Visão optogenética e quimiogenética da hipótese da dependência alimentar (2014)

A obesidade é clinicamente diagnosticada por uma fórmula simples baseada no peso e na altura de uma pessoa (índice de massa corporal), mas está associada a uma série de outros sintomas comportamentais com origem provavelmente neurológica. Nos últimos anos, muitos cientistas perguntaram se mudanças comportamentais e cognitivas similares ocorrem na dependência de drogas e na obesidade, emprestando muitas para discutir o potencial de “dependência alimentar”. Avanços na compreensão dos circuitos subjacentes aos comportamentos alimentares e à dependência de drogas podem nos permitir considerar essa questão do ponto de vista dos circuitos neurais, para complementar as perspectivas comportamentais. Aqui, revisamos os avanços na compreensão desses circuitos e os usamos para considerar se desenhar comparações com a dependência de drogas é útil para entender certas formas de obesidade.

A dependência de drogas é um distúrbio crônico, recidivante, que é caracterizado por sinais físicos, como tolerância e abstinência, bem como sintomas emocionais e comportamentais, como sensações de desejo e busca compulsiva de recompensa. A tolerância descreve um fenômeno no qual doses mais altas de uma droga são necessárias para obter um efeito, enquanto os sinais de abstinência descrevem uma série de conseqüências fisiológicas e emocionais que ocorrem quando um adicto deixa de tomar uma droga. As mudanças comportamentais associadas à dependência de drogas podem ser agrupadas em três categorias principais (Koob e Volkow, 2010). Primeiro, drogas e sinais associados exercem fortes efeitos sobre os processos de reforço, levando o comportamento direcionado a drogas a se tornar compulsivo. Em segundo lugar, a dependência de drogas é acompanhada por processos de controle inibitório prejudicados, que normalmente atuam como freios no comportamento. Finalmente, o vício em drogas é complementado por estados emocionais negativos, como ansiedade e depressão, que podem servir como gatilhos para impulsionar o uso de drogas. De fato, humanos e animais abstinentes de drogas são mais vulneráveis ​​à recaída durante períodos de estresse emocional ou sofrimento (Epstein et al., 2006; Koob, 2008; Erb, 2010; Sinha et al. 2011). Essas três classes de sintomas podem refletir alterações em circuitos distintos, que trabalham em conjunto para facilitar o uso de drogas em indivíduos dependentes. Descreveremos estudos optogenéticos e quimiogenéticos recentes que forneceram mapas hipotéticos do que esse circuito poderia ser.

O termo “dependência alimentar” foi introduzido na literatura nos 1950s (Randolph, 1956), mas houve poucos estudos publicados sobre este tema nos anos 60 subsequentes. Em vez disso, um grande número de pesquisadores abordou o vício em drogas durante esse período (Figura (Figure1) .1). Isso mudou em anos muito recentes, durante os quais um número pequeno, mas crescente, de pesquisadores começou a investigar a dependência alimentar. Pesquisadores modernos estão em uma posição ideal para investigar essa ligação, já que os Estados Unidos e muitos outros países se entrincheiraram em uma epidemia de obesidade que deve ser abordada (Centers for Disease Control, 2013), e a aceitação social da “dependência alimentar” é comum, como evidenciado pelo grande número de grupos de apoio para comer em excesso, muitos deles baseados na estrutura da 12-step desenvolvida para lidar com a dependência de drogas e álcool (Weiner, 1998; Russell-Mayhew et al. 2010). De fato, várias medidas de uso de substâncias (particularmente o tabagismo) nos EUA têm diminuído nas últimas décadas, enquanto a prevalência da obesidade tem aumentado constantemente (Centers for Disease Control, 2013).

 

Figura 1

Número de artigos publicados por ano de 1912 – 2012 contendo o termo “toxicodependência” ou “dependência alimentar” no título ou resumo. Resultados de uma pesquisa Pubmed no 11 / 08 / 13, usando ferramentas da Neuroscience Information ...

Como a dependência de drogas, a obesidade é um transtorno complexo com múltiplas causas e sintomas. Por exemplo, um pequeno número de indivíduos obesos têm mutações receptoras monogênicas (como nos receptores de leptina e melanocortina) que causam extremo ganho de peso (Farooqi e O'Rahilly, 2008). No entanto, a maioria da obesidade que se desenvolveu nos últimos anos 30 não é acreditado para ser o resultado de mutações monogênicas, mas sim mudanças na nossa oferta de alimentos e estilos de vida durante este tempo (Farooqi e O'Rahilly, 2008). Os sinais e sintomas comportamentais associados a essa obesidade podem ser mapeados para as mesmas categorias que a dependência de drogas: consumo excessivo compulsivo, dificuldade de controlar a ingestão de alimentos e o surgimento de estados emocionais negativos, como ansiedade e depressão (Kenny, 2011a; Sharma e Fulton, 2013; Sinha e Jastreboff, 2013; Volkow et al. 2013). Portanto, é possível que as mudanças no circuito subjacentes a esses processos na obesidade sejam semelhantes àquelas que ocorrem durante a dependência de drogas. Vale a pena notar, no entanto, que, como a toxicodependência, indivíduos obesos específicos, muitas vezes apresentam subconjuntos dessas disfunções, de tal forma que um indivíduo é susceptível de apresentar diferentes sintomas específicos e alterações no circuito. Além disso, a alimentação depende do circuito de alimentação homeostática, que é crítico para a sobrevivência, uma diferença distinta da dependência de drogas.

Conceitualmente, a alimentação tem sido considerada como o produto de duas redes independentes que integram e controlam a ingestão de alimentos, a fome e o prazer hedônico (Kenny, 2011b). Além de recompensar os circuitos que provavelmente contribuem tanto para a dependência de drogas quanto para a obesidade, um sistema homeostático também regula a ingestão de alimentos com base na necessidade calórica, circulando fatores transmitidos pelo sangue, como glicose, ácidos graxos livres, leptina, grelina e insulina (Myers e Olson, 2012; Adan, 2013; Hellström, 2013). Estes envolvem circuitos hipotalâmicos e do tronco cerebral para promover ou atenuar as respostas de alimentação, contribuindo assim para o equilíbrio energético normal. Essa é uma das maneiras pelas quais a obesidade difere da dependência de drogas, já que a obesidade pode refletir alterações nos circuitos de alimentação homeostáticos, além de mudanças nos circuitos de recompensa. É importante ressaltar que novas ferramentas foram desenvolvidas que permitem aos neurocientistas manipular circuitos com precisão e controle sem precedentes (Fenno et al., 2011; Rogan e Roth, 2011; Tye e Deisseroth, 2012). Nesta revisão, delineamos pesquisas recentes sobre os circuitos subjacentes à alimentação e dependência de drogas e discutimos o grau em que a análise desse circuito pode lançar nova luz sobre as semelhanças e diferenças entre obesidade e dependência de drogas.

Circuitos mediadores de alimentação homeostática

Estudar os mecanismos da ingestão de alimentos homeostáticos é um desafio devido à lenta cinética temporal dos parâmetros que medeiam a mudança entre a fome e a saciedade. Os hormônios precisam ser liberados dos tecidos periféricos, viajar para o cérebro e sinalizar os neurônios sensíveis a nutrientes para direcionar o comportamento de busca e consumo de alimentos. Essas mudanças prolongadas no déficit de energia dificultam consideravelmente o exame das relações de contribuição entre os sistemas sensoriais sensíveis à privação e os circuitos cerebrais a jusante que eles envolvem. Para diminuir essa dificuldade, manipulações de neurônios com detecção de nutrientes circunscritos molecularmente podem ser usadas para provar o controle central da alimentação. Uma vez identificadas, as vias aferentes e eferentes que modulam tanto a fome quanto a saciedade podem ser analisadas mais detalhadamente (Sternson, 2000). 2013).

O núcleo arqueado (ARC) do hipotálamo constitui uma variedade de diversos tipos de células que estão idealmente situados para integrar sinais transmitidos pelo sangue liberados de tecidos periféricos, uma vez que o ARC repousa na base do cérebro adjacente ao terceiro ventrículo e eminência mediana. . Especificamente, duas subpopulações ARC distintas, neurônios da proteína relacionada à agroquímica orogênica (AGRP) e da pró-opiomelanocortina anorexigênica (POMC) têm sido substancialmente ligadas a alterações na ingestão de alimentos. Ambos os subtipos heterogêneos são estimulados e inibidos pelo hormônio derivado de gordura leptina (Myers e Olson, 2012) e a energia sinaliza glicose (Claret et al., 2007; Fioramonti et al. 2007) e insulina (Konner et al., 2007; Hill et al. 2010). Além disso, os neurônios AGRP são diretamente ativados pelo hormônio grelina derivado do intestino, promotor da fome (Cowley et al., 2003; van den Top et al. 2004). Aumentando ainda mais suas respectivas contribuições para a alimentação, injeções farmacológicas no cérebro dos neuromoduladores liberados pelos neurônios AGRP, os peptídeos AGRP e o neuropeptídeo Y (NPY) aumentam a alimentação (Semjonous et al., 2009), enquanto o hormônio estimulador de α-melanócito (α-MSH) e o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), liberados dos neurônios do POMC, atenuam a ingestão de alimentos (Poggioli et al., 1986).

Optogenética ou quimiogenética (Aponte et al., 2011; Krashes et al. 2011, 2013; Atasoy et al. 2012) A ativação dos neurônios AGRP é suficiente para provocar rapidamente a ingestão voraz de alimentos, mesmo em animais caloricamente repletos, ligando a ativação desses neurônios à percepção de fome e subseqüente alimentação. É importante ressaltar que o grau de consumo depende tanto do número de neurônios excitáveis ​​quanto da frequência de estimulação (Aponte et al., 2011). A ativação crônica desses neurônios e a hiperfagia resultante e o gasto energético reduzido levam a um aumento de peso acentuado, acompanhado por um aumento do estoque de gordura (Krashes et al., 2011). Além disso, os neuromediadores liberados pelos neurônios AGRP dirigem episódios de alimentação bifásica com GABA e / ou NPY promovendo a ingestão aguda de alimentos enquanto o peptídeo AGRP orquestra o consumo de alimentos em uma escala crônica atrasada (Atasoy et al., 2012; Krashes et al. 2013). Curiosamente, animais com neurônios AGRP agudamente estimulados durante um período de repouso normal, na ausência de alimentos, exibem atividade locomotora intensa e inabalável que é completamente revertida na presença de alimentos, sugerindo fortemente um papel de forrageamento para esses neurônios (Krashes et al., 2011). Além disso, a indução remota com AGRP aumenta significativamente a disposição de um animal em trabalhar para a comida em um ensaio clássico de nariz falso (Krashes et al., 2011).

Para investigar as contribuições funcionais a jusante dos neurônios AGRP na alimentação, as projeções de axônios de longo alcance foram fotoestimuladas e a ingestão alimentar resultante foi avaliada. A ativação seletiva do campo terminal no hipotálamo paraventricular (PVN) evocou a alimentação em magnitude semelhante à ativação direta da AGRP somática, implicando um papel crucial para os neurônios neste local cerebral direcionando a sinalização do apetite (Atasoy et al., 2012). Para demonstrar definitivamente isso, duas formas de inibição quimio-genética foram usadas para silenciar a maioria dos neurônios PVN, resultando em escalada ad lib ingestão de alimentos e motivação para trabalhar por comida. Além disso, estudos elegantes de oclusão pelo qual AGRP aferentes ao PVN e neurônios PVN a jusante marcados por um fragmento promotor de oxitocina de rato (OXT) foram co-transduzidos com channelrodopsina 2 (ChR2) e simultaneamente fotoestimulados, revertendo completamente o aumento evocado por AgRP → PVN ingestão de alimentos. Finalmente, aplicando manipulações combinatórias de opto e quimiogenética com farmacologia, circuitos alternativos a jusante de neurônios AGRP foram implicados na elicitação do comportamento alimentar. Recentemente, foi revelado que as projeções axonais AGRP para o núcleo do leito da estria terminal (BNST), hipotálamo lateral (LH) ou tálus paraventricular (PVT), além do PVN, são suficientes para alimentar (Betley et al., 2013; precisa adicionar este ref PMID: 24315102). É importante ressaltar que projeções axonais de AGRP distintas que visam diferentes regiões anatômicas do cérebro se originam de subpopulações específicas, segundo as quais uma configuração colateral de axônio “um-para-um” para neurônios AGRP governa a conectividade a jusante (Betley et al., 2013).

Por outro lado, em experimentos testando a suficiência AGRP, as ferramentas usadas para suprimir agudamente os neurônios AGRP revelaram sua necessidade na alimentação (Krashes et al., 2011), que se assemelha à resposta hipofágica em animais após a ablação condicional dessas células (Gropp et al., 2005; Luquet et al. 2005). Essa abordagem de ablação neural levou à identificação de um circuito de anorexia no núcleo parabraquial (PBN; Wu et al., 2009), que recebe entrada inibitória de neurônios AGRP (Atasoy et al., 2012) e input excitatório crítico do núcleo do trato solitário (NTS), que por sua vez é ativado via projeções serotoninérgicas da rafe magna e obscurus (Wu et al., 2012). Notavelmente, a extinção aguda da sinalização glutamatérgica do PBN aumenta a ingestão de alimentos, implicando a importância do tom excitatório desta região anatômica na orientação do comportamento alimentar (Wu et al., 2012). Para demonstrar ainda mais que o PBN possui um regulador chave do apetite, um novo circuito, marcado por neurônios que expressam peptídeos relacionados ao gene da calcitonina, projetando-se para o núcleo central da amígdala, demonstrou mediar as respostas de alimentação (Carter et al. 2013).

Manipulações diretas de POMC têm o efeito oposto no apetite como optogênico e quimiogenético (Aponte et al., 2011; Zhan et al. 2013) a ativação desta população ARC diminui a ingestão de alimentos. Este efeito requer sinalização de melanocortina intacta, pois os ratos com receptores de melanocortina-4 suprimidos constitutivamente falharam em exibir essa resposta hipofágica (Aponte et al., 2011). Além disso, a estimulação aguda de neurônios POMC no NTS atenua a ingestão de alimentos com cinética de ação rápida (horas) versus os neurônios POMC que expressam ARC de ação mais lenta (dias) (Zhan et al., 2013). No entanto, apenas os últimos são necessários para mediar a saciedade, pois a ablação aguda dos neurônios POMC que expressam ARC causa hiperfagia e obesidade (Zhan et al., 2013). Mais estudos investigando tanto os alvos a jusante quanto os circuitos a montante que regulam esses neurônios AGRP e POMC são necessários para desvendar um diagrama funcional de fiação que modula o controle do apetite.

Embora este elegante trabalho elucide grande parte do circuito importante que controla a alimentação homeostática em condições naturais, não está claro se a plasticidade neste circuito contribui para mudanças comportamentais associadas à obesidade, nem se o direcionamento deste circuito seria eficaz para perda de peso a longo prazo ( Halford e Harrold, 2012; Alvarez-Castro et al. 2013; Hellström, 2013). Embora as pessoas obesas comam mais, não está claro se as pessoas obesas experimentam percepções mais fortes de fome ou percepções reduzidas de saciedade, além da necessidade fisiológica de comer mais para sustentar um tamanho corporal maior (French et al., 2014). Estudos futuros podem investigar o disparo intrínseco dessas populações neurais, bem como mecanismos de plasticidade entre esses neurônios para abordar isso. Curiosamente, um estudo recente demonstrou que a perturbação genética da atividade neural AgRP do desenvolvimento ou a ablação pós-natal desses neurônios melhorou o comportamento exploratório e intensificou as respostas à cocaína, indicando que alterações nesses neurônios podem contribuir para a plasticidade comportamental associada a outras regiões cerebrais (Dietrich et al. , 2012). Manipulações crônicas desses circuitos podem determinar até que ponto esses circuitos são alterados na obesidade, bem como seu potencial terapêutico para perda de peso a longo prazo.

Além da alimentação homeostática

Evidências para o potencial dos animais em participar de alimentação não homeostática foram demonstradas em experimentos clássicos de estimulação elétrica e lesão do hipotálamo lateral (Delgado e Anand, 1953; Margules e Olds, 1962; Sensato, 1974; Markou e Frank, 1987), o que pode fazer com que os roedores comam muito além da necessidade homeostática. Um trabalho recente elucidou que isso provavelmente dependia de projeções inibitórias do BNST, marcadas pelo transportador Vesicluar GABA (VGAT) para o LH (Jennings et al., 2013). A estimulação optogenética dessas projeções GABAérgicas evocou alimentação robusta em camundongos saciados e tempo gasto em uma zona de alimento designada, enquanto a inibição dessas projeções diminuiu a alimentação em camundongos famintos. Curiosamente, estas perturbações optogenéticas bidirecionais revelaram que este GABA^BNST→ Glutamato^LH circuito teve influência significativa na valência motivacional. A manipulação dessa via numa direção orexígena provocou respostas apetecíveis e recompensadoras, avaliadas por meio de ensaios de preferência e autoestimulação em tempo real, enquanto a manipulação em uma direção anorexígena desencadeou respostas aversivas (Jennings et al., 2013). Notavelmente, o mesmo estudo demonstrou a necessidade e suficiência de uma sub-população glutamatérgica de neurônios no LH marcada pela expressão de Vglut2 (transportador de glutamato 2; Jennings et al., 2013). Enquanto as manipulações do LH podem produzir uma série de efeitos sobre o comportamento motivado (incluindo a completa cessação da alimentação) (Hoebel, 1971; Sensato, 1974), estimulação optogenética destes VGAT^BNST→ VGLUT^LH projeções ou inibição optogenética direta de VGLUT^LH Os neurônios produziram especificamente um comportamento de alimentação voraz, sugerindo que projeções aferentes hipotalâmicas explícitas ou populações de neurônios LH provavelmente suportam diferentes aspectos do comportamento alimentar. Este ponto tem sido observado há décadas (Wise, 1974No entanto, o surgimento de novas ferramentas e técnicas permitiu que os pesquisadores compreendessem mais especificamente quais populações neurais e projeções suportam diferentes aspectos do comportamento alimentar.

Desejo e consumo compulsivo de recompensas alimentares

O desejo é uma característica fundamental do vício em drogas, que acredita-se ser a base do consumo compulsivo de drogas de abuso (Koob e Volkow, 2010). As pessoas obesas freqüentemente experimentam o desejo por comida também, e o circuito que se correlaciona com o desejo na obesidade parece ser similar àquele da dependência de drogas (Avena et al., 2008; Jastreboff et al. 2013). Isso inclui os circuitos dopaminérgicos e as adaptações nessas estruturas provavelmente são responsáveis ​​pelo aumento da fissura na dependência de drogas e na obesidade (Volkow et al., 2002; Wang et al. 2002). As maiores populações de neurônios dopaminérgicos residem no mesencéfalo, na substantia nigra pars compacta (SNc) e na área tegmentar ventral (VTA). Ativação optogenética de neurônios dopaminérgicos mesencéfalos em camundongos facilitou o reforço positivo durante o comportamento de busca de alimento em uma tarefa operante (Adamantidis et al., 2011) além de um teste de preferência de lugar mais generalizado (Tsai et al., 2009). Propriedades de reforço positivas semelhantes, avaliadas por auto-estimulação intracraniana, destes neurônios foram observadas em ratos (Witten et al., 2011). Neurónios GABAérgicos da VTA inibem directamente células VTA dopaminérgicas e a activação optogenética da primeira é suficiente para conduzir a aversão ao local condicionado bem como comportamento consumatório (Tan et al., 2012; van Zessen et al. 2012). Curiosamente, nas condições usadas no estudo de Adamantidis, a estimulação de terminais dopaminérgicos isoladamente não foi reforçada, embora facilitasse o reforço positivo do comportamento mantido pela comida (Adamantidis et al., 2011). Isso sugere que pode existir uma relação especial entre o reforço nos contextos de alimentação, de forma que os animais tenham um limiar mais baixo para aprender sobre informações relacionadas à comida do que outras informações.

As ações de reforço da dopamina provavelmente dependem da plasticidade dependente da dopamina para ou dentro dos neurônios do corpo estriado que recebem aporte de estruturas dopaminérgicas mesencefálicas. Estes são principalmente neurônios espinhosos médios que expressam o receptor de dopamina D1 ou D2, conhecido como via direta (dMSNs) ou neurônios espinosos de via indireta (iMSNs), respectivamente (Gerfen et al., 1990). Um modelo de como essas populações striatal controlam o comportamento foi introduzido no 1980s tardio, e é algumas vezes referido como o “modelo clássico” dos circuitos dos gânglios da base (Albin et al., 1989). Baseados em grande parte em estudos anatômicos, esses autores hipotetizaram que a ativação de dMSNs facilitou a saída do motor, enquanto a ativação de iMSNs inibiu a produção motora. Testes explícitos desse modelo o apoiaram, demonstrando que a via direta promove o movimento, enquanto a via indireta inibe o movimento (Sano et al., 2003; Durieux et al. 2009; Kravitz et al. 2010).

No entanto, assim como a dopamina pode promover tanto o reforço como o movimento, as dMSNs e as iMSNs também exibem uma influência oposta sobre o reforço, o que pode sugerir ligações fisiológicas entre o movimento e o reforço (Kravitz e Kreitzer, 2012). O receptor dopaminérgico D1 é um receptor acoplado a Gs excitatório e, portanto, a dopamina pode excitar dMSNs através deste receptor (Planert et al., 2013), que pode ser parte integrante das propriedades de reforço da dopamina. De fato, a estimulação optogenética de dMSNs é suficiente para conduzir o reforço operante em camundongos (Kravitz et al., 2012) e a modulação da atividade de dMSNs pode modular as propriedades de reforço da cocaína e da anfetamina (Lobo et al., 2010; Ferguson et al. 2011) e recompensas naturais (Hikida et al., 2010) de uma maneira consistente com os efeitos da estimulação dMSN direta. O receptor dopaminérgico D2 é um receptor acoplado Gi inibitório e, portanto, a dopamina inibe as iMSNs através deste receptor (Planert et al., 2013). A activação optogenética de iMSNs que expressam o receptor D2 promove a aversão (Kravitz et al., 2012) e também reduz a preferência (Lobo et al., 2010) e auto-administração de cocaína (Bock et al., 2013). Consistente com isso, a inibição quimio-genética desses neurônios aumenta as propriedades recompensadoras da anfetamina e da cocaína (Ferguson et al., 2011; Bock et al. 2013). Da mesma forma, quando os ratos privados de alimentos receberam uma escolha entre alimentos palatáveis ​​(biscoitos de chocolate) e sua ração normal, o agonista D1 SKF 38393 aumentou sua preferência pelo alimento palatável, enquanto o quinpirole agonista D2 reduziu a sua preferência (Cooper e Al-Naser, 2006). Desta forma, a liberação de dopamina pode promover o reforço através de dois circuitos independentes dos gânglios da base. A dopamina pode promover o reforço através da ativação de dMSNs e atividade através da via direta, bem como através da inibição de iMSNs e atividade através da via indireta (Kravitz e Kreitzer, 2012).

Embora a liberação de dopamina seja normalmente reduzida à medida que os animais aprendem as relações de reforço, a adição de sacarose pode repetidamente evocar altos níveis de liberação de dopamina, fornecendo repetidamente um sinal de reforço seguindo comportamentos direcionados a esses alimentos (Rada et al., 2005; Hoebel et al. 2009). Se a liberação repetida de dopamina ocorre com alto teor de gordura ou outras dietas saborosas não é conhecida. A repetida liberação de dopamina durante a compulsão por sacarose pode ser similar ao que ocorre com drogas aditivas, que também estimulam a função dopaminérgica através de ações farmacológicas, independentemente de quão bem o animal aprendeu a associação entre comportamento e administração de drogas (Di Chiara e Imperato, 1988). Portanto, como os animais consomem essas dietas, os processos de reforço mediado pela dopamina podem ocorrer em níveis repetidos e super-fisiológicos. De fato, a obesidade tem sido associada à atividade aumentada em áreas do cérebro que processam saliência e recompensa em resposta a estímulos visuais de alimentos (Rothemund et al., 2007; Stoeckel et al. 2008; Jastreboff et al. 2013), embora outros estudos tenham relatado achados opostos sobre este ponto (Stice et al., 2010). É importante ressaltar que, especialmente quando se considera semelhanças e diferenças entre dependência de drogas e sacarose, diferentes subconjuntos de neurônios do corpo estriado são ativados quando os animais se auto-administram cocaína versus comida ou água, indicando que diferentes “unidades funcionais” nos gânglios da base podem se comportar. droga vs. reforços alimentares (Carelli et al., 2000). Apesar dessa organização funcional, é possível que mudanças patológicas similares nos processos de reforço mediado pela dopamina possam contribuir para o consumo compulsivo em subgrupos de unidades estriatais que servem tanto à dependência de alimentos como de drogas. Os estudos acima elucidaram as vias que podem modular as propriedades de reforço das drogas de abuso e sugerem que essas vias podem estar alteradas na dependência de drogas. No entanto, este é apenas um componente do vício, que é uma doença complexa que envolve muitos circuitos cerebrais. Além do reforço mediado por drogas através dos circuitos dos gânglios da base descritos acima, outros circuitos medeiam as deficiências no controle inibitório e o surgimento de estados emocionais negativos. Enquanto o acima exposto elucidou melhor o papel do sistema dopaminérgico na mediação do reforço, é importante notar que nem todo reforço é vício. Por exemplo, a grande maioria dos indivíduos que experimentam drogas de abuso não se tornam dependentes, apesar de acharem os medicamentos reforçadores. Portanto, outras alterações nos circuitos provavelmente estão envolvidas na dependência de drogas, tais como os déficits subjacentes no controle inibitório sobre o comportamento e o surgimento de estados emocionais negativos.

Insuficiência no controle inibitório

A dependência de drogas é acompanhada por prejuízos na função cortical pré-frontal e orbitofrontal medial, resultando em déficits no controle executivo sobre o comportamento (Koob e Volkow, 1998). 2010; Volkow et al. 2013). Em animais, um estudo recente demonstrou que a autoadministração prolongada de cocaína diminui a excitabilidade celular dos neurônios pré-frontais corticais, potencialmente apontando para um mecanismo de como o uso repetido de cocaína prejudica os circuitos frontais (Chen et al., 2013). Para testar diretamente o papel dos neurônios do PFC na busca compulsiva de cocaína, esses autores estimularam e inibiram optogeneticamente esses neurônios, o que atenuou ou aumentou a procura compulsiva de cocaína, respectivamente (Chen et al., 2013). Embora em um paradigma comportamental diferente, resultados diferentes foram relatados com a reintegração induzida por cocaína da busca por cocaína, onde a inibição dessa estrutura prejudicou a reintegração induzida por sugestão de cocaína (Stefanik et al., 2013). Essa diferença indica que as deficiências pré-frontais nos estudos em humanos podem não refletir reflexos simples na atividade pré-frontal, mas sim mudanças mais específicas em circuitos pré-frontais distintos, de forma a aumentar o potencial de recaída. De fato, estudos de estimulação optogenética demonstram que neurônios específicos do PFC projetando-se para a rafe dorsal em grande parte serotoninérgica promovem a natação ativa em um teste de natação forçada, enquanto a ativação de todos os neurônios do CPF não (Warden et al. 2012). É possível que diferentes circuitos corticais pré-frontais facilitem aspectos definidos do comportamento relacionado à droga e, como tal, podem ser revelados por diferentes paradigmas comportamentais.

Déficits corticais semelhantes também podem estar associados à obesidade. A indústria da dieta é sustentada pela incapacidade dos humanos de controlar sua alimentação sem intervenções externas. Há evidências crescentes de que a obesidade está associada a prejuízos na função cognitiva, incluindo déficits na função executiva, memória de trabalho e atenção (Gunstad et al., 2007; Bruehl et al. 2009; Mirowsky, 2011). Essas funções são servidas por circuitos corticais, que exercem um controle “de cima para baixo” sobre os circuitos cerebrais subcorticais discutidos acima. Estudos de imagem cerebral revelaram uma série de anormalidades estruturais associadas à obesidade, como diminuição do volume de substância cinzenta e atividade metabólica em regiões frontais de pessoas obesas, provavelmente contribuindo para prejuízos na capacidade de inibir a alimentação (Le et al., 2006; Pannacciulli et al. 2006; Volkow et al. 2009; Smucny et al. 2012; Van den Eynde et al. 2012).

Uma situação em que os seres humanos muitas vezes se encontram tentando exercer controle inibitório é durante a dieta. Um humano em dieta está tentando manter um estado de deficiência calórica, enquanto resiste tanto aos mecanismos de reforço (delineados acima) quanto aos estressores emocionais (descritos abaixo). Um modelo animal disso é a reinstauração induzida pelo estresse da busca por alimentos. Nesse paradigma, os animais são treinados para pressionar a alavanca por alimentos, após os quais ela é extinta, mas pode ser reintegrada com estressores, incluindo o estresse farmacológico que imita a ioimbina (e o antagonista α2-adrenérgico). A inibição optogenética do PFC medial durante o tratamento com ioimbina prejudicou essa reintegração, semelhante a relatos com a indução de restabelecimento da cocaína, sugerindo que processos similares podem estar por trás de ambos os resultados (Calu et al., 2013; Stefanik et al. 2013). Novamente, isso indica que as disfunções corticais associadas à obesidade provavelmente não são mudanças simples na atividade geral, mas sim a atividade específica de projeções pré-frontais específicas. De fato, um estudo de ativação Fos nos paradigmas de restabelecimento de alimentos e estresse revelou que os neurônios pré-frontais ativados exibem alterações sinápticas únicas, em relação aos neurônios não ativados (Cifani et al., 2012). Um ponto focal para pesquisas futuras investigará as projeções terminais desses neurônios corticais pré-frontais, que demonstraram enviar axônios para recompensar centros como o VTA e o núcleo accumbens. Tais estudos nos permitirão abordar até que ponto as disfunções pré-frontais são semelhantes ou diferentes entre obesidade e dependência de drogas.

Estados emocionais negativos

Estados emocionais negativos, como ansiedade e depressão, podem ser fortes gatilhos que impulsionam o uso de drogas em dependentes. Viciados são mais vulneráveis ​​à recaída durante períodos de estresse ou estresse emocional, e o uso de drogas pode promover situações estressantes e emocionalmente angustiantes (Koob, 1996). 2008). Padrões semelhantes podem ocorrer com o excesso de alimentação associado à obesidade, fazendo com que os pesquisadores questionem se os circuitos semelhantes estão na base da dependência de drogas e alimentos evocados pelo estresse (Parylak et al., 2011; Sinha e Jastreboff, 2013). Por exemplo, os períodos de estresse estão frequentemente associados ao consumo de alimentos altamente palatáveis, dando origem aos termos “comfort foods” e “emotional eating”. Além disso, animais obesos exibem níveis mais altos de ansiedade e depressão, sugerindo que esses alimentos contribuem para um ciclo no qual esses estados emocionais negativos contribuem para uma maior ingestão (Yamada et al., 2011; Sharma e Fulton, 2013).

Múltiplos sistemas cerebrais regulam estados emocionais negativos, incluindo o sistema de dopamina. A alteração da sinalização da dopamina tem sido fortemente implicada na obesidade, pois humanos e roedores obesos têm níveis mais baixos de disponibilidade do receptor de D2 da dopamina no estriado (D2R) em comparação com pessoas magras e animais (Wang et al., 2001; Johnson e Kenny 2010). Além disso, polimorfismos no gene do receptor D2 (Drd2) têm sido associados à obesidade e a múltiplas formas de dependência de drogas (Blum et al., 1990; Noble et al. 1993; Stice et al. 2008; Chen et al. 2012). Curiosamente, embora os déficits na disponibilidade do D2R também tenham sido relacionados à dependência de cocaína, álcool, opiáceos e nicotina, esses vícios não estão associados ao ganho de peso. Isto sugere que os efeitos das deficiências do receptor D2 não estão ligados ao ganho de peso per se, mas às mudanças comportamentais sobrepostas que acompanham tanto a obesidade quanto a dependência de drogas. Uma hipótese de como a função reduzida do D2R pode contribuir para mudanças comportamentais associadas tanto à obesidade quanto à dependência de drogas é que os animais consomem mais para compensar as respostas dopaminérgicas embotadas como resultado da diminuição dos níveis de receptores (Wang et al., 2002; Stice et al. 2008). Em outras palavras, os animais requerem níveis mais altos de estimulação dopaminérgica para obter o mesmo efeito que um animal com um complemento total de receptores de dopamina. Isso pode ser feito através de meios farmacológicos, pois todas as drogas de abuso resultam na liberação de dopamina no estriado (Di Chiara e Imperato, 1988). Alternativamente, pode ser realizado através do consumo de alimentos apetitosos, como alimentos com alto teor de açúcar e gordura.

A função D2R reduzida pode ser prevista para elevar a atividade em iMSNs, pois o D2R é um receptor acoplado a Gi. Portanto, é possível que indivíduos obesos consumam alimentos que estimulam excessivamente a liberação de dopamina para inibir esses superníveis e escapar de estados emocionais negativos generalizados. Consistente com esta hipótese, animais que expressam ChR2 em iMSNs exibem aversão à estimulação destas células (Kravitz et al., 2012). Quando examinada no contexto da recompensa de cocaína, a estimulação optogenética também prejudica (Lobo et al., 2010; Bock et al. 2013), enquanto a inibição quimio-genética desses neurônios melhorou os comportamentos direcionados à cocaína (Ferguson et al., 2011; Bock et al. 2013). Consistente com esses achados, aumentos nas propriedades de recompensa de anfetaminas foram detectados quando esses neurônios foram ablacionados (Durieux et al., 2009). Juntos, esses achados sugerem que as reduções na expressão de D2 podem produzir um estado emocional negativo generalizado, e que os animais buscarão liberação de dopamina super-fisiológica para escapar desse estado.

Além dos receptores de dopamina, alterações nos neurônios produtores de dopamina na ATV podem contribuir para o surgimento de estados emocionais negativos. Através de suas entradas para o VTA, os eferentes que emanam do tegmento laterodorsal e da habenula lateral provocam estados positivos e negativos em camundongos, respectivamente (Lammel et al., 2012; Stamatakis e Stuber, 2012). A inibição seletiva dos neurônios VTA DA induziu fenótipos semelhantes à depressão, avaliados por meio dos testes de suspensão da cauda e de nado forçado, além da anedonia, quantificada por meio de um ensaio de preferência de sacarose (Tye et al., 2013). Para demonstrar o controle bidirecional desses neurônios e sua suficiência na mediação desses comportamentos, os autores mostraram que a fotoativação fásica temporalmente esparsa de neurônios VTA DA resgata fenótipos semelhantes à depressão induzidos pelo estresse (Tye et al., 2013). Para investigar a suscetibilidade versus resiliência às irregularidades comportamentais induzidas pelo estresse social, foi relatado que a indução optogenética de disparos fásicos, mas não tônicos, em neurônios VTA DA de camundongos submetidos a um paradigma sub-liminar de social-derrota promoveu a evitação social e diminuiu a preferência de sacarose. duas leituras independentes de depressão (Chaudhury et al., 2013). Sabe-se há muito tempo que os neurônios dopaminérgicos da ATV codificam recompensas consuma- tórias e dicas preditivas de recompensa (Bayer e Glimcher, 2005; Pan et al. 2005; Roesch et al. 2007; Schultz, 2007). Estudos eletrofisiológicos também ligaram os neurônios VTA DA a estados de estresse e negativos (Anstrom et al., 2009; Wang e Tsien, 2011; Cohen et al. 2012) destacando a complexidade da sinalização dopaminérgica.

Finalmente, em humanos, a amígdala tem sido associada a ambos os transtornos de ansiedade (Etkin et al., 2009) e desejo (Childress et al., 1999; Wrase et al. 2008), além de uma série de outros processos emocionais. Vários estudos optogenéticos dissecaram os circuitos da amígdala em conexão com uma ampla gama de comportamentos daqueles relacionados à ansiedade (Tye et al., 2011; Felix-Ortiz et al. 2013; Kim et al. 2013) ou medo (Ciocchi et al., 2010; Haubensak et al. 2010; Johansen et al. 2010), bem como aqueles relacionados à busca de recompensa (Stuber et al., 2010; Britt et al. 2012). Enquanto estudos eletrofisiológicos demonstram que os neurônios da amígdala codificam tanto a valência motivacional positiva quanto a negativa (Paton et al., 2006; Shabel e Janak, 2009), ainda não há estudos identificando geneticamente a dinâmica de codificação neural das populações de neurônios parcialmente não sobrepostas que o fazem. Embora os correlatos neurais de estados emocionais negativos associados à obesidade não sejam totalmente compreendidos, o exame de alterações sinápticas e celulares nesses circuitos pode ser um lugar promissor para se olhar.

Conclusão

Nos últimos anos, o paradigma da dependência química tem sido aplicado aos circuitos neurais mediando comportamentos associados à obesidade. Essa perspectiva provocou insights importantes, embora ainda reconheça que a obesidade tem diferenças importantes em relação à dependência de drogas. Primeiramente, a comida é necessária para a sobrevivência, o que torna a análise dos componentes adaptativos e mal-adaptativos um desafio quando se pensa em terapias potenciais, já que pessoas obesas não podem desenvolver estratégias para evitar o alimento, como um viciado em drogas. Dada a capacidade de os comportamentos alimentares serem tanto necessários para a sobrevivência quanto prejudiciais em excesso, a compreensão dos circuitos neurais relacionados à dependência alimentar exige ferramentas de máxima precisão, como manipulações facilitadas por abordagens optogenéticas e quimiogenéticas.

Declaração de conflito de interesse

Os autores declaram que a pesquisa foi realizada na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.

Referências