Padrões de sobreposição de ativação cerebral para alimentação e dicas de cocaína em usuários de cocaína: associação com receptores D2 / D3 do estriatal (2015)

Dardo TomasiPh.D.^*,1 Gene-Jack WangMD¹ Ruiliang WangPh.D.² Elisabeth C. CaparelliPh.D.³ Jean LoganPh.D.⁴ e Nora D. Volkow, MD^1,3

A cocaína, através de sua ativação da sinalização da dopamina (DA), usurpa as vias que processam as recompensas naturais. No entanto, a extensão da sobreposição entre as redes que processam recompensas naturais e medicamentosas e se a sinalização de DA associada ao abuso de cocaína influencia essas redes não foi investigada em seres humanos. Medimos as respostas de ativação cerebral aos alimentos e dicas de cocaína com fMRI, e os receptores D2 / D3 no estriado com [¹¹C] raclopride e PET em 20 usuários ativos de cocaína. Em comparação com pistas neutras, a comida e as sugestões de cocaína envolviam cada vez mais cerebelo, orbitofrontal, córtices frontais e pré-motores inferiores e ínsula e cuneus desprendido e rede de modo padrão (DMN). Estes sinais fMRI foram proporcionais aos receptores D2 / D3 do estriado. Surpreendentemente, os indícios de cocaína e comida também desativaram o estriado ventral e o hipotálamo. Em comparação com as sugestões de alimentos, os sinais de cocaína produziram menor ativação na ínsula e no giro pós-central, e menor desativação nas regiões do hipotálamo e do DMN. A ativação em regiões corticais e no cerebelo aumentou em proporção à valência das pistas, e a ativação de estímulos alimentares nos córtices somatossensoriais e orbitofrontais também aumentou em proporção à massa corporal. A exposição mais prolongada à cocaína foi associada à menor ativação de ambas as pistas no córtex occipital e no cerebelo, o que poderia refletir as diminuições nos receptores D2 / D3 associados à cronicidade. Essas descobertas mostram que pistas de cocaína ativam vias similares, embora não idênticas, àquelas ativadas por estímulos alimentares e que os receptores D2 / D3 estriam essas respostas, sugerindo que a exposição crônica à cocaína pode influenciar a sensibilidade cerebral não apenas às drogas, mas também às sugestões alimentares.

Assuntos

Os participantes do estudo foram 20 ativos homens abusadores de cocaína (46.4 ± 3.3 anos; 12.8 ± 1.4 anos de escolaridade; índice de massa corporal (IMC) de 26 ± 4 kg / m²; média ± DP). Os participantes foram recrutados por meio de anúncios em quadros de avisos públicos, jornais locais e boca a boca. Todos os indivíduos forneceram consentimento informado por escrito, conforme aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional local (Comitê de Pesquisa Envolvendo Seres Humanos da Stony Brook University, CORIHS), e foram avaliados quanto à ausência de doenças médicas, psiquiátricas ou neurológicas. Um psicólogo clínico conduziu uma entrevista diagnóstica semiestruturada que incluiu a Entrevista Clínica Estruturada para Distúrbios do Eixo I do DSM-IV [versão de pesquisa (Primeiro, et al. 1996; Ventura et al. 1998)] eo índice de gravidade da dependência (McLellan et al. 1992).

Testes laboratoriais padrão (por exemplo, eletrocardiograma, laboratório de sangue e triagem de drogas na urina) foram realizados durante a visita de triagem para garantir os critérios de inclusão / exclusão do estudo. Sujeitos do sexo masculino foram incluídos se eles fossem 1) capazes de compreender e dar consentimento informado; teve 2) diagnóstico DSM IV para dependência ativa de cocaína; 3) pelo menos 2 anos de história de abuso de cocaína usando pelo menos 3 gramas de cocaína / semana; 4) uso predominante de cocaína por via fumada ou iv e 5) não procura tratamento para cocaína. Os indivíduos foram excluídos se tivessem 6) história atual ou passada de doença neurológica de origem central ou doença psiquiátrica, incluindo abuso ou dependência de álcool ou de drogas diferentes de cocaína e nicotina, 7) altos níveis de ansiedade, ataques de pânico, psicose, além de aqueles associados ao abuso de cocaína; 8) doença médica atual que pode afetar a função cerebral; 9) história atual ou pregressa de doença cardiovascular, incluindo doença cardíaca e hipertensão ou doença endocrinológica; 10) traumatismo craniano com perda de consciência> 30 minutos; 11) história de dores de cabeça vasculares; 12) implantes de metal ou outras contra-indicações para ressonância magnética.

Treze dos sujeitos eram tabagistas (17 ± 7 anos de tabagismo; 8 ± 7 cigarros por dia). Todos os indivíduos tiveram um exame toxicológico de urina positivo para cocaína em ambos os dias do estudo, indicando que eles usaram cocaína durante as primeiras horas 72.

Paradigmas de vídeo de cocaína e de sinalização de comida

Dois novos paradigmas de sinalização de vídeo foram utilizados no presente estudo de ressonância magnética funcional. A tarefa de estimulação de vídeo de cocaína por um minuto (6)Fig 1A e 1B) foi composto por seis períodos de cocaína, seis neutros e controle 6 (tela preta com cruz de fixação de centro), cada um com duração de 20 segundos e ocorrendo em ordem pseudoaleatória. As épocas de cocaína apresentavam segmentos de vídeo não repetidos, retratando cenas que simulavam compra, preparação e fumo de cocaína, publicadas anteriormente (Volkow et al. 2006; Volkow et al. 2010b). As épocas neutras caracterizavam o trabalho administrativo / técnico de rotina como itens de controle.

  

Fig 1

A: As tarefas de estimulação de vídeo de sinalização possuem controle (tela preta com e uma cruz de centro de fixação), neutras e cocaína ou épocas de vídeo de comida (20 segundos) retratando cenas que simularam compra, preparação e fumo de cocaína ...

Da mesma forma, a tarefa de estimulação de vídeo por minuto 6 foi composta por seis épocas 'comida', seis 'neutras' (rotina administrativa / técnica) e 6 'controlo' (tela preta com uma cruz de fixação), cada uma com 20 segundos e ocorrendo em ordem pseudo-aleatória. As épocas de comida apresentavam segmentos de vídeo não repetidos que foram publicados recentemente (Wang et al. 2013), que retratam cenas de consumo e consumo de alimentos preparados prontos para consumo (ou seja, almôndegas, macarrão, omeletes, hambúrguer, panquecas).

Os sujeitos foram instruídos a observar a tela continuamente e pressionar um botão de resposta com o polegar direito sempre que gostassem de características das cenas. Os fragmentos de vídeo de sinalização foram gravados em ambientes internos e salvos no formato Audio Video Interleave por profissionais de vídeo no Brookhaven National Laboratory. Esses vídeos de dicas foram apresentados aos participantes em óculos compatíveis com ressonância magnética (Resonance Technology Inc., Northridge, CA) conectados a um computador pessoal. O software de exibição foi escrito em linguagens Visual Basic e C no pacote Visual Studio (Microsoft Corp., Redmond, WA) e foi sincronizado precisamente com a aquisição de MRI usando um pulso de disparo.

Valência de alimentos e cocaína

Quanto mais os sujeitos pressionavam o botão de resposta durante as épocas de comida, cocaína e / ou neutras, mais eles gostavam dos recursos exibidos nas respectivas cenas. O número de pressionamentos de botão foi usado para calcular valências relativas em uma escala de 0 a 10. Especificamente, o número de pressionamentos de botão durante a alimentação (f), neutro (n) e linha de base de controle (b) épocas no vídeo food-cue foram usadas para computar comida = f / (f + n + b) e o modelo neutro = n / (n + f + b) valências correspondentes ao vídeo food-cue. Da mesma forma, o número de pressionamentos de botão durante a cocaína (c) épocas foram usadas para calcular o cocaína = c / (c + n + b) assim como o neutro = n / (n + c + bvalências durante o vídeo de cocaína. Observe que as valências de alimentos e cocaína são medidas normalizadas que têm correlação negativa com a valência neutra correspondente e que b (número de pressionamentos de botão durante as épocas da linha de base de fixação) modela o nível de ruído e reduz a correlação negativa entre essas valências da correlação negativa perfeita.

Aquisição de dados por ressonância magnética

Os sujeitos fizeram o check-in no dia anterior ao estudo, em um esforço para evitar o uso de drogas na noite anterior ao estudo. Eles foram levados para o Guest Housing Facility no Brookhaven National Laboratory em 5: 00PM, onde jantaram e passaram a noite. Na manhã seguinte, entre 8: 00AM e 8: 30AM, os participantes tomaram um café da manhã leve, composto por água e um pão, rolo ou cereal, dependendo de suas preferências. A activação cerebral de sinais de cocaína, sugestões alimentares e sinais neutros foi avaliada entre 9: 00AM e 10: 00AM duas vezes em 2 dias de estudo diferentes, 2 semanas à parte. A ordem de apresentação dos vídeos de comida e cocaína foi randomizada entre os participantes. Um scanner de ressonância magnética de corpo inteiro 4-Tesla Varian (Palo Alto, CA) / Siemens (Erlangen, Alemanha) com uma seqüência de pulsos de imagem planar de eco-inclinação ponderada T2 * (TE / TR = 20 / 1600 ms, espessura da fatia 4-mm, folga 1-mm, fatias corais 35, tamanho da matriz 64 × 64, 3.125 × 3.125 mm² resolução no plano, ângulo de 90 °, 226 pontos no tempo, largura de banda de 200.00 kHz) com amostragem em rampa e cobertura de todo o cérebro foi usada para coletar imagens funcionais com contraste dependente do nível de oxigenação do sangue (BOLD). O acolchoamento foi usado para minimizar o movimento. O movimento do sujeito foi monitorado imediatamente após cada execução de fMRI usando um algoritmo de detecção de movimento no espaço k (Caparelli et al. 2003) escrito em Interactive Data Language (IDL; ITT Visual Information Solutions, Boulder, CO). Tampões para os ouvidos (−28 dB atenuação do nível de pressão sonora; Aearo Ear TaperFit 2; Aearo Co., Indianapolis, IN), fones de ouvido (−30 dB atenuação do nível de pressão sonora; Commander XG MRI Audio System, Resonance Technology Inc., Northridge, CA) uma abordagem de aquisição “silenciosa” foi usada para minimizar o efeito de interferência do ruído do scanner durante a fMRI (Tomasi et al. 2005). Imagens anatômicas foram coletadas utilizando-se uma seqüência de pulsos de transformação de Fourier de equilíbrio tridimensional modificada com ponderação T1 (TE / TR = 7 / 15 ms, 0.94 × 0.94 × 1.00 mm³ resolução espacial, orientação axial, leitura 256 e 192 × 96 etapas de codificação de fase, 16 minutos de tempo de varredura) e uma sequência hyperecho ponderada T2 modificada (TE / TR = 0.042 / 10 segundos, comprimento do trem de eco = 16, 256 × 256 matrix tamanho, 30 fatias coronais, 0.86 × 0.86 mm² resolução no plano, 5 mm de espessura, sem intervalo, 2 min scan time) para descartar anormalidades morfológicas brutas do cérebro.

Processamento de dados

Um método de correção de fase iterativa que minimiza os artefatos de perda de sinal no EPI foi usado para a reconstrução da imagem (Caparelli e Tomasi 2008). Os primeiros quatro pontos de tempo de imagem foram descartados para evitar efeitos de não-equilíbrio no sinal de fMRI. O pacote estatístico de mapeamento paramétrico SPM8 (Wellcome Trust Center for Neuroimaging, Londres, Reino Unido) foi utilizado para análises posteriores. O realinhamento de imagem foi realizado com um 4^th função grau B-spline sem pesagem e sem empenamento; O movimento da cabeça foi menor do que as traduções 2-mm e 2 ° -rotações para todas as digitalizações. A normalização espacial para o espaço estereotáxico do Instituto Neurológico de Montreal (MNI) foi realizada usando uma transformação afim do parâmetro 12 com regularização média, iterações não-lineares 16 e tamanho de voxel de 3 × 3 × 3 mm³ e o modelo SPM8 EPI padrão. O alisamento espacial foi realizado usando um núcleo Gaussiano 8-mm de largura total e metade do máximo (FWHM). As respostas da fMRI durante os paradigmas de estimulação de vídeo foram estimadas usando um modelo linear geral (Friston et al. 1995) e uma matriz de projecto com regressores 2, modelando os onsets das épocas de consumo longo de cocaína / alimentos 20sec e as épocas longas de neutralidade 20sec (Figura 1B), convolvido com filtros passa-baixa (HRF) e passa-alta (frequência de corte: 1 / 800 Hz). Assim, os mapas de contraste 2 refletindo a alteração do sinal% BOLD-fMRI da linha de base (tela preta com uma cruz de fixação) causada pelas pistas de cocaína / comida e pistas neutras foram obtidas de cada corrida de fMRI para cada sujeito.

Confiabilidade teste-reteste

A confiabilidade das respostas de ativação cerebral às pistas foi avaliada para cada voxel de imagem usando a correlação intraclasse de medidas individuais mistas bidirecionais (Shrout e Fleiss 1979).

Especificamente, o ICC (3,1) foi mapeado no cérebro em termos de entre-sujeitos (BMS) e residuais (EMS) valores médios quadrados calculados para cada voxel usando a caixa de ferramentas matlab de confiabilidade teste-reteste IPN (http://www.mathworks.com/matlabcentral/fileexchange/22122-ipn-tools-for-test-retest-reliability-analysis) e os mapas de contraste da fMRI correspondentes às sugestões de cocaína / alimentos de todas as disciplinas e sessões (k = 2). Observe que os coeficientes ICC (3, 1) variam de 0 (sem confiabilidade) a 1 (confiabilidade perfeita).

Digitalização PET

Trinta minutos após a ressonância magnética (aproximadamente 60 minutos após o final da sessão fMRI) os indivíduos foram submetidos a uma PET scan para mapear a disponibilidade de receptores DA D2 / D3 no cérebro. Usamos um tomógrafo HR + (resolução 4.5 × 4.5 × 4.5 mm³ meia largura máxima, 63 fatias) com [¹¹C] racloprida, um radiofármaco que se liga aos receptores DA D2 / D3, e métodos previamente descritos (Volkow et al. 1993a). Resumidamente, as varreduras de emissão foram iniciadas imediatamente após a injeção de 4-8 mCi (atividade específica 0.5-1.5 Ci / μM). Vinte varreduras de emissão dinâmica foram obtidas a partir do momento da injeção até 54 minutos. A amostragem arterial foi utilizada para quantificar o carbono total 11 e inalterado [¹¹C] racloprida no plasma. O volume de distribuição (DV), que corresponde à medição de equilíbrio da razão entre a concentração do radiotraçador no tecido e sua concentração no plasma, foi estimado para cada voxel usando uma técnica de análise gráfica para sistemas reversíveis que não requerem coleta de sangue (Logan J 1990). Essas imagens foram então espacialmente normalizadas para o espaço estereotáxico MNI usando SPM8 e novamente filmadas usando voxels isotrópicos de 2 mm. Um modelo MNI personalizado, que foi desenvolvido anteriormente usando imagens DV de 34 indivíduos saudáveis ​​que foram adquiridos com [¹¹C] racloprida e a mesma metodologia de PET scanning (Wang et al. 2011), foi usado para este propósito. Razões DV, que correspondem ao potencial de ligação não deslocável (BP_ND) em cada voxel, foram obtidos através da normalização da intensidade das imagens de VD para a do cerebelo (regiões de interesse esquerda e direita). O Atlas Automatizado de Rotulagem Anatômica (AAL) (Tzourio-Mazoyer, et al. 2002) foi utilizado para localizar as coordenadas MNI dos centros de massa para putâmen e caudado; as coordenadas centrais do limite entre o caudado e o putâmen foram selecionadas para o estriado ventral. Assim, máscaras isotrópicas (cúbicas) com um volume 1 ml (voxels de imagem 125) foram centradas no putamen [xyz = (± 26, 8, 2) mm], caudado [xyz = (± 12, 12, 8) mm] e estriado ventral [xyz = (± 20, 10, −12) mm] para calcular a disponibilidade média de receptores D2 / D3 para cada indivíduo nestas regiões do estriado (Fig 2A).

  

Fig 2

A: Potencial de ligação sobreposto nas vistas de ressonância magnética axial do cérebro humano mostrando a disponibilidade de receptores DA D2 / D3 no estriado. PET com [11C] raclopride foi usado para calcular os volumes de distribuição em relação aos valores no cerebelo, que correspondem ...

análise estatística

Um modelo de análise de variância one-way dentro dos indivíduos em SPM8 com idade, IMC e anos de uso de cocaína covariáveis ​​(ANCOVA) foi usado para testar a significância dos sinais de ativação cerebral diferencial para sinais neutros, alimentares e cocaína. As análises de regressão Voxelwise SPM8 foram adicionalmente utilizadas para testar a associação linear de sinais de ativação cerebral com a disponibilidade do receptor D2 / D3 (BP_NDem caudado, putâmen e corpo estriado ventral, bem como com anos de uso de cocaína, valência de estímulo e IMC entre os indivíduos. Significância estatística foi estabelecida como P_FWE <0.05, corrigido para comparações múltiplas com a teoria de campo aleatório e uma correção de erro familiar no nível do cluster. Um limite de formação de cluster P <0.005 e um tamanho mínimo de cluster de 200 voxels foram usados ​​para este propósito. O método conservador de Bonferroni para comparações múltiplas foi adicionalmente usado para controlar o número de análises de regressão de SPM independentes. Um limiar corrigido de nível de cluster rigoroso Pc <0.05 que simultaneamente contabilizou as correções de Bonferroni e as correções FWE de todo o cérebro foi usado para este propósito.

Análises de ROI funcionais

Os clusters de ativação e desativação cerebral foram avaliados com análises de região de interesse (ROI) para identificar valores discrepantes que pudessem influenciar fortemente as análises de correlação e para relatar valores médios em um volume comparável à suavidade da imagem (por exemplo, elementos de resolução ou "resels"). (Worsley et al. 1992)) em vez de valores de pico de um único voxel. O volume dos resels foi estimado usando o cálculo de campo aleatório em SPM8 como um volume cúbico próximo com FWHM Cartesiano = 12.7 mm, 12.3 mm, 13.1 mm. Assim, máscaras isotrópicas 9-mm contendo voxels 27 (0.73 ml) foram definidas nos centros de clusters relevantes de ativação / desativação / correlação para extrair o sinal% BOLD médio dos mapas de contraste individuais. Essas máscaras foram criadas e centralizadas nas coordenadas precisas listadas Tabelas 1--44.

  

tabela 1

Significância estatística para os clusters de ativação cerebral que foram comumente ativados pela cocaína (C) e comida (F) sugestões em relação ao neutro (N) sugestões.

  

tabela 4

Significância estatística para as correlações entre as respostas médias de fMRI aos alimentos (F) e cocaína (C) pistas e anos de cocaína, gostando de pontuação e índice de massa corporal (IMC).

Comportamento

As valências foram menores para dicas neutras do que para alimentos ou cocaína (P <10^-6, t> 7.4, df = 19, teste t pareado; Fig 3A), mas não diferiu para dicas de comida e cocaína. Houve uma correlação negativa entre os indivíduos entre a valência das dicas neutras e a das dicas cocaína / comida, de modo que quanto mais os indivíduos gostaram das dicas cocaína / comida menos gostaram das dicas neutras (R <- 0.8, P < 0.0001, df = 18, correlação de Pearson; Fig 3B).

  

Fig 3

Respostas comportamentais durante a estimulação de vídeo. A: Os sujeitos foram instruídos a pressionar um botão de resposta sempre que gostassem de características da cena. O número de pressionamentos de botão foi usado para determinar quanto os sujeitos gostaram da cocaína, comida e ...

Receptores DA DA2 / D3 do Striatal

A disponibilidade média de receptores DA D2 / D3 nas ROIs do estriado foi maior para o putâmen do que para o caudado, e para o caudado do que para o estriado ventral (P <10^-9, valores médios dos hemisférios esquerdo e direito). A disponibilidade de receptores D2 / D3 no estriado não mostrou correlação significativa com a idade, IMC, cronicidade ou com a valência das pistas.

Ativação do cérebro

Comparado com a linha de base de fixação, sugestões neutras produziu ativação bilateral em giros frontais occipitais médios, fusiformes e superiores (BAs 19 e 6), cerebelo (lobo posterior), córtex parietal inferior (BA 40), opérculo frontal inferior (BA 44) e hipocampo e desativação bilateral em padrão posterior rede modal (DMN) (cuneus, precuneus e giro angular) (P_FWE <0.0005; Fig 4).

  

Fig 4

Significância estatística das respostas de ativação cerebral (vermelho-amarelo) / desativação (azul-ciano) aos vídeos de sinalização relativos às épocas basais de fixação, apresentadas nas vistas lateral e ventral do cérebro e na visão dorsal do cerebelo.

Comparado com a linha de base de fixação, dicas de cocaína produziram ativação bilateral em córtex parietal inferior e calcarino (BAs 18 e 40), fusiforme (BA 19), pré-central (BA 6) e médio frontal (BA 44), e hipocampo, e desativação bilateral em regiões posteriores do DMN (cuneus, precuneus, cingulo posterior e giro angular) (P_FWE <0.0005; Fig 4).

Comparado com a linha de base de fixação, sugestões de comida produziu ativação bilateral no córtex calcarino (BA 18), giro fusiforme (BA 19), pólo temporal (BA 38), córtex parietal inferior (BA 40), operculum frontal inferior (BA 45), OFC (BA 11) e hipocampo, e desativação bilateral em ACC rostral / ventral (rvACC, BAs 10, 11 e 32), cuneus (BAs 18 e 19), precuneus (BA 7) e giro angular (BA 39) (P_FWE <0.0005; Fig 4).

Confiabilidade teste-reteste

A análise de ICC dos dados de teste-reteste de fMRI demonstrou confiabilidade moderada a alta para as respostas de BOLD-fMRI às pistas. Especificamente, os sinais de fMRI em rvACC, córtex occipital, estriado ventral, cerebelo, opérculo frontal inferior, giro frontal pós-central, pré-central e inferior, cuneus, precuneus e giro angular tinham ICC (3,1)> 0.5 (Fig 5).

  

Fig 5

Mapas de correlação intraclasse (ICC), apresentados nas vistas lateral e ventral do cérebro e uma visão dorsal do cerebelo, descrevendo a confiabilidade dos sinais de fMRI. Os valores de voxels ICC (3,1) foram calculados a partir de respostas BOLD-fMRI a alimentos e cocaína ...

Padrões de ativação comuns para alimentos e dicas de cocaína

Cocaína e sinais alimentares produziram maior ativação do que pistas neutras no cerebelo, giro frontal e pré-central inferiores, OFC e ínsula, e menor ativação do que estrias neutras no estriado ventral, rvACC e no córtex calcarino (P_FWE <0.0005; ANCOVA; Fig 6 e tabela 1).

  

Fig 6

Significância estatística das respostas de co-ativação cerebral à cocaína e aos estímulos alimentares em relação aos estímulos neutros apresentados nas vistas axiais do cérebro humano. Modelo SPM8: ANCOVA. Barras de cores são t-scores.

Padrões de ativação específicos para dicas de comida e cocaína

Os estímulos da cocaína produziram maior ativação do que pontos neutros nos giros frontais e occipitais, para-hipocampais e pós-centrais e no cerebelo, e ativação menor que pistas neutras nas áreas visuais, córtex auditivo, OFC, rvACC, ínsula posterior, lobo paracentral e giro pré-central, caudado, putâmen e estriado ventral (localização do NAc) (P_FWE <0.05, ANCOVA; Tabela suplementar S1, Figos 6 e E7) .7). Da mesma forma, estímulos alimentares produziram maior ativação do que estímulos neutros no giro pós-central, córtex temporal inferior e superior do córtex frontal, ínsula e cerebelo e menor ativação do que pistas neutras no córtex visual primário, precuneus, cuneus, giro occipital médio, estriado ventral, hipotálamo e o mesencéfalo [localização da área tegmentar ventral (VTA) e substantia nigra (SN); P_FWE <0.01; Tabela S1 e Fig 7].

  

Fig 7

Significância estatística das respostas diferenciais de ativação aos estímulos apresentados nas vistas axiais do cérebro humano. Modelo SPM8: ANCOVA. Barras de cores são t-scores.

Em comparação com as sugestões de alimentos, as dicas de cocaína produziram menor ativação na ínsula e no giro pós-central, menor desativação no hipotálamo, precunculus e cingículo posterior e maior ativação no giro temporal médio e no córtex parietal inferior (tabela 2; P_FWE <0.005; Fig 7). Em contraste, em comparação com as dicas de cocaína, as sugestões de alimentos produziram uma maior desativação no hipotálamo / mesencéfalo e no cíngulo posterior e desativaram o cíngulo posterior, ao passo que as dicas de cocaína o ativaram.

  

tabela 2

Significância estatística para os clusters de ativação cerebral que foram diferencialmente ativados por cocaína, alimento e pistas neutras.

Disponibilidade do receptor D2 / D3 do estriatal e ativação cerebral

Avaliamos a associação linear entre ativação cerebral e receptores D2 / D3 independentemente para o caudado dorsal e corpo estriado ventral e ventral, pois diferentes regiões do estriado demonstraram projeções corticais diferentes e têm diferentes efeitos modulatórios nas regiões do cérebro envolvidas com o controle do comportamento (Grahn et al. 2008), atribuição de saliência e processamento de recompensas (Volkow et al. 2011b). Houve correlações significativas entre a disponibilidade de receptores DA D2 / D3 no corpo estriado e as respostas médias de co-ativação induzidas por alimentos e pistas de cocaína (P_FWE <0.05; tabela 3; Fig 2B e 2C). Especificamente, aumento da PA_ND no caudado foi associado com uma ativação mais forte no hipocampo e para-hipocampo, rvACC e OFC, e uma ativação mais fraca em cuneus, giro frontal superior e ACC dorsal caudal (cdACC). Aumento da PA_ND em putâmen foi associado com uma ativação mais forte em OFC, mesencéfalo, cerebelo e giros frontais e para-hipocampais superiores e com ativação mais fraca em giroscópios cdACC e médio frontal, cuneus e giros occipital e lingual superiores. As associações lineares com o BP_ND no caudado e no putâmen sobreviveram a correções adicionais de Bonferroni para o número de regressões de BP (Pc <0.05, nível de cluster corrigido em cérebro inteiro com a correção FWE e para as três regressões de BP com o método de Bonferroni). BP aumentada_ND no estriado ventral foi associada a uma ativação mais forte nos córtices parietais inferior e superior, no lóbulo paracentral, no giro pós-central e no giro pré-central e na ativação mais fraca no cerebelo. No entanto, as associações lineares com o BP_ND no estriado ventral não sobreviveu correções Bonferroni adicionais para o número de regressões de BP. Estas correlações não foram significativamente diferentes para cocaína e dicas de comida (Fig 2C). Os padrões de correlação para caudado e putâmen tiveram sobreposição significativa no córtex occipital, cdACC e rvACC (Fig 2B). Os padrões de correlação para o estriado ventral não mostraram sobreposição significativa com aqueles para caudado e putâmen.

  

tabela 3

Significância estatística para a correlação entre as respostas médias de fMRI aos alimentos (F) e cocaína (C) pistas e disponibilidade de receptores DA D2 (D2R) em caudado, putâmen e estriado ventral.

Associações com cronicidade, respostas comportamentais e IMC

Análises de regressão linear revelaram associações entre a co-ativação média induzida por alimentos e dicas de cocaína, o número de anos de uso de cocaína e as valências de alimentos e dicas de cocaína (P_FWE <0.05; tabela 4; Fig 8). Especificamente, a exposição prolongada à cocaína foi associada com menor ativação em uma região de cluster que continha o córtex calcarino direito e o cerebelo direito e esquerdo tanto para comida quanto para dicas de cocaína (tabela 4, Figura 8). O aumento da valência para alimentos e dicas de cocaína foi associado com ativação aumentada nos córtices temporais inferior e superior parietal e médio e inferior, no cerebelo e no giro pós-central, e com menor ativação em cuneus tanto para cocaína quanto para comida. Além disso, um IMC mais alto foi associado ao aumento da ativação de sinais de alimentos no OFC (BA 11) e no giro pós-central (P_FWE <0.05; tabela 4; Fig 8) Essas associações lineares com anos de uso de cocaína, valência de sugestão e IMC sobreviveram a correções adicionais de Bonferroni para o número de regressões (Pc <0.05).

  

Fig 8

Padrões de correlação entre a ativação média da cocaína e as dicas de comida e IMC, a valência de sugestão e anos de uso de cocaína e sua sobreposição (Valência ∩ Anos de uso de cocaína), sobrepostas nas visões lateral e ventral do cérebro e dorsal ...

Receptores D2 / D3 e ativação cerebral

A disponibilidade de receptores DA D2 / D3 no corpo estriado foi associada com a ativação cerebral à cocaína e dicas de comida. Curiosamente, enquanto os padrões de correlação foram semelhantes para dicas de cocaína e comida, as associações lineares entre disponibilidade do receptor estriatal D2 / D3 e respostas BOLD tiveram sobreposição significativa para caudado e putâmen (estriado dorsal), mas o estriado ventral mostrou um padrão distinto. Esses achados são consistentes com o papel modulatório da DA e dos receptores D2 / D3 em reatividade a estímulos alimentares e de drogas (Salamone e Correa 2012) e com o papel distinto que a região dorsal e ventral do estriado têm na modulação das respostasDi Ciano et al. 2008).

O padrão de correlações entre os receptores D2 / D3 estriado e a ativação BOLD incluiu áreas corticais (córtex parietal) e cerebelo, que são regiões cerebrais que possuem níveis relativamente baixos de receptores D2 / D3 (Mukherjee et al. 2002). Este padrão generalizado de correlações provavelmente reflete o papel modulatório que os receptores D2 / D3 contendo neurônios no estriado têm na atividade cortical através de suas projeções tálamo-corticais (Haber e Calzavara 2009). Assim, a força da correlação entre os receptores D2 / D3 e a ativação BOLD em uma determinada região refletiria o papel modulatório dos receptores D2 e D3 do estriado que expressam projeções nas redes corticais e subcorticais relevantes ativadas pelas pistas.

O papel dos receptores D2 / D3 na reatividade a estímulos de alimentos e drogas é consistente com os achados clínicos anteriores. Especificamente, usando PET e [¹¹C] racloprida, nós e outros mostraram que a exposição a estímulos de drogas aumenta a dopamina após a exposição à cocaína (Volkow et al. 2006; Wong et al. 2006), anfetamina (Boileau et al. 2007) e heroína (Zijlstra et al. 2008) sugestões. Estudos farmacológicos com haloperidol e amisulpirida também mostraram que o bloqueio do receptor D2 / D3 reduz o viés de atenção para sinais de heroína em viciados em heroína (Franken et al. 2004) e normaliza a activação por hipo a sinais de fumo em ACC e PFC em fumadores (Luijten e outros. 2012) e às indicações de álcool em ACC e OFC em alcoólatras (Hermann et al. 2006). Assim, nossos achados juntamente com os dos outros (Saunders e Robinson 2013) indicam que DA, em parte através de receptores D2 mas presumivelmente também receptores D3, tem um papel fundamental no processamento de sinais de drogas e alimentos. Diferente de nossos estudos anteriores (Wang et al. 2001), BP estriado_ND não esteve associado ao IMC no presente estudo, o que pode refletir diferenças entre as amostras. Especificamente, enquanto o presente estudo inclui apenas uma pequena fração de indivíduos obesos (3/20 indivíduos com IMC> 30 kg / m²; Faixa de IMC: 20-35 kg / m²) e todos eles eram usuários de cocaína, nosso estudo anterior incluiu 10 indivíduos obesos que não abusam de drogas com um IMC maior que 40 kg / m² (faixa: 42-60 kg / m²) e 10 controles saudáveis ​​que não abusam de drogas (faixa: 21-28 kg / m²).

A rede comum

A identificação de circuitos cerebrais sobrepostos que são ativados por dicas de alimentos e drogas pode ajudar a identificar estratégias de tratamento que podem beneficiar tanto os dependentes de drogas quanto os indivíduos obesos. As recompensas naturais liberam dopamina no corpo estriado ventral, que acredita-se estar por trás de seus efeitos recompensadores. No entanto, com a exposição repetida à recompensa, os aumentos de dopamina são transferidos da recompensa para as pistas que os predizem (Schultz et al. 1997), desencadeando assim o impulso motivacional necessário para garantir os comportamentos necessários para o consumo de recompensas (Pasquereau e Turner 2013). A exposição repetida a drogas de abuso também resulta em condicionamento. Desta forma, as respostas condicionadas para alimentos e drogas deslocam a motivação de incentivo para os estímulos de estímulo condicionados que predizem a recompensa (Berridge e Robinson 2003).

Curiosamente, mostramos que as regiões dopaminérgicas foram desativadas pela exposição às pistas de recompensa, incluindo o corpo estriado ventral (tanto ao alimento quanto às drogas) e hipotálamo e mesencéfalo (às sugestões dos alimentos) quando comparados a estímulos neutros (tabela 2 e Fig 4), que é consistente com as propriedades inibitórias do DA em primatas não humanos (Oeste e Grace 2002) e em humanos (Volkow et al. 2010b) e com os aumentos de DA no corpo estriado após pistas de drogas em usuários de cocaína (Volkow et al. 2006) e dicas de comida nos controles (Volkow et al. 2002). Todos os medicamentos que causam dependência aumentam DA no estriado ventral (NAc) (Koob 1992), e seus efeitos recompensadores estão associados a esses aumenta na liberação DA (Drevets, et al. 2001; Volkow et al. 1999b; Wise 2009). Os alimentos também podem aumentar DA no estriado ventral (de Araujo, et al. 2008; Norgren et al. 2006) e são potencialmente gratificantes (Lenoir et al. 2007). O cerebelo e a ínsula, por outro lado, mostraram uma ativação mais forte à cocaína e aos estímulos alimentares do que a estímulos neutros (tabela 2 e Fig 4). Esses achados são consistentes com a ativação do cerebelo e da ínsula durante a percepção do paladar em condições de fome (Haase et al. 2009) e com cerebelo (Grant, et al. 1996) e ativação insular em usuários de cocaína expostos a dicas de cocaína (Wang et al. 1999). Além disso, quando expostos a sinais de cocaína, os usuários de cocaína instruídos a inibir seu desejo de desativar a ínsula (Volkow et al. 2010a), e os danos à ínsula podem prejudicar o vício do cigarro (Naqvi et al. 2007). De fato, a ínsula é cada vez mais reconhecida como um substrato neural crítico para a dependência, em parte por mediar a consciência interoceptiva do desejo por drogas (Naqvi e Bechara 2010). Nossos resultados diferem daqueles obtidos em ratos treinados para associar sinais de odor com a disponibilidade de um reforçador (cocaína intravenosa / sacarose oral), que mostram atividade cerebral diferente em NAc para cocaína do que para sacarose (Liu et al. 2013). Essa discrepância pode refletir diferenças entre espécies (humanos dependentes de ratos expostos à cocaína), o uso de odores versus pistas visuais e confusões dos efeitos da anestesia usada para os estudos com roedores.

A ativação do cerebelo foi mais forte para dicas de cocaína e comida do que para dicas neutras, o que é consistente com estudos anteriores que documentam um papel do cerebelo na aprendizagem baseada em recompensa (Thoma et al. 2008), memória induzida por cocaína (Carbo-Gas, et al. 2013) e na regulação das funções viscerais e controle da alimentação (Haines et al. 1984). A ativação do cerebelo em alimentos e dicas de cocaína diminuiu com anos de uso de cocaína (tabela 4) Esta descoberta é consistente com as respostas cerebrais mais fracas dos indivíduos com cocaína em comparação com os controles (Bolla et al. 2004; Goldstein e outros. 2009; Hester e Garavan 2004; Li et al. 2008; Moeller et al. 2010; Volkow et al. 2010b), e com nossos achados prévios mostrando que os aumentos no metabolismo cerebelar observados após um desafio com uma droga estimulante intravenosa (metilfenidato) foram correlacionados com a disponibilidade do receptor estriatal D2 / D3 (Volkow et al. 1997a), que tendem a diminuir em usuários de cocaína (Martinez et al. 2004; Volkow et al. 1993b; Volkow et al. 1990).

Em comparação com as pistas neutras, as sugestões de cocaína / alimento também provocaram uma ativação aumentada em OFC lateral, córtices frontais e pré-motores inferiores e uma desativação mais forte em rvACC, precuneus e áreas visuais (tabela 1). Estudos anteriores mostraram que, em comparação com sugestões neutras, as sugestões de alimentos provocam ativação respostas na ínsula, córtex somatossensorial, córtex parietal e visual (Cornier et al. 2013), e crianças em risco de obesidade mostram uma ativação mais forte a estímulos alimentares no córtex somatossensorial (Stice et al. 2011). Além disso, a ínsula anterior, a frontal inferior e a OFC estão interligadas ao estriado por projeções córtico-estriatais moduladas por DA (Haber 2003) e desempenham papéis importantes no controle inibitório, tomada de decisão, regulação emocional, motivação e atribuição de saliência (Goldstein e Volkow 2002; Phan et al. 2002; Volkow et al. 1996). Além disso, o volume de matéria cinzenta do OFC demonstrou correlações negativas com o IMC em viciados e controles de cocaína, bem como com anos de uso de cocaína em dependentes de cocaína (Smith e outros. 2013), que também pode refletir os efeitos da cocaína em regiões subjacentes às respostas de recompensas naturais, como o OFC.

Redes diferenciais

Os estímulos da cocaína produziram uma forte ativação da fMRI no cerebelo, córtices occipitais e pré-frontais e uma maior desativação no rvACC e estriado ventral do que sinais neutros. Esses achados são consistentes com os aumentos metabólicos relacionados ao craving no CPF, no lobo temporal medial e no cerebelo (Grant, et al. 1996) e com as diminuições metabólicas no estriado ventral (Volkow et al. 2010b) e o fluxo sangüíneo cerebral diminui nos gânglios da base (Childress, et al. 1999) em viciados em cocaína durante os paradigmas de estímulo à cocaína.

Os estímulos dos alimentos produziram uma ativação de fMRI mais forte do que sinais neutros nos córtices de associação ínsula, gustativa e visual, e maior desativação em rvACC, hipotálamo, mesencéfalo e córtex visual primário, precuneus e giro angular. Considerando que as dicas de cocaína não ativaram BA 43 (córtex gustativo; tabela 2) significativamente entre os indivíduos, as respostas da fMRI aos sinais alimentares no BA 43 foram significativas (tabela 2) e positivamente correlacionado com a disponibilidade dos receptores DA D2 / D3 no estriado ventral (Fig 2C), que sugeriria modulação dopaminérgica dessa região do cérebro. Em apoio a isso, foram encontradas correlações significativas entre as respostas de ativação da RMf no córtex gustativo e a valência de estímulo alimentar (tabela 4), uma vez que DA modula o valor das recompensas alimentares (Volkow et al. 2012b).

A desativação nas regiões posteriores do DMN foi maior para alimentos do que para dicas de cocaína. A ativação do DMN tem sido associada à geração de pensamentos espontâneos durante a perambulação mental (Mason et al. 2007) e sua desativação ocorre durante a execução de tarefas cognitivas que exigem atenção (Fox et al. 2005). É importante ressaltar que o grau de desativação do DMN durante tarefas cognitivas exigentes de atenção varia entre as tarefas (Tomasi et al. 2006), provavelmente refletindo o grau de supressão de pensamentos espontâneos. Assim, a desativação mais fraca da DMN para dicas de cocaína do que para sinais de comida poderia refletir um maior grau de geração de pensamentos espontâneos durante as dicas de cocaína do que durante as dicas de comida. Isso poderia refletir em parte as diferenças na liberação de dopamina entre as sugestões de alimentos e as dicas de cocaína, pois os aumentos de DA estão associados à desativação da DMN (Thanos et al. 2013; Tomasi et al. 2009). A correlação negativa observada entre os receptores D2 / D3 no estriado dorsal e respostas de fMRI em cuneus, de modo que quanto maior o nível do receptor, maior a desativação do cuneus, é consistente com o papel inibitório do DA no DMN (Thanos et al. 2013; Tomasi et al. 2009).

Os sinais de BOLD-fMRI neste estudo não foram significativamente diferentes nos dias de estudo, sugerindo menor variabilidade dentro do que entre os indivíduos. Além disso, a confiabilidade teste-reteste dos padrões de ativação e desativação provocados pelas pistas foi semelhante à das tarefas padrão de memória funcional de fMRI que usam desenhos bloqueados (Bennett e Miller 2013). Especificamente, a confiabilidade dos sinais fMRI variou de 0.4 (confiabilidade moderada) a 0.8 (alta confiabilidade), sugerindo também menor variabilidade da ativação cerebral para alimentos e pistas de cocaína para medidas dentro do indivíduo do que entre os sujeitos.

Ao interpretar nossos resultados, consideramos a possibilidade de que usuários abusivos de cocaína possam ser particularmente sensíveis a dicas de recompensa (recompensas naturais e medicamentosas), que, por sua vez, podem contribuir para sua vulnerabilidade ao vício (Saunders e Robinson 2013). Além disso, em nossos resultados, a valência dos sinais de cocaína correlacionou-se com a valência dos estímulos dos alimentos, consistente com uma sensibilidade comum à reatividade geral ao estímulo (Saunders e Robinson 2013). Assim, não podemos excluir a possibilidade de que as diferenças observadas nos usuários de cocaína possam ter precedido o uso de drogas e possam tê-las tornado mais vulneráveis ​​ao abuso de cocaína. A este respeito, teria sido desejável incluir um grupo de controlo para avaliar a especificidade dos efeitos para os alimentos e dicas de cocaína em indivíduos dependentes versus não dependentes e para determinar se a sua sensibilidade aos estímulos alimentares também diferia entre os grupos. Nós postulamos que as diferenças nas respostas comportamentais e na ativação cerebral induzidas por estímulos alimentares versus dicas de cocaína seriam significativamente maiores para os controles do que para os usuários abusivos de cocaína. Além disso, usamos [¹¹C] racloprida, que mapeia a disponibilidade do receptor D2 / D3, e seria desejável a utilização de radiomarcadores que nos ajudassem a distinguir entre a contribuição dos receptores D2 e a dos receptores D3. Além disso, [¹¹C] racloprida é sensível à competição para DA endógena (Volkow et al. 1994), por isso não podemos determinar se a associação com a ativação cerebral reflete diferenças nos níveis de receptores D2 / D3 ou competição de dopamina com o radiofármaco para a ligação aos receptores D2 / D3. No entanto, uma vez que nós e outros temos mostrado consistentemente que os usuários de cocaína apresentam menor liberação de AD (Volkow et al. 2011b) é muito provável que diferenças na ativação cerebral reflitam diferentes níveis de receptores D2 / D3 no estriado. Além disso, a sessão de fMRI precedeu a varredura de PET por 60 minutos e poderia ter aumentado a liberação de DA endógena, reduzindo sistematicamente a PA._ND medidas. No entanto, os aumentos na liberação de DAs desencadeados por sinais são rápidos e de curta duração (2-3 minutos) (Erhardt et al. 2002) e, portanto, espera-se que a liberação de DA tenha retornado à linha de base no momento do procedimento de PET scan. No entanto, porque não podemos corroborar sua ausência, a liberação de DA durante fMRI é um fator de confusão em nosso estudo.

Nossos resultados mostram que alimentos e cocaína engajaram uma rede comum modulada pelos receptores DA D2 / D3 que inclui o cerebelo, ínsula, córtex frontal inferior, OFC, ACC, córtex somatossensorial e occipital, estriado ventral e DMN. Dicas de comida produzidas mais fortes ativação respostas do que sinais de cocaína na ínsula posterior e no giro pós-central, maior desativação nas regiões DMN e hipotalâmica e menor ativação nos córtices temporal e parietal. As respostas de ativação cerebral aos alimentos e dicas de cocaína nas regiões corticais pré-frontal e temporal envolvidas com processos de recompensa aumentaram com a valência das pistas e foram correlacionadas com os receptores D2 / D3; consistente com um substrato neuronal comum para o valor de estímulos naturais e de droga que é modulado via sinalização mediada pelo receptor D2 / D3 na dependência.

Este trabalho foi realizado com o apoio dos Institutos Nacionais de Abuso de Álcool e Alcoolismo (2RO1AA09481).

Os autores não relatam interesses financeiros biomédicos ou potenciais conflitos de interesse.

• Confiabilidade de Bennett C, Miller M. fMRI: Influências da tarefa e desenho experimental. Cogn Affect Behav Neurosci. 2013 doi: 10.3758 / s13415-013-0195-1. [PubMed]
• Bernier B, Whitaker L, Morikawa H. A experiência anterior com etanol aumenta a plasticidade sináptica dos receptores NMDA na área tegmentar ventral. J Neurosci. 2011; 31: 5205 – 5212. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Berridge K, Robinson T. Parsing recompensa. Tendências Neurosci. 2003; 26 (9): 507 – 513. [PubMed]
• Boileau I, Dagher A, Leyton M, K Welfeld, Booij L, Diksic M, Benkelfat C. Liberação condicionada de dopamina em humanos: um estudo de racloprida com tomografia por emissão de pósitrons com anfetamina. J Neurosci. 11; 2007 (27): 15 – 3998. [PubMed]
• Bolla K, M Ernst M, Kiehl K, Mouratidis, Eldreth D, Contoreggi C, Matochik J, Kurian V, Cadete J, Kimes A. Disfunção cortical pré-frontal em usuários de cocaína em abstinência. J Neuropsiquiatria Clin Neurosci. 2004; 16 (4): 456 – 464. outras. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Bonson K, Grant S, Contoreggi C, Links J, Metcalfe J, Weyl H, Kurian V, Ernst M, London E. Sistemas neurais e cue induzida por cue. Neuropsicofarmacologia. 2002; 26 (3): 376 – 386. [PubMed]
• Caparelli E, Tomasi D. Os filtros espaciais de baixa freqüência K-space podem aumentar os artefatos de perda de sinal na imagem Echo-Planar. Controle do Processo de Sinais Biomed. 2008; 3 (1): 107 – 114. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Caparelli EC, Tomasi D, Arnold S, L L Chang, Ernst T. k-Espaço baseado em detecção de movimento de resumo para ressonância magnética funcional. NeuroImage. 2003; 20: 1411 – 1418. [PubMed]
• Carbo-Gas M, Vazquez-Sanroman D, L Aguirre-Manzo, Coria-Avila G, Manzo J, Sanchis-Segura C, Miquel M. Envolvendo o cerebelo na memória induzida por cocaína: padrão de expressão de cFos em camundongos treinados para adquirir condicionados preferência pela cocaína. Viciado Biol. 2013 doi: 10.1111 / adb.12042. [Epub ahead of print] [PubMed]
• Childress A, Mozley P, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien C. Ativação límbica durante o desejo por cocaína induzida por cue. Am J Psychiatry. 1999; 156 (1): 11–18. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Cornier M, McFadden K, E Thomas, Bechtell J, Eichman L, Bessens D, Tregellas J. Diferenças na resposta neuronal a alimentos em resistentes à obesidade, em comparação com indivíduos propensos à obesidade. Physiol Behav. 2013; 110-111: 122 – 128. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Crockford D, Goodyear B, Edwards J, Quickfall J, el-Guebaly N. Atividade cerebral induzida por Cue em jogadores patológicos. Psiquiatria Biol. 2005; 58 (10): 787 – 795. [PubMed]
• de Araujo I, de Oliveira-Maia A, de Sotnikova T, de Gainetdinov R, de Caron M, de Nicolelis M, de Simon S. Recompensa alimentar na ausência de sinalização do receptor gustativo. Neurônio 2008; 57 (6): 930 – 941. [PubMed]
• Di Ciano P, Everitt B. As interações diretas entre a amígdala basolateral e o núcleo accumbens fundamentam o comportamento de busca por cocaína em ratos. J Neurosci. 2004; 24 (32): 7167 – 7173. [PubMed]
• Di Ciano P, T Robbins, Everitt B. Efeitos diferenciais do núcleo acumbens núcleo, shell, ou inativações dorsal do corpo estriado sobre a persistência, reaquisição, ou reintegração de responder por um reforçador condicionado emparelhado por drogas. Neuropsicofarmacologia. 2008; 33 (6): 1413 – 1425. [PubMed]
• Drevets W, Gautier C, Preço J, Kupfer D, Kinahan P, Graça A, Preço J, Mathis C. A liberação de dopamina induzida por anfetamina no estriado ventral humano se correlaciona com euforia. Psiquiatria Biol. 2001; 49 (2): 81 – 96. [PubMed]
• Erhardt S, Schwieler L, Engberg G. Respostas excitatórias e inibitórias de neurônios dopaminérgicos na área tegmentar ventral à nicotina. Sinapse. 2002; 43 (4): 227 – 237. [PubMed]
• First M, Spitzer R, Gibbon M, Williams J. Entrevista Clínica Estruturada para Distúrbios do Eixo I do DSM-IV - Edição do Paciente (SCID-I / P, Versão 2.0) Departamento de Pesquisa Biométrica, Instituto Psiquiátrico do Estado de Nova York; Nova York: 1996.
• Fox M, Snyder A, Vincent J, Corbetta M. Van Essen D, Raichle M. O cérebro humano é intrinsecamente organizado em redes funcionais dinâmicas e correlacionadas. Proc Natl Acad Sci EUA A. 2005; 102 (27): 9673-9678. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Franken I, Hendriks V, Stam C, Van den Brink W. Um papel para a dopamina no processamento de sinais de drogas em pacientes dependentes de heroína. Eur Neuropsychopharmacol. 2004; 14 (6): 503 – 508. [PubMed]
• Friston KJ, Ashburner J, Frith CD, JB Poline, Heather JD, Frackowiak RSJ. Registro espacial e normalização de imagens. Hum Brain Mapp. 1995; 2: 165 – 189.
• Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L., Ross TJ, Salmeron BJ, Risinger R, Kelley D, Stein EA. Sugestão de cocaína induzida por estímulo: especificidade neuroanatômica para usuários de drogas e estímulos a drogas. Sou J Psiquiatria. 2000; 157 (11): 1789 – 1798. [PubMed]
• Goldstein R, Alia-Klein N, Tomasi D, J Carrillo, Maloney T, Woicik P, R Wang, Telang F, Volkow N. hipoativações do córtex cingulado anterior a uma tarefa emocionalmente saliente na dependência de cocaína. Proc Natl Acad Sci EUA A. 2009; 106 (23): 9453-9458. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Goldstein R, Volkow N. Dependência de drogas e sua base neurobiológica subjacente: evidências de neuroimagem para o envolvimento do córtex frontal. Sou J Psiquiatria. 2002; 159 (10): 1642 – 52. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Grace A. O modelo tônico / fásico de regulação do sistema de dopamina e suas implicações para a compreensão do desejo pelo álcool e pelo psicoestimulante. Vício. 2000; 95 (Supp 2): S119-S128. [PubMed]
• Grahn J, Parkinson J, Owen A. As funções cognitivas do núcleo caudado. Prog Neurobiol. 2008; 86 (3): 141 – 155. [PubMed]
• Grant S, Londres E, Newlin D, V Villemagne, Liu X, Contoreggi C, Phillips R, Kimes A, Margolin A. Ativação de circuitos de memória durante o desejo de cocaína de cue-eliciado. Proc Natl Acad Sci EUA A. 1996; 93 (21): 12040-12045. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Haase L, Cerf-Ducastel B, Murphy C. Ativação cortical em resposta a estímulos de sabor puro durante os estados fisiológicos de fome e saciedade. Neuroimagem. 2009; 44 (3): 1008 – 1021. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Haber S. Os gânglios basais dos primatas: redes paralelas e integradoras. J Chem Neuroanat. 2003; 26 (4): 317 – 330. [PubMed]
• Haber S, Calzavara R. A rede integradora dos gânglios cortico-basais: o papel do tálamo. Brain Res Bull. 2009; 78 (2-3): 69 – 74. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Haines D, Dietrichs E, Sowa T. Hipotálamo-cerebelar e vias cerebelo-hipotalâmicas: uma revisão e hipótese sobre os circuitos cerebelares que podem influenciar o comportamento afetivo dos centros autonômicos. Brain Behav Evol. 1984; 24 (4): 198 – 220. [PubMed]
• Hermann D, Smolka M., Wrase J, Klein S, Nikitopoulos J, Georgi A, Braus D, H Flor, Mann K, Heinz A. Bloqueio de ativação cerebral induzida por estímulo de alcoólatras abstinentes por uma única administração de amisulprida, medida com fMRI . Alcohol Clin Exp Res. 2006; 30 (8): 1349 – 1354. [PubMed]
• Hester R, Garavan H. Disfunção executiva na dependência de cocaína: evidência de atividade discordante frontal, cingulada e cerebelar. J Neurosci. 2004; 24 (49): 11017 – 11022. [PubMed]
• Kilts C, R Gros, Ely T, Drexler K. Os correlatos neurais do desejo induzido por sugestão em mulheres dependentes de cocaína. Sou J Psiquiatria. 2004; 161 (2): 233 – 241. [PubMed]
• Kilts C, Schweitzer J, Quinn C, R bruto, Faber T, Muhammad F, Ely T, Hoffman J, Drexler K. Neural atividade relacionada ao desejo de drogas na dependência de cocaína. 2001; 58 (4): 334 – 341. [PubMed]
• Koob G. Neural mecanismos de reforço de drogas. Ann NY Acad Sci. 1992; 654: 171 – 191. [PubMed]
• Kosten T, Scanley B, Tucker K, Oliveto A, Príncipe C, Sinha R, Potenza M., Skudlarski P, Wexler B. Alterações de atividade cerebral induzidas por estímulo e recaída em pacientes dependentes de cocaína. Neuropsicofarmacologia. 2006; 31 (3): 644 – 650. [PubMed]
• Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed S. A doçura intensa supera a recompensa da cocaína. Um. 2007; 2: e698. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Li C, C Huang, Yan P, Bhagwagar Z, V Milivojevic, Sinha R. correlatos Neural do controle do impulso durante a inibição do sinal de parada em homens dependentes de cocaína. Neuropsicofarmacologia. 2008; 33 (8): 1798 – 1806. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Liu H, Chefer S, Lu H, K Guillem, W Rea, Kurup P, Yang Y, Povos L, Stein E. Núcleo caudado dorsolateral diferencia cocaína de pistas contextuais associadas à recompensa natural. Proc Natl Acad Sci EUA A. 2013; 110 (10): 4093-4098. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Logan JFJ, Volkow ND, Wolf AP, SL Dewey, DJ Schlyer, MacGregor RR, R Hitzemann, Bendriem B, Gatley SJ, et al. Análise gráfica da ligação do radioligante reversível a partir de medições de tempo-atividade aplicadas a estudos de PET com [N-11C-metil] - (-) - cocaína em seres humanos. J Meteb Blood Flow Metab. 1990; 10 (5): 740 – 747. [PubMed]
• Luijten M., Veltman D, Hester R, Smits M., Pepplinkhuizen L, Franken I. A ativação cerebral associada ao viés atencional em fumantes é modulada por um antagonista da dopamina. Neuropsicofarmacologia. 2012; 37 (13): 2772 – 2779. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Mameli M, Halbout B, C Creton, Engblom D, Parkitna J, Spanagel R, Lüscher C. Plasticidade sináptica evocada por cocaína: a persistência na VTA desencadeia adaptações no NAc. Nat Neurosci. 2009; 12 (8): 1036 – 1041. [PubMed]
• Martinez D, Broft A, Foltin R, M Slifstein, Hwang D, Huang Y, Perez A, Frankle W, Cooper T, Kleber H. Dependência de cocaína e disponibilidade do receptor d2 nas subdivisões funcionais do corpo estriado: relação com o comportamento de procura de cocaína . Neuropsicofarmacologia. 2004; 29 (6): 1190 – 1202. outras. [PubMed]
• Mason M, Norton M, Van Horn J, Wegner D, Grafton S, Macrae C. Mentes vagantes: a rede padrão e pensamento independente de estímulo. Ciência. 2007; 315 (5810): 393 – 395. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• McLellan A, Kushner H, Metzger D, Peters R, Smith I, G Grissom, Pettinati H, Argeriou M. A quinta edição do índice de gravidade do vício. J Subst Abuse Treat. 1992; 9: 199 – 213. [PubMed]
• Moeller F, Steinberg J, Schmitz J, Ma L, Liu S, Kjome K, N Rathnayaka, Kramer L, Narayana P. Ativação fMRI memória de trabalho em sujeitos dependentes de cocaína: Associação com resposta ao tratamento. Psych Res Neuroimagem. 2010; 181: 174 – 182. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Mukherjee J, B Christian, Dunigan K, Shi B, Narayanan T, Satter M, Mantil J. Imagem do cérebro de 18F-fallypride em voluntários normais: análise de sangue, distribuição, estudos de teste-reteste e avaliação preliminar da sensibilidade aos efeitos do envelhecimento sobre receptores de dopamina D-2 / D-3. Sinapse. 2002; 46 (3): 170 – 188. [PubMed]
• Naqvi N, Bechara A. A insula e a toxicodependência: uma visão interoceptiva do prazer, impulsos e tomada de decisão. Brain Struct Funct. 2010; 214 (5-6): 435 – 450. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Naqvi N, Rudrauf D, Damasio H, Bechara A. Danos à ínsula prejudicam o vício do cigarro. Ciência. 2007; 315 (5811): 531 – 534. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Norgren R, Hajnal A, recompensa Mungarndee S. Gustatory e o núcleo accumbens. Physiol Behav. 2006; 89 (4): 531 – 535. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• O'Brien C, Childress A, Ehrman R, Robbins S. Fatores de condicionamento no abuso de drogas: eles podem explicar a compulsão? J Psychopharmacol. 1998; 12 (1): 15–22. [PubMed]
• Park K, Volkow N, Pan Y, Du C. A cocaína crónica amortece a sinalização da dopamina durante a intoxicação por cocaína e desequilibra a sinalização do receptor D1 sobre D2. J Neurosci. 2013; 33 (40): 15827 – 15836. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Pasquereau B, Turner R. Codificação limitada de esforço por neurônios dopaminérgicos em uma tarefa de compensação de custo-benefício. 2013; 33 (19): 8288 – 82300. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Phan K, Wager T, Taylor S, Liberzon I. Neuroanatomia funcional da emoção: uma meta-análise de estudos de ativação emocional em PET e fMRI. Neuroimagem. 2002; 16 (2): 331 – 348. [PubMed]
• Phillips P, G Stuber, Heien M, R Wightman, Carelli R. Subsecond liberação de dopamina promove a busca de cocaína. Natureza. 2003; 422 (6932): 614 – 618. [PubMed]
• Potenza M, Hong K, C Lacadie, Fulbright R, Tuit K, Sinha R. Correlatos neurais de craving induzida por estresse e drogas induzido por estímulo: influências do sexo e dependência cocain. Sou J Psiquiatria. 2012; 169 (4): 406 – 414. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Salamone J, Correa M. As misteriosas funções motivacionais da dopamina mesolímbica. Neurônio 2012; 76 (3): 470 – 485. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Saunders B, Robinson T. Variação individual em resistir à tentação: Implicações para o vício. Neurosci Biobehav Rev. 2013 10.1016 / j.neubiorev.2013.02.008. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Schultz W, Dayan P, Montague P. Um substrato neural de predição e recompensa. Ciência. 1997; 275 (5306): 1593 – 1599. [PubMed]
• Shrout P, ​​Fleiss J. Correlações intraclasse: usos na avaliação da confiabilidade do avaliador. Psychol Bull. 1979; 86 (2): 420 – 428. [PubMed]
• Smith D, Jones P, G Williams, Bullmore E, Robbins T, Ersche K. Sobreposição de declínio no volume de massa cinzenta orbitofrontal relacionado ao uso de cocaína e índice de massa corporal. Viciado Biol. 2013 doi: 10.1111 / adb.12081. [PubMed]
• Stice E, Yokum S, Hamburguer K, Epstein L, Pequeno D. Jovens em risco para obesidade mostram maior ativação de regiões estriatais e somatossensoriais à comida. J Neurosci. 2011; 31 (12): 4360 – 4366. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Thanos P, L de Robison, Nestler, Kim R, Michaelides, Lobo M, Volkow N. Mapeando a conectividade metabólica do cérebro em ratos acordados com μPET e estimulação optogenetic. J Neurosci. 2013; 33 (15): 6343 – 6349. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Thoma P, C Bellebaum, Koch B, M Schwarz, Daum I. O cerebelo está envolvido na aprendizagem reversão baseada em recompensa. Cerebelo. 2008; 7 (3): 433 – 443. [PubMed]
• Thomas M., Kalivas P, Shaham Y. Neuroplasticidade no sistema de dopamina mesolímbica e dependência de cocaína. Br J Pharmacol. 2008; 154 (2): 327 – 342. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Tomasi D, Caparelli EC, Chang L e Ernst T. fMRI-ruído acústico altera a ativação cerebral durante tarefas de memória de trabalho. Neuroimagem. 2005; 27: 377 – 386. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Tomasi D, Ernst T., Caparelli E, Chang L. Padrões de desativação comuns durante tarefas de memória de trabalho e atenção visual: Um estudo de fMRI intra-sujeito na 4 Tesla. Hum Brain Mapp. 2006; 27: 694 – 705. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Tomasi D, Volkow N. Disfunção da via estriatocortical na dependência e obesidade: diferenças e semelhanças. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2013; 48 (1): 1 – 19. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Tomasi D, Volkow N, Wang R, F Telang, Wang G, Chang L, Ernst T., Fowler J. Transportadores de Dopamina em Striatum Correlacionar com a Desativação na Rede do Modo Padrão durante a Atenção Visuospacial. PLoS ONE. 2009; 4 (6): e6102. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Tzourio-Mazoyer N, B Landeau, Papathanassiou D, Crivello F, Etard O, N, Mazoyer B, Joliot M. Rotulagem anatômica automatizada de ativações em SPM usando uma parcela anatômica macroscópica do MNI MRI cérebro single-assunto. Neuroimagem. 2002; 15 (1): 273 – 289. [PubMed]
• Ventura J, Liberman R, M Verde, Shaner A, Mintz J. Treinamento e garantia de qualidade com a Entrevista Clínica Estruturada para o DSM-IV (SCID-I / P). Psiquiatria Res. 1998; 79 (2): 163 – 173. [PubMed]
• Vício de Volkow N, Ding Y, Fowler J, Wang G. Cocaína: hipótese derivada de estudos de imagem com PET. J Addict Dis. 1996; 15 (4): 55 – 71. [PubMed]
• Volkow N, Fowler J, Wang GJ. Reprodutibilidade de medidas repetidas de ligação carbono-11-raclopride no cérebro humano. J Nucl Med. 1993a; 34: 609 – 613. al e. [PubMed]
• Volkow N, Fowler J, Wang G, F Telang, Logan J, M Jayne, Y Ma, Pradhan K, Wong C, Swanson J. O controle cognitivo do desejo de drogas inibe as regiões de recompensa do cérebro em usuários de cocaína. Neuroimagem. 2010a; 49 (3): 2536 – 2543. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Baler R. Recompensa, dopamina e o controle da ingestão alimentar: implicações para a obesidade. Tendências Cogn Sci. 2011a; 15 (1): 37 – 46. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Volkow N, Wang G, J Fowler, Hitzemann R, Angrist B, Gatley S, Logan J, Ding Y, Pappas N. Associação do desejo induzido por metilfenidato com alterações no metabolismo estriato-orbitofrontal direito em usuários de cocaína: implicações no vício. Sou J Psiquiatria. 1999a; 156 (1): 19 – 26. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Angrist B, Hitzemann R, Lieberman J, Pappas N. Efeitos do metilfenidato no metabolismo regional da glicose cerebral em humanos: relação com os receptores D2 da dopamina. Sou J Psiquiatria. 1997a; 154 (1): 50 – 55. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Gatley S, R Hitzemann, Chen A, Dewey S, Pappas N. Diminuição da capacidade de resposta dopaminérgica estriatal em indivíduos desintoxicados dependentes de cocaína. Natureza. 1997b; 386 (6627): 830 – 833. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, J Fowler, J Logan, S Gatley, Wong C, Hitzemann R, Pappas N. Reforçar efeitos de psicoestimulantes em humanos estão associados com o aumento da dopamina no cérebro e ocupação de receptores D (2). J Pharmacol Exp Ther. 1999b; 291 (1): 409 – 415. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Jay Fowler, Logan J, M Jayne, Franceschi D, C Wong, Gatley S, Gifford A, Ding Y. motivação alimentar "Nonhedonic" em humanos envolve dopamina no estriado dorsal e metilfenidato amplifica este efeito. Sinapse. 2002; 44 (3): 175 – 180. outras. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, J Fowler, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R. Imaging competição de dopamina endógena com [11C] raclopride no cérebro humano. Sinapse. 1994; 16 (4): 255 – 262. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Tomasi D. Circuitos de vício no cérebro humano. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2012a; 52: 321 – 336. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Tomasi D, Prensa de Comida e Droga de Baler R.: Circuitos Sobrepostos na Obesidade e Vício Humano. Curr Top Behav Neurosci. 2012b [Epub ahead of print]: DOI: 10.1007 / 7854_2011_169. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, J Fowler, Tomasi D, Telang F. Vício: além dos circuitos de recompensa da dopamina. Proc Natl Acad Sci EUA A. 2011b; 108 (37): 15037-15042. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Volkow N, Wang G, F Telang, Fowler J, Logan J, Childress A, Jayne M, Ma Y, Wong C. pistas de cocaína e dopamina no estriado dorsal: mecanismo de desejo na dependência de cocaína. J Neurosci. 2006; 26 (4): 6583 – 6588. [PubMed]
• Volkow N, Wang G., Tomasi D, Baler R. A dimensionalidade viciante da obesidade. Psiquiatria Biol. 2013; 73 (9): 811 – 818. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Tomasi D, F Telang, Fowler J, K Pradhan, Jayne M, Logan J, Goldstein R, Alia-Klein N. Metilfenidato atenua a inibição do cérebro límbico após a exposição cocaína-cocaína em abusadores de cocaína. PLoS ONE. 2010b; 5 (6): e11509. outras. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Volkow ND, JS Fowler, Wang GJ, R Hitzemann, Logan J, DJ Schlyer, Dewey SL, Wolf AP. A diminuição da disponibilidade de receptores de dopamina D2 está associada à redução do metabolismo frontal em usuários de cocaína. Sinapse. 1993b; 14 (2): 169 – 177. [PubMed]
• Volkow ND, Fowler JS, Lobo AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R, SL Dewey, Logan J, Bendriem B, Christman D. Efeitos do abuso crônico de cocaína em receptores de dopamina pós-sinápticos. Sou J Psiquiatria. 1990; 147: 719 – 724. outras. [PubMed]
• Wanat M, Willuhn I, Clark J, Phillips P. Liberação de dopamina fásica em comportamentos apetitivos e dependência de drogas. Uso de Drogas Rev. 2009; 2: 195-213. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Wang G, Smith L, N Volkow, Telang F, Logan J, Tomasi D, C Wong, Hoffman W, M Jayne, Alia-Klein N. Diminuição da atividade da dopamina prevê recaída em usuários de metanfetamina. Psiquiatria Mol. 2011; 17 (9): 918 – 925. outras. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Wang G, Tomasi D, Volkow N, Wang RT, F, Caparelli E, Dunayevich E. Efeito da terapia combinada de naltrexona e bupropiona na reatividade do cérebro a estímulos alimentares. Int J Obes. 2013 doi: 10.1038 / ijo.2013.145. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Wang G, Volkow N, Felder C, Fowler J, Levy A, N Pappas, Wong C, Zhu W, Netusil N. Aumento da atividade de repouso do córtex somatossensorial oral em indivíduos obesos. Neuroreport. 2002; 13 (9): 1151 – 1155. [PubMed]
• Wang G, Volkow N, J Fowler, Cervany P, Hitzemann R, Pappas N, Wong C, Felder C. Ativação metabólica cerebral durante a fissura provocada pela lembrança de experiências anteriores com drogas. Life Sci. 1999; 64 (9): 775 – 784. [PubMed]
• Wang G, Volkow N, Logan J, N Pappas, Wong C, Zhu W, N Netusil, Fowler J. Dopamina no cérebro e obesidade. Lanceta. 2001; 357 (9253): 354 – 357. [PubMed]
• Weiss F, Maldonado-Vlaar C, Parsons L, Kerr T, Smith D. Ben-Shahar O. Controle do comportamento de busca de cocaína por estímulos associados a drogas em ratos: efeitos na recuperação de níveis de dopamina extintos e operantes no amygdala e núcleo accumbens. Proc Natl Acad Sci EUA A. 2000; 97 (8): 4321-4326. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• West A, Grace A. Influências opostas da ativação da dopamina endógena D1 e do receptor D2 nos estados de atividade e propriedades eletrofisiológicas dos neurônios do estriado: estudos combinando gravações intracelulares in vivo e microdiálise reversa. J Neurosci. 2002; 22 (1): 294 – 304. [PubMed]
• Wise R. Roles para nigrostriatal - não apenas mesocorticolimbic - dopamina em recompensa e vício. Tendências Neurosci. 2009; 32: 517 – 524. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Wong D, K Kuwabara, Schretlen D, K Bonson, YZ, Nandi A, J Brasic, Kimes A, Maris M, Kumar A. Aumento da ocupação de receptores de dopamina no corpo estriado humano durante craving coca-elicited cocaína. Neuropsicofarmacologia. 2006; 31 (12): 2716 – 2727. outras. [PubMed]
• Worsley K, Evans A, Marrett S, Neelin P. Uma análise estatística tridimensional para estudos de ativação do FSC no cérebro humano. J Meteb Blood Flow Metab. 1992; 12 (6): 900 – 918. [PubMed]
• Zijlstra F, Booij J, van den Brink W, Franken I. Ligação do receptor de dopamina D2 do estriado e liberação de dopamina durante o desejo induzido por sugestão em machos dependentes de opiáceos recentemente abstinentes. Eur Neuropsychopharmacol. 2008; 18 (4): 262 – 270. [PubMed]