram utilizados para o experimento de microdiálise: FF sham, n = 7; FF esgotado, n = 5; FR sham, n = 6; FR esgotado, n = 6. Os dados (saída DA: pg / 20 μl) foram analisados ​​por ANOVAs bidirecionais com um fator interno (blocos minuto após a exposição ao MC) e um fator independente: tratamento (depleção de 6-OHDA ou depleção de Sham). O efeito simples da medida repetida (variação dependente do tempo dos níveis de DA) também foi avaliado dentro de cada grupo.

Seis grupos de camundongos foram utilizados para os experimentos fos (n = 5 cada). Os dados (densidade dos nleos imunocorados de c-fos) foram analisados ​​por ANOVA de duas vias com duas varieis independentes: novo estulo (MC ou OBJ) e tratamento (depleo 6-OHDA ou depleo de Sham). Post hoc análises (correção de Tukey) foram realizadas sempre que uma interação significativa entre os fatores foi revelada.

Quatro grupos de camundongos foram utilizados para as experiências de CPP: grupo 1 de FF e grupo 1 de camundongos FR (n = 8 cada) foi treinado para discriminar um compartimento pareado com MC e um emparelhado com comida padrão e outro grupo de FF (n = 8) e de FR (n = 7) camundongos foram treinados para discriminar um compartimento pareado com MC e um pareado com um objeto não comestível. Os dados comportamentais (segundos gastos no compartimento) foram analisados ​​por ANOVAs de duas vias com um fator interno (compartimento) e um fator independente (estado de alimentação: FF, FR). O simples efeito intragrupo do compartimento foi avaliado dentro de cada grupo quando uma interação significativa entre os fatores foi revelada.

Resultados

Efeitos da infusão de 6-OHDA no mpFC sobre o conteúdo de catecolaminas teciduais

Os níveis teciduais de DA e NE em camundongos isentos de Sham e NE das diferentes experiências são relatados na tabela Table1.1. Em todos os casos, a infusão local 6-OHDA sob proteção GBR reduziu significativamente o NE, mas não afetou os níveis de DA do mpFC. Níveis de NE e DA no NAc Shell também foram avaliados em grupos separados de camundongos (Unhandled) para testar a difusão da neurotoxina nesta área do cérebro. Os resultados indicam nenhum efeito da depleção de mpFC NE em DA ou NE no NAc Shell.

tabela 1  

Níveis de noradrenalina tecidual (NE) e dopamina (DA) em camundongos tratados com Sham e 6OHDA.

Experiência 1: Saída de DA na Shell de Ratos NAc Exposta ao MC pela Primeira Vez

Os efeitos do 40 min de experiência com MC no fluxo de saída DA no NAc Shell são relatados na figura Figura 1.1. A análise estatística dos dados coletados em camundongos com FF não revelou nenhum efeito principal ou interação significativa entre os fatores; de fato, nem a exposição ao MC nem a depleção de mpFC NE influenciaram a saída de DA no NAc Shell (Figura (Figure1,1, esquerda). Em vez disso, uma interação significativa entre os fatores foi revelada para os dados coletados em camundongos FR (F(2,20) = 11.19; p <0.001), devido a um aumento progressivo do fluxo de saída de DA em comparação com a linha de base (0) em animais com operação simulada que foi abolida pela depleção de NE de mpFC (Figura (Figure1,1, certo).

Figura 1  

Efeitos da depleção medial pré-frontal do córtex (mpFC) norepinefrina (NE) na saída de dopamina (DA) (média pg / 20 μl ± SEM) na casca de nucleus accumbens (NAc Shell) de alimentação livre (FF) e restrição alimentar ( FR) ratos. * Significativamente ...

Experimento 2: imunocoloração C-fos em ratos expostos a MC ou a um objeto não comestível pela primeira vez

Os efeitos da exposição 40 min a MC ou a OBJ na expressão de c-fos são mostrados na Figura Figura 2.2. Imagens representativas da expressão de NAc c-fos nos diferentes grupos experimentais são mostradas na figura Figura 3.3. Deve-se ressaltar que, devido ao grande número de amostras teciduais utilizadas nesses experimentos, as amostras coletadas em camundongos FF e FR foram processadas em diferentes lotes, portanto a comparação direta entre os resultados obtidos nesses dois grupos não é significativa.

Figura 2  

Expressão de C-fos (densidade média ± SEM) induzida pela primeira exploração de um pequeno pedaço de plástico (OBJ) ou um pedaço de chocolate ao leite (MC) em diferentes condições experimentais. #Principal efeito do novo estímulo (OBJ vs. MC; ver texto para detalhes). ...
Figura 3  

Imagens representativas de amostras imunocoradas do Núcleo NAc e da casca de ratos alimentados com alimento livre (FF, topo) e com restrição alimentar (FR, fundo). (A) Camundongos depletados expostos ao MC, (B) camundongos sham-depleted expostos a OBJ, (C) NE-empobrecido exposto ao MC, (D) NE esgotado ...

Análises estatísticas realizadas em dados coletados em camundongos FF revelaram um efeito principal significativo do estímulo do fator (MC vs. OBJ) na Amígdala Central (CeA; F(1,28) = 7.35; p <0.05), devido à maior expressão de c-fos em camundongos expostos a MC, independentemente do tratamento (Figura (Figure2,2, no canto inferior esquerdo) e no estriado dorsomedial (DMS; F(1,28) = 14.44; p <0.001) devido à maior expressão de c-fos em camundongos expostos a OBJ, independentemente do tratamento (Figura (Figure2,2, no canto superior esquerdo). Nenhum efeito da depleção de NE nem interação significativa entre os fatores estímulo e tratamento foram revelados pelas análises estatísticas de dados coletados em camundongos FF, indicando que a depleção de mpFC NE foi totalmente ineficaz em camundongos FF.

Quanto aos dados coletados em camundongos FR (Figura (Figure2,2, direita) análises estatísticas revelaram interações significativas entre os fatores estímulo (OBJ vs. MC) e tratamento (Sham vs. NE-depleted) no DMS (F(1,24) = 11.5; p <0.005), Núcleo NAc (F(1,24) = 12.28; p <0.005), e NAc Shell (F(1,24) = 16.28; p <0.001). Em camundongos com operação simulada, o MC promoveu um aumento maior de núcleos imunocorados com c-fos do que OBJ no Núcleo e Shell de NAc (Figura (Figure2,2, certo). Este efeito não foi observado em animais com depleção de NE devido a uma diminuição da expressão de c-fos induzida por MC no NAc Shell e a um aumento da expressão de c-fos induzida por OBJ no Núcleo de NAc. No DMS de camundongos transgênicos operados por sham, OBJ não foi capaz de promover a expressão de c-fos maior que a promovida por MC (Figura (Figure2,2, canto superior direito). A depleção neural no córtex frontal aumentou significativamente a expressão de c-fos promovida por OBJ no DMS, recuperando assim o padrão de ativação de c-fos observado em camundongos FF.

No CeA de camundongos FR, as análises estatísticas revelaram apenas um efeito principal do estímulo do fator (MC vs. OBJ; F(1,24) = 24.93; p <0.0001) devido à maior expressão de c-fos em camundongos expostos a MC, independentemente do tratamento (Figura (Figure2,2, canto inferior direito).

Experiência 3: Preferência Condicionada para Contexto emparelhado com MC

Na figura Figura 44 são dados relatados das experiências de CPP. Camundongos FR ou FF mostraram preferência significativa pelo compartimento pareado com MC, quando o outro foi pareado com o alimento de ração habitual (efeito principal do pareamento, independentemente da condição de alimentação). F(1,13) = 12.36; p <0.005; Figura Figure4A) .4A). Em vez disso, quando o outro compartimento foi emparelhado com OBJ (Figura (Figure4B), 4B), apenas camundongos FR mostraram uma preferência significativa pelo par de MC (interação significativa entre pareamento e condição de alimentação: F(1,13) = 5.382; p <0.05).

Figura 4  

Efeitos da alimentação restrita (FR) na preferência condicionada (segundos gastos no compartimento ± SEM) para um contexto pareado com chocolate ao leite (MC) em diferentes condições experimentais. (UMA) Preferência para o compartimento emparelhado com MC versus o compartimento ...

Discussão

Os principais achados do presente estudo são: (1) apenas camundongos FR tratados com sham apresentaram aumento do fluxo de DA no NAc Shell durante a primeira experiência com MC; (2) apenas murganhos FR tratados de forma simulada mostraram uma expressão de c-fos induzida por MC no NAc Shell maior do que a provocada por um novo objecto não comestível; (3) nos camundongos DMS de FF e em camundongos FR depletados com mpFC NE, um novo objeto não comestível promoveu expressão de c-fos maior que a promovida pelo alimento palatável; e (4) embora ambos os camundongos FF e FR tenham desenvolvido preferência condicionada pelo contexto pareado por MC quando o outro foi associado ao alimento habitual, apenas camundongos FR desenvolveram preferência pelo compartimento pareado com o alimento palatável quando o outro foi associado à novidade do objeto.

Comida restrita mas não ad libitum Camundongos alimentados apresentam melhor fluxo de extravasamento na concha de NAc quando experimentam chocolate de leite pela primeira vez e esta resposta é evitada pela depleção do NE cortical frontal

Um primeiro conjunto de experimentos demonstrou que a experiência inicial com o MC promove um aumento do fluxo de DA no NAc de FR, mas não em camundongos FF. Vale ressaltar a discrepância entre os resultados atuais e anteriores obtidos em ratos (Bassareo e Di Chiara, ), que pode ser facilmente explicado pela diferença de espécies, bem como pelas diferenças no tipo de chocolate de leite utilizado (chocolate branco no estudo anterior: ver Ventura et al., para mais detalhes).

Nossos dados também demonstram que a resposta DA mesoaccumbens ao novo alimento palatável por camundongos FR requer transmissão noradrenérgica cortical frontal intacta, porque foi abolida por uma depleção seletiva de NE cortical frontal. A depleção noradrenérgica não influenciou o fluxo de DA nos camundongos NAc de FF, embora tenha sido demonstrado que evita o aumento moderado do fluxo de NE do mpFC, induzido pelo MC nesses camundongos (Ventura et al., ). Esta descoberta oferece um forte apoio à visão de que o fluxo de saída de DA no NAc Shell é controlado apenas por grandes concentrações de NE no mpFC.

Não houve efeito da depleção de mpFC NE na quantidade de chocolate consumida, embora os ratos FR tenham significativamente mais MC do que os ratos FF (consulte a seção “Materiais e métodos”), esses dados estão de acordo com aqueles obtidos em camundongos expostos ao alimento palatável. muito mais tempo (Ventura et al., ) e com a observação geral de que o comportamento alimentar não requer uma transmissão melhorada de mesoacumbos (Nicola, ; Boekhoudt et al. ).

Uma primeira experiência de MC promove um padrão diferente de expressão c-fos no striatum de ad libitum Fed e camundongos restritos a alimentos e deplecionamento da cortical NE frontal influencia somente a expressão de c-fos provocada por estímulos de incentivo em camundongos com restrição alimentar

Um segundo conjunto de experimentos avaliou se uma primeira experiência com MC envolve diferentes circuitos cerebrais, dependendo do estado de alimentação do organismo. Para este objetivo, avaliamos o padrão de ativação cerebral c-fos provocado pelo alimento palatável, porque evidências crescentes apóiam o uso dessa estratégia de mapeamento cerebral em roedores (Knapska et al., ; Ago et al. ; Jiménez-Sánchez et al. ). Controlar o efeito da novidade do estímulo, conhecida por ativar a expressão de c-fos no cérebro (Jenkins et al., ; Struthers et al. ; Knapska et al. ; Rinaldi et al. ), utilizamos exposição a um novo objeto não comestível (OBJ).

Os resultados obtidos oferecem forte suporte à hipótese testada. Assim, apenas em camundongos FR a expressão de NAc c-fos promovida por MC foi maior que aquela promovida por OBJ; Além disso, nesses camundongos, mas não em AD Libitum camundongos alimentados, a depleção de mpFC NE reduziu seletivamente a expressão de c-fos elicitada por MC no NAc Shell, indicando a necessidade de transmissão intacta de mpFC NE. Esses achados são paralelos aos resultados obtidos com a microdiálise e suportam uma relação causal entre os dois, devido à forte evidência de um papel importante da estimulação dos receptores DA na expressão de c-fos do estriado (Badiani et al., ; Barrot et al. ; Carr et al. ; Bertran-Gonzalez et al. ; Colelli et al. ; Ago et al. ). Pelo contrário, foi observado um aumento maior da expressão de c-fos em ratinhos expostos a OBJ vs. MC no DMS de ratinhos esgotados. Uma forte ativação provocada pelo novo objeto não comestível na DMS é coerente com achados anteriores em ratos e camundongos (Struthers et al., ; Rinaldi et al. ) e com o papel principal do funcionamento do DMS para a exploração de objetos novos (Durieux et al., ). A alimentação restrita reduziu a expressão de c-fos induzida por OBJ na depleção de DMS e mpFC NE aboliu o efeito da restrição alimentar, sugerindo um controle inibitório da NE cortical frontal na indução da expressão de c-fos no DMS de camundongos FR. Além disso, embora a primeira experiência MC tenha provocado uma expressão maior de c-fos do que a OBJ no núcleo NAc de camundongos FR, a depleção de mpFC-NE eliminou essa diferença aumentando a expressão de c-fos em camundongos expostos a OBJ em vez de reduzir a expressão de c-fos em ratinhos expostos a MC. Juntos, esses achados suportam a hipótese de que em camundongos FR o aumento da transmissão cortical NE frontal aumenta a expressão de c-fos promovida pela exploração de MC no NAc Shell e inibe a expressão de c-fos induzida pela exploração de um novo objeto não comestível tanto no DMS quanto no Núcleo NAc.

Por outro lado, ambos os camundongos FF e FR mostraram um aumento maior da expressão de c-fos no CeA quando expostos ao MC do que quando expostos ao OBJ, e em ambos os grupos a resposta ainda era evidente após a depleção de mpFC NE. Este último achado está de acordo com a visão de que a indução da expressão de c-fos no CeA por sabores palatáveis ​​novos é mediada por informação aferente gustativa dos núcleos parabraquiais da ponte (Koh et al., ; Knapska et al. ). Embora a ativação CeA por novos gostos tenha sido proposta para mediar a neofobia alimentar: uma resposta aversiva, esta interpretação foi desafiada pelos resultados de estudos de lesão (Reilly e Bornovalova, ) e pela observação de que a estimulação dos receptores μ-opióides CeA aumenta a saliência de incentivo de diferentes estímulos, incluindo alimentos saborosos (Mahler e Berridge, ). Além disso, há evidências consistentes de um papel do CeA no condicionamento apetitivo pavloviano e, em particular, no condicionamento local (Knapska et al., ; Rezayof et al. ). Portanto, a ativação de CeA poderia contribuir para CPP induzida por MC independente de mpFC NE em camundongos FF (Ventura et al., ).

Apenas Ratos FR Desenvolvem Preferência Condicionada para um Contexto Emparelhado com um Novo Alimento Palatável Quando o Outro Está Associado a um Novo Objeto Não Comestível

Em camundongos FF não houve diferença na expressão de NAc c-fos desencadeada por MC ou OBJ. A interpretação mais conservadora desse achado é que os dois estímulos foram igualmente ressaltados possivelmente por causa de sua novidade. De fato, novos objetos são fortes incentivos para roedores (Reichel e Bevins, ). Esta interpretação também poderia explicar porque ambos os camundongos FF e FR desenvolvem preferência condicionada por um contexto MC-pareado quando o outro está associado à dieta habitual de laboratório, embora apenas em camundongos FR este condicionamento seja prevenido pela depleção de mpFC NE (Ventura et al., ). Em outras palavras, a saliência motivacional de MC poderia depender da novidade em FF, mas não em camundongos FR. Para testar essa hipótese, nós treinamos camundongos FF e FR em um aparelho que contrastava um compartimento associado ao novo alimento palatável com um associado a novos objetos. Nós raciocinamos que, se a novidade motiva a preferência condicionada pelo contexto de MC emparelhados em camundongos FF, nenhuma preferência deve ser observada quando um novo estímulo diferente é associado ao outro compartimento.

Os resultados obtidos apoiaram fortemente esta hipótese. De fato, camundongos FF não desenvolveram preferência condicionada pelo compartimento associado ao CM, enquanto o outro foi associado à novidade do objeto, embora, como relatado anteriormente (Ventura et al., ), mostraram preferência condicionada pelo compartimento pareado com MC quando o outro estava associado a um sabor bem conhecido. Em contraste, camundongos FR preferiram o compartimento associado a MC em ambos os cenários experimentais, apoiando a conclusão de que a saliência de incentivo de estímulos associados a MC e MC para esses camundongos não está relacionada à novidade. Esta conclusão apóia o papel do CeA no CPP induzido por MC em FF, mas não em camundongos FR. Portanto, os achados comportamentais e c-fos dos experimentos atuais convergem para indicar que diferentes circuitos cerebrais processam a saliência motivacional do novo alimento palatável nas duas condições de alimentação.

Finalmente, a observação de que OBJ compete com MC por condicionamento de lugar em FF, mas não em camundongos FR, indica que a saliência motivacional do novo alimento palatável é maior no último grupo. De fato, um estudo anterior relatou que objetos novos competem com baixas, mas não com doses altas de cocaína para condicionamento de lugar (Reichel e Bevins, ). Além disso, porque a primeira experiência de MC induz um aumento no NE cortical frontal maior em FR e em camundongos FF (Ventura et al., ) estes achados suportam a hipótese de que a extensão da liberação da cortical NE frontal desencadeada por um estímulo de incentivo é dependente da força de sua saliência motivacional (Puglisi-Allegra e Ventura, ).

Conclusão Geral e Implicações

Os achados do presente estudo apóiam a conclusão geral de que um circuito cerebral específico envolvendo o NAc Shell através de altos níveis de NE no mpFC é envolvido por drogas aditivas, estresse e por alimentos saborosos em camundongos com restrição alimentar. Assim, como discutido, apenas o bloqueio dos receptores alpha1, sensível a altas concentrações de NE corticais frontais, mas não moderadas (Ramos e Arnsten, ), previne o estresse (Nicniocaill e Gratton, ) e liberação de DA em mesoacumbos induzida por anfetamina (Darracq et al., ). Aparentemente, apenas em camundongos FR, caracterizados por uma resposta significativamente maior MC mpFC NE MC do que ratos FF (Ventura et al., ), o alimento palatável aumenta a liberação de DA e a expressão de c-fos no NAc Shell, e esse efeito é evitado pela depleção seletiva de mpFC NE.

A descoberta de que, em camundongos FR, um novo alimento saboroso envolve um circuito cerebral envolvido por drogas que causam dependência e estresse não é surpreendente. De fato, camundongos e ratos restritos a alimentos apresentam fenótipos comportamentais e neurais semelhantes ao vício em laboratório (Cabib et al., ; Carr, ; Campus et al. ) e dados humanos indicam que a alimentação restrita está associada à perda de controle, compulsão alimentar e ganho de peso contraproducente, enquanto a dieta severa é um fator de risco para patologias de compulsão alimentar e abuso de substâncias (Carr, ). Portanto, os achados do presente estudo suportam a hipótese de que a alta concentração cortical frontal do NE pode ser responsável pela motivação disfuncional através do envolvimento de um circuito cerebral específico.

O processamento disfuncional de estímulos salientes motivacionalmente tem sido proposto como fenótipo trans-diagnóstico de distúrbios muito diferentes (Robinson e Berridge, ; Sinha e Jastreboff, ; Winton-Brown et al. ; Nusslock e Alloy, ), incluindo esquizofrenia (Kapur et al., ; Velligan et al. ; Reckless et al. ). O envolvimento da transmissão do NE na psicopatologia é há muito conhecido e tem apoiado o desenvolvimento de tratamentos farmacológicos direcionados a receptores adrenérgicos (Ramos e Arnsten, 2004). ; Borodovitsyna et al. ; Maletic et al. ). O principal alvo dessas intervenções é o funcionamento cognitivo (Arnsten, ), embora também haja evidências de que a manipulação do NE possa afetar os sintomas positivos associados à esquizofrenia (Borodovitsyna et al., ; Maletic et al. ). Para esses alvos, os achados presentes acrescentam motivação disfuncional, apoiando o envolvimento de alta transmissão do NE cortical frontal nesse fenótipo trans-diagnóstico (Robinson e Berridge, 1998). ; Kapur et al. ; Sinha e Jastreboff, ; Winton-Brown et al. ; Nusslock e Alloy, ).

Contribuições do autor

SC, ECL e SP-A planejaram os experimentos e os dados processados; SC, ECL, SP-A e RV trabalharam no manuscrito; ECL e RV realizaram experimentos; SC escreveu o manuscrito.

Declaração de conflito de interesse

Os autores declaram que a pesquisa foi realizada na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de interesses. O revisor LP e o editor de manipulação declararam sua afiliação compartilhada.

Notas de rodapé

 

Financiamento. Esta pesquisa foi financiada por projetos de pesquisa da Universidade Sapienza de Roma conceder não. ATENEO AA 2016.

 

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