Circuitos Neuronais Sobrepostos No Vício E Obesidade: Evidência De Patologia De Sistemas (2008) Nora Volkow

COMENTÁRIOS: Por Volkow, que é o chefe do NIDA. Realmente simples - o vício em comida é paralelo ao vício em drogas nos mecanismos de vício e nas mudanças cerebrais. Mais uma prova de que o vício em comida pode alterar o cérebro da mesma forma que as drogas. Nossa pergunta - se a comida pode causar dependência, como se masturbar vendo pornografia não pode ser potencialmente viciante? Especialmente considerando o fato de que o uso de pornografia é muito mais estimulante e mais duradouro do que comer.

Circuitos Neuronais Sobrepostos No Vício E Na Obesidade: Evidência De Patologia De Sistemas

Philos Trans R Sociedade Lond B Biol Sci. 2008 Oct 12; 363 (1507): 3191 – 3200.

Publicado online 2008 Jul 24. doi:  10.1098 / rstb.2008.0107

PMCID: PMC2607335

Nora D Volkow,1,2,* Gene-Jack Wang,3 Joanna S Fowler,3 e Frank Telang2

Sumário

Drogas e alimentos exercem seus efeitos reforçadores em parte pelo aumento da dopamina (DA) nas regiões límbicas, o que gerou interesse em entender como o abuso / dependência de drogas se relaciona com a obesidade. Aqui, integramos os resultados dos estudos de imagem de tomografia por emissão de pósitrons sobre o papel da DA no abuso / dependência de drogas e na obesidade e propomos um modelo comum para essas duas condições. Tanto no abuso / vício quanto na obesidade, há um valor aumentado de um tipo de reforçador (drogas e comida, respectivamente) em detrimento de outros reforçadores, o que é uma consequência do aprendizado condicionado e redefinição dos limites de recompensa secundários à estimulação repetida por drogas (abuso / dependência) e por grandes quantidades de alimentos saborosos (obesidade) em indivíduos vulneráveis ​​(ou seja, fatores genéticos). Neste modelo, durante a exposição ao reforçador ou a pistas condicionadas, a recompensa esperada (processada pelos circuitos de memória) superativa os circuitos de recompensa e motivação, enquanto inibe o circuito de controle cognitivo, resultando em uma incapacidade de inibir o impulso de consumir a droga ou alimento apesar das tentativas de fazê-lo. Esses circuitos neuronais, que são modulados por DA, interagem uns com os outros de modo que a interrupção em um circuito pode ser tamponada por outro, o que destaca a necessidade de abordagens multiprong no tratamento de dependência e obesidade.

Palavras-chave: dopamina, tomografia por emissão de pósitrons, imagem, autocontrole, compulsão

1. Introdução

O abuso e a dependência de drogas e certos tipos de obesidade podem ser entendidos como resultantes de hábitos que se fortalecem com a repetição do comportamento e que se tornam cada vez mais difíceis para o indivíduo controlar, apesar de suas conseqüências potencialmente catastróficas. O consumo de alimentos, além de comer de fome, e o uso de algumas drogas são inicialmente dirigidos por suas propriedades recompensadoras, que em ambos os casos envolvem a ativação de vias de dopamina mesolímbica (DA). Alimentos e drogas de abuso ativam as vias DA de maneira diferente (tabela 1). Alimentos ativam circuitos de recompensa cerebral por palatabilidade (envolve opiáceos endógenos e canabinoides) e por aumento de glicose e insulina (envolvem aumentos de DA), enquanto drogas ativam esse mesmo circuito através de seus efeitos farmacológicos (via direta nas células DA ou indiretamente através de neurotransmissores que modulam células DA tais como opiáceos, nicotina, ácido y-aminobutírico ou canabinóides; Volkow & Wise 2005).

tabela 1  

Comparação de alimentos e drogas como reforçadores. (Modificado de Volkow & Wise 2005.)

Acredita-se que a estimulação repetida de vias de recompensa do DA desencadeie adaptações neurobiológicas em outros neurotransmissores e em circuitos a jusante que podem tornar o comportamento cada vez mais compulsivo e levar à perda de controle sobre a ingestão de alimentos e drogas. No caso de drogas de abuso, acredita-se que a estimulação repetitiva supra-fisiológica por uso crônico induza mudanças plásticas no cérebro (isto é, vias corticoestriatais glutamatérgicas), que resultam em reatividade emocional aumentada a drogas ou às suas dicas, controle inibitório insuficiente sobre o consumo de drogas ingestão compulsiva de drogas (Volkow & Li 2004). Paralelamente, a estimulação dopaminérgica durante a intoxicação facilita o condicionamento a drogas e estímulos associados às drogas (dicas de drogas), fortalecendo ainda mais os hábitos aprendidos que, então, conduzem o comportamento a tomar drogas quando expostos a estímulos ou a estressores. Da mesma forma, a exposição repetida a certos alimentos (particularmente, grandes quantidades de alimentos ricos em energia com alto teor de gordura e açúcar; Aveia et al. 2008) em indivíduos vulneráveis ​​também pode resultar em consumo compulsivo de alimentos, controle inadequado da ingestão de alimentos e condicionamento a estímulos alimentares. Em indivíduos vulneráveis ​​(ou seja, aqueles com fatores predisponentes genéticos ou de desenvolvimento), isso pode resultar em obesidade (por comida) ou em dependência (por drogas).

A regulação neurobiológica da alimentação é muito mais complexa do que a regulação do abuso de drogas, já que o consumo de alimentos é controlado não apenas pela recompensa, mas também por múltiplos fatores periféricos, endocrinológicos e centrais além daqueles que participam da recompensa (Levine et al. 2003). Neste artigo, nos concentramos unicamente no neurocircuito associado às propriedades recompensadoras dos alimentos, uma vez que é provável que ele seja o principal contribuinte para explicar o aumento maciço da obesidade que surgiu nas últimas três décadas. Nossa hipótese é que a adaptação no circuito de recompensa e também nos circuitos motivacionais, de memória e controle que ocorrem com a exposição repetida a grandes quantidades de alimentos altamente palatáveis ​​é semelhante àquela que se observa com repetidas exposições a drogas (tabela 2). Também postulamos que as diferenças entre os indivíduos na função desses circuitos antes da compulsão alimentar ou abuso de drogas provavelmente contribuem para as diferenças na vulnerabilidade a alimentos ou drogas como o reforçador preferido. Estas incluem diferenças na sensibilidade às propriedades recompensadoras dos alimentos em relação às drogas; diferenças em sua capacidade de exercer controle inibitório sobre sua intenção de comer alimentos atraentes em face de suas consequências negativas (ganho de peso) ou para tomar uma droga ilícita (ato ilegal); e diferenças na propensão para desenvolver respostas condicionadas quando expostas a alimentos versus drogas.

tabela 2  

Funções cerebrais interrompidas implicadas no fenótipo comportamental da dependência e da obesidade e as regiões do cérebro que se acredita estarem subjacentes à sua ruptura. (Modificado de Volkow & O'Brien 2007.)

2. Circuitos de recompensa / saliência no vício e na obesidade

Uma vez que o DA é subjacente às propriedades recompensadoras dos alimentos e de muitas drogas, postulamos que as diferenças na reatividade do sistema de DA aos alimentos ou às drogas poderiam modular a probabilidade de seu consumo. Para testar essa hipótese, usamos tomografia por emissão de pósitrons (PET) e uma abordagem de múltiplos traçadores para avaliar o sistema DA no cérebro humano em controles saudáveis, bem como em indivíduos que são viciados em drogas e naqueles que são obesos mórbidos. Dos marcadores sinápticos da neurotransmissão DA, a disponibilidade de DA D2 É reconhecido que os receptores no corpo estriado modulam as respostas de reforço tanto aos fármacos como aos alimentos.

(a) Respostas às drogas e vulnerabilidade ao abuso / dependência de drogas

Em controles saudáveis ​​que não abusam de drogas, mostramos que D2 A disponibilidade do receptor no corpo estriado modulou suas respostas subjetivas ao fármaco estimulante metilfenidato (MP). Sujeitos descrevendo a experiência como agradável tiveram níveis significativamente mais baixos de receptores comparados com aqueles descrevendo MP como desagradáveis ​​(Volkow et al. 1999a, 2002a). Isso sugere que a relação entre os níveis de DA e as respostas de reforço segue uma curva em forma de U invertido: muito pouco não é ideal para reforço, mas muito é aversivo. Assim, D elevado2 os níveis de receptores poderiam proteger contra a auto-administração de drogas. O apoio para isto é dado por estudos pré-clínicos que mostram que a regulação positiva de D2 os receptores no nucleus accumbens (NAc; região no estriado implicada na recompensa de medicamentos e alimentos) reduziram drasticamente a ingestão de álcool em animais previamente treinados para auto-administrar álcool (Thanos et al. 2001), e por estudos clínicos mostrando que os sujeitos que apesar de terem histórico familiar de dependência não eram dependentes2 receptores em estriado do que indivíduos sem tais histórias familiares (Mintun et al. 2003; Volkow et al. 2006a).

Usando PET e o D2 radioligantes receptores, nós e outros pesquisadores mostraram que indivíduos com uma ampla variedade de dependência de drogas (cocaína, heroína, álcool e metanfetamina) têm reduções significativas em D2 disponibilidade de receptores no estriado que persistem meses após a desintoxicação prolongada Volkow et al. 2004). Além disso, os usuários de drogas (cocaína e álcool) também mostram diminuição na liberação de DA, o que provavelmente reflete a diminuição da queima de células DA (Volkow et al. 1997; Martinez et al. 2005). DA liberação foi medida usando PET e [11C] raclopride, que é um D2 radioligante receptor que compete com DA endógena por ligação a D2 receptores e, portanto, pode ser usado para avaliar as alterações na DA induzida por drogas. O estriatal aumenta em DA (visto como reduções na ligação específica de [11C] racloprida) induzida pela administração intravenosa de drogas estimulantes (MP ou anfetamina) em usuários de cocaína e alcoólatras foram marcadamente embotados quando comparados com controles (mais de 50% menor; Volkow et ai. 1997, 2007a; Martinez et al. 2005, 2007). Como os aumentos de DA induzidos por MP são dependentes da liberação de DA, uma função do disparo de células DA, especulamos que essa diferença provavelmente refletisse a diminuição da atividade de células DA nos usuários abusivos de cocaína e alcoólatras.

Estes estudos sugerem duas anormalidades em indivíduos dependentes que resultariam na diminuição da produção de circuitos de recompensa DA: diminuições em DA D2 receptores, e liberação de DA no corpo estriado (incluindo NAc). Cada um contribuiria para a diminuição da sensibilidade em indivíduos dependentes de reforços naturais. De fato, os indivíduos dependentes de drogas parecem sofrer de uma redução geral na sensibilidade de seus circuitos de recompensa aos reforçadores naturais. Por exemplo, um estudo de ressonância magnética funcional mostrou ativação cerebral reduzida em resposta a estímulos sexuais em indivíduos dependentes de cocaína (Garavan et al. 2000). Da mesma forma, um estudo PET encontrou evidências sugerindo que os cérebros dos fumantes reagem de maneira diferente às recompensas monetárias e não monetárias quando comparados com os não fumantes (Martin-Solch et al. 2001). Como os fármacos são muito mais potentes na estimulação de circuitos de recompensa regulados por DA do que os reforçadores naturais, eles ainda seriam capazes de ativar esses circuitos de recompensa regulados negativamente. A diminuição da sensibilidade dos circuitos de recompensa resultaria em uma diminuição do interesse por estímulos ambientais, possivelmente predispondo os indivíduos a buscar a estimulação de drogas como um meio de ativar temporariamente esses circuitos de recompensa.

(b) Comportamento padrões de comportamento e vulnerabilidade para a obesidade

Em indivíduos saudáveis ​​com peso normal, D2 disponibilidade de receptores nos padrões comportamentais alimentares modulados em estriado (Volkow et al. 2003a). Especificamente, a tendência para comer quando exposta a emoções negativas foi negativamente correlacionada com D2 disponibilidade do receptor (quanto menor o D2 receptores, quanto maior a probabilidade de que o sujeito comeria se estivesse estressado emocionalmente).

Em indivíduos com obesidade mórbida (índice de massa corporal (IMC)> 40), mostramos D abaixo do normal2 disponibilidade de receptores e estas reduções foram proporcionais ao seu IMC (Wang et al. 2001). Isto é, sujeitos com o menor D2 os receptores apresentaram maior IMC. Resultados semelhantes de diminuição de D2 em indivíduos obesos foram recentemente replicados (Haltia et al. 2007). Esses achados nos levaram a postular que2 a disponibilidade do receptor pode colocar um indivíduo em risco de comer em excesso. De fato, isso é consistente com os achados que mostram que o bloqueio de D2 Os receptores (medicamentos antipsicóticos) aumentam a ingestão de alimentos e aumentam o risco de obesidade (Allison et al. 1999). No entanto, os mecanismos pelos quais baixa D2 a disponibilidade do receptor aumentaria o risco de comer em excesso (ou como eles aumentam o risco de abuso de drogas) são mal compreendidos.

3. Controle inibitório / circuito de reatividade emocional na dependência e obesidade

a) Abuso de drogas e dependência

A disponibilidade de medicamentos aumenta acentuadamente a probabilidade de experimentação e abuso (Volkow & Wise 2005). Assim, a capacidade de inibir respostas prepotentes que provavelmente ocorrerão em um ambiente com fácil acesso a drogas provavelmente contribuirá para a capacidade do indivíduo de se abster de tomar drogas. Da mesma forma, estressores ambientais adversos (isto é, estressores sociais) também facilitam a experimentação e o abuso de drogas. Como nem todos os indivíduos reagem da mesma forma ao estresse, diferenças na reatividade emocional também têm sido implicadas como um fator que modula a vulnerabilidade ao abuso de drogas (Quadrado et al. 1991).

Em estudos sobre usuários de drogas e sobre pessoas em risco de dependência, avaliamos as relações entre a disponibilidade de D2 receptores e metabolismo cerebral regional da glicose (marcador da função cerebral) para avaliar as regiões do cérebro que têm atividade reduzida quando D2 os receptores estão diminuídos. Mostramos que as reduções no D estriado2 os receptores nos indivíduos toxicodependentes desintoxicados foram associados com a atividade metabólica diminuída no córtex orbitofrontal (OFC), no giro cingulado anterior (CG) e no córtex pré-frontal dorsolateral (DLPFC; Figura 1; Volkow et al. 1993, 2001, 2007a). Como OFC, CG e DLPFC estão envolvidos com controle inibitório (Goldstein & Volkow 2002) e com processamento emocional (Phan et al. 2002postulamos que a regulamentação imprópria por DA em indivíduos dependentes poderia ser a base de sua perda de controle sobre o consumo de drogas e sua má auto-regulação emocional. De fato, em alcoólatras, reduções em D2 A disponibilidade do receptor no estriado ventral está associada à gravidade do desejo e à maior ativação induzida por estímulo do córtex pré-frontal medial e do CG (Heinz et al. 2004). Além disso, porque o dano ao OFC resulta em comportamentos perseverativos (Rolos 2000) e em humanos, as deficiências em OFC e CG estão associadas a comportamentos obsessivo-compulsivos (Insel 1992), também postulamos que o comprometimento da DA nessas regiões poderia estar por trás do consumo compulsivo de drogas que caracteriza o vício (Volkow et al. 2005).

Figura 1  

(aImagens de DA D2 receptores (medidos com [11C] racloprida no estriado) em (i) um controlo e (ii) um abusador de cocaína. (b) Diagrama mostrando onde o metabolismo da glicose foi associado com DA D2 receptores de cocaína, incluindo a orbitofrontal ...

No entanto, a associação também poderia ser interpretada para indicar que a atividade prejudicada em regiões pré-frontais poderia colocar indivíduos em risco de abuso de drogas e, em seguida, o uso repetido de drogas poderia resultar na regulação negativa de D2 receptores. De fato, o suporte para a última possibilidade é fornecido por nossos estudos, em indivíduos que apesar de terem um alto risco de alcoolismo (devido a uma história familiar densa de alcoolismo) não eram alcoólatras: nestes, nós mostramos2 receptores em estriado do que em indivíduos sem essas histórias familiares (Volkow et al. 2006a). Nestes assuntos, quanto maior o D2 receptores, quanto maior o metabolismo em OFC, CG e DLPFC. Além disso, o metabolismo de OFC também foi positivamente correlacionado com medidas de personalidade de emocionalidade positiva. Assim, postulamos que altos níveis de D2 Os receptores poderiam proteger contra o vício, modulando as regiões pré-frontais envolvidas no controle inibitório e na regulação emocional.

b) Ingestão de alimentos e obesidade

Como a disponibilidade e variedade de alimentos aumentam a probabilidade de comer (Wardle 2007), o acesso fácil a alimentos atraentes requer a necessidade freqüente de inibir o desejo de comê-lo (Berthoud 2007). A extensão em que os indivíduos diferem em sua capacidade de inibir essas respostas e controlar o quanto comem é provável que modulem seu risco de comer demais em nossos ambientes atuais ricos em alimentos (Berthoud 2007).

Como descrito acima, nós documentamos anteriormente uma redução em D2 receptores em indivíduos obesos mórbidos. Isso nos levou a postular que D baixo2 os receptores podem colocar um indivíduo em risco de comer demais. Os mecanismos pelos quais baixa D2 os receptores podem aumentar o risco de comer demais não é claro, mas postulamos que, assim como no caso do abuso / dependência de drogas, isso poderia ser mediado por D2 regulação mediada por receptor das regiões pré-frontais.

Avaliar se as reduções em D2 Os receptores em indivíduos com obesidade mórbida foram associados com a atividade em regiões pré-frontais (CG, DLPFC e OFC), nós avaliamos a relação entre D2 disponibilidade de receptores no metabolismo de glicose no estriado e no cérebro. Tanto a análise SPM (para avaliar as correlações pixel a pixel sem pré-seleção de regiões) como as regiões de interesse desenhadas independentemente revelaram que D2 a disponibilidade de receptores foi associada ao metabolismo no córtex pré-frontal dorsolateral (áreas de Brodmann (BA) 9 e 10), OFC medial (BA 11) e CG (BA 32 e 25; Figura 2). A associação com o metabolismo pré-frontal sugere que diminuições em D2 Os receptores em indivíduos obesos contribuem para excessos em parte por meio da desregulação das regiões pré-frontais implicada no controle inibitório e na regulação emocional.

Figura 2  

(a) Imagens médias para DA D2 receptores (medidos com [11C] racloprida) em um grupo de (i) controles (n= 10) e (ii) sujeitos obesos mórbidos (n= 10). (b) Resultados do SPM identificando as áreas no cérebro onde D2 disponibilidade de receptores foi associada ...

4. Motivação / motivação no abuso / dependência de drogas e obesidade

a) Abuso de drogas e dependência

Em contraste com as diminuições na atividade metabólica em regiões pré-frontais em usuários desintoxicados de cocaína, essas regiões são hipermetabólicas em usuários ativos de cocaína (Volkow et al. 1991). Assim, postulamos que durante a intoxicação por cocaína ou quando a intoxicação diminui, o DA induzido por droga aumenta no estriado e ativa o OFC e o CG, o que resulta em desejo compulsivo e ingestão de drogas compulsivas. De fato, mostramos que a MP endovenosa aumentou o metabolismo da OFC apenas nos usuários de cocaína nos quais induziu desejo intenso (Volkow et al. 1999b). A ativação do OFC e do CG em usuários de drogas também foi relatada como ocorrendo durante o desejo desencadeado ao assistir a um vídeo de cocaína (Conceda et al. 1996) e recordando experiências anteriores com drogas (Wang et al. 1999).

(b) Obesidade

Estudos de imagem em indivíduos obesos documentaram aumento na ativação de regiões pré-frontais após exposição a uma refeição, que é maior em obesos do que indivíduos magros (Gautier et al. 2000). Quando estímulos relacionados a alimentos são dados a indivíduos obesos (como quando estímulos relacionados a medicamentos são dados a dependentes; Volkow & Fowler 2000), o córtex pré-frontal medial é ativado e os desejos são relatados (Gautier et al. 2000; Wang et al. 2004; moleiro et al. 2007). Várias áreas do córtex pré-frontal (incluindo OFC e CG) foram implicadas na motivação para alimentar (Rolos 2004). Essas regiões pré-frontais poderiam refletir um substrato neurobiológico comum ao impulso de comer ou ao impulso de tomar drogas. As anormalidades dessas regiões poderiam melhorar o comportamento orientado para o uso de drogas ou alimentos, dependendo da sensibilidade à recompensa e / ou dos hábitos estabelecidos do indivíduo.

5. Memória, condicionamento e hábitos para drogas e alimentos

a) Abuso de drogas e dependência

Circuitos subjacentes à memória e à aprendizagem, incluindo aprendizagem de incentivo condicionada, aprendizagem de hábitos e memória declarativa (revisada por Vanderschuren & Everitt 2005), foi proposto estar envolvido na toxicodependência. Os efeitos das drogas nos sistemas de memória sugerem maneiras pelas quais estímulos neutros podem adquirir propriedades reforçadoras e saliência motivacional, isto é, através do aprendizado de incentivo condicionado. Na pesquisa sobre recaída, é importante entender por que os dependentes de drogas experimentam um desejo intenso pelo medicamento quando expostos a lugares onde tomaram o medicamento, a pessoas com quem ocorreu o uso anterior de drogas e a parafernália usada para administrar o medicamento. Isso é clinicamente relevante, já que a exposição a estímulos condicionados (estímulos associados à droga) é um fator chave para a recaída. Como DA está envolvida com a previsão de recompensa (revisada por Schultz 2002), levantamos a hipótese de que o DA pode estar por trás das respostas condicionadas que desencadeiam o desejo. Estudos em animais de laboratório sustentam esta hipótese: quando os estímulos neutros são emparelhados com uma droga, eles adquirem, com associações repetidas, a capacidade de aumentar DA em NAc e estriado dorsal (tornando-se pistas condicionadas). Além disso, essas respostas neuroquímicas estão associadas ao comportamento de busca de drogas (revisado por Vanderschuren & Everitt 2005).

Em humanos, estudos de PET com [11C] raclopride recentemente confirmou esta hipótese, mostrando que em traficantes de cocaína pistas de droga (vídeo de cocaína de cenas de indivíduos que tomam cocaína) aumentaram significativamente DA no estriado dorsal e estes aumentos foram associados com cravação de cocaína (Figura 3; Volkow et al. 2006b; Wong et al. 2006). Como o corpo estriado dorsal está implicado na aprendizagem do hábito, essa associação provavelmente reflete o fortalecimento dos hábitos à medida que a cronicidade da dependência progride. Isso sugere que uma perturbação neurobiológica básica no vício pode ser uma resposta condicionada desencadeada pela DA que resulta em hábitos que levam ao consumo compulsivo de drogas. É provável que essas respostas condicionadas envolvam adaptações nas vias glutamatérgicas córtico-estriatais que regulam a liberação de DA Kalivas et al. 2005). Assim, enquanto drogas (assim como alimentos) podem inicialmente levar à liberação de DA no estriado ventral (recompensa de sinalização), com a administração repetida e conforme os hábitos se desenvolvem, parece haver uma mudança nos aumentos de DA ocorrendo no estriado dorsal.

Figura 3  

(a) Imagens médias de DA D2 receptores (medidos com [11C] racloprida) em um grupo de sujeitos dependentes de cocaína (n= 16) testado durante a exibição de um vídeo neutro e enquanto visualiza um vídeo de cocaína. (b) Histograma mostrando as medidas de DA D2 disponibilidade do receptor ...

b) Alimentos e obesidade

DA regula o consumo de alimentos não apenas através da modulação de suas propriedades recompensadoras (Martel & Fantino 1996) mas também facilitando o condicionamento a estímulos alimentares que, então, impulsionam a motivação para consumir a comida (Kiyatkin & Gratton 1994; Mark et al. 1994). Uma das primeiras descrições de uma resposta condicionada foi feita por Pavlov, que mostrou que quando os cães eram expostos ao emparelhamento repetido de um tom com um pedaço de carne, o tom por si só causava salivação nesses animais. Desde então, estudos de voltametria mostraram que a apresentação de um estímulo neutro que foi condicionado à comida resulta em aumentos no DA estriatal e que os aumentos de DA estão ligados ao comportamento motor necessário para obter o alimento (pressão da alavanca; Roitman et al. 2004).

Nós usamos o PET para avaliar essas respostas condicionadas em controles saudáveis. Nossa hipótese é que os estímulos dos alimentos aumentariam o DA extracelular no estriado e que esses aumentos poderiam prever o desejo por comida. Indivíduos com privação alimentar foram estudados enquanto estimulados com um estímulo neutro ou relacionado ao alimento (pistas condicionadas). Para amplificar as alterações do DA, pré-tratamos os indivíduos com MP (20 mg por via oral), uma droga estimulante que bloqueia os transportadores DA (o principal mecanismo para a remoção do DA extracelular; Dinheiro et al. 1996). A estimulação alimentar aumentou significativamente DA no corpo estriado e estes aumentos correlacionaram-se com o aumento dos autorrelatos de fome e desejo por comida (Volkow et al. 2002b; Figura 4). Descobertas similares foram relatadas quando pistas de comida foram apresentadas a controles saudáveis ​​sem pré-tratamento com MP. Esses achados corroboram o envolvimento da sinalização do DA estriado nas respostas condicionadas aos alimentos e a participação dessa via na motivação alimentar em humanos. Como essas respostas foram obtidas quando os indivíduos não consumiram o alimento, isso identifica essas respostas como distintas do papel do DA na regulação da recompensa por meio do NAc.

Figura 4  

(a) Imagens médias de DA D2 receptores (medidos com [11C] racloprida) em um grupo de controles (n= 10) testado ao relatar sua genealogia familiar (estímulos neutros) ou ao ser exposto a comida. (b) Histograma mostrando as medidas de DA D2 receptor ...

Atualmente, estamos avaliando essas respostas condicionadas em indivíduos obesos nos quais supomos um aumento acentuado do DA quando expostos a estímulos comparados àqueles de indivíduos com peso normal.

6. Um modelo de sistemas de abuso / dependência e obesidade

Como resumido anteriormente, vários circuitos cerebrais comuns foram identificados por estudos de imagem como sendo relevantes na neurobiologia do abuso / dependência de drogas e da obesidade. Aqui, destacamos quatro desses circuitos: (i) recompensa / saliência, (ii) motivação / motivação, (iii) aprendizado / condicionamento, e (iv) controle inibitório / regulação emocional / função executiva. Note que os outros dois circuitos (regulação do humor / emoção e interocepção) também participam da modulação da propensão a comer ou usar drogas, mas, por simplicidade, não são incorporados ao modelo. Propomos que uma conseqüência do rompimento desses quatro circuitos é o aumento do valor de um tipo de reforçador (drogas para o usuário de drogas e alimento de alta densidade para o indivíduo obeso) à custa de outros reforços, o que é uma conseqüência de fatores condicionados. aprendizado e redefinição de limiares de recompensa secundários à estimulação repetida por drogas (toxicodependente / viciado) e por grandes quantidades de alimentos de alta densidade (indivíduo obeso) em indivíduos vulneráveis.

Uma conseqüência do comprometimento do circuito de recompensa / saliência (processos mediados em parte pelo NAc, pálidal ventral, OFC medial e hipotálamo), que modula nossa resposta a reforçadores positivos e negativos, é um valor diminuído para estímulos que de outra forma motivariam comportamentos provavelmente resultará em resultados benéficos, evitando comportamentos que podem resultar em punição. Para o caso do abuso / dependência de drogas, pode-se prever que, como resultado da disfunção nesse neurocircuito, a pessoa seria menos motivada a se abster do uso de drogas, porque os reforçadores alternativos (estímulos naturais) são muito menos excitantes e negativas ( por exemplo, o encarceramento, o divórcio) são menos salientes. Para o caso da obesidade, pode-se prever que, como resultado da disfunção nesse neurocircuito, a pessoa seria menos motivada a se abster de comer, pois os reforçadores alternativos (atividade física e interações sociais) são menos excitantes e negativas (por exemplo, ganhar peso, diabetes) são menos salientes.

Uma conseqüência do rompimento do circuito de controle inibitório / regulação emocional é o comprometimento do indivíduo em exercer controle inibitório e regulação emocional (processos mediados em parte através do DLPFC, CG e OFC lateral), que são componentes críticos dos substratos necessários para inibir respostas prepotentes, como o desejo intenso de tomar a droga em um indivíduo viciado ou comer alimentos de alta densidade em um indivíduo obeso. Como resultado, é menos provável que a pessoa consiga inibir as ações intencionais e regular as reações emocionais associadas aos desejos fortes (seja para tomar a droga ou para comer a comida).

As conseqüências do envolvimento do circuito de memória / condicionamento / hábitos (mediadas em parte pelo hipocampo, amígdala e estriado dorsal) são o uso repetido de drogas (abuso / dependência de drogas) ou o consumo repetido de grandes quantidades de alimentos de alta densidade (indivíduo obeso). ) resulta na formação de novas memórias ligadas (processos mediados em parte pelo hipocampo e amígdala), que condicionam o indivíduo a esperar respostas prazerosas, não apenas quando exposto à droga (usuário / viciado em drogas) ou à comida (indivíduo obeso) mas também da exposição a estímulos condicionados à droga (isto é, cheiro de cigarros) ou condicionados à comida (isto é, assistindo à TV). Esses estímulos desencadeiam respostas automáticas que freqüentemente causam recaída no abuso / dependência de drogas e compulsão alimentar, mesmo naqueles motivados a parar de usar drogas ou a perder peso.

O circuito de motivação / condução e ação (mediado em parte por OFC, estriado dorsal e córtices motor suplementares) está envolvido tanto na execução do ato quanto na sua inibição e suas ações dependem da informação da recompensa / saliência, memória / condicionamento e circuitos de controle inibitório / reatividade emocional. Quando o valor de uma recompensa é aumentado devido ao seu condicionamento anterior, ela tem maior motivação de incentivo e, se isso ocorrer em paralelo a uma interrupção do circuito de controle inibitório, isso pode desencadear o comportamento de maneira reflexiva (sem controle cognitivo; Figura 5). Isso poderia explicar por que sujeitos viciados em drogas relatam tomar drogas mesmo quando eles não estavam cientes de fazê-lo e porque indivíduos obesos têm um tempo tão difícil em controlar sua ingestão de alimentos e porque alguns indivíduos afirmam que tomam a droga ou a comida compulsivamente, mesmo quando não é percebido per se como prazeroso.

Figura 5  

Modelo de circuitos cerebrais envolvidos com dependência e obesidade: recompensa / motivação saliência / unidade, memória / condicionamento e controle inibitório / regulamentos emocionais. Atividade interrompida em regiões do cérebro envolvidas com controle inibitório / regulação emocional ...

Neste modelo, durante a exposição ao reforçador ou aos estímulos condicionados ao reforçador, a recompensa esperada (processada por circuito de memória) resulta na superativação dos circuitos de recompensa e motivação enquanto diminui a atividade no circuito de controle cognitivo. Isso contribui para uma incapacidade de inibir o impulso de buscar e consumir a droga (abusador de drogas / viciado) ou a comida (pessoa obesa), apesar da tentativa de fazê-lo (Figura 5). Como esses circuitos neuronais, que são modulados por DA, interagem entre si, a interrupção em um circuito pode ser compensada pela atividade de outro, o que explicaria por que um indivíduo pode estar mais apto a exercer controle sobre seu comportamento para tomar drogas ou alimentos. em algumas ocasiões, mas não em outras.

7. Significado clínico

Este modelo tem implicações terapêuticas, pois sugere uma abordagem multifacetada que visa estratégias para: diminuir as propriedades recompensadoras do problema reforçador (droga ou alimento); melhorar as propriedades recompensadoras de reforçadores alternativos (ou seja, interações sociais, atividade física); interferir nas associações de aprendizagem condicionada (isto é, promover novos hábitos para substituir os antigos); e fortalecer o controle inibitório (ou seja, biofeedback), no tratamento do abuso / dependência de drogas e obesidade Volkow et al. (2003b).

Notas de rodapé

Uma contribuição de 17 para um debate sobre a questão “A neurobiologia da dependência: novas perspectivas”.

Referências

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