Obesidade e Dependência: Sobreposições Neurobiológicas. (2012) Nora Volkow

• Vício;
• dopamina;
• obesidade;
• córtex pré-frontal

Resumo

O vício em drogas e a obesidade parecem compartilhar várias propriedades. Ambos podem ser definidos como distúrbios nos quais a importância de um tipo específico de recompensa (comida ou droga) torna-se exagerada em relação a outras recompensas e às custas delas. Tanto as drogas quanto os alimentos têm efeitos reforçadores poderosos, que são em parte mediados por aumentos abruptos de dopamina nos centros de recompensa do cérebro. Os aumentos abruptos de dopamina, em indivíduos vulneráveis, podem anular os mecanismos de controle homeostático do cérebro. Esses paralelos geraram interesse em compreender as vulnerabilidades compartilhadas entre o vício e a obesidade.

Previsivelmente, eles também geraram um debate acalorado. Especificamente, estudos de imagem cerebral estão começando a revelar características comuns entre essas duas condições e a delinear alguns dos circuitos cerebrais sobrepostos cujas disfunções podem estar por trás dos déficits observados.

Os resultados combinados sugerem que tanto indivíduos obesos quanto dependentes de drogas sofrem de comprometimentos nas vias dopaminérgicas que regulam os sistemas neuronais associados não apenas à sensibilidade à recompensa e motivação de incentivo, mas também ao condicionamento, autocontrole, reatividade ao estresse e consciência interoceptiva.

Em paralelo, estudos também estão delineando diferenças entre eles que se concentram no papel fundamental que os sinais periféricos envolvidos com o controle homeostático exercem sobre a ingestão de alimentos. Aqui, nos concentramos nos substratos neurobiológicos compartilhados da obesidade e do vício.

BACKGROUND

Drogas de abuso exploram os mecanismos neuronais que modulam a motivação para consumir alimentos, portanto, não é surpreendente que haja uma sobreposição nos mecanismos neuronais implicados na perda de controle e consumo excessivo de ingestão de alimentos vistos na obesidade e na ingestão compulsiva. de drogas vistas no vício.

Central para essas duas patologias é a ruptura das vias de dopamina (DA) do cérebro, que modulam as respostas comportamentais ao estímulo ambiental.Eu. Os neurônios dopaminérgicos residem nos núcleos mesencéfalos (área tegmentar ventral ou VTA e substantia nigra pars compacta ou SN) que se projetam para o estriado (nucleus accumbens ou NAc e estriado dorsal), regiões límbica (amígdala e hipocampo) e corticais (córtex pré-frontal, giro do cíngulo, pólo temporal) e modular a motivação ea sustentabilidade do esforço necessário para realizar comportamentos necessários para a sobrevivência. TPara alcançar suas funções, os neurônios DA recebem projeções de regiões cerebrais envolvidas com respostas autonômicas (ou seja, hipotálamo, tronco cerebral), memória (hipocampo), reatividade emocional (amígdala), excitação (tálamo) e controle cognitivo (córtex pré-frontal e cingulado). matriz de neurotransmissores e peptídeos.

Assim, não é de surpreender que os neurotransmissores implicados em comportamentos de busca de drogas também estejam implicados na ingestão de alimentos e, inversamente, que os peptídeos que regulam a ingestão de alimentos também influenciem os efeitos reforçadores das drogas. (Tabelas 1 e 2) No entanto, em notável contraste com drogas cujas ações são desencadeadas por seus efeitos farmacológicos diretos na via de DA de recompensa do cérebro (NAc e pallidum ventral), a regulação dos comportamentos alimentares e, portanto, as respostas aos alimentos, são modulados por vários mecanismos periféricos e centrais que direta ou indiretamente transmitir informações para a via de recompensa DA do cérebro com um papel proeminente particular do hipotálamo (Fig. 1).

Os sinais periféricos incluem peptídeos e hormônios (por exemplo, leptina, insulina, colecistocinina ou CCK, fator de necrose tumoral-α), mas também nutrientes (por exemplo, açúcares e lipídios), que são transportados via aferentes do nervo vago ao núcleo solitário e diretamente através de receptores localizados no hipotálamo e em outras regiões do cérebro autônomo e límbico. Essas múltiplas vias de sinalização garantem que os alimentos sejam consumidos quando necessário, mesmo que qualquer um desses mecanismos redundantes falhe. No entanto, com acesso repetido a alimentos altamente palatáveis, alguns indivíduos (tanto humanos quanto animais de laboratório) podem eventualmente superar os processos inibitórios que sinalizam a saciedade e começam a consumir compulsivamente grandes quantidades de alimentos apesar da sobrecarga nutricional e até repulsão a esse comportamento na dieta. caso de humanos. Esta perda de controle e padrão compulsivo de ingestão de alimentos é uma reminiscência dos padrões de consumo de drogas vistos no vício e levou à descrição da obesidade como uma forma de 'dependência alimentar' [1].

O circuito de recompensa do cérebro, que modula as respostas ao ambiente, aumenta a probabilidade de que os comportamentos que o ativam (consumo de alimentos ou consumo de drogas) sejam repetidos ao encontrar o mesmo reforçador (alimento ou droga específicos). A interrupção do circuito de recompensa da DA tem sido implicada na perda de controle observada tanto na dependência quanto na obesidade [2], embora os mecanismos fisiológicos que perturbam a função dos circuitos estriados DA, incluindo aqueles implicados na recompensa (estriado ventral) e na formação de hábito (estriado dorsal), apresentem claras divergências [3]. Além disso, o autocontrole e o consumo compulsivo (seja de alimentos ou drogas) ocorrem em um continuum dimensional, fortemente influenciado pelo contexto, que pode ir do controle total até o controle total. O fato de que o mesmo indivíduo pode exercer melhor controle em algumas circunstâncias do que em outras indica que elas são processos dinâmicos e flexíveis no cérebro. É quando esses padrões (perda de controle e ingestão compulsiva) tornam-se rígidos e ditam o comportamento e as escolhas do indivíduo, apesar de suas conseqüências adversas, que um estado patológico semelhante ao conceito de dependência pode ser invocado. No entanto, assim como a maioria dos indivíduos que consomem drogas não é viciada, a maioria dos indivíduos que comem excessivamente mantém o controle sobre a ingestão de alimentos em alguns casos, mas não em outros.

No entanto, o debate sobre se a obesidade reflete 'dependência alimentar' não considera a natureza dimensional desses dois transtornos.

Propostas também foram feitas para modelar a dependência de drogas como uma doença infecciosa [4, 5], que são úteis para analisar seus componentes sociais, epidemiológicos e econômicos [4, 6] mas levam à noção de que drogas são como agentes infecciosos e que o vício pode ser resolvido pela erradicação de drogas. Um corolário é a crença de que livrar-se de alimentos apetitosos resolveria o 'vício alimentar'. Mas esse arcabouço conceitual centrado em agentes contraria nossa compreensão atual das drogas (e outros padrões comportamentais, incluindo a alimentação desordenada) como parte de uma vasta e heterogênea família de "gatilhos", com a capacidade de expor, sob o adequado ( ambientais), uma vulnerabilidade subjacente (biológica).

Por fim, esse debate é ainda mais dificultado pela própria palavra "vício", que evoca o estigma associado a uma falha de caráter, dificultando, assim, superar suas conotações negativas. Aqui, propomos uma posição que reconhece o fato de que essas duas doenças compartilham processos neurobiológicos que, quando interrompidos, podem resultar em consumo compulsivo e perda de controle em um continuum dimensional, ao mesmo tempo que envolvem processos neurobiológicos únicos (Fig. 2). Apresentamos evidências chave, em vários níveis fenomenológicos, de substratos neurobiológicos compartilhados.  

O desejo irresistível de procurar e consumir uma droga é uma das marcas do vício. Pesquisas multidisciplinares ligaram esse desejo poderoso a adaptações nos circuitos cerebrais encarregados de antecipar e avaliar recompensas e associações condicionadas de aprendizagem que impulsionam hábitos e comportamentos automáticos. [7]. Paralelamente, existem deficiências em circuitos envolvidos com autocontrole e tomada de decisão, interocepção e regulação do humor e do estresse. [8]. Este modelo funcional de dependência também pode ser usado para entender por que alguns indivíduos obesos acham tão difícil regular adequadamente sua ingestão calórica e manter a homeostase energética. É importante mencionar que usamos a "obesidade" por uma questão de simplicidade, pois essa análise dimensional também abrange indivíduos não obesos que sofrem de outros transtornos alimentares (por exemplo, transtorno da compulsão alimentar periódica [CAM]). e anorexia nervosa) [9, 10], que também podem envolver desequilíbrios nos circuitos de recompensa e autocontrole.

A evolução dos comportamentos alimentares foi impulsionada pela necessidade de atingir a homeostase energética necessária para a sobrevivência e moldada por mecanismos regulatórios complexos que envolvem estruturas centrais (por exemplo, hipotálamo) e periféricas (por exemplo, estômago, trato gastrointestinal, tecido adiposo). A maioria das diferenças entre as fisiopatologias da dependência e da obesidade surge das disfunções nesse nível de regulação, a saber, a homeostase energética. Mas os comportamentos alimentares também são influenciados por outra camada de regulação que envolve o processamento de recompensas por meio da sinalização de DA e sua capacidade de condicionar estímulos associados a alimentos que então desencadearão o desejo pelo alimento associado. A pesquisa está descobrindo um alto nível de comunicação entre esses dois processos regulatórios, de modo que a linha entre o controle homeostático e o controle hedônico dos comportamentos alimentares está se tornando cada vez mais indistinta. (Tabelas 1 e 2). Um bom exemplo é a nova evidência genética, farmacológica e de neuroimagem mostrando influências diretas de certos hormônios peptídicos (por exemplo, peptídeo YY [PYY], grelina e leptina) em regiões moduladas pela DA, incluindo aquelas envolvidas na recompensa (VTA, NAc e ventral pálido), autocontrole (córtex pré-frontal), interocepção (cingulado, ínsula), emoções (amígdala), hábitos e rotinas (estriado dorsal) e memória de aprendizado (hipocampo) [11].

Dopamina no centro das redes cerebrais mediando a reatividade aos estímulos ambientais

Praticamente todo sistema complexo depende de uma rede altamente organizada que media trocas efetivas entre eficiência, robustez e evolução. Foi observado que estudar as fragilidades previsíveis de tais redes oferece alguns dos melhores caminhos para entender a patogênese da doença. [12]. Na maioria dos casos, essas redes são organizadas em uma arquitetura em camadas que é muitas vezes referida como uma 'gravata borboleta' [12], por meio do qual um funil estreito de muitos insumos potenciais converge para um número relativamente pequeno de processos antes de se espalhar novamente para uma diversidade de saídas. Os comportamentos alimentares apresentam um grande exemplo dessa arquitetura, onde o hipotálamo serve ao "nó" da gravata borboleta metabólica (Fig. 3a) e as vias DA atendem ao 'nó' para reatividade a estímulos externos salientes (incluindo drogas e alimentos) e sinais internos (incluindo sinalização hipotalâmica e hormônios, como leptina e insulina; Fig. 3b). Na medida em que os neurônios DA do mesencéfalo (VTA e SN) orquestram as respostas comportamentais apropriadas a uma miríade de estímulos externos e internos, eles representam um 'nó' crítico cujas fragilidades estão ligadas a respostas disfuncionais a uma ampla gama de inputs, incluindo drogas e recompensa alimentar.

O papel da dopamina na recompensa aguda às drogas e alimentos

Drogas de abuso agem nos circuitos de recompensa e auxiliares através de mecanismos diferentes; no entanto, todos eles levam a um aumento acentuado do DA no NAc. Curiosamente, há evidências de que as respostas dopaminérgicas comparáveis ​​estão ligadas à recompensa alimentar e que esses mecanismos provavelmente desempenham um papel no consumo excessivo de alimentos e na obesidade. É bem conhecido que certos alimentos, particularmente os ricos em açúcares e gorduras, são potencialmente recompensadores [13] and pode desencadear comportamentos do tipo dependência em animais de laboratório [14, 15]. No entanto, a resposta aos alimentos em humanos é muito mais complexa e é influenciada não apenas por sua palatabilidade, mas também por sua disponibilidade.ty (os padrões de restrição mais excessos, referidos como topografia alimentar [16]), seu apelo visual, economia e incentivos (ou seja, ofertas de “super dimensionamento”, combos de refrigerante), rotinas sociais para alimentação, reforço alternativo e propagandas [17].

Alimentos altamente calóricos podem promover o excesso de alimentação (ou seja, comer que é desacoplado das necessidades energéticas) e desencadear associações aprendidas entre o estímulo e a recompensa (condicionamento). IEm termos evolutivos, essa propriedade de alimentos apetitosos costumava ser vantajosa em ambientes onde as fontes de alimento eram escassas e / ou não confiáveis ​​porque asseguravam que os alimentos eram consumidos quando disponíveis, permitindo que a energia fosse armazenada no corpo (como gordura) para uso futuro.. No entanto, em sociedades como a nossa, onde a comida é abundante e onipresente, essa adaptação se tornou uma ameaça perigosa.

Vários neurotransmissores, incluindo DA, canabinoides, opioides, ácido gama-aminobutírico (GABA) e serotonina, bem como hormônios e neuropeptídeos envolvidos na regulação homeostática da ingestão de alimentos, como insulina, orexina, leptina, grelina, PYY, peptídeo semelhante ao glucagon -1 (GLP-1) foram implicados nos efeitos recompensadores de alimentos e medicamentos (Tabelas 1 e 2) [18-21]. Destes, o AD tem sido o mais investigado e é o mais bem caracterizado. Experimentos em roedores mostraram que, após a primeira exposição a uma recompensa alimentar, o disparo de neurônios DA na VTA aumenta com o aumento resultante na liberação de DA em NAc. [22].aqui também há evidências extensas de que os sinais periféricos que modulam a ingestão de alimentos exercem suas ações em parte pela sinalização hipotalâmica à VTA, mas também por seus efeitos diretos na VTA DA meso-accumbens e nas vias meso-límbicas. Peptídeos / hormônios orexigênicos aumentam a atividade de células VTA DA e aumentam a liberação de DA em NAc (principal alvo de neurônios VTA DA) quando expostos a estímulos alimentares, enquanto que os anorexígenos inibem o disparo de DA e diminuem a liberação de DA [23]. Além disso, os neurônios da VTA e / ou NAc expressam GLP-1 [24, 25]grelina [26, 27]leptina [28, 29]insulina [30]orexin [31] receptores de melanocortina [32]. Assim, não é surpreendente que um número crescente de estudos relatem que esses hormônios / peptídeos podem modular os efeitos recompensadores das drogas de abuso (Tabela 1), que também é consistente com os achados de respostas atenuadas às recompensas de drogas em modelos animais de obesidade [33, 34]. on humanos, tem havido relatos de uma relação inversa entre o índice de massa corporal (IMC) e o uso recente de drogas ilícitas [35] e de uma associação entre obesidade e menor risco para transtornos por uso de substâncias [36]. De fato, indivíduos obesos apresentam menores taxas de nicotina [37] e abuso de maconha [38] do que indivíduos não obesos. Além disso, intervenções justapostas que diminuem o IMC e reduzem os níveis plasmáticos de insulina e leptina aumentam a sensibilidade a drogas psicoestimulantes. [39]. Isso é consistente com os dados pré-clínicos [40] e clínico [41] estudos mostrando associações dinâmicas entre as mudanças nos hormônios neuroendócrinos (por exemplo, insulina, leptina, grelina) desencadeadas pela restrição alimentar e sinalização do cérebro e aqueles de relatos recentes de uma relação entre personalidade aditiva e comportamentos alimentares desadaptativos após cirurgia bariátrica [42, 43]. Em conjunto, esses resultados sugerem fortemente a possibilidade de que alimentos e drogas possam estar competindo por mecanismos de recompensa sobrepostos..

Estudos de imagem cerebral estão começando a fornecer pistas importantes sobre esses circuitos funcionais sobrepostos. Por exemplo, em seres humanos saudáveis ​​e com peso normal, a ingestão de alimentos apetitosos libera DA no corpo estriado em proporção às avaliações da sensação agradável de refeição. [44], enquanto estímulos alimentares ativam regiões do cérebro que fazem parte do circuito de recompensa do cérebro [45]. Também foi relatado mais recentemente, que voluntários humanos saudáveis ​​mostram uma forte ativação do estriado após o recebimento de um milkshake, e que o consumo freqüente de sorvete desbota as respostas estriatais [46]. Outros estudos de imagem também mostraram que, de acordo com os achados em animais de laboratório, os peptídeos anorexígenos (por exemplo, insulina, leptina, PYY) diminuem a sensibilidade do sistema de recompensa cerebral à recompensa alimentar, enquanto que os orexígenos (por exemplo, grelina) aumentam ( [47]).

O Mercado Pago não havia executado campanhas de Performance anteriormente nessas plataformas. Alcançar uma campanha de sucesso exigiria como é o caso de drogas e dependência, o aumento induzido pela comida no DA do estriatal não pode explicar a diferença entre a ingestão normal de alimentos e o consumo excessivo de alimentos compulsivos, uma vez que essas respostas estão presentes em indivíduos saudáveis ​​que não comem excessivamente. Assim, é provável que as adaptações a jusante estejam envolvidas na perda de controle sobre a ingestão de alimentos, assim como ocorre com a ingestão de drogas.

A transição para o consumo compulsivo

O papel da dopamina no reforço é mais complexo do que apenas codificar para o prazer hedônico. Especificamente, os estímulos que causam aumentos rápidos e grandes em DA induzem respostas condicionadas e provocam motivação de incentivo para obtê-los [48]. Isto é importante porque, graças ao condicionamento, os estímulos neutros que estão ligados ao reforçador (seja um reforçador natural ou um reforçador de drogas) adquirem a capacidade por si próprios de aumentar o DA no corpo estriado (incluindo NAc) em antecipação da recompensa, gerando assim uma forte motivação para realizar e sustentar os comportamentos necessários para procurar a droga ou procurar a comida [48]. Assim, uma vez que o condicionamento tenha ocorrido, os sinais DA atuam como um preditor de recompensa [49], incentivando o animal a realizar o comportamento que resultará no consumo da recompensa esperada (droga ou alimento). De estudos pré-clínicos, há também evidências de uma mudança gradual no aumento da AD do NAc para o estriado dorsal, que ocorre tanto para alimentos quanto para drogas. Especificamente, enquanto que os novos estímulos inerentemente recompensadores envolvem regiões ventrais do corpo estriado (NAc), com exposição repetida, as sugestões associadas à recompensa desencadeiam então o aumento de DA nas regiões dorsais do corpo estriado. [50]. Essa transição é consistente com um envolvimento inicial da VTA e o aumento do envolvimento da SN e sua rede dorsoestriatocortica associada, com respostas e rotinas consolidadas.

Os extensos aferentes glutamatérgicos para os neurónios DA de regiões envolvidas no processamento de sensorial (ínsula ou córtex gustativo primário), homeostático (hipotálamo), recompensa (NAc e ventral pálido), emocional (amígdala e hipocampo) e multimodal (orbitofrontal córtex [OFC] para atribuição de saliência), modulam sua atividade em resposta a recompensas e a sugestões condicionadas [51]. Da mesma forma, projeções glutamatérgicas no hipotálamo estão envolvidas nas alterações neuroplásticas que se seguem ao jejum e que facilitam a alimentação. [52]. Para a rede de recompensas, projeções da amígdala e dos neurônios OFC para DA e para NAc estão envolvidas em respostas condicionadas a alimentos [53] e drogas [54, 55]. oAlém disso, estudos de imagem mostraram que quando indivíduos não obesos do sexo masculino foram solicitados a inibir seu desejo por comida enquanto expostos a estímulos alimentares, eles exibiram atividade metabólica diminuída na amígdala e OFC (bem como no hipocampo), ínsula e estriado, e que os decréscimos de OFC foram associados com reduções no desejo por comida [56]. Uma inibição similar da atividade metabólica no OFC (e também no NAc) foi observada em usuários de cocaína quando lhes foi pedido que inibissem o desejo por drogas após a exposição a cocaína. [57].

Deve-se mencionar neste contexto que, quando comparadas a sugestões de alimentos, as dicas de drogas são gatilhos mais potentes do comportamento de busca por reforços após um período de abstinência, pelo menos no caso de animais que não foram privados de alimentos. [58]. Além disso, uma vez extintos, os comportamentos reforçados com drogas são muito mais suscetíveis à reintegração induzida pelo estresse do que os comportamentos reforçados por alimentos. [58].

No entanto, a diferença parece ser de grau em vez de princípio. De fato, o estresse não está associado apenas ao aumento do consumo de alimentos saborosos e ao ganho de peso, mas o estresse agudo também revela uma forte correlação entre o IMC e uma ativação potencializada em resposta ao consumo de milkshake na OFC. [59], uma região do cérebro que contribui para a codificação de saliência e motivação. A dependência das respostas às sugestões alimentares sobre o estado nutricional [60, 61] destaca o papel da rede homeostática no controle da rede de recompensa, que por sua vez também é influenciada por vias neuronais que processam o estresse.

O impacto da disfunção no autocontrole

O surgimento de desejos condicionados por pistas não seria tão deletério se não fosse associado a déficits crescentes na capacidade do cérebro de inibir comportamentos desadaptativos. Na verdade, a capacidade de inibir as respostas prepotentes e exercer autocontrole tende a contribuir para a capacidade de um indivíduo de evitar o envolvimento em comportamentos excessivos, como tomar drogas ou comer além do ponto de saciedade, aumentando assim sua vulnerabilidade ao vício ( ou obesidade) [62, 63].

Estudos de tomografia por emissão de pósitrons (PET) revelaram reduções significativas na disponibilidade do receptor 2 de dopamina (D2R) no estriado de indivíduos dependentes que persistem por meses após prolongada desintoxicação (revisto em [64]). Da mesma forma, estudos pré-clínicos em primatas roedores e não humanos mostraram que exposições repetidas a fármacos estão associadas a reduções nos níveis de D2R no estriado e na sinalização D2R [65-67]. No estriado, os D2Rs medeiam a sinalização na via indireta do estriado que modula as regiões corticais frontais; e sua regulação negativa aumenta a sensibilização aos efeitos de drogas em modelos animais [68], enquanto o seu up-regulamento interfere com o consumo de drogas [69, 70]. Além disso, a inibição do D2R no estriado ou a ativação dos neurônios estriatais que expressam D1R (que medeiam a sinalização na via direta do estriado) aumentam a sensibilidade aos efeitos recompensadores das drogas. [71-73]. No entanto, até que ponto existem processos regulatórios opostos semelhantes para os caminhos diretos e indiretos nos comportamentos alimentares, a questão ainda é explorada.

In humanos dependentes de drogas, a redução no D2R no estriado está associada à diminuição da atividade das regiões pré-frontais, OFC, giro cingulado anterior (ACC) e córtex pré-frontal dorsolateral (DLPFC) [67, 74, 75]. Na medida em que OFC, ACC e DLPFC estão envolvidos com atribuição de saliência, controle inibitório / regulação emocional e tomada de decisão, respectivamente, postulou-se que a regulação imprópria pela sinalização DA mediada por D2R em indivíduos dependentes poderia ser a base do maior valor motivacional das drogas em seu comportamento e da perda de controle sobre o consumo de drogas [62]. Além disso, como os prejuízos em OFC e ACC estão associados a comportamentos compulsivos e impulsividade, a modulação prejudicada de DA dessas regiões provavelmente contribui para a ingestão compulsiva e impulsiva de drogas observada na dependência. [76].

Um cenário inverso dependeria de uma vulnerabilidade preexistente ao uso de drogas em regiões pré-frontais, possivelmente exacerbada por novas reduções no D2R estriado desencadeadas pelo uso repetido de drogas. De fato, um estudo realizado em indivíduos que, apesar de apresentarem alto risco de alcoolismo (história familiar positiva de alcoolismo) não serem alcoólatras, revelou uma disponibilidade D2R no estriado maior do que o normal que foi associada ao metabolismo normal em OFC, ACC e DLPFC [77]. Isto sugere que, nestes indivíduos em risco de alcoolismo, a função pré-frontal normal estava ligada à sinalização D2R do estriado aumentada, que por sua vez pode tê-los protegido do abuso de álcool. Curiosamente, um estudo recente de irmãos discordantes por seu vício em drogas estimulantes [78] mostraram diferenças cerebrais na morfologia do OFC, que foram significativamente menores no irmão viciado do que nos controles, enquanto que nos irmãos não viciados, o OFC não diferiu dos controles [79].

Evidências de sinalização estriada D2R desregulada também foram detectadas em indivíduos obesos. Tanto estudos pré-clínicos quanto clínicos evidenciaram diminuições do D2R do estriado, que, por meio do NAc, estão vinculados à recompensa e ao estriado dorsal com o estabelecimento de hábitos e rotinas na obesidade [80-82]. Até agora, o único estudo que não conseguiu detectar uma redução estatisticamente significativa no D2R estriatal entre indivíduos obesos e controles não obesos [83], pode ter sido dificultado pelo seu baixo poder estatístico (n  = 5 / grupo). É importante enfatizar que, embora esses estudos não possam abordar a questão de saber se a associação emergente entre D2R baixo e IMC alto aponta para causalidade, a disponibilidade diminuída de D2R estriatal foi associada à ingestão compulsiva de alimentos em roedores obesos [84] e com diminuição da atividade metabólica em OFC e ACC em humanos obesos [63]. Dado que a disfunção no OFC e no ACC resulta em compulsividade (ver [85]), isso pode ser parte do mecanismo pelo qual a sinalização D2R de baixo estriado facilita a hiperfagia [86, 87]. Além disso, como a diminuição da sinalização relacionada ao D2R do corpo estriado também pode reduzir a sensibilidade a outras recompensas naturais, esse déficit em indivíduos obesos também pode contribuir para excessos compensatórios. [88]. É pertinente mencionar que o desequilíbrio relativo entre a recompensa do cérebro e os circuitos inibitórios difere entre os pacientes que sofrem da síndrome de Prader-Willi (caracterizada por hiperfagia e hiperghrelinemia) e simplesmente pacientes obesos. [87], que destaca a dimensionalidade complexa desses transtornos e sua diversidade.

A hipótese de comer excessivo compensatório é consistente com evidências pré-clínicas mostrando que a diminuição da atividade da DA na VTA resulta em um aumento dramático no consumo de alimentos ricos em gordura [89]. Da mesma forma, em comparação com indivíduos com peso normal, indivíduos obesos que foram apresentados com fotos de alimentos altamente calóricos (estímulos aos quais estão condicionados) mostraram ativação neural aumentada em regiões que fazem parte de circuitos de recompensa e motivação (NAc, estriado dorsal, OFC , ACC, amígdala, hipocampo e insula) [90]. Por outro lado, em controles de peso normal, a ativação do ACC e OFC (regiões envolvidas na atribuição de saliência que projetam para o NAc) durante a apresentação de alimentos altamente calóricos foi encontrada correlacionada negativamente com o IMC. [91]. Isso sugere uma interação dinâmica entre a quantidade de comida ingerida (refletida em parte no IMC) e a reatividade das regiões de recompensa a alimentos altamente calóricos (refletidos na ativação de OFC e ACC) em indivíduos com peso normal, mas que não foi observada em indivíduos obesos.

Surpreendentemente, os indivíduos obesos exibiram menos ativação dos circuitos de recompensa do consumo real de alimentos (consumatório recompensa alimentar) do que indivíduos magros, enquanto que eles mostraram uma maior ativação de regiões corticais somatossensoriais que processam a palatabilidade quando anteciparam o consumo [91]. A última observação correspondeu a regiões onde um estudo anterior revelou atividade aumentada em indivíduos obesos testados sem qualquer estimulação [92]. Uma atividade aumentada nas regiões cerebrais que processam a palatabilidade pode fazer com que os indivíduos obesos favoreçam a alimentação sobre outros reforçadores naturais, enquanto a diminuição da ativação de alvos dopaminérgicos pelo consumo real de alimentos pode levar ao consumo excessivo como um meio de compensar a sinalização fraca mediada por D2R [93]. Esta resposta embotada ao consumo de alimentos no circuito de recompensa de indivíduos obesos é uma reminiscência dos reduzidos aumentos de DA desencadeados pelo consumo de drogas em indivíduos dependentes, quando comparados a indivíduos não dependentes [94]. Como visto no vício, também é possível que alguns distúrbios alimentares possam, na verdade, resultar de hipersensibilidade a estímulos alimentícios condicionados. De fato, em indivíduos não obesos com TCAP, documentamos liberação de DA mais elevada que o normal no estriado dorsal (caudado) quando expostos a estímulos alimentares e esse aumento previu a gravidade dos comportamentos de compulsão alimentar. [95].

O córtex pré-frontal (CPF) desempenha um papel crucial na função executiva, incluindo o autocontrole. Estes processos são modulados por D1R e D2R (presumivelmente também D4R) e, assim, a diminuição da atividade no PFC, tanto na dependência como na obesidade, é susceptível de contribuir para um autocontrolo, impulsividade e elevada compulsividade fracos. A menor disponibilidade do D2R no estriado de indivíduos obesos, que tem sido associada à redução da atividade no PFC e no ACC [63] É, portanto, provável que contribua para o seu controle deficiente sobre a ingestão de alimentos. De fato, a correlação negativa entre IMC e D2R estriado relatado em obesos [81] e com excesso de peso [96] indivíduos, bem como a correlação entre o IMC e a diminuição do fluxo sanguíneo em regiões pré-frontais em indivíduos saudáveis [97, 98] e diminuição do metabolismo pré-frontal em indivíduos obesos [63] apoiar isso. Uma melhor compreensão dos mecanismos que levam ao comprometimento da função de CPF na obesidade (ou dependência) poderia facilitar o desenvolvimento de estratégias para melhorar, ou até mesmo reverter, deficiências específicas em domínios cognitivos cruciais. Por exemplo, o desconto por atraso, que é a tendência de desvalorizar uma recompensa em função do atraso temporal de sua entrega, é uma das operações cognitivas mais extensivamente investigadas em relação aos transtornos associados à impulsividade e à compulsividade. O desconto de atraso foi mais exaustivamente investigado em usuários de drogas que exibem uma preferência exagerada de recompensas pequenas mas imediatas por recompensas grandes, mas atrasadas. [99]. No entanto, estudos realizados com indivíduos obesos começaram a revelar evidências de uma preferência por recompensas altas e imediatas, apesar de uma maior chance de sofrer maiores perdas futuras. [100, 101]. Um estudo recente de ressonância magnética funcional (fMRI) da função executiva em mulheres obesas, por exemplo, identificou diferenças regionais na ativação cerebral durante tarefas de desconto atrasadas que foram preditivas de ganho de peso futuro [102]. No entanto, outro estudo encontrou uma correlação positiva entre o IMC e hiperbólico desconto, pelo qual o futuro negativo payoffs são descontados menos do que payoffs positivos futuros [103]. Curiosamente, o desconto de atraso parece depender da função do estriado ventral [104] e do PFC, incluindo OFC [105] e suas conexões com o NAc [106]e é sensível a manipulações de DA [107].

Disfunção sobreposta nos circuitos de motivação

A sinalização dopaminérgica também modula a motivação. Os traços comportamentais, como vigor, persistência e investimento contínuo para atingir um objetivo, estão sujeitos à modulação por DA atuando em várias regiões-alvo, incluindo NAc, ACC, OFC, DLPFC, amígdala, estriado dorsal e pálidea ventral. [108]. A sinalização DA desregulada está associada a uma maior motivação para adquirir medicamentos, uma característica marcante do vício, e é por isso que indivíduos viciados em drogas costumam se envolver em comportamentos extremos para obter drogas, mesmo quando envolvem conseqüências graves e adversas conhecidas e podem exigir comportamentos complexos e sustentados. obtê-los [109]. Porque o consumo de drogas se torna o principal motivador da dependência de drogas [110], os indivíduos dependentes são estimulados e motivados pelo processo de obtenção da droga, mas tendem a se tornar retraídos e apáticos quando expostos a atividades não relacionadas à droga. Essa mudança foi estudada comparando os padrões de ativação cerebral que ocorrem após a exposição a pistas condicionadas com aqueles que ocorrem na ausência de tais pistas. Em contraste com as diminuições na atividade pré-frontal relatadas em usuários desintoxicados de cocaína quando não estimulados com sinais de drogas ou drogas (ver revisão). [64]), essas regiões pré-frontais são ativadas quando os usuários abusivos de cocaína são expostos a estímulos indutores de craving (drogas ou pistas) [111-113]. Além disso, quando as respostas ao iv metilfenidato são comparadas entre indivíduos dependentes de cocaína e indivíduos não dependentes, o primeiro respondeu com aumento do metabolismo no CCA ventral e OFC medial (um efeito associado ao desejo), enquanto o último mostrou metabolismo diminuído nessas regiões. [114]. Isso sugere que a ativação dessas regiões pré-frontais com exposição a drogas pode ser específica para o vício e associada ao aumento do desejo pela droga. Além disso, um estudo que levou indivíduos dependentes de cocaína a inibir propositadamente o desejo quando expostos a sinais de drogas mostrou que aqueles indivíduos que tiveram sucesso em inibir o desejo apresentaram metabolismo diminuído em OFC medial (que processa o valor motivacional de um reforçador) e NAc (que prediz recompensa) [57]. Estes achados corroboram ainda mais o envolvimento de OFC, ACC e estriado na motivação aumentada para adquirir a droga vista no vício.

O OFC também está envolvido na atribuição de valor de saliência aos alimentos [115, 116], ajudando a avaliar sua agradabilidade e palatabilidade esperadas em função de seu contexto. Estudos de PET com FDG para medir o metabolismo da glicose no cérebro em indivíduos com peso normal relataram que a exposição a estímulos alimentares aumentou a atividade metabólica na OFC, o que foi associado com o desejo pelo alimento [117]. A ativação intensificada de OFC pela estimulação alimentar provavelmente reflete os efeitos dopaminérgicos a jusante e participa do envolvimento de DA no impulso para o consumo de alimentos. O OFC desempenha um papel na aprendizagem de associações de estímulo-reforço e condicionamento [118, 119], suporta alimentação condicionada por pistas [120] e provavelmente contribui para comer demais, independentemente dos sinais de fome [121]. De fato, os danos ao OFC podem resultar em hiperfagia [122, 123].

Claramente, algumas das diferenças individuais na função executiva podem constituir um risco prodrômico para obesidade tardia em alguns indivíduos, como revelado por uma recente análise de classe latente de alunos da quarta série do 997 em um programa de prevenção da obesidade na escola. [124]. Curiosamente, embora previsivelmente, uma investigação transversal da capacidade das crianças de se autorregular, resolver problemas e se envolver em comportamentos de saúde direcionados a objetivos revela que a proficiência das funções executivas está negativamente correlacionada não apenas com o uso de substâncias, mas também com o consumo de alto teor calórico salgadinhos, e com comportamentos sedentários [125].

Apesar de algumas inconsistências entre os estudos, os dados de imagens cerebrais também apóiam a noção de que alterações estruturais e funcionais nas regiões cerebrais implicadas na função executiva (incluindo o controle inibitório) podem estar associadas a um IMC elevado em indivíduos saudáveis. Por exemplo, um estudo de ressonância magnética realizado em mulheres idosas, utilizando morfometria baseada em voxel, encontrou uma correlação negativa entre o IMC e os volumes de substância cinzenta (incluindo regiões frontais), que, no OFC, foi associado com função executiva prejudicada [126]. Usando PET para medir o metabolismo da glicose no cérebro em controles saudáveis, relatamos uma correlação negativa entre o IMC e a atividade metabólica em DLPFC, OFC e ACC. Neste estudo, a atividade metabólica nas regiões pré-frontais previu o desempenho dos sujeitos em testes de função executiva [98]. Da mesma forma, um estudo espectroscópico de ressonância magnética nuclear em controles saudáveis ​​de meia-idade e idosos mostrou que o IMC foi negativamente associado com os níveis de N-acetil-aspartato (um marcador de integridade neuronal) no córtex frontal e no ACC [98, 127].

Estudos de imagem cerebral comparando indivíduos obesos e magros também relataram menor densidade de substância cinzenta em regiões frontais (operculum frontal e giro médio frontal) e em giro pós-central e putâmen [128]. Outro estudo não encontrou diferenças nos volumes de substância cinzenta entre obesos e magros; no entanto, registrou uma correlação positiva entre o volume de substância branca nas estruturas cerebrais basais e as razões cintura / quadril, uma tendência que foi parcialmente revertida pela dieta. [129]. Curiosamente, áreas corticais, como DPFC e OFC, que estão envolvidas no controle inibitório, também foram encontradas ativadas em dieters de sucesso em resposta ao consumo de refeições. [130], sugerindo um potencial alvo para o reeducação comportamental no tratamento da obesidade (e também no vício).

O envolvimento de circuitos interoceptivos

Estudos de neuroimagem revelaram que a insula média desempenha um papel crítico nos desejos por comida, cocaína e cigarros [131-133]. A importância da ínsula tem sido destacada por um estudo que relatou que fumantes com danos nessa região (mas não fumantes que sofreram lesões extra-insulares) conseguiram parar de fumar facilmente e sem sentir desejos ou recaídas. [134]. A ínsula, particularmente suas regiões mais anteriores, está reciprocamente conectada a várias regiões límbicas (por exemplo, córtex pré-frontal ventromedial, amígdala e estriado ventral) e parece ter uma função interoceptiva, integrando a informação autonômica e visceral com emoção e motivação, proporcionando consciência consciência desses impulsos [135]. De fato, estudos de lesão cerebral sugerem que o PFC ventromedial e a ínsula são componentes necessários dos circuitos distribuídos que suportam a tomada de decisão emocional. [136]. Consistente com essa hipótese, muitos estudos de imagem mostram ativação diferencial da ínsula durante o desejo [135]. Consequentemente, a reatividade desta região do cérebro tem sido sugerida para servir como um biomarcador para ajudar a prever a recaída [137].

A ínsula também é uma área gustativa primária, que participa de muitos aspectos dos comportamentos alimentares, como o paladar. Além disso, a ínsula rostral (conectada ao córtex primário do paladar) fornece informações ao OFC que influenciam sua representação multimodal do valor de agradecimento ou recompensa dos alimentos que chegam [138]. Por causa do envolvimento da ínsula no sentido interoceptivo do corpo, na consciência emocional [139] e na motivação e emoção [138], uma contribuição do comprometimento insular na obesidade não deve ser surpreendente. E, de fato, a distensão gástrica resulta na ativação da ínsula posterior, consistente com seu papel na consciência dos estados corporais (neste caso de plenitude) [140]. Além disso, em indivíduos magros, mas não obesos, a distensão gástrica resultou na ativação da amígdala e na desativação da ínsula anterior. [141]. A falta de resposta amígdala em indivíduos obesos pode refletir uma consciência interoceptiva embotada dos estados corporais associados à saciedade (estômago cheio). Embora a modulação da atividade insular por DA tenha sido pouco investigada, reconhece-se que o DA está envolvido nas respostas à degustação de alimentos apetitosos mediados pela ínsula. [142]. Estudos de imagens em humanos mostraram que a degustação de alimentos saborosos ativou as áreas de ínsula e mesencéfalo [143, 144]. A sinalização DA também pode ser necessária para detectar o conteúdo calórico dos alimentos. Por exemplo, quando as mulheres com peso normal provaram um adoçante com calorias (sacarose), ambas as áreas insula e mesencéfalo dopaminérgico tornaram-se ativadas, enquanto que provar um adoçante sem calorias (sucralose) ativou apenas a ínsula. [144]. Indivíduos obesos exibem maior ativação insular do que controles normais ao saborear uma refeição líquida que consiste em açúcar e gordura [143]. Em contraste, ao saborear a sacarose, os indivíduos que se recuperaram da anorexia nervosa mostram menos ativação insular e nenhuma associação com sentimentos de agradabilidade, como observado nos controles. [145]. Além disso, um recente estudo de ressonância magnética funcional que comparou as respostas cerebrais a repetidas apresentações de alimentos apetitosos e sem graça em obesos mórbidos versus indivíduos não obesos [146] encontraram mudanças funcionais na capacidade de resposta e interconectividade entre regiões-chave do circuito de recompensa que podem ajudar a explicar a hipersensibilidade a estímulos alimentares em indivíduos obesos. As mudanças observadas sugerem entrada excessiva da amígdala e ínsula; estes, por sua vez, poderiam desencadear exagerada aprendizagem de estímulo-resposta e motivação de incentivo a estímulos alimentares no núcleo caudado dorsal, o que poderia tornar-se esmagador à luz do fraco controle inibitório por regiões fronto-corticais.

O circuito de aversão e reatividade ao estresse

Como mencionado anteriormente, o treinamento (condicionamento) em uma dica que prevê recompensa leva a que as células dopaminérgicas disparem em resposta à previsão de recompensa, e não à própria recompensa. Por outro lado, e de acordo com essa lógica, observou-se que as células dopaminérgicas dispararão menos que o normal se a recompensa esperada não se concretizar [147]. Evidência Cumulativa [148-151] aponta para a habenula como uma das regiões que controla as diminuições no disparo de células dopaminérgicas na ATV que podem seguir a falha em receber uma recompensa esperada [152]. Assim, uma maior sensibilidade da habenula, como resultado de exposições crônicas a drogas, poderia estar por trás de uma maior reatividade a sinais de drogas quando não seguidas pelo consumo da droga ou quando os efeitos da droga não cumprem o resultado esperado da recompensa. De fato, a ativação da habenula, em modelos animais de dependência de cocaína, tem sido associada com a recaída à ingestão de drogas após a exposição ao estímulo. [153, 154]. No caso da nicotina, os receptores nicotínicos α5 na habenula parecem modular as respostas aversivas a grandes doses de nicotina [155]e α5 e α2 receptores para modular a abstinência de nicotina [156]. Por causa da resposta oposta da habenula àquela dos neurônios DA com exposição de recompensa (desativação vs. ativação) e sua ativação com a exposição a estímulos aversivos, nos referimos aqui à sinalização da habenula como transmitindo uma entrada 'antireward'.

A habenula parece desempenhar um papel semelhante no que diz respeito à recompensa alimentar. Uma dieta alimentar altamente palatável pode induzir a obesidade em ratos, com o aumento de peso correlacionado com aumentos na ligação do peptídeo μ-opióide na amígdala basolateral e basomedial. Curiosamente, a habenula medial mostrou ligação de peptídeo μ-opióide significativamente maior (em aproximadamente 40%) após a exposição ao alimento palatável nos ratos que ganharam peso (aqueles que consumiram mais alimentos), mas não naqueles que não o consumiram. [157]. Isso sugere que a habenula pode estar envolvida no excesso de comida quando há disponibilidade de comida saborosa. Além disso, os neurônios do núcleo tegmentar rostromedial, que recebem uma entrada importante da habenula lateral, projetam-se para os neurônios VTA DA e são ativados após a privação de alimentos [158]. Esses achados são consistentes com o papel da habenula (tanto medial quanto lateral) na mediação de respostas a estímulos aversivos ou a estados de privação, como durante a dieta ou a abstinência de drogas.

O envolvimento da habenula como centro antirruído dentro de redes emocionais é consistente com modelos teóricos prévios de dependência que postularam que a reatividade ao estresse e o humor negativos sensibilizados (mediados pela maior sensibilidade da amígdala e aumento da sinalização, embora o fator liberador de corticotrofina) impulsionam o consumo de drogas além disso [159]. Respostas antirruras similares (incluindo aumento da reatividade ao estresse, humor negativo e desconforto) também podem contribuir para o consumo excessivo de alimentos na obesidade e para a alta propensão a recaída quando a dieta após a exposição a um evento estressante ou frustrante.

No fechamento

A capacidade de resistir ao desejo de usar uma droga ou comer além do ponto de saciedade requer o funcionamento adequado dos circuitos neuronais envolvidos no controle de cima para baixo para se opor às respostas condicionadas que desencadeiam o desejo de ingerir o alimento / droga. Se ou não certos tipos de obesidade devem ser definidos como vícios comportamentais [160], existem vários circuitos identificáveis ​​no cérebro [2], cujas disfunções revelam paralelos reais e clinicamente significativos entre os dois distúrbios. A imagem que está surgindo é que a obesidade, semelhante ao vício em drogas [226], parece resultar do processamento desequilibrado em uma variedade de regiões implicadas em recompensa / saliência, motivação / impulso, reação emocional / estresse, memória / condicionamento, função executiva / autocontrole e interocepção, além de possíveis desequilíbrios na regulação homeostática de ingestão de alimentos.

Os dados acumulados até agora sugerem que é a discrepância entre a expectativa pelos efeitos da droga / alimento (respostas condicionadas) e a experiência de recompensa embotada que sustenta o comportamento de consumo excessivo de drogas / alimentos na tentativa de alcançar a recompensa esperada. Além disso, se testados durante os períodos iniciais ou prolongados de abstinência / dieta, os indivíduos dependentes / obesos apresentam menores níveis de D2R no corpo estriado (incluindo NAc), que estão associados à diminuição da atividade basal nas regiões frontais implicadas na atribuição de saliência (OFC) e controle inibitório (ACC e DLPFC), cuja interrupção resulta em compulsividade e impulsividade. Finalmente, também surgiram evidências sobre o papel dos circuitos interoceptivos e aversivos nos desequilíbrios sistêmicos que resultam na ingestão compulsiva de drogas ou alimentos. Como consequência de rupturas sequenciais nestes circuitos, os indivíduos podem experimentar (i) um valor motivacional melhorado da droga / alimento (secundário a associações aprendidas através de condicionamento e hábitos) à custa de outros reforçadores (secundário à diminuição da sensibilidade do circuito de recompensa) ), (ii) uma capacidade prejudicada de inibir as ações intencionais (direcionadas por objetivos) desencadeadas pelo forte desejo de tomar o medicamento / alimento (secundário à função executiva prejudicada) que resulta em consumo compulsivo de drogas / alimentos e (iii) estresse aumentado e 'reatividade antirrevista' que resulta na tomada de drogas impulsivas para escapar do estado aversivo.

Os muitos paralelos mecanicistas e comportamentais identificados entre o vício e a obesidade sugerem o valor de abordagens terapêuticas paralelas e multifacetadas para ambos os transtornos. Tais abordagens devem tentar diminuir as propriedades reforçadoras de drogas / alimentos, restabelecer / melhorar as propriedades recompensadoras de reforçadores alternativos, inibir associações aprendidas condicionadas, aumentar a motivação para atividades não relacionadas a drogas / alimentos, diminuir a reatividade ao estresse, melhorar o humor e fortalecer o autocontrole de propósito geral.

Declaração de conflito de interesse

Nenhuma declaração de conflito de interesse.