Diferenças Relacionadas à Obesidade entre Mulheres e Homens na Estrutura Cerebral e Comportamento Dirigido pelo Objetivo (2011)

Neurociência Frontal Hum. 2011; 5: 58.

Publicado on-line 2011 Jun 10. doi:  10.3389 / fnhum.2011.00058

PMCID: PMC3114193

Diferenças Relacionadas à Obesidade entre Mulheres e Homens na Estrutura Cerebral e Comportamento Dirigido pelo Objetivo

Annette Horstmann,1,2 * Franziska P. Busse,3 David Mathar,1,2 Karsten Müller,1 Jöran Lepsien,1 Haiko Schlögl,3 Stefan Kabisch,3 Jürgen Kratzsch,4 Jane Neumann,1,2 Michael Stumvoll,2,3 Arno Villringer,1,2,5,6 e Burkhard Pleger1,2,5,6

Informação do autor ► Notas do artigo ► Informações sobre direitos autorais e licença ►

Este artigo foi citado por outros artigos no PMC.

Ir para:

Sumário

As diferenças de gênero na regulação do peso corporal estão bem documentadas. Aqui, avaliamos as influências de gênero relacionadas à obesidade na estrutura do cérebro, bem como no desempenho no Iowa Gambling Task. Essa tarefa requer avaliação das recompensas imediatas e dos resultados a longo prazo e, portanto, reflete o trade-off entre a recompensa imediata por comer e o efeito de longo prazo de comer em excesso no peso corporal. Nas mulheres, mas não nos homens, mostramos que a preferência por recompensas imediatas salientes em face das consequências negativas de longo prazo é maior em obesos do que em indivíduos magros. Além disso, relatamos diferenças estruturais no estriado dorsal esquerdo (ou seja, putâmen) e no córtex pré-frontal dorsolateral direito apenas para mulheres. Funcionalmente, ambas as regiões são conhecidas por desempenhar papéis complementares no controle habitual e direcionado a objetivos do comportamento em contextos motivacionais. Para mulheres e homens, o volume da substância cinzenta se correlaciona positivamente com as medidas de obesidade em regiões que codificam o valor e a saliência dos alimentos (ou seja, nucleus accumbens, córtex orbitofrontal), bem como no hipotálamo (ou seja, o centro homeostático central do cérebro). Essas diferenças entre indivíduos magros e obesos em sistemas de controle hedônico e homeostático podem refletir um viés no comportamento alimentar em relação à ingestão de energia que excede a demanda homeostática real. Embora não possamos inferir de nossos resultados a etiologia das diferenças estruturais observadas, nossos resultados se assemelham a diferenças neurais e comportamentais bem conhecidas de outras formas de vício, no entanto, com diferenças marcantes entre mulheres e homens. Essas descobertas são importantes para a concepção de tratamentos de obesidade adequados ao gênero e, possivelmente, seu reconhecimento como uma forma de vício.

Palavras-chave: diferença de gênero, morfometria baseada em voxel, obesidade, estrutura cerebral, tarefa de jogo de Iowa, sistema de recompensa

Ir para:

Introdução

A regulação do peso corporal e da ingestão de energia é um processo complexo envolvendo sistemas humorais e homeostáticos e hedonistas centrais. Diferenças baseadas em gênero na regulação do peso corporal abrangendo esses domínios são relatadas na literatura. A prevalência de obesidade é ligeiramente superior nas mulheres (na Alemanha, onde este estudo foi realizado, mulheres 20.2%, homens = 17.1%, Organização Mundial de Saúde, 2010) e diferenças entre os sexos em relação à regulação biológica do peso corporal têm sido descritas para os hormônios gastrointestinais (Carroll et al., 2007; Beasley et al. 2009; Edelsbrunner et al. 2009) e para fatores sociais e ambientais relacionados à alimentação, bem como para o comportamento alimentar (Rolls et al. 1991; Provencher et al. 2003).

Um estudo recente mostrou que os fatores de risco de obesidade para mulheres e homens diferem profundamente, apesar de terem o mesmo efeito no peso corporal: para homens, a maior parte da diferença entre grupos com alto e baixo risco de saúde foi explicada pela variabilidade na competência alimentar. abrangendo atitudes alimentares, aceitação de alimentos, regulação interna e habilidades contextuais como planejamento de refeições) e a restrição consciente da ingestão de alimentos. Para as mulheres, a incapacidade de resistir às pistas emocionais e à alimentação descontrolada explicava a maioria das diferenças entre os grupos (Greene et al., 2011).

Essas observações sugerem diferenças fundamentais na forma como mulheres e homens processam informações relacionadas à alimentação e controlam a ingestão de alimentos, o que é apoiado por evidências de mecanismos neurais parcialmente separados em resposta a alimentos e no controle do comportamento alimentar para ambos os sexos (Parigi et al . 2002; Smeets et al. 2006; Uher et al. 2006; Wang et al. 2009). No entanto, uma vez que homens e mulheres podem se tornar obesos, nenhuma dessas maneiras parece proteger do ganho de peso em excesso.

Neste estudo, investigamos dois aspectos das diferenças relacionadas ao gênero na obesidade. Primeiro, usando morfometria baseada em voxel (VBM), avaliamos as diferenças na estrutura cerebral em homens e mulheres magros e obesos. Em segundo lugar, exploramos possíveis diferenças relacionadas ao gênero no controle cognitivo sobre o comportamento alimentar usando uma versão modificada da Iowa Gambling Task (Bechara et al., 1994).

Um estudo recente usando ressonância magnética funcional encontrou diferenças relacionadas ad libitum ingestão energética após dias 6 de alimentação eucalórica, bem como na ativação cerebral relacionada com alimentos para indivíduos com peso normal (Cornier et al., 2010). Neste estudo, a ativação no córtex pré-frontal dorsolateral (DLPFC) correlacionou-se negativamente com a ingestão de energia, mas com aumento dos níveis de ativação em mulheres em comparação aos homens. Os autores sugeriram que essas maiores respostas neurais pré-frontais em mulheres refletem o aumento do processamento cognitivo relacionado à função executiva, como orientação ou avaliação do comportamento alimentar. Na obesidade, entretanto, o comprometimento desses mecanismos de controle pode contribuir para o excesso de ingestão de energia.

Para investigar possíveis diferenças relacionadas ao gênero no controle cognitivo sobre o comportamento alimentar na obesidade, usamos uma versão modificada da IGT. Esta tarefa requer avaliação de recompensas imediatas e resultados a longo prazo e, portanto, espelha o trade-off entre recompensa imediata de comer e a influência de longo prazo de excessos no peso corporal. Assumindo que os indivíduos obesos preferem altas recompensas imediatas, mesmo em face do resultado negativo em longo prazo, concentramos nossas investigações no baralho B. Neste baralho, altas recompensas imediatas são acompanhadas por punições pouco frequentes, mas altas, levando a um resultado negativo a longo prazo. Para contrastar cada um dos outros baralhos com o baralho B individualmente, apresentamos apenas dois em vez de quatro baralhos alternativos a qualquer momento. Hipotetizando que a obesidade afeta diferencialmente o controle cognitivo sobre o comportamento em homens e mulheres, esperávamos encontrar efeitos de gênero e obesidade em medidas comportamentais no IGT.

A morfometria baseada em voxel é uma ferramenta valiosa na identificação de diferenças na estrutura da massa cinzenta do cérebro (GM) relacionadas não apenas a doenças, mas também ao desempenho de tarefas (Sluming et al., 2002; Horstmann et al. 2010). Além disso, a densidade GM e os parâmetros estruturais da substância branca foram recentemente mostrados para mudar rapidamente em resposta ao comportamento alterado, como dominar uma nova habilidade - em outras palavras, mostrando que o cérebro é um órgão de plástico (Draganski et al., 2004; Scholz et al. 2009; Taubert et al. 2010) Portanto, adaptações em circuitos funcionais devido a comportamento alterado, como comer em excesso persistente, podem se refletir na estrutura GM do cérebro.

Primeiros estudos pioneiros investigando a estrutura do cérebro na obesidade mostraram diferenças relacionadas à obesidade em vários sistemas cerebrais (Pannacciulli et al., 2006, 2007; Taki et al. 2008; Raji et al. 2010; Schäfer et al. 2010; Walther et al. 2010; Stanek et al. 2011) Embora sejam muito perspicazes na identificação de estruturas cerebrais diferentes na obesidade, esses estudos não investigaram possíveis efeitos relacionados ao gênero. Um estudo relatou a influência do gênero e da obesidade nas propriedades de difusão da substância branca (Mueller et al., 2011).

Estudamos a relação entre estrutura cerebral e obesidade [medida pelo índice de massa corporal (IMC), bem como leptina] usando VBM em homens e mulheres em uma amostra de idade normal, saudável, pareados por sexo e distribuição do IMC. Dadas as diferenças de gênero mencionadas acima no processamento de informações relacionadas a alimentos, hipotetizamos encontrar gêneros dependentes, além de correlatos independentes de gênero da obesidade na estrutura cerebral.

Ir para:

Materiais e Métodos

Assuntos

Incluímos sujeitos caucasianos sadios 122. Nós combinamos machos e fêmeas de acordo com a distribuição e faixa de IMC, bem como idade [61 fêmeas (pré-menopausa), IMC (f) = 26.15 kg / m2 (SD 6.64, 18 – 44), IMC (m) = 27.24 kg / m2 (SD 6.13, 19 – 43), χ2 = 35.66 (25), p = 0.077; idade (f) = 25.11 anos (SD 4.43, 19-41), idade (m) = 25.46 anos (SD 4.25, 20-41), χ2 = 11.02 (17), p = 0.856; Veja a figura Figura 11 para distribuição de IMC e idade em ambos os grupos]. Os critérios de inclusão foram idade entre 18 e 45 anos. Os critérios de exclusão foram hipertensão, dislipidemia, síndrome metabólica, depressão (Inventário de Depressão de Beck, valor de corte 18), história de doenças neuropsiquiátricas, tabagismo, diabetes mellitus, condições que são contra-indicações para RM- imagem e anormalidades na varredura de RM ponderada em T1. O estudo foi realizado de acordo com a Declaração de Helsinque e aprovado pelo comitê de ética local da Universidade de Leipzig. Todos os indivíduos deram consentimento informado por escrito antes de participarem do estudo.

Figura 1

Figura 1

Distribuição do índice de massa corporal [em kg / m2 (A)] e idade [em anos (B)] para participantes do sexo feminino e masculino.

Aquisição de ressonância magnética

Imagens com ponderação T1 foram adquiridas num scanner 3T TIM Trio de corpo inteiro (Siemens, Erlangen, Alemanha) com uma bobina de matriz de canal 12 usando uma sequência MPRAGE [TI = 650 ms; TR = 1300 ms; instantâneo FLASH, TRA = 10 ms; TE = 3.93 ms; alfa = 10 °; largura de banda = 130 Hz / pixel (ou seja, total de 67 kHz); matriz de imagem = 256 × 240; FOV = 256 mm x 240 mm; espessura da laje = 192 mm; Partições 128; 95% de resolução de fatias; orientação sagital; resolução espacial = 1 mm × 1 mm × 1.5 mm; Aquisições 2].

Processamento de imagem

SPM5 (Centro Wellcome Trust para Neuroimagem, UCL, Londres, Reino Unido; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm) foi utilizado para pré-processamento de imagens ponderadas por T1 e análise estatística. Imagens MR foram processadas usando a abordagem DARTEL (Ashburner, 2007) com parâmetros padrão para VBM em execução no MatLab 7.7 (Mathworks, Sherborn, MA, EUA). Todas as análises foram realizadas em imagens corrigida por viés, segmentada, registrada (transformação de corpo rígido), interpolada isotrópica (1.5 mm × 1.5 mm × 1.5 mm) e suavizada (FWHM 8 mm). Todas as imagens foram deformadas com base na transformação do modelo DARTEL específico do grupo para a imagem anterior do GM fornecida pela SPM5 para atender ao espaço estereotático padrão do Montreal Neurological Institute (MNI). Os segmentos GM foram modulados (isto é, escalonados) pelos determinantes Jacobianos das deformações introduzidas pela normalização para explicar a compressão local e a expansão durante a transformação.

análise estatística

Os seguintes modelos estatísticos foram avaliados: um planejamento fatorial completo com um fator (gênero) e dois níveis (mulheres e homens), incluindo o IMC como uma covariável centrada no fator média sem interação. Modelos adicionais incluíram interações entre o nível de IMC ou leptina central e sexo para examinar os efeitos diferenciais dessas covariáveis ​​dentro de ambos os grupos. Todos os modelos estatísticos incluíram covariáveis ​​para idade e volumes totais de cinza e substância branca para explicar os efeitos confusos da idade e do tamanho do cérebro. Os resultados foram considerados significativos em um limiar de p <0.001 com um limite adicional no nível do cluster de p  <0.05 (corrigido por FWE, cérebro inteiro). Efetivamente, esta estatística combinada de nível de voxel e cluster reflete a probabilidade de que um cluster de um determinado tamanho, consistindo apenas em voxels com p <0.001, ocorreria por acaso nos dados da suavidade dada. Os resultados foram ainda corrigidos para suavidade não isotrópica (Hayasaka et al., 2004).

Procedimentos analíticos

Sabe-se que a leptina, um hormônio derivado de adipócitos, correlaciona-se com a porcentagem de gordura corporal (Considine et al., 1996; Marshall et al. 2000). Os efeitos centrais da leptina foram amplamente descritos (Fulton et al., 2006; Hommel et al. 2006; Farooqi et al. 2007; Dileone, 2009). Portanto, incluímos o nível estimado de leptina central (isto é, o logaritmo natural da leptina periférica, Schwartz et al., 1996) além do IMC como medida da obesidade. A concentração sérica de leptina (Ensaio imunoenzimático, Mediagnost, Reutlingen, Alemanha) foi determinada para uma subamostra [n = 56 (24 mulheres), IMC (f) = 27.29 kg / m2 (SD 6.67, 19 – 44), IMC (m) = 30.13 (SD 6.28, 20 – 43); idade (f) = 25.33 anos (SD 5.27, 19-41), idade (m) = 25.19 anos (SD 4.5, 20-41)].

Tarefa de jogos de azar modificada de Iowa

Participantes

Sessenta e cinco participantes saudáveis ​​foram testados com a Iowa Gambling Task modificada [34 fêmeas, 15 Lean (IMC médio 21.9 kg / m2 ± 2.2; idade média de 24.1 anos ± 2.8) e 19 obesos (IMC médio de 35.4 kg / m2 ± 3.9; idade média de 25.4 anos ± 3.4); 31 homens, 16 magros (IMC médio 23.8 kg / m2 ± 3.2; idade média de 25.2 anos ± 3.8) e 15 obesos (IMC médio de 33.5 kg / m2 ± 2.4; idade média de 26.7 anos ± 4.0)]. Indivíduos com IMC maior ou igual a 30 kg / m2 foram classificados como obesos. Os quatro subgrupos foram combinados de acordo com sua formação educacional. Um indivíduo obeso do sexo feminino foi excluído da análise devido a uma hipofunção da tireoide.

Procedimento experimental

A versão modificada do IGT e a aquisição de dados comportamentais foram implementadas na Apresentação 14.1 (Neurobehavioral Systems Inc., Albany, CA, EUA). Nossa versão de tarefa modificada foi similar em sua composição geral de convés à IGT original (Bechara et al., 1994). Os decks A e B foram desvantajosos, levando a uma perda a longo prazo e os decks C e D resultaram em um resultado positivo a longo prazo. Nossas modificações da tarefa referem-se apenas ao número de diferentes baralhos de cartas apresentados simultaneamente e à freqüência de ganho / perda e ao tamanho de ganho / perda em cada baralho. Os participantes tiveram que escolher entre dois baralhos de cartas alternativas em cada bloco (por exemplo, deck B + C). O deck A e C tiveram uma frequência de ganho / perda de 1: 1 com um ganho imediato de + 100 (+ 70, respectivamente) e uma perda imediata de −150 (−20, respectivamente). Os Decks B e D tiveram uma frequência de ganho / perda de 4: 1 e renderam recompensas imediatas de + 100 (+ 50, respectivamente) e perdas na quantidade de −525 (−75, respectivamente). Assim, o deck A e B levaram a uma perda líquida total, enquanto o deck C e D levaram a um ganho líquido.

Em cada tentativa, dois baralhos de cartas com um ponto de interrogação entre eles eram mostrados na tela, indicando que os participantes tinham que escolher um cartão. O ponto de interrogação foi substituído por uma cruz branca depois que os participantes fizeram suas escolhas. Em cada ensaio, os participantes tiveram que tomar sua decisão em menos de 3 s. Se os sujeitos não selecionassem um cartão dentro desse limite, um smiley com uma boca de interrogação apareceria e o próximo teste começaria. Esses ensaios foram descartados.

Os participantes completaram os ensaios 90 subdivididos em blocos aleatórios 3 (AB / BC / BD) de ensaios 30 cada. Após cada bloqueio, foi introduzido um intervalo de 30 s, no qual os sujeitos foram informados de que os baralhos de cartas apresentados seriam diferentes no bloco seguinte. Analogamente ao IGT original, os sujeitos foram instruídos a maximizar seu resultado através de escolhas vantajosas de convés.

Para questões motivacionais, os participantes receberam um bônus de até 6 € além do pagamento da linha de base de acordo com seu desempenho na tarefa.

A análise dos dados

Todos os resultados foram computados com o PASW Statistics 18.0 (IBM Corporation, Somers, NY, EUA). O número de cartões retirados do deck B foi analisado em relação à obesidade e às diferenças entre os sexos, incluindo a idade como covariável no modelo linear geral. Além disso, as curvas de aprendizado foram investigadas usando ANOVA de medidas repetidas. Outros ANOVAs para obter efeitos de grupo separados para ambos os sexos em relação à obesidade foram realizados. A correlação entre o IMC e a preferência pelo deck B foi calculada usando um modelo linear.

Ir para:

Resultados

Estrutura da matéria cinzenta

Para explorar os correlatos da obesidade na estrutura cerebral, usamos DARTEL para VBM de todo o cérebro (Ashburner, 2007) com base na RM ponderada pela T1. Resultados detalhados são mostrados na Figura Figura 22 e mesa Table1.1. Encontramos uma correlação positiva entre o IMC e o volume de substância cinzenta (GMV) no córtex orbitofrontal medial posterior (OFC), no núcleo acumbente (NAcc) bilateralmente, no hipotálamo e no putâmen esquerdo (ou seja, estriado dorsal, voxels de pico p <0.05, FWE corrigido para múltiplas comparações no nível de voxel) quando homens e mulheres foram incluídos na análise (ver Figura Figure2) .2). Realizando a mesma análise dentro dos grupos de tamanho igual (n  = 61) de mulheres e homens separadamente, obtivemos resultados comparáveis ​​para mulheres, mas não para homens: Em particular, encontramos uma correlação positiva significativa entre GMV em OFC / NAcc e IMC em ambos os grupos (Figura (Figure33 fileira superior, fêmeas r = 0.48, p <0.001, homens r = 0.48, p <0.001), mas uma correlação significativa entre o GMV no putâmen e o IMC apenas para mulheres (Figura (Figure33 linha do meio, mulheres r = 0.51, p <0.001; homens r = 0.003, p = 0.979).

Figura 2

Figura 2

A obesidade está associada a alterações estruturais da estrutura da massa cinzenta do cérebro. Os resultados são mostrados em detalhe para todo o grupo (n = 122), incluindo homens e mulheres. Linha superior: fatias coronais, os números indicam a localização da fatia em ...

tabela 1

tabela 1

Correlações entre massa cinzenta e medidas de obesidade.

Figura 3

Figura 3

A associação da obesidade com alterações estruturais profundas e dependentes de gênero nas regiões do cérebro envolvidas no processamento de recompensas, no controle cognitivo e homeostático. O volume do córtex orbitofrontal medial posterior (OFC), nucleus accumbens (NAcc), ...

Sabe-se que os indivíduos obesos apresentam níveis de leptina periféricos elevados, um hormônio derivado de adipócitos circulante que se correlaciona fortemente com a quantidade de gordura corporal (Marshall et al., 2000; Park et al. 2004). Portanto, os níveis elevados de leptina refletem a quantidade de excesso de gordura corporal. Como um IMC elevado não reflete necessariamente o excesso de gordura corporal, usamos a leptina como uma medida adicional do grau de obesidade para garantir que um IMC elevado em nossa amostra realmente reflita o excesso de gordura corporal em vez do excesso de massa magra. Descobrimos que as mulheres tinham uma concentração de leptina sérica absoluta mais elevada do que os homens [mulheres 30.92 ng / ml (SD 26.07), homens 9.65 ng / ml (SD 8.66), p <0.0001]. Uma ANCOVA revelou uma interação significativa entre o IMC (2 níveis: peso normal ≤ 25; obesidade ≥ 30), sexo e concentração de leptina sérica (F1,41 = 16.92, p <0.0001).

Tanto para homens quanto para mulheres, encontramos uma correlação positiva entre leptina e GMV no NAcc e estriado ventral bilateralmente (mulheres r = 0.56, p = 0.008; homens r = 0.51, p = 0.005), bem como no hipotálamo (Figura (Figure33 terceira fila). Somente mulheres apresentam diferenças estruturais relacionadas à leptina no putâmen esquerdo e no fórnice (Figura (Figure3,3, áreas mostradas em vermelho na terceira linha). Os clusters no NAcc e putamen mostram uma substancial sobreposição com as regiões identificadas correlacionando o IMC com o GMV (Figura (Figure33 primeira a terceira linha). Além disso, só para as mulheres encontramos um inverso (isto é, negativa) correlação entre os níveis de leptina e GMV no DLPFC direito (r = −0.62, p <0.001; Figura Figura 3,3linha inferior).

Relação entre comportamento de jogo, gênero e obesidade

No IGT, o deck B transmite altas recompensas imediatas com cada carta, mas altas perdas de baixa frequência, resultando em um resultado negativo a longo prazo. Assim, as opções no baralho B espelham o conflito entre recompensas imediatas muito salientes e o alcance de objetivos de longo prazo. Na versão atual da Iowa Gambling Task, as mulheres obesas escolheram significativamente mais cartas do baralho B quando comparadas com cada baralho vantajoso (isto é, C ou D) do que as mulheres magras em todos os testes (F1,32 = 8.68, p  = 0.006). Não encontramos nenhuma diferença entre mulheres magras e obesas ao comparar os dois baralhos desvantajosos (isto é, A e B). Além disso, houve uma correlação significativa entre o IMC e o número total de cartas escolhidas no baralho B para mulheres (Figura (Figure4A) .4UMA). Comparando magra com homens obesos, não encontramos uma diferença significativa para o número total de cartas escolhidas do baralho B (F1,29 = 0.51, p = 0.48), nem uma correlação significativa com o IMC.

Figura 4

Figura 4

Diferenças nas mulheres magras e obesas em sua capacidade de ajustar o comportamento de escolha para corresponder aos objetivos de longo prazo. (UMA) A preferência pelo deck B ao longo de todos os ensaios correlaciona-se com o IMC dentro do grupo de mulheres. Linha cinza: regressão linear. (B) Diferença entre magra ...

A fim de testar diferenças no comportamento de aprendizagem entre os participantes magros e obesos, analisamos as escolhas do deck B ao longo do tempo. Ao longo do aprendizado, as mulheres obesas não mostraram nenhum ajuste no comportamento de escolha. Em contraste, para mulheres magras, observamos uma diminuição gradual na preferência por cartas do baralho B (veja Figure4B) .4B). Assim, mulheres obesas não adaptaram seu comportamento em relação a um resultado geral vantajoso em comparação com mulheres magras. A análise do comportamento de aprendizagem revelou apenas um efeito significativo para a obesidade em mulheres (F1,30 = 6.61, p = 0.015), mas não em homens.

Este efeito de gênero foi particularmente pronunciado na última fase da aprendizagem (isto é, ensaios 25-30), onde observamos uma interação significativa entre gênero e obesidade para o comportamento de escolha no deck B (F1,59 = 6.10; p = 0.02). Aqui, as mulheres obesas escolheram mais de duas vezes mais cartas do baralho B do que as mulheres magras (F1,33 = 17.97, p <0.0001). Para os indivíduos do sexo masculino, nenhuma diferença significativa foi observada (Figura (Figure4C, 4C, F1,29 = 0.13, p = 0.72). Além disso, uma análise de correlação mostrou uma forte correlação (r = 0.57, p  <0.0001) entre o IMC e a quantidade de cartas escolhidas no baralho B do último bloco para mulheres. Novamente, nenhuma correlação significativa foi observada para os homens (r = 0.17, p = 0.35).

Ir para:

Discussão

Tanto para homens quanto para mulheres, mostramos uma correlação entre GMV e medidas de obesidade na OFC medial posterior (mOFC) e dentro do corpo estriado ventral (ou seja, NAcc), que está de acordo com as diferenças de grupo relatadas anteriormente na GM ao comparar indivíduos obesos (Pannacciulli et al., 2006). A interação entre essas duas regiões é crucial para avaliar estímulos motivacionais salientes (como alimentos) e transmitir essas informações para fins de tomada de decisão. Funcionalmente, essas regiões codificam a saliência e o valor subjetivo dos estímulos (Plassmann et al., 2010). Na bulimia nervosa (BN), uma condição em que o comportamento alimentar, mas NÃO o IMC, difere do normal, o GMV das mesmas estruturas é maior nos pacientes do que nos controles (Schäfer et al., 2010). Isso sugere que a estrutura dessas regiões é afetada ou é uma predisposição para o comportamento alimentar alterado, em vez de ser determinada fisiologicamente pela porcentagem de gordura corporal.

Além do mOFC e NAcc, ambos os sexos mostraram uma correlação entre a estrutura cerebral e a obesidade no hipotálamo. O hipotálamo é uma região-chave que controla a fome, a saciedade, o comportamento alimentar bem como o gasto de energia e possui conexões diretas com o sistema de recompensa (Philpot et al., 2005). Nossa hipótese é que essas diferenças entre indivíduos magros e obesos nos sistemas de controle hedônico e homeostático podem refletir uma característica fundamental da obesidade, a saber, um viés no comportamento alimentar em direção a escolhas alimentares mais hedônicas, onde a ingestão energética excede a demanda homeostática real.

Somente em mulheres, nós também mostramos correlações entre GMV e medidas de obesidade (IMC e níveis de leptina central) no estriado dorsal (isto é, putâmen esquerdo) e no DLPFC direito. Curiosamente, essas estruturas desempenham papéis importantes e complementares no controle de comportamento habitual (automático) e direcionado por objetivos (cognitivo) em contextos motivacionais: O mOFC e NAcc sinalizam a preferência e o valor esperado da recompensa, o putamen no estriado dorsolateral é pensado para codificar (entre muitas outras funções) contingências comportamentais para obter uma recompensa específica, e o DLPFC fornece controle cognitivo direcionado a objetivos sobre o comportamento (Jimura et al., 2010). O comportamento dirigido por metas é caracterizado por uma forte dependência entre a probabilidade da resposta e o resultado esperado (por exemplo, Daw et al., 2005). Em contraste, o comportamento habitual (ou automático) é caracterizado por uma forte ligação entre um estímulo (por exemplo, comida) e uma resposta (por exemplo, seu consumo). Nesse caso, a probabilidade da resposta é pouco influenciada pelo resultado da ação em si, seja no curto prazo (saciedade) ou no longo prazo (obesidade).

Recentemente, Tricomi et al. (2009) investigou a base neural do surgimento do comportamento habitual em humanos. Eles aplicaram um paradigma bem conhecido para provocar comportamento semelhante a um hábito em animais, e mostraram que as ativações dos gânglios basais (notavelmente no putâmen dorsal, ver também Yin e Knowlton, 2006) aumentou através da formação, sugerindo um papel num processo progressivo de aprendizagem de reforço. O papel funcional do putâmen nesse contexto pode ser estabelecer laços sensório-motores acionados por pistas e, assim, ajudar a automatizar o comportamento excessivamente aprendido. Além disso, representações de resultados de ação no mOFC também continuaram a aumentar em antecipação de recompensa durante todas as sessões. Estes resultados mostram que a resposta habitual não resulta de uma diminuição na antecipação dos resultados da recompensa ao longo da aprendizagem, mas do fortalecimento das ligações estímulo-resposta (Daw et al., 2005; Frank e Claus, 2006; Frank, 2009). No contexto da obesidade, Rothemund et al. (2007) demonstraram anteriormente, usando um paradigma de fMRI, que o IMC prevê a ativação no putâmen durante a visualização de alimentos altamente calóricos em mulheres. Além disso, Wang et al. (2007) mostraram uma diferença de gênero no putâmen em relação às mudanças no FSC em resposta ao estresse: o estresse nas mulheres ativou principalmente o sistema límbico, incluindo o estriado ventral e o putâmen.

Os gânglios da base estão fortemente interligados com o CPF (Alexander et al., 1986), estabelecendo vias corticoestriato-corticais integradoras que ligam a aprendizagem baseada em recompensa, o contexto motivacional e o comportamento direcionado por objetivos (por exemplo, Draganski et al., 2008). Miller e Cohen (2001afirmam que o controle cognitivo sobre o comportamento é predominantemente fornecido pelo CPF. Eles concluem que a atividade no PFC auxilia a seleção de uma resposta, o que é apropriado em uma determinada situação, mesmo diante de uma alternativa mais forte (por exemplo, mais automática / habitual ou desejável). Recentemente foi demonstrado que o DLPFC orienta a implementação antecipada de objetivos comportamentais dentro da memória de trabalho em contextos recompensadores e motivacionais (Jimura et al., 2010). Diferenças relacionadas ao gênero para a atividade nessa região no contexto da alimentação e controle do comportamento alimentar também foram demonstradas recentemente por Cornier et al. (2010). Eles descobriram que a ativação correta do DLPFC em resposta à comida hedônica era apenas aparente em mulheres, enquanto os homens mostraram uma desativação. A ativação no DLPFC foi correlacionada negativamente com ad libitum consumo de energia, sugerindo um papel específico desta região cortical no controle cognitivo do comportamento alimentar. Se assumirmos a relevância funcional da estrutura cerebral alterada, a relação negativa entre o GMV no DLPFC direito e a obesidade encontrada no presente estudo pode ser interpretada como um prejuízo na capacidade de ajustar as ações atuais a objetivos de longo prazo ou, em outros termos, uma perda de controle cognitivo sobre o comportamento alimentar em obesos em comparação com mulheres magras.

Aplicando uma versão simplificada da Iowa Gambling Task, uma tarefa de aprendizado com recompensas imediatas muito salientes que conflitam com a conquista de metas de longo prazo, observamos que as mulheres magras diminuíram sua escolha do deck B ao longo do tempo, enquanto as obesas não. Esse achado pode apoiar a relevância funcional das diferenças observadas na estrutura cerebral em contextos recompensadores. Diferenças na IGT clássica entre obesos mórbidos e indivíduos com peso saudável foram mostradas recentemente (Brogan et al., 2011). No entanto, os resultados do estudo supracitado não foram analisados ​​quanto a influências de gênero. Nossos resultados apontam para uma maior sensibilidade às recompensas imediatas em mulheres obesas do que em mulheres magras, acompanhadas por uma possível falta de controle inibitório direcionado por metas. Outra evidência para um impacto da obesidade na tomada de decisão foi fornecida por Weller et al. (2008), que descobriram que as mulheres obesas apresentaram maior desconto de atraso do que as mulheres magras. Curiosamente, eles não encontraram diferenças no comportamento de desconto de atraso entre homens obesos e magros, o que corrobora nossos resultados específicos de gênero. Outro estudo, que incluiu apenas mulheres, testou o impacto da obesidade sobre a eficácia da inibição da resposta e descobriu que mulheres obesas apresentaram inibição da resposta menos eficaz do que mulheres magras em uma tarefa de sinal de parada (Nederkoorn et al., 2006). No contexto do comportamento alimentar, a inibição comportamental menos eficaz em combinação com uma maior sensibilidade às recompensas imediatas pode facilitar o consumo excessivo, especialmente quando confrontado com um suprimento constante de alimentos altamente palatáveis.

Koob e Volkow (2010) recentemente sugeriu papéis-chave do corpo estriado, do OFC e do PFC no estágio de preocupação / antecipação e no controle inibitório interrompido no vício. Eles observam que a transição para o vício (isto é, consumo compulsório de drogas) envolve a neuroplasticidade em várias estruturas centrais e concluem que essas neuro-adaptações são um fator-chave para a vulnerabilidade para o desenvolvimento e manutenção do comportamento aditivo. Assim, nossos achados podem apoiar a hipótese de que a obesidade se assemelha a uma forma de vício (Volkow e Wise, 2005), mas com diferenças marcantes entre mulheres e homens.

Embora não possamos inferir diferenças funcionais de nossos achados na estrutura cerebral, é concebível que as diferenças estruturais também tenham relevância funcional. Isto é ainda apoiado por experimentos mostrando os efeitos modulatórios de hormônios intestinais de ação central, tais como grelina, PYY e leptina nessas regiões (Batterham et al., 2007; Farooqi et al. 2007; Malik et al. 2008). Mudanças dinâmicas na estrutura do cérebro têm mostrado recentemente processos de aprendizagem paralelos, bem como acompanhar progressões prejudiciais, como a atrofia (Draganski et al., 2004; Horstmann et al. 2010; Taubert et al. 2010). Como o nosso estudo, apesar de transversal, incluiu um conjunto de jovens saudáveis, esperamos ter minimizado os efeitos possivelmente confundidores, como o envelhecimento, e maximizamos os efeitos de interesse específicos da obesidade. Para nosso conhecimento, somos os primeiros a descrever uma correlação positiva entre GM e marcadores de obesidade. A discrepância entre os resultados publicados sobre a estrutura cerebral e a obesidade até o momento e nossos achados podem ser explicados pelas diferenças na composição da amostra e no desenho do estudo. Estudos relatando correlações negativas entre obesidade e estrutura cerebral envolveram sujeitos que eram consideravelmente mais velhos do que os indivíduos de nossa amostra ou incluíam sujeitos com uma faixa etária geral grande (Taki et al., 2008; Raji et al. 2010; Walther et al. 2010). Os efeitos prejudiciais da obesidade podem surgir mais tarde na vida, de modo que nossos achados podem descrever a fase inicial de mudanças na estrutura cerebral relacionada à obesidade. Além disso, como esses estudos não foram elaborados para investigar diferenças de gênero, a distribuição de gêneros entre grupos magros e obesos não foi explicitamente equilibrada, o que pode influenciar os resultados (Pannacciulli et al., 2006, 2007).

Como nosso estudo foi transversal, não podemos inferir se nossas descobertas refletem a causa ou o efeito da obesidade. É igualmente provável que a estrutura cerebral preveja o desenvolvimento da obesidade ou que a obesidade, acompanhada por um comportamento alimentar alterado, provoque a mudança da estrutura cerebral. No futuro, estudos longitudinais podem responder a essa questão aberta.

Em resumo, sugerimos que, em ambos os sexos, as diferenças entre os sistemas de controle hedônico e homeostático podem refletir um viés no comportamento alimentar. Apenas em mulheres, mostramos que a obesidade modula a preferência comportamental por recompensas imediatas salientes em face de consequências negativas a longo prazo. Como os experimentos comportamentais e RM estruturais foram realizados em diferentes amostras Materiais e Métodos) não podemos relacionar diretamente essas diferenças comportamentais com as alterações estruturais. No entanto, levantamos a hipótese de que as diferenças estruturais adicionais observadas em mulheres obesas podem ser interpretadas como um reflexo do comportamento paralelo à obesidade, ou seja, que o controle comportamental é progressivamente dominado pelo comportamento semelhante a um hábito em oposição a ações direcionadas por objetivos. Além disso, nossos achados podem ser importantes para o reconhecimento da obesidade como uma forma de dependência. Estudos adicionais de diferenças de gênero no controle comportamental serão importantes para investigar a etiologia dos transtornos alimentares e do peso corporal e para desenhar tratamentos adequados ao gênero (Raji et al., 2010).

Ir para:

Declaração de conflito de interesse

Os autores declaram que a pesquisa foi realizada na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.

Ir para:

Agradecimentos

Este trabalho foi apoiado pelo Ministério Federal de Educação e Pesquisa [BMBF: Neurocircuits in obesity to Annette Horstmann, Michael Stumvoll, Arno Villringer, Burkhard Pleger; Doenças por Adiposidade IFB (FKZ: 01EO1001) para Annette Horstmann, Jane Neumann, David Mathar, Arno Villringer, Michael Stumvoll] e da União Europeia (GIPIO para Michael Stumvoll). Agradecemos a Rosie Wallis pela revisão do manuscrito.

Ir para:

Referências

  1. Alexander GE, DeLong MR e Strick PL (1986). Organização paralela de circuitos funcionalmente segregados ligando gânglios da base e córtex. Annu Rev. Neurosci. 9, 357 – 381 [PubMed]
  2. Ashburner J. (2007). Um algoritmo rápido de registro de imagens difeomórficas. Neuroimagem 38, 95 – 11310.1016 / j.neuroimage.2007.07.007 [PubMed] [Cross Ref]
  3. Batterham RL, ffytche DH, Rosenthal JM, Zelaya FO, Barker GJ, Withers DJ, Williams SC (2007). A modulação do PYY de áreas cerebrais corticais e hipotalâmicas prediz o comportamento alimentar em humanos. Natureza 450, 106 – 10910.1038 / nature06212 [PubMed] [Cross Ref]
  4. Beasley JM, Ange BA, Anderson CA, Miller III ER, Holbrook JT, Appel LJ (2009). Características associadas aos hormônios do apetite em jejum (obestatina, grelina e leptina). Obesidade (Silver Spring) 17, 349 – 35410.1038 / oby.2008.627 [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  5. Bechara A., Damasio AR, Damasio H., Anderson SW (1994). Insensibilidade a consequências futuras após danos no córtex pré-frontal humano. Cognição 50, 7 – 1510.1016 / 0010-0277 (94) 90018-3 [PubMed] [Cross Ref]
  6. Brogan A., Hevey D., O'Callaghan G., Yoder R., O'Shea D. (2011). Tomada de decisão prejudicada entre adultos com obesidade mórbida. J. Psychosom. Res. 70, 189–196 [PubMed]
  7. Carroll JF, Kaiser KA, Frank SF, Deere C., Caffrey JL (2007). Influência do IMC e gênero nas respostas hormonais pós-prandiais. Obesidade (Silver Spring) 15, 2974 – 298310.1038 / oby.2007.355 [PubMed] [Cross Ref]
  8. Considine RV, Sinha MK, ML Heiman, Kriauciunas A., Stephens TW, Nyce MR, JP Ohannesian, Marco CC, LK McKee, Bauer TL (1996). Concentrações séricas de leptina imunorreativa em humanos com peso normal e obesos. N. Engl. J. Med. 334, 292 – 295 [PubMed]
  9. Cornier MA, Salzberg AK, DC Endly, Bessesen DH, Tregellas JR (2010). Diferenças baseadas no sexo nas respostas comportamentais e neuronais aos alimentos. Physiol. Behav. 99, 538 – 543 [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  10. Daw ND, Niv Y., Dayan P. (2005). Concorrência baseada na incerteza entre sistemas estriados pré-frontais e dorsolaterais para controle comportamental. Nat. Neurosci. 8, 1704 – 1711 [PubMed]
  11. Dileone RJ (2009). A influência da leptina no sistema dopaminérgico e implicações no comportamento ingestivo. Int. J. Obes. 33, S25 – S29 [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  12. Draganski B., Gaser C., Busch V., Schuierer G., Bogdahn U., May A. (2004). Mudanças na massa cinzenta induzidas pelo treinamento de habilidades de malabarismo recém-aprimoradas aparecem como uma característica transitória em uma varredura de imagem cerebral. Natureza 427, 311 – 31210.1038 / 427311a [PubMed] [Cross Ref]
  13. Draganski B., Kherif F., Klöppel S., Cook PA, Alexander DC, Parker GJ, Deichmann R., Ashburner J., Frackowiak RS (2008). Evidência de padrões de conectividade segregados e integrativos nos gânglios da base humanos. J. Neurosci. 28, 7143 – 715210.1523 / JNEUROSCI.1486-08.2008 [PubMed] [Cross Ref]
  14. Edelsbrunner ME, Herzog H., Holzer P. (2009). Evidências de camundongos knockout de que o peptídeo YY e o neuropeptídeo Y reforçam a locomoção murina, a exploração e o comportamento ingestivo de maneira circadiana, dependente de ciclo e gênero. Behav. Cérebro Res. 203, 97 – 107 [PubMed]
  15. Farooqi IS, Bullmore E., Keogh J., Gillard J., O'Rahilly S., Fletcher PC (2007). A leptina regula as regiões estriadas e o comportamento alimentar humano. Science 317, 1355. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  16. Frank MJ (2009) Escravo do hábito estriado (comentário sobre Tricomi et al.). EUR. J. Neurosci. 29, 2223 – 2224 [PubMed]
  17. Frank MJ, Claus ED (2006). Anatomia de uma decisão: interações striato-orbitofrontais na aprendizagem de reforço, tomada de decisão e reversão. Psychol. Rev. 113, 300 – 326 [PubMed]
  18. Fulton S., Pissios P., Manchon RP, Stiles L., Frank L., Pothos EN, Maratos-Flier E., Flier JS (2006). Regulação da leptina da via da dopamina mesoacumba. Neuron 51, 811 – 82210.1016 / j.neuron.2006.09.006 [PubMed] [Cross Ref]
  19. Greene GW, Schembre SM, AA Branco, Hoerr SL, Lohse B., Shoff S., Horacek T., D. Riebe, Patterson J., Phillips BW, Kattelmann KK, Blissmer B. (2011). Identificação de grupos de estudantes universitários com elevado risco para a saúde com base em comportamentos alimentares e de exercício e determinantes psicossociais do peso corporal. Geléia. Dieta. Assoc. 111, 394 – 400 [PubMed]
  20. Hayasaka S., Phan KL, I. Liberzon, Worsley KJ, Nichols TE (2004). Inferência não-estacionária do tamanho do cluster com métodos aleatórios de campo e permutação. Neuroimagem 22, 676 – 68710.1016 / j.neuroimage.2004.01.041 [PubMed] [Cross Ref]
  21. Hommel JD, Trinko R., Sears RM, Georgescu D., Liu ZW, Gao XB, Thurmon JJ, Marinelli M., DiLeone RJ (2006). A sinalização do receptor de leptina nos neurônios dopaminérgicos mesencefálicos regula a alimentação. Neuron 51, 801 – 81010.1016 / j.neuron.2006.08.023 [PubMed] [Cross Ref]
  22. Horstmann A., S. Frisch, Jentzsch RT, K. Müller, A. Villringer, Schroeter ML (2010). Ressuscitando o coração, mas perdendo o cérebro: atrofia cerebral após a parada cardíaca. Neurologia 74, 306 – 31210.1212 / WNL.0b013e3181cbcd6f [PubMed] [Cross Ref]
  23. Jimura K., Locke HS, Braver TS (2010). Mediação do córtex pré-frontal do aprimoramento cognitivo em contextos motivacionais recompensadores. Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 107, 8871 – 8876 [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  24. Koob GF, Volkow ND (2010). Neurocircuito da dependência. Neuropsicofarmacologia 35, 217 – 23810.1038 / npp.2009.110 [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  25. Malik S., McGlone F., Bedrossian D., Dagher A. (2008). O grelelino modula a atividade cerebral em áreas que controlam o comportamento apetitivo. Cell Metab. 7, 400 – 40910.1016 / j.cmet.2008.03.007 [PubMed] [Cross Ref]
  26. Marshall JA, Grunwald GK, Donahoo WT, Scarbro S., Shetterly SM (2000). Porcentagem de gordura corporal e massa magra explicam a diferença de gênero na leptina: análise e interpretação da leptina em adultos brancos hispânicos e não-hispânicos. Obes Res. 8, 543 – 552 [PubMed]
  27. Miller EK, Cohen JD (2001). Uma teoria integrativa da função do córtex pré-frontal. Annu Rev. Neurosci. 24, 167 – 202 [PubMed]
  28. Mueller K., Anwander A., ​​Möller HE, Horstmann A., Lepsien J., Busse F., Mohammadi S., Schroeter ML, Stumvoll M., Villringer A., ​​Pleger B. (2011). Influências da obesidade dependentes do sexo na substância branca cerebral investigada por imagens de tensores de difusão. PLoS ONE 6, e18544.10.1371 / journal.pone.0018544 [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  29. Nederkoorn C., Smulders FT, Havermans RC, Roefs A., Jansen A. (2006). Impulsividade em mulheres obesas. Apetite 47, 253 – 25610.1016 / j.appet.2006.05.008 [PubMed] [Cross Ref]
  30. Pannacciulli N, Del Parigi A., Chen K., Le DS, Reiman EM, Tataranni PA (2006). Anormalidades cerebrais na obesidade humana: um estudo morfométrico baseado em voxel. Neuroimagem 31, 1419 – 142510.1016 / j.neuroimage.2006.01.047 [PubMed] [Cross Ref]
  31. Pannacciulli N., Le DS, Chen K., M. Reiman, Krakoff J. (2007). Relações entre concentrações plasmáticas de leptina e estrutura cerebral humana: um estudo morfométrico baseado em voxel. Neurosci. Lett. 412, 248 – 253 [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  32. Parigi AD, Chen K., Gautier JF, Salbe AD, Pratley RE, Ravussin E., Reiman EM, Tataranni PA (2002). Diferenças de sexo na resposta do cérebro humano à fome e saciedade. Sou. J. Clin. Nutr. 75 1017–1022 [PubMed]
  33. Park KG, Parque KS, Kim MJ, Kim HS, YS Suh, Ahn JD, Parque KK, Chang YC, Lee IK (2004). Relação entre concentrações séricas de adiponectina e leptina e distribuição de gordura corporal. Diabetes Res. Clin. Prática 63, 135 – 142 [PubMed]
  34. Philpot KB, Dallvechia-Adams S., Smith Y., Kuhar MJ (2005). Projeção de peptídeo transcrito regulado por cocaína e anfetamina do hipotálamo lateral para a área tegmentar ventral. Neurociência 135, 915 – 92510.1016 / j.neuroscience.2005.06.064 [PubMed] [Cross Ref]
  35. Plassmann H., O'Doherty JP, Rangel A. (2010). Os valores de meta apetitivos e aversivos são codificados no córtex orbitofrontal medial no momento da tomada de decisão. J. Neurosci. 30, 10799–1080810.1523 / JNEUROSCI.0788-10.2010 [PubMed] [Cross Ref]
  36. Provencher V., Drapeau V., Tremblay A., Després JP, Lemieux S. (2003). Comportamentos alimentares e índices de composição corporal em homens e mulheres do estudo da família de Québec. Obes Res. 11, 783 – 792 [PubMed]
  37. Raji CA, AJ Ho, Parikshak NN, JT de Becker, OL de Lopez, LH de Kuller, X de Hua, AD de Leow, Toga AW, Thompson PM (2010). Estrutura cerebral e obesidade. Cantarolar. Mapp do cérebro. 31, 353 – 364 [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  38. Rolls BJ, IC Fedoroff, Guthrie JF (1991). Diferenças de gênero no comportamento alimentar e regulação do peso corporal. Psicol da Saúde. 10, 133 – 14210.1037 / 0278-6133.10.2.133 [PubMed] [Cross Ref]
  39. Rothemund Y., Preuschhof C., Bohner G., Bauknecht HC, Klingebiel R., Flor H., Klapp BF (2007). Ativação diferencial do estriado dorsal por estímulos visuais de alta caloria em indivíduos obesos. Neuroimagem 37, 410 – 42110.1016 / j.neuroimage.2007.05.008 [PubMed] [Cross Ref]
  40. Schäfer A., ​​Vaitl D., Schienle A. (2010). Anormalidades regionais do volume de substância cinzenta na bulimia nervosa e transtorno da compulsão alimentar periódica. Neuroimagem 50, 639 – 64310.1016 / j.neuroimage.2009.12.063 [PubMed] [Cross Ref]
  41. Scholz J., Klein MC, Behrens TE, Johansen-Berg H. (2009). O treinamento induz alterações na arquitetura da substância branca. Nat. Neurosci. 12, 1370 – 1371 [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  42. Schwartz MW, Peskind E., Raskind M., Boyko EJ, Porte D. (1996). Níveis de leptina no líquido cefalorraquidiano: relação com os níveis plasmáticos e com a adiposidade em humanos. Nat. Med. 2, 589 – 593 [PubMed]
  43. Sluming V., Barrick T., Howard M., Cezayirli E., Mayes A., Roberts N. (2002). A morfometria baseada em voxel revela densidade aumentada de matéria cinzenta na área de Broca em músicos masculinos da orquestra sinfônica. Neuroimage 17, 1613–162210.1006 / nimg.2002.1288 [PubMed] [Cross Ref]
  44. Smeets PA, de Graaf C., Stafleu A., van Osch MJ, RA Nievelstein, van der Grond J. (2006). Efeito da saciedade na ativação cerebral durante a degustação de chocolate em homens e mulheres. Sou. J. Clin. Nutr. 83, 1297 – 1305 [PubMed]
  45. Stanek KM, afligir-se SM, Brickman AM, MS de Korgaonkar, Paul RH, RA de Cohen, Gunstad JJ (2011). A obesidade está associada à redução da integridade da substância branca em adultos saudáveis. Obesidade (Silver Spring) 19, 500 – 50410.1038 / oby.2010.312 [PubMed] [Cross Ref]
  46. Taki Y., Kinomura S., Sato K., Inoue K., Goto R., Okada K., Uchida S., Kawashima R., Fukuda H. (2008). Relação entre o índice de massa corporal e o volume de massa cinzenta em indivíduos saudáveis ​​com 1,428. Obesidade (Silver Spring) 16, 119 – 12410.1038 / oby.2007.4 [PubMed] [Cross Ref]
  47. Taubert M., Draganski B., Anwander A., ​​Müller K., Horstmann A., Villringer A., ​​Ragert P. (2010). Propriedades dinâmicas da estrutura do cérebro humano: mudanças relacionadas à aprendizagem em áreas corticais e conexões de fibra associadas. J. Neurosci. 30, 11670 – 1167710.1523 / JNEUROSCI.2567-10.2010 [PubMed] [Cross Ref]
  48. Tricomi E., Balleine BW, O'Doherty JP (2009). Um papel específico para o estriado posterior dorsolateral na aprendizagem do hábito humano. EUR. J. Neurosci. 29, 2225-223210.1523 / JNEUROSCI.3789-08.2009 [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  49. Uher R., Treasure J., M. Heining, Brammer MJ, Campbell IC (2006). Processamento cerebral de estímulos relacionados a alimentos: efeitos do jejum e gênero. Behav. Cérebro Res. 169, 111 – 119 [PubMed]
  50. Volkow ND, Wise RA (2005). Como o vício em drogas pode nos ajudar a entender a obesidade? Nat. Neurosci. 8, 555 – 560 [PubMed]
  51. Walther K., Birdsill AC, EL Glisky, Ryan L. (2010). Diferenças cerebrais estruturais e funcionamento cognitivo relacionado ao índice de massa corporal em mulheres mais velhas. Cantarolar. Mapp do cérebro. 31, 1052 – 106410.1002 / hbm.20916 [PubMed] [Cross Ref]
  52. Wang GJ, Volkow ND, Telang F., Jayne M., Ma Y., Pradhan K., Zhu W., Wong CT, Thanos PK, Geliebter A., ​​Biegon A., Fowler JS (2009). Evidência de diferenças de gênero na capacidade de inibir a ativação cerebral provocada pela estimulação alimentar. Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 106, 1249 – 1254 [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  53. Wang J., Korczykowski M., Rao H., Fan Y., Pluta J., Gur RC, McEwen BS, Detre JA (2007). Diferença de gênero na resposta neural ao estresse psicológico. Soc. Cogn. Afeto Neurosci. 2, 227 – 239 [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  54. Weller RE, Cozinhe EW, Avsar KB, Cox JE (2008). Mulheres obesas apresentam maior desconto de atraso do que mulheres com peso saudável. Apetite 51, 563 – 56910.1016 / j.appet.2008.04.010 [PubMed] [Cross Ref]
  55. Organização Mundial da Saúde. (2010) WHO Global Infobase. Genebra: Organização Mundial da Saúde
  56. Yin HH, Knowlton BJ (2006). O papel dos gânglios da base na formação de hábitos. Nat. Rev. Neurosci. 7, 464 – 476 [PubMed]