Nutrientes 2014 Nov; 6 (11): 5153 – 5183.
Publicado on-line 2014 Nov 18. doi: 10.3390 / nu6115153
PMCID: PMC4245585
Yi Zhang,1,2,* Ju Liu,1 Jianliang Yao,1 Gang Ji,3 Long Qian,4 Jing Wang,1 Guansheng Zhang,1 Jie Tian,1 Yongzhan Nie,3 Yi Edi. Zhang,2,5 Mark S. Gold,2 e Yijun Liu2,4,6,*
Sumário
A obesidade representa um grande risco para a saúde do século 21st. Promove doenças co-mórbidas, como doenças cardíacas, diabetes tipo 2, apneia obstrutiva do sono, certos tipos de câncer e osteoartrite. Consumo excessivo de energia, inatividade física e suscetibilidade genética são os principais fatores causais da obesidade, enquanto mutações genéticas, distúrbios endócrinos, medicamentos ou doenças psiquiátricas podem ser causas subjacentes em alguns casos. O desenvolvimento e a manutenção da obesidade podem envolver mecanismos fisiopatológicos centrais, como a regulação do circuito cerebral prejudicada e a disfunção hormonal neuroendócrina. Dieta e exercício físico oferecem os pilares do tratamento da obesidade, e drogas anti-obesidade podem ser tomadas em conjunto para reduzir a absorção de apetite ou gordura. Cirurgias bariátricas podem ser realizadas em pacientes com obesidade evidente para diminuir o volume do estômago e a absorção de nutrientes, além de induzir uma saciedade mais rápida. Esta revisão fornece um resumo da literatura sobre os estudos fisiopatológicos da obesidade e discute estratégias terapêuticas relevantes para o manejo da obesidade.
1. Introdução
A obesidade é uma epidemia global séria e representa uma ameaça significativa à saúde dos seres humanos. A prevalência de obesidade está aumentando não apenas em adultos, mas também entre crianças e adolescentes [1]. A obesidade está associada ao aumento dos riscos de doença cerebrovascular aterosclerótica, doença cardíaca coronariana, câncer colorretal, hiperlipidemia, hipertensão, doença da vesícula biliar e diabetes mellitus, bem como uma maior taxa de mortalidade [2]. Implica uma sobrecarga notável nos gastos sociais com a saúde [3]. As causas da obesidade são múltiplas e a etiologia não é bem conhecida. A obesidade é, pelo menos em parte, atribuível ao consumo excessivo de alimentos ricos em calorias e à inatividade física [1,2,4]. Outros fatores como traços de personalidade, depressão, efeitos colaterais de produtos farmacêuticos, dependência alimentar ou predisposição genética também podem contribuir.
Este artigo fornece uma ampla visão geral da literatura sobre obesidade a partir de múltiplas perspectivas, incluindo estudos epidemiológicos, dependência alimentar, endócrinos e estudos de neuroimagem em circuitos cerebrais associados à alimentação e à obesidade. Apresenta a noção atualmente discutível de dependência alimentar na obesidade e espera gerar mais discussões e pesquisas para validar essa idéia. A revisão também oferece uma atualização detalhada de muitas das mais recentes investigações de neuroimagem sobre certos circuitos neurais críticos implicados no controle do apetite e do vício. Essa atualização ajudará os leitores a entender melhor a regulação do comportamento alimentar e da obesidade do SNC e as bases neuropatofisiológicas que se sobrepõem ao vício e à obesidade. Por último, mas não menos importante, a seção final do artigo resume as abordagens terapêuticas relevantes para o manejo da obesidade e introduz novas e excitantes estratégias de tratamento.
2. Estudos epidemiológicos
A prevalência da obesidade disparou na maioria dos países ocidentais nos últimos anos 30 [5]. Os Estados Unidos e o Reino Unido registraram grandes aumentos desde o 1980, enquanto muitos outros países europeus relataram aumentos menores [3]. A OMS estimou que cerca de 1.5 bilhões de adultos com idade superior a 20 estavam com excesso de peso em todo o mundo, e 200 milhões de homens e 300 milhões de mulheres eram obesos em 2008 [6]. A OMS também projeta que aproximadamente 2.3 bilhões de adultos estarão com sobrepeso e mais de 700 milhões de obesos até o ano 2015 [6]. As estatísticas em crianças mostram uma tendência ascendente alarmante. Em 2003, 17.1% de crianças e adolescentes estavam acima do peso e 32.2% dos adultos eram obesos apenas nos Estados Unidos [2,7]. Estima-se que 86.3% dos americanos podem estar com sobrepeso ou obesos por 2030 [8]. Globalmente, quase 43 milhões de crianças com menos de cinco anos tinham excesso de peso em 2010 [9]. O fenômeno da obesidade também chama a atenção nos países em desenvolvimento [6]. O governo chinês divulgou que a população total de obesos estava acima de 90 milhões e que o excesso de peso era superior a 200 milhões no 2008. Este número pode subir para mais de 200 milhões de obesos e 650 milhões acima do peso nos próximos anos 10 [3].
A obesidade causa e agrava doenças co-mórbidas, diminui a qualidade de vida e aumenta o risco de morte. Por exemplo, mais de 111,000 mortes a cada ano nos Estados Unidos são relacionadas com a obesidade [10]. Estudos epidemiológicos indicam que a obesidade contribui para a maior incidência e / ou morte por câncer de cólon, mama (em mulheres na pós-menopausa), endométrio, rim (célula renal), esôfago (adenocarcinoma), cárdia, pâncreas, vesícula biliar e fígado. e possivelmente outros tipos. Aproximadamente 15% –20% de todas as mortes por câncer nos EUA estão relacionadas ao sobrepeso e à obesidade [11]. Adams et al. [12] investigaram o risco de morte em uma coorte prospectiva de mais de 500,000 homens e mulheres norte-americanos com um ano 10 de follow-up. Entre os pacientes que nunca fumaram, o risco de morte aumentou em 20% –40% no excesso de peso e em 2 a 3 vezes nos obesos comparados com os indivíduos com peso normal [12].
Entre numerosos fatores que influenciam a obesidade, o consumo excessivo de alimentos densos calóricos é um dos principais culpados. Atualmente, tanto nos países desenvolvidos como nos países em desenvolvimento, a indústria de alimentos é bastante bem sucedida na produção e comercialização em massa de alimentos ricos em calorias [13]. Tais alimentos são disponibilizados prontamente em supermercados, lojas, escolas, restaurantes e casas [14]. Houve um aumento de 42% per capita no consumo de gorduras adicionadas e um aumento de 162% para o queijo nos Estados Unidos de 1970 para 2000. Em contraste, o consumo de frutas e legumes aumentou apenas em 20% [15]. Alimentos altamente calóricos apresentam pistas motivacionais e de recompensa que provavelmente desencadeiam o consumo excessivo [16]. Estudos de imagem do cérebro demonstram hiperativação no córtex gustativo (ínsula / operculum frontal) e regiões somatossensoriais orais (opérculo parietal e rolândico) nos obesos em relação aos indivíduos com peso normal em resposta à ingestão e consumo antecipados de alimentos apetitosos e hipoativação no estriado dorsal e redução da densidade do receptor de dopamina do D2 estriatal em resposta ao consumo de alimentos saborosos [17]. Estes achados [17] indicou uma relação entre anormalidades na recompensa alimentar e um aumento do risco de ganho de peso futuro, sugerindo maior ganho de peso para os participantes em um ambiente alimentar não saudável [4].
3. Compulsão alimentar e dependência alimentar
3.1. Compulsão alimentar
Alimentação desordenada e práticas pouco saudáveis de controle de peso são comuns entre os adolescentes, o que pode colocá-los em risco de desordem alimentar. Os transtornos alimentares estão associados a um curso crônico, altas taxas de reincidência e inúmeras comorbidades médicas e psicológicas. Portanto, a necessidade de identificação e prevenção precoces dos transtornos alimentares torna-se uma questão importante que requer mais atenção dos serviços de atenção primária [18,19].
O transtorno de compulsão alimentar periódica (TCAP) é o transtorno alimentar mais comum em adultos. O distúrbio afeta a saúde emocional e física de um indivíduo e é um importante problema de saúde pública [20,21]. Cerca de 2.0% de homens e 3.5% de mulheres sofrem esta doença ao longo da vida - estatísticas mais altas do que para os distúrbios alimentares comumente reconhecidos anorexia nervosa e bulimia nervosa [20]. O TCAP caracteriza-se por compulsão alimentar sem episódios subsequentes de purgação e associação com o desenvolvimento de obesidade grave [22]. As pessoas que são obesas e têm TAB muitas vezes tornaram-se obesas em idade mais precoce do que aquelas sem o transtorno [23]. Eles também podem perder e recuperar o peso com mais frequência, ou ser hipervigilantes em ganhar peso [23]. Os episódios de embriaguez geralmente incluem alimentos ricos em gordura, açúcar e / ou sal, mas pobres em vitaminas e minerais, e a má nutrição é comum em pessoas com TCAP.21,23]. As pessoas geralmente ficam chateadas com a compulsão alimentar e podem ficar deprimidas. Indivíduos obesos com TCAP correm risco de comorbidades comuns associadas à obesidade, como diabetes mellitus tipo 2, doença cardiovascular (ou seja, hipertensão arterial e doenças cardíacas), problemas gastrointestinais (por exemplo, doença da vesícula biliar), níveis elevados de colesterol, problemas músculo-esqueléticos e apneia obstrutiva do sono [20,21]. Eles geralmente têm uma qualidade de vida geral mais baixa e comumente experimentam dificuldades sociais [21]. A maioria das pessoas com transtorno de compulsão alimentar tem tentado controlá-lo por conta própria, mas falha na tentativa por um longo período de tempo.
3.2. Vício em comida
CAMA exibe características tipicamente vistas com comportamentos aditivos (por exemplo, controle diminuído e uso continuado de substâncias, apesar das conseqüências negativas). Evidências estão se acumulando em apoio às conceituações de dependência da alimentação problemática [24]. Modelos animais sugerem uma relação entre compulsão alimentar e consumo alimentar semelhante ao vício. Os ratos que recebem alimentos ricos em ingredientes altamente palatáveis ou processados (por exemplo, açúcar e gordura) apresentam indicadores comportamentais de compulsão alimentar, como consumir quantidades elevadas de alimentos em curtos períodos de tempo e procurar alimentos altamente processados, independentemente das consequências negativas (ie, choques elétricos nos pés) [25,26]. Além de alterações comportamentais, os ratos também demonstram alterações neurais implicadas na dependência de drogas, como a redução da disponibilidade do receptor de D2 da dopamina [26]. Estes dados sugerem que o TCAP pode ser uma manifestação da dependência alimentar [24].
Quer ou não a obesidade envolve dependência alimentar em algumas pessoas obesas ainda é discutível. Dados crescentes favorecem a ideia de que a ingestão excessiva de alimentos pode levar a comportamentos de dependência [27]. Certos comportamentos de dependência, como tentativas fracassadas de reduzir a ingestão de alimentos ou a alimentação continuada, apesar das consequências negativas, se manifestam em padrões alimentares problemáticos [27]. O cérebro também parece responder a alimentos altamente palatáveis de alguma forma semelhante a drogas aditivas [28]. A hipótese atual é que certos alimentos ou ingredientes adicionados aos alimentos podem desencadear o processo de dependência em pessoas suscetíveis [29]. O processo viciante é mais ou menos visto como um problema de recaída crônica dependente de fatores que elevam o desejo por alimentos ou substâncias relacionadas com alimentos e aumentam o estado de prazer, emoção e motivação [30,31,32,33,34].
O Centro Yale Rudd para Política Alimentar e Obesidade, uma organização sem fins lucrativos de pesquisa e política pública, relatou em 2007 semelhanças notáveis nos padrões de uso e abstinência de açúcar e drogas clássicas de abuso, bem como correlações recíprocas entre ingestão de alimentos e abuso de substâncias. (Por exemplo, as pessoas tendem a ganhar peso quando param de fumar ou beber). Isso levanta a possibilidade de que alimentos apetitosos e substâncias clássicas viciantes possam competir por vias neurofisiológicas semelhantes [35,36]. O Rudd Center ajudou a criar a Escala de Dependência Alimentar de Yale (YFAS), que é projetada para identificar sinais de dependência exibidos em relação a certos tipos de alimentos com alto teor de gordura e açúcar [37,38]. Gearhardt e seu colega [39Recentemente, examinaram a ativação cerebral de estímulos alimentares em pacientes com vários escores na escala de dependência alimentar. Os pacientes foram ou sinalizados para iminente entrega de um milk-shake de chocolate ou uma solução de controle insípido, ou receberam um milkshake de chocolate ou uma solução sem gosto [39]. Os resultados mostraram uma associação entre maiores escores de dependência alimentar e maior ativação de regiões cerebrais que codificam a motivação em resposta a estímulos alimentares, como a amígdala (AMY), o córtex cingulado anterior (ACC) e o córtex orbitofrontal (OFC). Concluiu-se que os indivíduos dependentes são mais propensos a reagir a estímulos de substância, e que a antecipação de uma recompensa quando uma sugestão é notada poderia contribuir para a compulsão alimentar [39]. Em geral, a dependência alimentar não é bem definida e pode estar associada a transtornos por uso de substâncias [40] e transtornos alimentares. Vale ressaltar que o DSM-5 propôs revisões reconhecendo o transtorno da compulsão alimentar periódica [41] como um diagnóstico independente e renomeando a categoria de Transtornos Alimentares como Transtornos Alimentares e Alimentares.
3.3. Síndrome de Prader-Willi (PWS)
A síndrome de Prader-Willi (SPW) é um distúrbio genético de imprinting que resulta em hiperfagia profunda e início da obesidade na infância [42]. Pacientes com PWS apresentam muitos comportamentos alimentares viciantes [43]. Estudos de neuroimagem neste modelo natural de transtorno alimentar humano podem revelar mecanismos neurofisiológicos que regem a dependência alimentar ou a perda de controle da alimentação em geral. Uma característica da doença é um impulso obsessivo marcado para comer não apenas alimentos, mas também objetos não alimentares neutros. O reforço excessivo e patológico produzido pelos próprios itens ingeridos pode contribuir para esse fenômeno [42,43,44,45,46,47,48,49,50]. Estudos de neuroimagem funcional investigaram as anormalidades dos circuitos neurais relacionados à alimentação usando pistas visuais em pacientes com PWS [44]. Em resposta à alta visual contra estimulação de alimentos de baixa caloria após a administração de glicose, os pacientes com PWS exibiram uma redução do sinal tardio no hipotálamo (HPAL), ínsula, córtex pré-frontal ventromedial (VMPFC) e núcleo accumbens (NAc) [44], mas a hiperatividade em regiões límbicas e paralímbicas como o AMY que impulsiona o comportamento alimentar e em regiões como o córtex pré-frontal medial (CPFM) que suprimem a ingestão de alimentos [47,51]. Maior ativação no HPAL, OFC [46,51,52], VMPFC [49], frontal bilateral média, frontal inferior direita, frontal superior esquerda e regiões bilaterais de CCA também foram observadas [48,52,53]. Nosso grupo realizou um estudo de fMRI (RS-fMRI) em estado de repouso combinado com análise de conectividade funcional (FC) e identificou as alterações da FC entre as regiões do cérebro na rede de modo padrão, rede central, rede sensorial motora e rede de córtex pré-frontal , respectivamente [53]. Recentemente, utilizamos as técnicas de análise de causalidade RS-fMRI e Granger para investigar as influências causais interativas entre as principais vias neurais subjacentes a comer em excesso na PWS. Nossos dados revelaram influências causais significativamente melhoradas do AMY para o HPAL e do MPFC e ACC para o AMY. Em resumo, a PWS é o extremo dos casos humanos de obesidade e comportamentos alimentares incontroláveis. A investigação da base neurofisiológica da SPW e sua associação com a dependência de substâncias pode ajudar a entender melhor o controle do apetite e a dependência alimentar [39,43].
4. Hormônios e Péptidos Intestinais
Muitos hormônios periféricos participam do controle do apetite e da ingestão de alimentos no sistema nervoso central (SNC), na recompensa alimentar ou no vício. Ambos os alimentos e drogas apetecíveis são capazes de ativar o sistema de recompensa mesolímbico da dopamina (DA) essencial para a regulação da dependência em seres humanos e animais [43,54,55,56,57,58]. Sinais de fome e saciedade do tecido adiposo (leptina), do pâncreas (insulina) e do trato gastrointestinal (colecistocinina (CCK), peptídeo-l semelhante ao glucagon (GLP-1), peptídeo YY3-36 (PYY3-36) e grelina) estão envolvidos na transmissão de informações sobre o estado de energia através do eixo neural hormonal-cerebral neural visando principalmente o hipotálamo (HPAL) e tronco cerebral [58], e pode direta ou indiretamente interagir com as vias do DA mesencefálico para causar impacto na alimentação [59,60,61].
4.1. Leptina
Hormônio anorexígeno sintetizado a partir do tecido adiposo, a leptina regula o metabolismo lipídico estimulando a lipólise e inibindo a lipogênese [62]. A leptina atravessa a barreira hematoencefálica através de um sistema de transporte saturável e comunica o estado metabólico periférico (armazenamento de energia) aos centros de regulação hipotalâmicos [63]. Uma vez ligada ao seu receptor central, a leptina regula negativamente os neuropeptídeos estimuladores do apetite (por exemplo, NPY, AgRP), enquanto regula positivamente o hormônio estimulante alfa-melanócito anorexígeno, o transcrito regulado pela cocaína e pela anfetamina e o hormônio liberador de corticotropina.63]. Defeitos genéticos nos receptores de leptina e leptina resultam em obesidade grave de início precoce em crianças [64]. A concentração de leptina no sangue é elevada na obesidade, promovendo uma resistência à leptina que torna a leptina elevada fútil na redução do apetite e da obesidade. A presença de resistência à leptina pode oferecer uma explicação parcial para a hiperfagia grave em pacientes com PWS cujos níveis séricos de leptina são bastante altos [64]. As pessoas no processo de se tornarem dependentes de alimentos também podem ter resistência à leptina, o que poderia levar a excessos [65]. A influência da leptina sobre comportamentos alimentares viciantes e não-viciantes pode ser parcialmente mediada pela regulação das vias mesolímbicas e / ou nigrostriatais. Como um estudo de fMRI demonstrou, a suplementação de leptina diminuiu a recompensa alimentar e aumentou a saciedade durante o consumo de alimentos, modulando a atividade neuronal no estriado em indivíduos humanos deficientes em leptina [66]. A monoterapia com leptina, no entanto, não foi bem-sucedida na redução da ingestão de alimentos e do ganho de peso em humanos obesos, como esperado originalmente, possivelmente devido à resistência preexistente à leptina na obesidade.67]. Por outro lado, uma dose baixa de suplemento de leptina pode ser útil para moderar o valor de recompensa dos alimentos [68] e ajudando a manter o peso perdido.
4.2. Insulina
A insulina é um hormônio pancreático essencial para a manutenção da homeostase da glicose. Os níveis de insulina aumentam após uma refeição para manter a glicemia sob controle. O excesso de glicose é convertido e armazenado no fígado e músculo como glicogênio e como gordura nos tecidos adiposos. As concentrações de insulina variam com a adiposidade, e a quantidade de gordura visceral está negativamente correlacionada com a sensibilidade à insulina [69]. A insulina em jejum e pós-prandial é maior em obesos do que em indivíduos magros [70]. A insulina pode penetrar na barreira hematoencefálica e se ligar a receptores no núcleo arqueado do hipotálamo para diminuir a ingestão de alimentos [71]. A resistência central à insulina pode ocorrer na obesidade, similarmente à resistência central à leptina, que é considerada conseqüência do alto consumo de gordura ou do desenvolvimento da obesidade.72,73]. Um estudo de tomografia por emissão de pósitrons (PET) identificou resistência à insulina nas áreas estriadas e ínsulas do cérebro e sugeriu que tal resistência pode exigir níveis mais altos de insulina no cérebro para experimentar adequadamente a recompensa e as sensações interoceptivas de comer [74]. Como a leptina, a insulina é capaz de modular a via DA e os comportamentos alimentares associados. A leptina e a resistência à insulina nas vias do cérebro podem resultar em ingestão aumentada de alimentos saborosos, em comparação com condições sensíveis à leptina e à insulina, a fim de gerar uma resposta de recompensa suficiente [75].
A interação entre as vias de sinalização hormonal central e periférica é complexa. Por exemplo, a grelina estimula as vias de recompensa dopaminérgicas, enquanto a leptina e a insulina inibem esses circuitos. Além disso, os circuitos de sinalização no HPLA e no ARC recebem sinais sensoriais periféricos aferentes e projetam e transmitem a informação para outras regiões do cérebro, incluindo o centro de recompensa dopaminérgico mesencéfalo [31].
4.3. Grelina
Principalmente secretada pelo estômago, a grelina é um peptídeo orexigênico que atua em neurônios hipotalâmicos contendo receptores de grelina para exercer efeitos metabólicos centrais [76]. A grelina aumenta a ingestão de alimentos em humanos por mecanismos periféricos e centrais que envolvem interação entre o estômago, o HPAL e a hipófise [77,78]. A grelina parece ser um iniciador da alimentação com níveis séricos de pico antes da ingestão de alimentos e níveis reduzidos posteriores [79]. A grelina pode afetar cronicamente o equilíbrio energético, considerando que a administração prolongada de grelina aumenta a adiposidade [77,80]. Os níveis séricos de grelina são menores nos obesos em relação aos indivíduos com peso normal e, caracteristicamente, aumentam com a redução da obesidade, demonstrando uma correlação negativa com altos IMCs [81,82]. A grelina ativa as regiões do cérebro importantes para respostas hedônicas e de incentivo a estímulos alimentares [83]. Isso inclui a ativação de neurônios dopaminérgicos na VTA e aumento do turnover da dopamina na NAc do estriado ventral [84]. Os efeitos no processamento de recompensa na via dopaminérgica mesolímbica podem ser parte integrante da ação orexígena da grelina [83], apoiado por evidências de que o bloqueio dos receptores de grelina na VTA diminui a ingestão de alimentos [84].
4.4. Peptídeo YY (PYY)
PYY é um peptídeo de aminoácido 36 curto produzido no íleo e no cólon em resposta à alimentação. Após a ingestão de alimentos, o PYY é liberado das células L no segmento distal do intestino delgado. Reduz a taxa de motilidade intestinal e da vesícula biliar e o esvaziamento gástrico e, portanto, diminui o apetite e aumenta a saciedade [85,86]. O PYY age através dos nervos aferentes vagais, do NTS no tronco encefálico e do ciclo anorexinérgico no hipotálamo envolvendo os neurônios da proopiomelanocortina (POMC) [87]. Pessoas obesas secretam menos PYY do que pessoas não obesas e têm níveis relativamente baixos de grelina sérica [88]. Assim, a reposição de PYY pode ser usada para tratar o sobrepeso e a obesidade [88,89]. De fato, a ingestão calórica durante um almoço buffet oferecido duas horas após a infusão de PYY foi reduzida em 30% em indivíduos obesos (p <0.001) e 31% em indivíduos magros (p <0.001) [89]. A extensão da redução foi bastante impressionante no primeiro caso. Embora pessoas obesas demonstrem ter níveis circulantes mais baixos de PYY pós-prandiais, elas também parecem exibir sensibilidade normal ao efeito anorético do PYY3-36. Em conjunto, a obesidade pode influenciar a questão da sensibilidade do PYY, e o efeito anorético do PYY pode servir como um mecanismo terapêutico para o desenvolvimento de drogas anti-obesidade [90].
4.5. Peptídeo 1 do tipo glucagon (GLP-1)
O GLP-1 é um dos principais hormônios co-liberados com o PYY das células L intestinais distais do intestino após uma refeição. Ele é secretado em duas formas igualmente potentes, GLP-1 (7 – 37) e GLP-1 (7 – 36) [91]. O GLP-1 funciona principalmente para estimular a secreção de insulina dependente de glicose, aumentar o crescimento e a sobrevivência das células β, inibir a liberação de glucagon e suprimir a ingestão de alimentos [92]. A administração periférica de GLP-1 diminui a ingestão de alimentos e aumenta a plenitude em humanos, em parte pela desaceleração do esvaziamento gástrico e promoção da distensão gástrica.93]. Os níveis plasmáticos de GLP-1 são maiores antes e após a ingestão de alimentos em indivíduos magros em comparação aos obesos, enquanto os últimos estão associados a menor GLP-1 em jejum e uma liberação pós-prandial atenuada [94]. Procedimentos bariátricos restritivos são um meio eficaz de reduzir a obesidade. Atualmente, os dados são limitados em relação às mudanças nas concentrações de GLP-1 em pacientes obesos após cirurgias [95].
4.6. Colecistocinina (CCK)
A colecistocinina (CCK), um hormônio peptídico endógeno presente no intestino e no cérebro, ajuda a controlar o apetite, o comportamento ingestivo e o esvaziamento gástrico por meio de mecanismos periféricos e centrais. CCK também impacta processos fisiológicos relacionados à ansiedade, comportamento sexual, sono, memória e inflamação intestinal.95]. CCK representa uma coleção de hormônios variada pela numeração arbitrária de determinados aminoácidos (por exemplo, CCK 8 no cérebro e CCK 33 e CCK 36 no intestino). Esses vários hormônios não parecem diferir significativamente nas funções fisiológicas. A CCK originada do intestino é rapidamente liberada da mucosa duodenal e jejunal em resposta aos picos de ingestão de nutrientes por volta de 15-30 min pós-prandiais e permanece elevada até 5 h [96]. É um potente estimulador das enzimas digestivas pancreáticas e da bile da vesícula biliar [63]. O CCK retarda o esvaziamento gástrico e promove a motilidade intestinal. Como um neuropeptídeo, o CCK ativa os receptores nos neurônios aferentes vagais, que transmitem sinais de saciedade ao hipotálamo dorsomedial. Essa ação suprime o neuropeptídeo orexígeno NPY e fornece feedback para reduzir o tamanho da refeição e a duração da refeição [97].
Em resumo, os sinais hormonais periféricos liberados pelo trato gastrointestinal (grelina, PYY, GLP-1 e CCK), pâncreas (insulina) e tecido adiposo (leptina) constituem um componente chave no controle do apetite mediado pelo eixo intestino-cérebro. , gasto energético e obesidade. Embora a leptina e a insulina possam ser consideradas reguladoras do equilíbrio energético de maior duração, a grelina, o CCK, o peptídeo YY e o GLP-1 são sensores relacionados ao início e término da refeição e, portanto, afetam mais o apetite e o peso corporal. Esses hormônios e peptídeos alteram o apetite e os comportamentos alimentares, agindo nos núcleos do hipotálamo e do tronco cerebral e, talvez, na via dopaminérgica no centro de recompensa do mesencéfalo; Eles demonstraram potencial como alvos terapêuticos para tratamentos anti-obesidade.
5. Estudos de neuroimagem
A neuroimagem é uma ferramenta comum para investigar a base neurológica do apetite e a regulação do peso corporal em humanos em termos de respostas cerebrais induzidas por estímulos e análises estruturais [98]. Os estudos de neuroimagem são freqüentemente usados para examinar as alterações nas respostas cerebrais à ingestão de alimentos e / ou dicas de alimentos, função da dopamina e anatomia do cérebro em obesos em relação aos indivíduos magros. Hiper ou Hipoativação em resposta à ingestão de alimentos ou dicas alimentares em múltiplas regiões cerebrais implicadas na recompensa (por exemplo, estriado, OFC e ínsula), emoção e memória (por exemplo, AMY e hipocampo (HIPP)), regulação homeostática de alimentos ingestão (por exemplo, HPAL), processamento sensorial e motor (por exemplo, ínsula e giro pré-central) e controle cognitivo e atenção (por exemplo, córtex pré-frontal e cingulado) foram encontrados em obesos contra sujeitos com peso normal [98].
5.1. Neuroimagem Funcional
Medindo respostas cerebrais a fotos de alimentos altamente calóricos (por exemplo, hambúrgueres), alimentos de baixa caloria (por exemplo, vegetais), utensílios relacionados à alimentação (por exemplo, colheres) e imagens neutras (por exemplo, cachoeiras e campos), tarefa fMRI estudos descobriram maior ativação cerebral para alimentos de alto teor calórico contra imagens neutras no caudado / putâmen (recompensa / motivação), ínsula anterior (paladar, intercepção e emoção), HIPP (memória) e córtex parietal (atenção espacial) em indivíduos obesos do sexo feminino em relação aos mais finos [99]. Além disso, o NAc, OFC medial e lateral, AMY (emoção), HIPP e MPFC (motivação e função executiva) e ACC (monitoramento de conflitos / detecção de erros, inibição cognitiva e aprendizagem baseada em recompensas) também exibem ativação aumentada em resposta a fotos de alimentos altamente calóricos contra alimentos não comidas e / ou com baixas calorias [100]. Estes resultados iluminam a relação entre as respostas corticais a estímulos alimentares e obesidade e fornecem informações importantes sobre o desenvolvimento e manutenção da obesidade [101].
A atividade cerebral relacionada à sugestão de alimento disfuncional envolve não apenas as áreas de recompensa / motivação, mas também os circuitos neurais implicados no controle inibitório e na área límbica. Um estudo PET observou diminuição atenuada na atividade hipotalâmica, talâmica e límbica / paralímbica em obesos (IMC ≥ 35) em relação aos machos magros (IMC ≤ 25) [101]. Soto-Montenegro et al. e Melega et ai. [102,103] investigaram mudanças no metabolismo da glicose no cérebro após estimulação cerebral profunda (DBS) na área hipotalâmica lateral (LHA) em um modelo de obesidade em ratos usando imagens PET-CT. Eles descobriram que o consumo médio de alimento durante os primeiros dias 15 foi menor nos animais tratados com DBS do que nos animais não estimulados. A DBS aumentou o metabolismo no corpo mamilar, área do hipocampo do subiculum e AMY, enquanto uma diminuição no metabolismo foi registrada no tálamo, caudado, córtex temporal e cerebelo [102,104]. O DBS produziu alterações significativas nas regiões do cérebro associadas ao controlo da ingestão de alimentos e recompensa do cérebro, presumivelmente através da melhoria do funcionamento prejudicado do hipocampo observado em ratos obesos. O menor ganho de peso no grupo DBS sugere que esta técnica poderia ser considerada como uma opção para o tratamento da obesidade [102]. PET e SPECT têm sido usados para estudar anormalidades cerebrais sob várias condições [105,106,107,108,109,110,111].
Maior ativação nas regiões ventromedial, dorsomedial, anterolateral e dorsolateral do PFC (dlPFC; controle cognitivo) foi relatada após uma administração nutricional completa (50% do gasto energético em repouso diário (REE) fornecido) após um 36 h rápido em um PET estude [101], embora análises posteriores e coleta de dados adicionais usando um paradigma de refeição diferente tenham contestado esses achados. Por outro lado, diminuiu a ativação pós-prandial no dlPFC em obesos (IMC ≥ 35) contra Os adultos magros (IMC ≤ 25) foram consistentemente observados neste e em outros estudos [112]. Um estudo com adultos descobriu uma correlação significativa entre níveis mais altos de gordura abdominal / IMC e ativação de fMRI reduzida para sacarose em regiões cerebrais relacionadas a DA, e entre resposta de recompensa e obesidade em adultos mais velhos, em oposição a adultos jovens [98]. Em conjunto, a diminuição da função da dopamina oferece uma explicação plausível para o ganho de peso e gordura em idosos [113]. A implicação geral desses estudos é que a obesidade está consistentemente ligada a respostas anormais a sinais visuais de alimentos em uma rede perturbada de regiões cerebrais indicadas em recompensa / motivação e controle de emoção / memória. Comer em excesso em indivíduos obesos pode estar relacionado a uma combinação de respostas homeostáticas lentas à saciedade no hipotálamo, e uma redução nas atividades da via DA e resposta inibitória no dlPFC [98].
Apesar do progresso em nossa compreensão do controle de super-circuitos de comer em excesso e obesidade, ainda não se sabe se os déficits nos mecanismos de controle realmente precedem ou seguem a excessos ou a obesidade. Estudos longitudinais de neuroimagem em modelos de roedores de obesidade induzida por dieta adquirida (ou seja, comparando os resultados de imagem antes, durante e após o desenvolvimento da obesidade alimentar e / ou após a restrição calórica após o estabelecimento da obesidade) e em humanos obesos antes e depois da cirurgia bariátrica, que reduz a obesidade e reduz o excesso de peso, pode fornecer informações importantes ou relação consequencial entre overeating (ou obesidade) e regulação do circuito neural disfuncional.
5.2. Imagem Estrutural
Evidências recentes indicam alterações estruturais anatômicas do cérebro relacionadas ao desenvolvimento da obesidade [114]. Por exemplo, a análise morfométrica da ressonância magnética revelou uma associação entre maior peso corporal e menor volume total do cérebro em humanos [115]. Em particular, o IMC elevado resulta em volumes diminuídos de matéria cinzenta (GM) no córtex frontal, incluindo OFC, córtex frontal inferior direito e médio, e está correlacionado negativamente com os volumes frontais da GM [116,117,118] e uma região posterior direita maior englobando os giros para-hipocampal (PHIPP), fusiforme e lingual [114]. Um estudo com adultos 1428 também observou uma correlação negativa, no sexo masculino, entre o IMC e o volume GM total, bem como nos lobos temporais mediais bilaterais, lobos occipitais, precuneus, putâmen, giro pós-central, mesencéfalo e lobo anterior do cerebelo [116,118]. Um estudo separado de idosos cognitivamente normais que eram obesos (77 ± 3 anos), sobrepeso (77 ± 3 anos), ou magro (76 ± 4 anos) relataram redução do volume no tálamo (relato sensorial e regulação motora), HIPP, ACC e córtex frontal [119]. Essas mudanças estruturais cerebrais relatadas foram baseadas em dados transversais em adultos, mas ainda não está claro se as mudanças precedem ou seguem a obesidade. No entanto, as reduções de volume em áreas associadas à recompensa e controle podem ser conseqüentes a ativação funcional prejudicada em relação à obesidade e podem ajudar a explicar o excesso de alimentos fenotípicos na obesidade. O volume reduzido em estruturas como o HIPP pode, em parte, subjugar as taxas mais altas de demência [120,121] e declínio cognitivo [122] em indivíduos obesos. Apnéia do sono [123], aumento da secreção de hormônios adipócitos, como a leptina [124], ou liberação de fatores pró-inflamatórios devido ao alto consumo de gordura podem ser fatores fisiológicos mediando as mudanças no cérebro [125]. Esses achados implicam que memórias hedônicas de comer certos alimentos podem ser criticamente importantes na regulação da alimentação [98,126]. Purnell et al. [127] descobriram que a hiperfagia e a obesidade podem estar relacionadas a danos no hipotálamo em humanos. De fato, uma paciente do sexo feminino neste estudo com um cavernoma do tronco encefálico que danificou as vias estruturais experimentou um início súbito de hiperfagia e ganho de peso de mais de 50 kg no espaço de menos de um ano após a drenagem cirúrgica através de uma craniotomia mediana suboccipital. A imagem do tensor de difusão revelou a perda das conexões das fibras nervosas entre o tronco cerebral, o hipotálamo e os centros cerebrais superiores, mas a preservação das vias motoras. Karlsson et al. [128] estudaram 23 indivíduos obesos mórbidos e voluntários não obesos 22 usando análise baseada em voxel de imagens de tensores de difusão e imagens de ressonância magnética ponderada por T1. A análise de mapeamento estatístico de volume total foi utilizada para comparar os valores de anisotropia fracionada (AF) e difusividade média (MD), bem como a densidade de cinza (GM) e substância branca (WM) entre esses grupos [128]. Os resultados indicaram que os indivíduos obesos apresentaram menores valores de FA e MD e menores volumes focais e globais de GM e WM que os controles. As mudanças estruturais focais foram observadas em regiões do cérebro que regem a busca de recompensa, controle inibitório e apetite. A análise de regressão mostrou que os valores de FA e MD, bem como a densidade GM e WM, foram negativamente associados com o percentual de gordura corporal. Além disso, o volume de gordura subcutânea abdominal foi negativamente associado com a densidade GM na maioria das regiões [128].
6. Circuitos Cerebrais Relacionados à Obesidade
Os estudos de imagens cerebrais forneceram amplas evidências de um desequilíbrio entre os circuitos neurais que motivam comportamentos (devido ao seu envolvimento na recompensa e no condicionamento) e os circuitos que controlam e inibem as respostas preponderantes em casos excessivos. Um modelo baseado em neurocircuitos para a obesidade foi formado com base nos resultados do estudo [129]. O modelo envolve quatro principais circuitos identificados: (i) recompensa-saliência; (ii) motivação-drive; (iii) memória de aprendizagem; e (iv) circuito de controle inibitório [130] (Figura 1). Em indivíduos vulneráveis, o consumo de alimentos apetitosos em grandes quantidades pode perturbar a interação balanceada normal entre esses circuitos, resultando em um valor reforçado dos alimentos e um enfraquecimento do controle inibitório. A exposição prolongada a dietas de alto teor calórico também pode alterar diretamente o aprendizado condicionado e, portanto, redefinir os limites de recompensa em indivíduos em risco. As mudanças finais nas redes corticais de cima para baixo que regulam as respostas prepotentes levam à impulsividade e à ingestão compulsiva de alimentos.
6.1. Circuito de Recompensa-Saliência
Muitos indivíduos obesos demonstram hiporresponsividade do circuito de recompensa, o que induz excessos compensatórios para obter recompensa suficiente [58,63]. O consumo de alimentos apetitosos ativa muitas regiões cerebrais que respondem ao recebimento de alimentos e codificam a agradabilidade relativa percebida dos alimentos, como o mesencéfalo, a ínsula, o estriado dorsal, o cingulado subcaloso e o CPF. A exposição crônica a alimentos apetitosos diminui a saciedade e a agradabilidade alimentar [92,131]. A dopamina é um neurotransmissor crítico para o processamento de recompensa, motivação e reforço do comportamento positivo [31,61], e desempenha um papel importante no circuito de recompensa saliência. A projeção mesolímbica do AD da área tegmentar ventral (VTA) para o NAc codifica o reforço para alimentação [132,133]. A liberação de DA no corpo estriado dorsal pode impactar diretamente a ingestão de alimentos, e a magnitude da liberação se correlaciona com as classificações de agradabilidade à refeição [99]. Volkow et al. [129] adotaram PET e uma abordagem de múltiplos traçadores para examinar o sistema DA em controles saudáveis, em indivíduos com dependência de drogas e em indivíduos com obesidade mórbida, mostrando que tanto a dependência quanto a obesidade estão associadas à diminuição da disponibilidade do receptor de DA dopamina 2 (D2) no estriado . A tendência a comer durante os períodos de emoções negativas estava negativamente correlacionada com a disponibilidade do receptor D2 no corpo estriado em indivíduos com peso normal - quanto mais baixos os receptores D2, maior a probabilidade de que o sujeito comesse se estivesse emocionalmente estressado [134]. Em outro estudo, a administração de agonistas de DA aumentou o tamanho da porção das refeições e o tempo de alimentação, enquanto os suplementos de DA de longo prazo aumentaram a massa corporal e o comportamento alimentar [135]. Indivíduos obesos mórbidos mostraram um nível mais elevado de metabolismo basal do que o habitual no córtex somatossensorial [136]. Esta é uma área do cérebro que influencia diretamente a atividade DA [137,138,139]. Os receptores D2 têm funções importantes na busca de recompensas, previsão, expectativa e alimentação relacionada à motivação e comportamentos aditivos.140]. Os antagonistas do receptor D2 bloqueiam comportamentos de procura de alimentos que dependem dos próprios alimentos palatáveis ou do reforço da antecipação das recompensas induzida pelas pistas [141]. De acordo com Stice et al. [35] indivíduos podem comer em excesso para compensar um estriado dorsal hipofuncional, particularmente aqueles com polimorfismos genéticos (alelo TaqIA A1) que atenuam a sinalização da dopamina nessa região. Na mesma linha, verificou-se que a tendência a comer em excesso nos indivíduos com peso normal com emoções negativas estava negativamente correlacionada com os níveis do receptor D2 [134]. Wang [142] e Haltia [143] descobriram que os receptores D2 mais baixos se correlacionavam com o IMC mais alto em obesos mórbidos (IMC> 40) e indivíduos obesos, respectivamente. Esses achados são consistentes com a noção de que a atividade diminuída do receptor D2 promove a alimentação e o risco de obesidade [144]. Guo et al. [145] descobriram que a obesidade e a alimentação oportunista estavam positivamente associadas ao potencial de ligação do receptor tipo D2 (D2BP) no estriado dorsal e lateral, as sub-regiões que sustentam a formação de hábito. Por outro lado, uma relação negativa entre obesidade e D2BP foi observada no corpo estriado ventromedial, uma região que suporta recompensa e motivação [145].
6.2. Circuito Motivação-Drive
Várias áreas do córtex pré-frontal, incluindo a OFC e CG, foram implicados na motivação do consumo de alimentos [146]. Anormalidades nessas regiões podem melhorar comportamentos alimentares dependentes da sensibilidade à recompensa e / ou hábitos estabelecidos do indivíduo. Pessoas obesas apresentam maior ativação de regiões pré-frontais após a exposição a uma refeição [101]. Além disso, eles também respondem a estímulos alimentares com ativação do córtex pré-frontal medial e cravings [49]. A sacarose também excita a OFC, uma região responsável por “pontuar” o valor de recompensa de um alimento ou qualquer outro estímulo, mais nos pacientes obesos em comparação com os controles magros. A anormalidade estrutural do OFC, presumivelmente afetando o processamento de recompensa e mecanismos de auto-regulação, pode desempenhar um papel crucial no transtorno da compulsão alimentar periódica e bulimia nervosa [147]. Não surpreendentemente, os comportamentos alimentares aberrantes podem compartilhar a regulação de circuitos neurais comuns com a dependência de drogas. Por exemplo, Volkow et al. [148] propõem que a exposição a drogas ou estímulos relacionados a drogas no estado de abstinência reativa o OFC e resulta em ingestão compulsiva de drogas. Um resultado semelhante sobre o OFC foi observado em um estudo separado. Outras evidências destacam a influência do OFC sobre os transtornos compulsivos [149]. Por exemplo, o dano do OFC leva a uma compulsão comportamental de obter a recompensa mesmo quando ela não está mais reforçando [149]. Isto é consistente com os relatos de viciados em drogas que afirmam que, uma vez que eles começam a tomar o remédio, eles não podem parar, mesmo quando a droga não é mais prazerosa [98].
6.3. Circuito de Memória de Aprendizagem
Um lugar, uma pessoa ou uma sugestão podem desencadear memórias de uma droga ou alimento e afetar poderosamente comportamentos aditivos, o que ressalta a importância do aprendizado e da memória no vício. As memórias podem produzir um desejo intenso pela droga ou alimento (um desejo) e freqüentemente resultam em recaída. Vários sistemas de memória têm sido propostos na dependência de drogas ou alimentos, incluindo aprendizagem de incentivo condicionada (mediada em parte pelo NAc e AMY), aprendizagem de hábitos (mediada em parte pelo caudado e putâmen) e memória declarativa (mediada em parte por o HIPP) [150]. O incentivo condicionado ao aprendizado sobre estímulos neutros ou estimulação exagerada por excessos gera propriedades reforçadoras e saliência motivacional mesmo na ausência de alimentos. Através da aprendizagem do hábito, seqüências bem-aprendidas de comportamentos são eliciadas automaticamente em resposta a estímulos apropriados. A memória declarativa é mais sobre a aprendizagem de estados afetivos em relação à ingestão de alimentos [149]. Múltiplos estudos com PET, fMRI e ressonância magnética têm investigado as respostas cerebrais à ingestão de alimentos e as dicas alimentares em relação à função da dopamina e ao volume cerebral em indivíduos magros. contra indivíduos obesos e identificaram irregularidades nos circuitos de memória e emoção (por exemplo, AMY e HIPP) [98]. Por exemplo, alguma sinalização de saciedade gerada de áreas homeostáticas é prejudicada (por exemplo, resposta retardada de inibição de fMRI no hipotálamo) enquanto sinais de fome de memória / memória e áreas sensoriais / motoras (por exemplo, maior ativação em AMY, HIPP, ínsula e pré-central giro em resposta a sugestões de alimentos) são aumentados em indivíduos obesos [98]. A função do hipocampo tem sido implicada em memórias de alimentos ou nas conseqüências recompensadoras de comer em humanos e roedores. Se esta função é perturbada, a recuperação de memórias e sugestões ambientais pode evocar respostas apetitivas mais poderosas essenciais para obter e consumir alimentos [151]. No vício relacionado à droga, os circuitos de memória estabelecem as expectativas dos efeitos da droga e, assim, afetam a eficácia da intoxicação por drogas. A ativação de regiões cerebrais ligadas à memória tem sido indicada durante a intoxicação por drogas [152,153] e desejo induzido pela exposição a drogas, vídeo ou recall [154,155,156]. O aprendizado do hábito envolve o estriado dorsal e a liberação de DA nessa área [157]. Os usuários de drogas reduziram a expressão do receptor D2 e diminuíram a liberação de DA no estriado dorsal durante a retirada [149]. Em animais, a exposição prolongada ao fármaco induz alterações no estriado dorsal mais persistente do que as do NAc, o que tem sido interpretado como uma progressão adicional para o estado viciado [158].
6.4. Circuito de Controle Inibitório
O sistema de controle de cima para baixo do cérebro constitui uma rede de regiões cerebrais frontais envolvidas no controle executivo, comportamento direcionado a objetivos e inibição de resposta [159]. O dlPFC e o giro frontal inferior (IFG) são componentes do sistema que são ativados significativamente durante o esforço consciente de um indivíduo para ajustar seu desejo de consumir alimentos subjetivamente palatáveis, mas realisticamente insalubres [160]. Tais atividades de dlPFC e IFG funcionam para inibir o desejo de consumir alimentos, como evidenciado pela maior ativação cortical nas áreas que se correlacionam com melhor autocontrole na escolha entre alimentos saudáveis e não saudáveis [161]. Indivíduos obesos com PWS, um distúrbio genético caracterizado por hiperfagia profunda, demonstram atividade reduzida na dlPFC pós-refeição em comparação com indivíduos obesos não doentes [162]. Coletivamente, o controle inibitório do consumo de alimentos parece depender da capacidade dos sistemas de controle de cima para baixo do cérebro de modular a avaliação subjetiva dos alimentos. Diferenças individuais na regulação da ingestão alimentar podem resultar de diferenças estruturais do dlPFC e / ou conectividade com as regiões de avaliação do cérebro [161]. De fato, enquanto indivíduos obesos mostraram resposta inibitória reduzida no dlPFC [98], indivíduos dependentes de drogas também apresentaram anormalidades no CPF, incluindo o CG anterior [163]. O PFC desempenha um papel na tomada de decisão e no controle inibitório [164]. A interrupção do PFC pode levar a decisões inadequadas que favorecem recompensas imediatas sobre respostas atrasadas, mas mais satisfatórias. Também poderia contribuir para o controle deficiente da ingestão de drogas, apesar do desejo do viciado de não tomar o medicamento.163]. Assim, deficiências nos processos de automonitoramento e tomada de decisão na dependência de drogas [165,166] estão presumivelmente associados a funções pré-frontais interrompidas. Em apoio a essa noção, estudos pré-clínicos revelaram um aumento significativo na ramificação dendrítica e na densidade de espinhas dendríticas no CPF após a administração crônica de cocaína ou anfetamina [167]. As mudanças na conectividade sináptica podem resultar na tomada de decisões, julgamento e controle cognitivo na dependência de drogas. Esse tipo de alteração na ativação pré-frontal foi de fato observado durante uma tarefa de memória de trabalho em fumantes comparada com ex-fumantes [168]. A este respeito, Goldstein et al. [163] propuseram anteriormente que a interrupção do CPF poderia causar perda do comportamento autodirigido / voluntarioso em favor do comportamento automático orientado pelo sensorial. Mais especificamente, a intoxicação por drogas provavelmente exacerba comportamentos problemáticos devido à perda do controle inibitório que o córtex pré-frontal exerce sobre o AMY [169]. A desinibição do controle top-down libera comportamentos normalmente mantidos sob monitoramento rigoroso e simula reações do tipo estresse, nas quais o controle é levantado e o comportamento impulsionado pelo estímulo é facilitado [163].
7. Intervenções Terapêuticas
Várias estratégias médicas e cirúrgicas estão disponíveis para tratar a obesidade, além da combinação típica de dieta, exercícios e outras modificações comportamentais. Drogas de perda de peso podem ter efeito impedindo a absorção de gordura ou suprimindo o apetite. Certos procedimentos cirúrgicos de perda de peso, como o bypass gástrico em Y-de-Roux (RYGB) alteram a interação cérebro-intestino e medeiam a perda de peso. O transplante de microbiota fecal (FMT), infusão de uma suspensão fecal de um indivíduo saudável para o trato gastrointestinal (GI) de outra pessoa, tem sido usado com sucesso não apenas para aliviar recorrentes Clostridium difficile infecção, mas também para doenças gastrointestinais e não relacionadas ao GI, como a obesidade.
7.1. Intervenções dietéticas e de estilo de vida
Intervenções dietéticas e de estilo de vida destinadas a diminuir a ingestão de energia e aumentar o gasto de energia através de um programa equilibrado de dieta e exercícios são um componente essencial de todos os programas de controle de peso [170]. As dietas baseiam-se nos princípios do metabolismo e trabalham reduzindo a ingestão de calorias (energia) para criar um balanço energético negativo (ou seja, mais energia é usada do que é consumida). Programas de dieta podem produzir perda de peso a curto prazo [171,172], mas manter essa perda de peso é freqüentemente difícil e, muitas vezes, requer que exercícios e uma dieta com menor consumo de energia sejam parte permanente do estilo de vida de uma pessoa [173]. O exercício físico é parte integrante de um programa de controle de peso, especialmente para a manutenção do peso. Com o uso, os músculos consomem energia derivada da gordura e do glicogênio. Devido ao grande tamanho dos músculos das pernas, caminhar, correr e andar de bicicleta são os meios mais eficazes de exercício para reduzir a gordura corporal [174]. O exercício afeta o equilíbrio dos macronutrientes. Durante o exercício moderado, equivalente a uma caminhada rápida, há uma mudança para um maior uso de gordura como combustível [175,176]. A American Heart Association recomenda um mínimo de 30 min de exercício moderado, pelo menos, cinco dias por semana, a fim de manter a saúde [177]. Tal como acontece com o tratamento dietético, muitos médicos não têm tempo ou experiência para aconselhar os pacientes sobre um programa de exercícios adaptado às necessidades e capacidades individuais. A Colaboração Cochrane descobriu que o exercício sozinho levou a perda de peso limitada. Em combinação com dieta, no entanto, resultou em uma perda de peso de quilograma 1 sobre a dieta sozinha. Uma perda de 1.5 kg (3.3 lb) foi observada com um maior grau de exercício [178,179]. As taxas de sucesso da manutenção da perda de peso a longo prazo com mudanças de estilo de vida são baixas, variando de 2% a 20% [180]. Mudanças na dieta e no estilo de vida são eficazes em limitar o ganho de peso excessivo na gravidez e melhorar os resultados tanto para a mãe quanto para a criança [181]. Intervenções no estilo de vida continuam a ser a pedra angular do tratamento da obesidade, mas a adesão é modesta e os sucessos de longo prazo são modestos devido a barreiras significativas tanto para os indivíduos afetados quanto para os profissionais de saúde responsáveis pelo tratamento.
7.2. Drogas para Perda de Peso
Até o momento, quatro medicamentos para perda de peso foram aprovados pela Associação Americana de Alimentos e Medicamentos (FDA): Xenical, Contrave, Qsymia e Lorcaserin [4]. Estes medicamentos são divididos em dois tipos. Xenical é o único inibidor de absorção de gordura. Xenical age como um inibidor da lipase, o que diminui a absorção de gorduras da dieta humana em 30%. Destina-se ao uso em conjunto com um regime de restrição calórica supervisionado pelo prestador de cuidados de saúde [182].
Outro tipo, que inclui os outros três medicamentos, atua no SNC como um "supressor do apetite". O recém-aprovado Lorexerin (2012), por exemplo, é um agonista seletivo da pequena molécula do receptor 5HT2C. Foi desenvolvido com base na propriedade anorexígena do receptor para mediar a perda de peso [183]. A ativação dos receptores 5HT2C no hipotálamo estimula a produção de pró-opiomelanocortina (POMC) e promove a saciedade. Um agonista do receptor 5-HT2C regula o comportamento do apetite através do sistema da serotonina [54]. O uso de Lorcaserin está associado com perda de peso significativa e controle glicêmico melhorado em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 [183]. Os outros dois medicamentos, Contrave e Quexa, têm como alvo o sistema de recompensa da DA. Contrave é uma combinação de duas drogas aprovadas - bupropiona e naltrexona. Qualquer droga sozinha produz perda modesta de peso, enquanto a combinação exerce um efeito sinérgico [184]. Qsymia (Quexa) consiste em dois medicamentos, fentermina e topiramato. Phentermine tem sido utilizado de forma eficaz durante anos para reduzir a obesidade. O topiramato tem sido usado como um anticonvulsivo em pacientes com epilepsia, mas induz a perda de peso em pessoas como um efeito colateral acidental [54]. Qsymia suprime o apetite, fazendo as pessoas se sentirem cheias. Esta propriedade é particularmente útil para pacientes obesos porque impede a ingestão excessiva e incentiva a conformidade com um plano alimentar sensato.
7.3. Cirurgia bariatrica
Alguns pacientes obesos podem se beneficiar dos medicamentos para perda de peso com eficácia limitada, mas são frequentemente afetados por efeitos colaterais. Cirurgia bariátrica (banda gástrica ajustável (AGB), bypass gástrico em Y de Roux (BGYR) ou gastrectomia vertical laparoscópica (LSG)) [185representa a única forma atual de tratamento para obesidade manifesta com eficácia estabelecida a longo prazo [186]. A cirurgia bariátrica altera o perfil do hormônio intestinal e a atividade neural. A compreensão dos mecanismos subjacentes às alterações neurofisiológicas e neuroendócrinas com a cirurgia permitirá avançar no desenvolvimento de intervenções não cirúrgicas para o tratamento da obesidade e comorbidades relacionadas, o que poderia ser uma alternativa viável para indivíduos obesos que não têm acesso ou não se qualificam para a cirurgia. O BGYR é o procedimento bariátrico mais realizado, proporcionando perda de peso significativa e sustentada no seguimento em longo prazo [187]. No entanto, os mecanismos de ação em RYGB que resultam em perda de peso não são bem compreendidos. Uma proporção significativa da redução resultante na ingestão calórica não é explicada pelos mecanismos restritivos e disabsortivos e acredita-se que seja mediada pela função neuroendócrina [188]. Pensa-se que o BGYR cause alterações substanciais e simultâneas nos péptidos do intestino [95,189], ativação cerebral [95,190], o desejo de comer [190] e preferências de gosto. Por exemplo, reduções pós-cirúrgicas na grelina e elevações pós-prandiais mais precoces e aumentadas de PYY e GLP-1 podem reduzir a fome e promover a saciedade [191]. Em relação às alterações nos peptídeos do intestino, muito pouco se sabe sobre as alterações na ativação cerebral após procedimentos bariátricos. Investigações de perda de peso não cirúrgica sustentam um aumento na ativação relacionada à recompensa / hedônica em resposta a estímulos apetitivos [95], que ajuda a explicar a recuperação de peso em dieters. Em contraste, a ausência de um aumento no desejo de comer após o BGYR, mesmo quando exposta a estímulos de alimentos altamente palatáveis, é impressionante e consistente com as mudanças sistêmicas nas respostas neurais aos estímulos alimentares. Ochner et al. [188] usaram escalas de fMRI e de classificação verbal para avaliar a ativação cerebral e o desejo de comer em resposta a estímulos alimentares de alta e baixa caloria em pacientes do sexo feminino com 10, um mês antes e pós-cirurgia de RYGB. Os resultados demonstraram reduções pós-cirúrgicas na ativação cerebral em áreas-chave dentro da via de recompensa mesolímbica [188]. Houve também uma maior redução induzida pela cirurgia na ativação cerebral total (visual + auditiva) em resposta a alimentos altamente calóricos do que em resposta a alimentos de baixa caloria, especialmente em áreas corticolímbicas dentro da via mesolímbica, incluindo a VTA, estriado ventral , putâmen, cingulado posterior e córtex pré-frontal medial dorsal (dmPFC) [188]. Isso está em contraste com as respostas alimentares elevadas a conteúdos altamente calóricos em regiões como o giro cingulado, tálamo, núcleo lentiforme e caudado, ACC, giro frontal medial, giro frontal superior, giro frontal inferior e giro médio frontal antes da cirurgia [188]. Essas mudanças espelharam as reduções pós-cirúrgicas concomitantes no desejo de comer, que foram maiores em resposta a estímulos alimentares que eram ricos em densidade calórica (p = 0.007). Estas ocorrências relacionadas à cirurgia BGYR fornecem um mecanismo potencial para a redução seletiva nas preferências por alimentos altamente calóricos, e sugerem mediação neural parcial das mudanças na ingestão calórica após a cirurgia [185,188]. Essas mudanças podem estar em parte diretamente relacionadas a uma percepção alterada de recompensa [192]. Halmi et al. [193] observou uma diminuição estatisticamente significativa na ingestão de carnes com alto teor de gordura e carboidratos de alto teor calórico seis meses após o bypass gástrico. Os pacientes descobriram que esses alimentos não eram mais agradáveis. Alguns pacientes evitam até mesmo alimentos ricos em gordura [194], enquanto outros perderam o interesse em doces ou sobremesas após a cirurgia [195,196,197,198]. A diminuição dos limiares de sabor dos alimentos, como o reconhecimento cego da doçura ou amargura, foi relatada após a cirurgia bariátrica [192,199]. Além disso, a sinalização alterada da dopamina cerebral foi descoberta após a cirurgia bariátrica. Considerando que os receptores D2 foram reduzidos no caudado, putâmen, tálamo ventral, HPAL, substantianigra, HPAL medial e AMY após BGYR e gastrectomia vertical, um aumento nos receptores D2 foi encontrado no estriado ventral, caudado e putâmen que foi proporcional ao peso perdido [131,200,201]. A discrepância nos resultados pode ser devida à presença de comorbidades que podem alterar a sinalização da dopamina [192]. No geral, a cirurgia bariátrica, especialmente o procedimento RYGB, é atualmente o tratamento de longo prazo mais eficaz para a obesidade e suas comorbidades associadas. Mais investigações são necessárias para examinar como o intestino-o eixo cerebral medeia os notáveis efeitos cirúrgicos no controle do comportamento alimentar baseado em recompensa [202].
7.4. Transplante de Microbiota Fecal
Evidências crescentes apontam uma função aparente da microbiota intestinal na regulação do balanço de energia e manutenção do peso em animais e humanos. Tal função influencia o desenvolvimento e progressão da obesidade e outros distúrbios metabólicos, incluindo o diabetes tipo 2. Manipulação do microbioma intestinal representa uma nova abordagem para o tratamento da obesidade além das estratégias de dieta e exercício [203]. Uma nova forma de intervenção, o transplante de microbiota fecal (FMT), foi recentemente introduzido no tratamento clínico da obesidade [204]. As microbiotas intestinais metabolizam nutrientes ingeridos em substratos ricos em energia para utilização pelo hospedeiro e flora comensal [203,204] e se adaptar metabolicamente com base na disponibilidade de nutrientes. Depois de comparar os perfis de microbiota intestinal distal de ratos geneticamente obesos e seus companheiros de ninhada magros, e de pessoas obesas e voluntários magros, verificou-se que a obesidade varia com a abundância relativa das duas divisões bacterianas dominantes, os Bacteroidetes e os Firmicutes. Tanto a análise metagenômica quanto a bioquímica fornecem uma compreensão da influência dessas bactérias no potencial metabólico da microbiota intestinal de camundongos. Especificamente, o microbioma obeso tem uma capacidade aumentada de extrair energia da dieta. Além disso, a característica é transmissível: a colonização de camundongos sem germes com uma “microbiota obesa” resulta em uma massa gorda total significativamente aumentada do que a colonização com uma “microbiota magra”. Esses achados identificam a microbiota intestinal como um importante fator contribuinte para a fisiopatologia da obesidade [203,205]. De fato, diferentes estudos relataram um aumento de 60% na gordura corporal, resistência à insulina e a transmissão geral do fenótipo obeso após a introdução da microbiota intestinal de camundongos criados convencionalmente para camundongos livres de germes [206]. Dados a este respeito são escassos até agora em humanos. Um estudo controlado duplo-cego randomizou 18 homens com síndrome metabólica para serem submetidos a FMT. Eles receberam suas próprias fezes ou fezes doadas por machos magros [207]. Os nove homens que receberam fezes de doadores magros desenvolveram redução acentuada dos níveis de triglicérides em jejum e aumentaram a sensibilidade à insulina periférica em comparação com aqueles que foram transplantados com suas próprias fezes (placebo) [207].
8. Conclusões
Nos últimos anos, houve muito progresso em direção à compreensão da obesidade sob as perspectivas da epidemiologia, dependência alimentar, regulação neuro-hormonal e endócrina, neuroimagem, controle neuroquímico patológico e intervenções terapêuticas. O consumo excessivo de alimentos ricos em calorias é um fator causal significativo na obesidade, o que pode provocar o mecanismo de dependência alimentar. A obesidade pode resultar de uma combinação de disfunção de circuitos cerebrais e hormônios neuroendócrinos relacionados a excessos patológicos, inatividade física e outras condições fisiopatológicas. Novas estratégias terapêuticas tornaram-se disponíveis para o manejo da obesidade, além do protocolo padrão de dieta e / ou exercício. Estes incluem medicamentos anti-obesidade, vários procedimentos cirúrgicos bariátricos e FMT. Apesar do progresso significativo, a obesidade continua a ser um desafio premente de saúde pública e merece esforços de pesquisa urgentes e inabaláveis para esclarecer a base neuropatofisiológica da doença crônica.
Agradecimentos
Este trabalho é apoiado pela National Natural Science Foundation da China sob os nºs de doações 81470816, 81271549, 61431013, 61131003, 81120108005, 31270812; o Projeto para o Programa Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Básico Chave (973) sob a concessão nº 2011CB707700; e os Fundos Fundamentais de Pesquisa para as Universidades Centrais.
Contribuições do autor
Yijun Liu, Mark S. Gold e Yi Zhang (Universidade de Xidian) foram responsáveis pelo conceito e design do estudo. Gang Ji e Yongzhan Nie contribuíram para a aquisição de dados de imagem. Jianliang Yao, Wang Jing, Guansheng Zhang e Long Qian ajudaram na análise de dados e interpretação dos resultados. Yi Zhang e Ju Liu (Universidade de Xidian) redigiram o manuscrito. Yi Edi. Zhang (VA) forneceu revisão crítica do manuscrito quanto a conteúdo intelectual importante. Todos os autores revisaram criticamente o conteúdo e aprovaram uma versão final para publicação.
Referências
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