Padrões de conectividade estrutural do cérebro diferenciam o peso normal de indivíduos com sobrepeso (2015)

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Sumário

BACKGROUND

Alterações no componente hedônico dos comportamentos ingestivos têm sido apontadas como possível fator de risco na fisiopatologia de indivíduos com sobrepeso e obesidade. Evidências de neuroimagem de indivíduos com aumento do índice de massa corporal sugerem alterações estruturais, funcionais e neuroquímicas na rede de recompensa estendida e nas redes associadas.

Visar

Aplicar uma análise de padrões multivariados para distinguir indivíduos com peso normal e sobrepeso com base em medidas de substância cinzenta e de substância branca.

De Depósito

Imagens estruturais (N = 120, sobrepeso N = 63) e imagens de tensor de difusão (DTI) (N = 60, sobrepeso N = 30) foram obtidos de indivíduos de controle saudáveis. Para a amostra total, a média de idade do grupo com sobrepeso (mulheres = 32, homens = 31) foi de 28.77 anos (DP = 9.76) e para o grupo de peso normal (mulheres = 32, homens = 25) foi de 27.13 anos (DP = 9.62 ) A segmentação regional e parcelamento das imagens cerebrais foi realizada usando Freesurfer. A tractografia determinística foi realizada para medir a densidade da fibra normalizada entre as regiões. Uma abordagem de análise de padrão multivariada foi usada para examinar se as medidas do cérebro podem distinguir indivíduos com sobrepeso de peso normal.

Resultados

1. Classificação de substância branca: O algoritmo de classificação, baseado em assinaturas 2 com conexões regionais 17, alcançou 97% de precisão na discriminação de indivíduos com sobrepeso de indivíduos com peso normal. Para ambas as assinaturas cerebrais, maior conectividade como indexada pelo aumento da densidade das fibras foi observada no excesso de peso comparado ao peso normal entre as regiões da rede de recompensa e regiões do controle executivo, excitação emocional e redes somatossensoriais. Em contraste, o padrão oposto (densidade de fibras diminuída) foi encontrado entre o córtex pré-frontal ventromedial e a ínsula anterior, e entre as regiões da rede de controle do tálamo e executivo. 2. Classificação de substância cinzenta: O algoritmo de classificação, baseado em assinaturas 2 com características morfológicas 42, alcançou uma precisão de 69% na discriminação do excesso de peso em relação ao peso normal. Em ambas as assinaturas cerebrais, as regiões das redes de recompensa, saliência, controle executivo e excitação emocional foram associadas diminuir valores morfológicos em indivíduos com sobrepeso em comparação com indivíduos com peso normal, enquanto o padrão oposto foi visto para regiões da rede somatossensorial.

Conclusões

1. Um aumento do IMC (ou seja, indivíduos com excesso de peso) está associado a mudanças distintas na densidade da matéria cinzenta e da fibra do cérebro. 2. Algoritmos de classificação baseados na conectividade da substância branca envolvendo regiões da recompensa e redes associadas podem identificar alvos específicos para estudos mecanísticos e futuros desenvolvimentos de drogas visando comportamento ingestivo anormal e sobrepeso / obesidade.

Palavras-chave: Obesidade, Excesso de peso, Massa cinzenta morfológica, Conectividade anatômica da substância branca, Rede de premiações, Análise multivariada, Algoritmo de classificação
Abreviaturas: HC, controle saudável; IMC, índice de massa corporal; Teve, ansiedade hospitalar e Escala de Depressão; TR, tempo de repetição; TE, tempo de eco; FA, ângulo de virada; GLM, modelo linear geral; DWI, ressonância magnética ponderada por difusão; FOV, campo de visão; GMV, volume de massa cinzenta; SA, área de superfície; CT, espessura cortical; MC, curvatura média; DTI, imagem de tensor de difusão; FATO, atribuição de fibra por rastreamento contínuo; SPSS, pacote estatístico para as ciências sociais; ANOVA, análise de variância; FDR, taxa de descoberta falsa; sPLS-DA, mínimos quadrados parciais esparsos para análise de discriminação; VIP, importância variável na projeção; VPP, valor preditivo positivo; VPN, valor preditivo negativo; VTA, área tegmentar ventral; OFG, giro orbitofrontal; CPP, córtex parietal posterior; dlPFC, córtex pré-frontal dorsolateral; vmPFC, córtex pré-frontal ventromedial; aMCC, córtex cingulado médio anterior; sgACC, córtex cingulado anterior subgenual; ACC, córtex cingulado anterior

1.0. Introdução

A Organização Mundial de Saúde estima que quase meio bilhão de adultos são obesos e mais do que o dobro de adultos com excesso de peso, contribuindo para o aumento de doenças como diabetes, doenças cardiovasculares e câncer, levando à morte de pelo menos 2.8 milhões de indivíduos todo ano (Organização Mundial da Saúde (OMS), 2014). Só na América, até 34.9% adultos são obesos e duas vezes mais adultos (65%) estão acima do peso ou obesos (Centro de Controle de Doenças (CDC), 2014). O ônus econômico e de saúde de estar com sobrepeso e obesidade continua a elevar os custos de assistência médica para até US $ 78.5 bilhões (Finkelstein et al., 2009), e bilhões de dólares continuam a ser gastos em tratamentos e intervenções ineficazes (Loveman et al., 2011; Terranova et al., 2012). Apesar dos vários esforços direcionados para identificar a fisiopatologia subjacente do sobrepeso e obesidade, a compreensão atual permanece insuficiente.

Fatores ambientais e genéticos desempenham um papel no desenvolvimento de seres humanos com sobrepeso e obesidade (Calton e Vaisse, 2009; Choquet e Meyre, 2011; Dubois et al., 2012; El-Sayed Moustafa e Froguel, 2013). Estudos recentes de neuroimagem mostraram que o índice de massa corporal (IMC) mais elevado está associado a alterações funcionais (tarefa e estado de repouso) (Connolly e outros, 2013; Garcia-Garcia e outros, 2013; Kilpatrick et al., 2014; Kullmann et al., 2012), morfometria da matéria cinzenta (Kurth et al., 2013; Raji et al., 2010) e propriedades da substância branca (Shott et al., 2014; Stanek et al., 2011), sugerindo um possível papel do cérebro na fisiopatologia do sobrepeso e obesidade (Das, 2010). Esses estudos implicam em grande parte regiões da rede de recompensas (Kenny, 2011; Volkow et al., 2004; Volkow et al., 2008; Volkow et al., 2011) e três redes estreitamente relacionadas com a saliência (Garcia-Garcia e outros, 2013; Morrow et al., 2011; Seeley e outros, 2007a), controlo executivo (Seeley e outros, 2007b) e excitação emocional (Menon e Uddin, 2010; Zald, 2003) (FIG. 1).

FIG. 1 

Regiões da rede de recompensas e redes associadas. 1. Rede de recompensa: hipotálamo, córtex orbitofrontal (OFC), núcleo accumbens, putamen, área tegmentar ventral (VTA), substantia nigra, regiões mesencefálicas (caudado, pálido, hipocampo). 2. Saliência ...

O presente estudo teve como objetivo testar a hipótese geral de que as interações entre regiões dessas redes diferem entre indivíduos com sobrepeso em comparação com indivíduos com peso normal, e aplicamos processamento de dados de neuroimagem de última geração em larga escala, visualização e análise de padrões multivariados para testar esta hipótese. A disponibilidade de pipelines de processamento de dados mais eficientes e computacionalmente intensivos e algoritmos estatísticos permite uma caracterização morfológica e anatômica mais ampla do cérebro em indivíduos com IMCs elevados em comparação com indivíduos com peso normal. A análise de classificação de padrões multivariada fornece os meios para examinar o padrão distribuído de regiões que discriminam o excesso de peso em comparação com indivíduos com peso normal.

Neste estudo, um algoritmo de aprendizado supervisionado é aplicado a medidas de morfometria cerebral regional e densidade de fibras de matéria branca (uma medida de conectividade entre regiões específicas do cérebro) para testar a hipótese de que o status de sobrepeso está associado a padrões distintos ou assinaturas cerebrais as redes de recompensa, saliência, controle executivo e excitação emocional. Os resultados sugerem que a conectividade regional, e menos morfometria do cérebro, pode ser usada para discriminar o sobrepeso em comparação com indivíduos com peso normal. Os resultados fornecem um algoritmo preditivo baseado em imageamento cerebral multimodal e identificam alvos específicos para futuras investigações mecanicistas.

2.0. Métodos

2.1. Participantes

A amostra total foi composta de 120 voluntários saudáveis ​​controlados com HC (HC) inscritos em estudos de neuroimagem no Centro de Neurobiologia do Estresse entre 2010 e 2014. Os indivíduos foram recrutados através de anúncios publicados na comunidade da UCLA e de Los Angeles. Todos os procedimentos cumpriram os princípios da Declaração de Helsinque e foram aprovados pelo Institutional Review Board da UCLA (números de aprovação 11-000069 e 12-001802). Todos os sujeitos forneceram consentimento informado por escrito. Todos os indivíduos foram classificados como saudáveis ​​após uma avaliação clínica que incluiu um Mini-International Neuropsychiatric Interview Plus 5.0 (Sheehan et al., 1998) Os critérios de exclusão incluíram abuso de substâncias, gravidez, dependência de tabaco, cirurgia abdominal, fatores de risco vascular, cirurgia para perda de peso, exercício excessivo (mais de 1 hora por dia e corredores de maratona) ou doença psiquiátrica. Embora frequentemente associados ao IMC aumentado, os indivíduos com hipertensão, diabetes ou síndrome metabólica foram excluídos para reduzir a heterogeneidade da população. Além disso, indivíduos com distúrbios alimentares, incluindo distúrbios digestivos ou alimentares, como anorexia ou bulimia nervosa, foram excluídos pelo mesmo motivo. Embora um IMC = 25–29.9 seja considerado sobrepeso, em nosso estudo ele foi identificado como o grupo de IMC alto. Indivíduos com peso normal foram recrutados com IMC <25, e em nosso estudo foi identificado como o grupo com IMC normal. Nenhum sujeito excedeu 400 lb devido aos limites de peso de varredura de ressonância magnética.

2.2. Características da amostra

Os questionários validados foram preenchidos antes do exame e utilizados para medir os sintomas atuais de ansiedade e depressão (Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HAD)) (Zigmond e Snaith, 1983). A escala HAD é uma escala de item 14 de autoavaliação que avalia os sintomas atuais de ansiedade e depressão em indivíduos no início do estudo (Zigmond e Snaith, 1983). Além disso, os sujeitos haviam sido previamente submetidos a uma entrevista psiquiátrica estruturada (Mini International Neuropsychiatric Interview, MINI) para medir as doenças psiquiátricas passadas ou atuais (Sheehan et al., 1998).

2.3. aquisição de fMRI

2.3.1. MRI estrutural (massa cinzenta)

Assuntos (N = 120, IMC alto N = 63) foram escaneados em um 3.0 Tesla Siemens TRIO depois que um scout sagital foi usado para posicionar a cabeça. Varreduras estruturais foram obtidas a partir de 4 sequências de aquisição diferentes usando um protocolo de eco gradiente rápido (MP-RAGE) preparado por magnetização sagital tridimensional de alta resolução tridimensional e os detalhes de varredura são: 3. Tempo de repetição (TR) = 1 ms, tempo de eco (TE) = 1 ms, ângulo de inversão (FA) = 2200 mm3 tamanho do voxel. 2. TR = 2200 ms, TE = 3.26 ms, FA = 20, 1 mm3 tamanho do voxel. 3. TR = 20 ms, TE = 3 ms, FA = 25, 1 mm3 tamanho do voxel. 4. TR = 2300 ms, TE = 2.85 ms, FA = 9, 1 mm3 tamanho do voxel. A influência do protocolo de aquisição nas diferenças no volume total de substância cinzenta (TGMV) foi avaliada. Especificamente, o modelo linear geral (GLM) foi aplicado para determinar as influências do protocolo no controle do TGMV para a idade. Os resultados indicaram que todos os protocolos não eram semelhantes entre si (F(3) = 6.333, p = 053).

2.3.2. Conectividade anatômica (substância branca) MRI

Um subconjunto da amostra original (N = 60, IMC alto N = 30) foram submetidos a ressonâncias magnéticas ponderadas por difusão (DWIs) de acordo com dois protocolos de aquisição comparáveis. Especificamente, os DWIs foram adquiridos em 61 ou 64 direções não colineares com b = 1000 s / mm2com 8 ou 1 b = 0 s / mm2 imagens, respectivamente. Ambos os protocolos tiveram TR = 9400 ms, TE = 83 ms e campo de visão (FOV) = 256 mm com uma matriz de aquisição de 128 × 128 e uma espessura de corte de 2 mm para produzir 2 × 2 × 2 mm3 voxels isotrópicos.

2.4. processamento de fMRI

2.4.1. Segmentação e parcelação estrutural (massa cinzenta)

Segmentação de imagens T1 e parcelas regionais foram realizadas usando o FreeSurfer (Dale e outros, 1999; Fischl et al., 1999, 2002) seguindo a nomenclatura descrita no Destrieux et al. (2010). Para cada hemisfério cerebral, um conjunto de estruturas corticais bilaterais 74 foram marcadas, além das estruturas subcorticais 7 e do cerebelo. Os resultados da segmentação de uma amostra são mostrados em FIG. 2A. Uma estrutura adicional da linha média (o tronco cerebral que inclui partes do mesencéfalo, como a área tegmental ventral [VTA] e a substância negra) também foi incluída, para um conjunto completo de parcelas 165 para todo o cérebro. Quatro medidas morfológicas representativas foram calculadas para cada parcela cortical: volume de substância cinzenta (GMV), área de superfície (SA), espessura cortical (CT) e curvatura média (MC). Os fluxos de trabalho de processamento de dados foram projetados e implementados no Pipeline de Laboratório de Neuroimagem (LONI) (http://pipeline.loni.usc.edu).

FIG. 2 

A. Resultados estruturais de segmentação e de parcelas e B. resultados de fibra de matéria branca associados a parcelas estruturais de uma amostra. A: segmentação estrutural. B: Segmentação de matéria branca.

2.4.2. Conectividade anatômica (substância branca)

Imagens ponderadas em difusão (DWI) foram corrigidas para o movimento e usadas para calcular os tensores de difusão que foram reorientados rotacionalmente em cada voxel. As imagens do tensor de difusão foram realinhadas com base na interpolação trilinear de tensores transformados em log, como descrito em Chiang et al. (Chiang et al., 2011) e reamostrada para uma resolução de voxel isotrópica (2 × 2 × 2 mm3). Os fluxos de trabalho de processamento de dados foram criados usando o pipeline LONI.

A conectividade da substância branca para cada indivíduo foi estimada entre as regiões do cérebro 165 identificadas em imagens estruturais (Fig. 2B) usando a tractografia de fibras DTI. A tractografia foi realizada através do algoritmo FACT (Fiber Assignment by Continuous Tracking)Mori et al., 1999) usando o TrackVis (http://trackvis.org) (Irimia et al., 2012). A estimativa final da conectividade da substância branca entre cada uma das regiões cerebrais foi determinada com base no número de tratos de fibras que se cruzam com cada região, normalizadas pelo número total de tratos de fibra em todo o cérebro. Esta informação foi então usada para posterior classificação.

2.5. Quadrados mínimos parciais esparsos - discrimina a análise (sPLS-DA)

A fim de determinar se os marcadores cerebrais podem ser usados ​​para prever o alto IMC (sobrepeso versus peso normal), empregamos sPLS-DA. O sPLS-DA é uma forma de regressão de PLS esparsa, mas a variável de resposta é categórica, indicando associação de grupo (Lê Cao, 2008a; Lê Cao e outros, 2009b, 2011). O sPLS-DA demonstrou ser particularmente eficaz com um grande número de preditores, pequeno tamanho amostral e alta co-linearidade entre os preditores (Lê Cao, 2008a; Lê Cao e outros, 2009b, 2011). O sPLS maximiza a covariância da amostra entre as medidas do cérebro e um contraste de diferença de grupo. O sPLS executa simultaneamente seleção e classificação de variáveis ​​usando penalização de laço (Lê Cao e outros, 2009a). O sPLS-DA opera usando uma estrutura supervisionada, formando combinações lineares dos preditores com base na associação de classe. O sPLS-DA reduz a dimensionalidade dos dados encontrando um conjunto de componentes ortogonais, cada um compreendido por um conjunto selecionado de características ou variáveis. Os componentes são chamados de assinaturas cerebrais. Cada variável que compreende uma assinatura cerebral tem um “carregamento” associado, que é uma medida da importância relativa das variáveis ​​para a discriminação nos dois grupos (Lê Cao e outros, 2008b). Além disso, os escores de Importância Variável em Projeção (VIP) foram calculados para estimar a importância de cada variável utilizada no modelo PLS. A pontuação VIP é uma soma ponderada das cargas, que leva em consideração a variância explicada de cada assinatura. A média das pontuações VIP quadradas é igual a 1. Preditores com coeficientes VIP maiores que um são considerados particularmente importantes para a classificação (Lê Cao e outros, 2008b).

2.5.1. Desenvolvimento do modelo preditivo

O número de assinaturas cerebrais para cada análise foi fixado em dois (Lê Cao e outros, 2008b). UMA análise de estabilidade foi utilizado para determinar o número ideal de regiões cerebrais para cada assinatura cerebral (Lê Cao e outros, 2011). Primeiro, o sPLS-DA é aplicado em um intervalo de variáveis, 5 – 200, a ser selecionado para cada uma das duas assinaturas cerebrais. Para cada especificação do número de variáveis ​​a serem selecionadas, a 10 vezes a validação cruzada repetida vezes 100 é realizada. Este procedimento de validação cruzada divide os dados de treinamento em dobras 10 ou subamostras de dados (n = 12 conjuntos de teste). Uma única subamostra é separada como dados de teste e as subamostras restantes são usadas para treinar o modelo. A estabilidade das variáveis ​​é determinada calculando o número de vezes que uma variável específica é selecionada em todas as execuções de validação cruzada. Apenas variáveis ​​cerebrais com estabilidade superior a 80% foram utilizadas para desenvolver o modelo final.

2.6. análise estatística

2.6.1. Quadrados mínimos parciais esparsos - discrimina a análise (sPLS-DA)

O sPLS-DA foi realizado usando o pacote R mixOmics (http://www.R-project.org). Examinamos o poder preditivo da morfometria cerebral e da conectividade anatômica do DTI separadamente. Além da morfometria cerebral regional ou conectividade anatômica regional, idade e GMV total foram incluídos como possíveis preditores. Para os dados morfológicos obtidos, as medidas de GMV, SA, CT e MC foram inseridas no modelo. Para dados de conectividade anatômica DTI obtidos, as matrizes específicas de assunto indexando a densidade de fibra relativa entre as regiões 165 foram transformadas em matrizes dimensionais 1 contendo conectividades exclusivas 13,530 (triângulo superior da matriz inicial). Essas matrizes foram então concatenadas entre os sujeitos e inseridas no sPLS-DA. Como uma etapa inicial de redução de dados, os preditores de variância próximos a zero foram eliminados e isso resultou em conexões restantes do 369. As assinaturas cerebrais foram resumidas usando cargas variáveis ​​nas dimensões individuais e coeficientes VIP. Também usamos displays gráficos para ilustrar as habilidades discriminativas dos algoritmos (Lê Cao e outros, 2011). A capacidade preditiva dos modelos finais foi avaliada usando uma validação cruzada. Também calculamos as medidas de classificação binária: sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo (VPP) e valor preditivo negativo (VPN). Aqui, a sensibilidade indexa a capacidade do algoritmo de classificação de identificar corretamente indivíduos com sobrepeso. A especificidade reflete a capacidade do algoritmo de classificação de identificar corretamente os indivíduos com peso normal. O VPP reflete a proporção da amostra que mostra a assinatura específica do cérebro com excesso de peso a partir do algoritmo de classificação e que está realmente acima do peso (verdadeiro positivo). Por outro lado, o NPV é a probabilidade de que, se o resultado do teste for negativo, ou seja, o participante não tenha a assinatura cerebral específica do excesso de peso (verdadeiro negativo).

2.6.2. Características da amostra

As análises estatísticas foram realizadas no software Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) (versão 19). As diferenças entre os grupos nos escores de medidas comportamentais foram avaliadas aplicando a análise de variância (ANOVA). A significância foi considerada em p <05 não corrigido.

3.0. Resultados

3.1. Características da amostra

Amostra total (N = 120) incluiu 63 indivíduos com sobrepeso (mulheres = 32, homens = 31), idade média = 28.77 anos, DP = 9.76 e 57 indivíduos com peso normal (mulheres = 32, homens = 25), idade média = 27.13 anos, DP = 9.62. Embora o grupo com excesso de peso tendesse a ter níveis mais elevados de ansiedade e depressão, não houve diferenças significativas entre os grupos (F = 642, p = 425; F = 001, p = 980). As características clínicas da amostra são resumidas em tabela 1.

tabela 1 

Características da amostra.

3.2. Análises multivariadas de padrões usando sPLS-DA

3.2.1. Classificação baseada na conectividade anatômica (substância branca)

Nós examinamos se a conectividade anatômica do cérebro pode ser usada para discriminar indivíduos com sobrepeso de indivíduos com peso normal. FIG. 3A retrata os indivíduos da amostra representados em relação às duas assinaturas cerebrais e descreve as habilidades discriminativas do classificador da substância branca. Medidas de classificação binária foram calculadas e indicaram uma sensibilidade de 97%, especificidade de 87%, PPV de 88% e NPV de 96%. tabela 2 contém a lista das conexões estáveis ​​de substância branca compreendendo cada assinatura cerebral discriminatória junto com cargas variáveis ​​e coeficientes VIP.

FIG. 3 

A. Classificador baseado na densidade de fibra (substância branca). B. Classificador baseado na morfologia da massa cinzenta. R: Descreve as habilidades discriminativas do classificador de densidade de fibra (substância branca). B: Descreve as habilidades discriminativas do classificador de substância cinzenta. ...
tabela 2 

Lista de conexões anatômicas compreendendo cada assinatura cerebral discriminativa.

3.2.2. Conectividade anatômica baseada em assinatura cerebral 1

A primeira assinatura cerebral é responsável por 63% da variação. Como indicado pelos coeficientes VIP, as variáveis ​​na solução que explica a maior variância incluíam conexões 1 entre regiões da rede de recompensa (putamen, pallidum, tronco cerebral [incluindo regiões mesencéfalo como VTA e substantia nigra]) com regiões do executivo áreas de controle (precuneus que é parte do córtex parietal posterior), saliência (ínsula anterior), excitação emocional (córtex pré-frontal ventromedial) e somatossensorial (giro pós-central); 2) regiões da rede de excitação emocional (córtex midcingulate anterior, córtex pré-frontal ventromedial) com regiões das redes de saliência (ínsula anterior) e somatossensorial (lóbulo paracentral incluindo córtex motor suplementar); e 3) tálamo com o giro occipital médio e tálamo com uma região de rede de controle executivo (córtex pré-frontal lateral dorsal).

Comparado ao grupo de peso normal, o grupo com sobrepeso mostrou maior conectividade de regiões da rede de recompensa (putamen, pallidum, tronco cerebral) para a rede de controle executivo (córtex parietal posterior) e de putamen para uma parte inibitória da rede de excitação emocional ( córtex pré-frontal ventromedial) e às regiões da rede somatossensorial (giro pós-central e ínsula posterior). Baixa conectividade foi observada no grupo de sobrepeso em regiões da rede de excitação emocional (córtex pré-frontal ventromedial) à rede de saliência (ínsula anterior), mas maior conectividade no grupo de sobrepeso de regiões da rede de excitação emocional (córtex pré-frontal ventromedial) ao rede somatossensorial (ínsula posterior). Baixa conectividade também foi observada no grupo com sobrepeso nas conexões do somatossensorial (lobo paracentral) para o córtex midcingulate anterior, mas maior conectividade do lóbulo paracentral para o sulco subparietal (parte da rede somatossensorial). Observando as conexões talâmicas, observou-se menor conectividade do tálamo ao córtex pré-frontal lateral dorsal (rede de controle executivo) e ao giro occipital médio em indivíduos com excesso de peso em comparação com indivíduos com peso normal.

3.2.3. Conectividade anatômica baseada em assinatura cerebral 2

A segunda assinatura anatômica do cérebro identificada foi responsável por um 12% adicional da variação nos dados. As variáveis ​​que mais contribuíram para a discriminação do grupo, como indicado pelo coeficiente VIP, incluíram conexões em regiões da recompensa (putamen, sulcos orbitais que fazem parte do giro frontal orbital e tronco cerebral) e excitação emocional (gyrus rectus que é o medial parte do córtex pré-frontal ventromedial).

Em indivíduos com sobrepeso em comparação com indivíduos com peso normal, foi observada maior conectividade entre as regiões da rede de recompensa (tronco cerebral e putâmen) para o controle executivo (córtex pré-frontal dorsal lateral) e inibitória da excitação emocional (córtex pré-frontal ventromedial). No entanto, a conectividade entre o occipital o giro frontal orbital (rede de recompensa) foi menor em indivíduos com sobrepeso em comparação com indivíduos com peso normal.

3.2.4. Classificação morfométrica baseada na substância cinzenta

Examinamos se a morfometria do cérebro (volume de substância cinzenta, área de superfície, espessura cortical e curvatura média) poderia ser usada para discriminar indivíduos com sobrepeso de indivíduos com peso normal. FIG. 3B representa os indivíduos da amostra representados em relação às duas assinaturas cerebrais e descreve as habilidades discriminativas do classificador morfométrico. Medidas de classificação binária foram calculadas e indicaram uma sensibilidade de 69%, especificidade de 63%, PPV de 66% e NPV de 66%. tabela 3 contém a lista de medidas morfométricas que compreendem cada discriminação, juntamente com cargas variáveis ​​e coeficientes de VIP.

tabela 3 

Morfometria regional compreendendo cada assinatura cerebral.

3.2.5. Assinatura cerebral baseada em morfologia 1

A primeira assinatura cerebral explicou 23% da variabilidade nos dados do fenótipo morfométrico. Como visto pelos coeficientes VIP, as variáveis ​​que mais contribuíram para a assinatura incluíram regiões da recompensa (sub-regiões do giro frontal orbital), saliência (ínsula anterior), controle executivo (córtex pré-frontal lateral dorsal), excitação emocional (córtex pré-frontal ventromedial). ) e somatossensorial (sulco pré-central, giro supramarginal, sulco subcentral, sulco frontal superior). Altas coeficientes VIP também foram observados para o giro frontal superior e sulco, giro temporal superior, giros frontopolo transverso e giro temporal transverso anterior. Regiões das redes de recompensa, saliência, controle executivo e excitação emocional foram associadas diminuir valores em indivíduos com excesso de peso em comparação com indivíduos com peso normal. Além disso, indivíduos com sobrepeso em comparação com indivíduos com peso normal maior valores em regiões da rede somatossensorial. A morfometria das regiões frontal e temporal (giro temporal superior e giro temporal transverso anterior) também foi associada diminuir valores em indivíduos com excesso de peso em comparação com indivíduos com peso normal.

3.2.6. Assinatura cerebral baseada em morfologia 2

A segunda assinatura morfológica do cérebro explicou 32% da variância. As variáveis ​​com os coeficientes VIP mais altos foram semelhantes aos coeficientes VIP observados na assinatura cerebral 1, que incluíram regiões da recompensa (caudado), saliência (ínsula anterior), controle executivo (partes do córtex parietal posterior), excitação emocional (parahipocampal giro, córtex cingulado anterior subgenual e córtex cingulado anterior) e somatossensorial (ínsula posterior e lóbulo paracentral). No entanto, a assinatura cerebral 2 em comparação com a assinatura cerebral 1 tinha apenas uma conexão da rede de recompensas e mais conexões de regiões das redes de saliência e excitação emocional.

Em indivíduos com excesso de peso em comparação com indivíduos com peso normal, diminuir valores de morfometria nas redes de recompensa, saliência, controle executivo e excitação emocional, mas superior valores na rede somatossensorial foram indicados.

4.0. Discussão

O objetivo deste estudo foi determinar se os padrões morfológicos e anatômicos da conectividade cerebral (com base na densidade de fibras entre regiões cerebrais específicas) podem discriminar indivíduos com sobrepeso de indivíduos com peso normal. As principais descobertas são: 1. A conectividade anatômica (densidade relativa dos tratos da substância branca entre regiões) foi capaz de discriminar entre indivíduos com diferentes IMCs com alta sensibilidade (97%) e especificidade (87%). 2. Em contraste, as alterações morfológicas na substância cinzenta tinham uma precisão de classificação inferior à ideal. 3. Muitas das regiões do cérebro que compreendem as assinaturas cerebrais discriminatórias pertenciam às redes de recompensa ampliada, saliência, executivo central e excitação emocional, sugerindo que as deficiências funcionais observadas eram devidas à organização anormal entre essas redes.

4.1. Assinaturas cerebrais baseadas na conectividade anatômica associadas ao IMC

Neste estudo, um algoritmo de classificação que consiste em duas assinaturas cerebrais que refletem padrões distintos de conectividade regional mostrou uma capacidade marcada de discriminar entre indivíduos com sobrepeso e indivíduos com peso normal. A maioria dos estudos de DTI em indivíduos com IMC elevadoShott et al., 2014; Stanek et al., 2011; Xu et al., 2013; Yau et al., 2010, 2014) concentraram-se em examinar as diferenças nas características de difusão da substância branca, incluindo anisotropia fracionada e difusividade média (que mede a integridade dos tratos da substância branca) ou coeficientes de difusão aparente (que medem a difusão de água nos trilhos e reflete o dano celular). Todas essas medidas podem fornecer informações sobre mudanças localizadas na microestrutura da substância branca. No presente estudo, focamos nas medidas de DTI da densidade do trato de fibras como uma medida de estimativa da conectividade relativa entre regiões e redes cerebrais. Assim, enquanto outros estudos têm mudanças localizadas dentro da microestrutura da substância branca, eles não identificaram as implicações dessas mudanças em termos de conectividade.

4.1.1. Conectividade anatômica baseada em assinatura cerebral 1

A primeira assinatura cerebral era composta em grande parte por conexões dentro e entre recompensa, saliência, controle executivo, excitação emocional e redes sensoriais. Havia também conexões talâmicas com regiões da rede de controle executivo e com a região occipital. Correspondente ao nosso achado de conexões diminuídas do córtex pré-frontal ventromedial para a ínsula anterior observada no grupo com excesso de peso comparado ao grupo com peso normal, reduziu a integridade dos tratos da substância branca (anisotropia fracional reduzida) na cápsula externa (que contém fibras que conectam áreas corticais para outras áreas corticais através de fibras de associação curtas) foram relatados em obesos em comparação com os controles (Shott et al., 2014). Além disso, em obesos comparados aos controles, o coeficiente de difusão aparente (difusão de água refletindo dano celular) foi maior no estrato sagital (que é conhecido por transmitir informações das regiões parietal, occipital, cingular e temporal para o tálamo) e pode ser consistente com nossas observações de menor conectividade entre o tálamo direito e o giro occipital médio direito para indivíduos com sobrepeso em comparação com indivíduos com peso normal (Shott et al., 2014). Shott e colegas (Shott et al., 2014) também identificaram maiores coeficientes de difusão aparente (refletindo possível dano celular) no grupo de obesos na corona radiata, o que parece elogiar nossos achados de densidade de fibra relativa mais baixa entre estruturas profundas de matéria cinzenta (como o tálamo) e áreas corticais (dorsal córtex pré-frontal lateral) em indivíduos com excesso de peso em comparação com indivíduos com peso normal. A conectividade talâmica alterada pode interferir com o papel do tálamo em facilitar a retransmissão de informações sensoriais periféricas para o córtex (Jang et al., 2014).

Um estudo separado comparando obesos adolescentes não complicados a indivíduos com peso normal também encontrou redução da anisotropia fracionada em adolescentes obesos em regiões como cápsula externa, cápsula interna (que na maior parte carrega tratos corticospinais ascendentes e descendentes), bem como algumas fibras temporais e radiação óptica (Yau et al., 2014). Um estudo recente também observou a perda de conexões das fibras nervosas com o DTI entre o tronco cerebral e o hipotálamo em um indivíduo com um cavernoma do tronco encefálico que, após drenagem cirúrgica, teve um aumento dramático de peso, o que pode sugerir que essas fibras nervosas estejam envolvidas na regulação de ingestão de alimentos e peso (Purnell et al., 2014). No entanto, não identificamos diferenças de conectividade com o hipotálamo, o que pode ser em parte devido a limitações de parcelas com base nos atlas específicos usados ​​no estudo atual.

4.1.2. Conectividade anatômica baseada em assinatura cerebral 2

Uma segunda assinatura ortogonal era composta por apenas três conexões anatômicas dentro das redes de recompensa e ativação emocional. A identificação de conexões alteradas dentro das regiões que compõem a rede de recompensa e com as regiões nas redes com as quais ela interage no presente estudo não foi relatada anteriormente. No entanto, essas alterações podem ser antecipadas com base em estudos morfológicos recentes que observaram alterações da substância cinzenta dentro das regiões da rede de recompensa estendida (Kenny, 2011; Kurth et al., 2013; Raji et al., 2010; Volkow et al., 2008). Juntos, nossos resultados parecem mostrar alterações generalizadas na conectividade da substância branca para regiões que compõem a rede de recompensas e suas redes associadas.

Enquanto outros estudos encontraram redução da integridade das fibras, medida pela redução da anisotropia fracionada em regiões do corpo caloso e fórnix (que são parte do cíngulo e levam informações do hipocampo para o hipotálamo) com o aumento do IMC (Stanek et al., 2011; Xu et al., 2013); O presente estudo não identificou alterações significativas na conectividade inter-hemisférica nas duas assinaturas cerebrais de conectividade anatômica. A exceção foi que havia uma conexão entre o lóbulo paracentral esquerdo e o sulco subparomedal direito na assinatura cerebral 1, e uma conexão entre o putâmen direito e o giro reto esquerdo na assinatura cerebral 2. Nossa hipótese é que o efeito observado nesses estudos anteriores pode ser devido à degradação da matéria branca sistêmica, em vez de mudanças nas conexões entre regiões cerebrais específicas, semelhantes às mudanças que ocorrem durante o envelhecimento normal (Sullivan et al., 2010). Enquanto os autores desses estudos prévios especulam que as diferenças na anisotropia fracionada na cápsula externa de indivíduos com IMC alto podem estar correlacionadas com as conexões do hipocampo e da amígdala, não observamos mudanças significativas na conectividade dentro dessas estruturas. Uma análise mais detalhada e parcelação mais fina dessas regiões do cérebro são necessárias para confirmar essas observações.

4.2. Assinaturas cerebrais morfométricas de substância cinzenta associadas ao IMC

A análise morfométrica da substância cinzenta, utilizando dois perfis distintos, foi capaz de identificar corretamente o excesso de peso em indivíduos com peso normal, com sensibilidade de 69% e especificidade de 63%. Esses achados são consistentes com relatos anteriores de reduções globais e regionais no volume de substância cinzenta em regiões específicas do cérebro dentro da rede de recompensas e redes associadas (Debette e outros, 2010; Kenny, 2011; Kurth et al., 2013; Pannacciulli et al., 2006; Raji et al., 2010). Em contraste com a classificação baseada em DTI, esses achados sugerem uma capacidade moderada de discriminar entre os dois grupos de IMC.

4.2.1. Assinatura cerebral baseada em morfologia 1

Em nosso estudo, a primeira assinatura cerebral exibiu valores mais baixos de várias medidas morfométricas (incluindo sub-regiões do giro frontal orbital, ínsula anterior) nas regiões das redes de recompensa, saliência e controle executivo no grupo com sobrepeso em comparação ao grupo com peso normal. Adicionalmente valores morfométricos mais baixos foram observados para as regiões inibitórias (córtex pré-frontal dorsal lateral e ventromedial) relacionadas à rede de excitação emocional, mas morfometria mais alta para rede somatossensorial (sulco pré-central, giro supramarginal, sulco subcentral e sulco frontal superior) incluindo o temporal em indivíduos com excesso de peso em comparação com indivíduos com peso normal. Neste estudo, encontramos reduções significativas nas medidas morfológicas (volume de substância cinzenta e espessura cortical) do giro frontal orbital. O giro frontal orbital é uma região importante dentro da rede de recompensas que desempenha um papel no processamento de avaliações e na orientação de comportamentos futuros e decisões baseadas na codificação da antecipação relacionada à recompensa (Kahnt et al., 2010). Um estudo recente analisando a estrutura das cinzas e da substância branca descobriu que os indivíduos obesos tinham valores reduzidos para várias regiões dentro da rede de recompensa, incluindo o giro frontal orbital (Shott et al., 2014).

4.2.2. Assinatura cerebral baseada em morfologia 2

Em comparação com a assinatura cerebral 1, as medidas morfológicas observadas em regiões das redes de saliência e excitação emocional explicaram a maior parte da variância, enquanto as regiões da rede de recompensa não foram influentes. Medidas reduzidas de massa cinzenta foram observadas em regiões da saliência, controle executivo e rede de excitação emocional. Essas regiões (ínsula anterior, córtex parietal posterior, giro para-hipocampal, sub-regiões do córtex cingulado anterior) são freqüentemente associadas ao aumento da atividade cerebral evocada durante a exposição a estímulos alimentares (Brooks et al., 2013; Greenberg et al., 2006; Rothemund e outros, 2007; Shott et al., 2014; Stoeckel e outros, 2008) e grau de saliência pessoal dos estímulos (Critchley e outros, 2011; Seeley e outros, 2007a). No presente estudo, também foram observadas reduções da massa cinzenta em regiões chave da rede somatossensorial (ínsula posterior, lóbulo paracentral). Embora o papel exato dessa rede no sobrepeso e na obesidade não seja conhecido, demonstrou estar envolvido na conscientização das sensações corporais, e um estudo recente sugeriu que a atividade elevada da rede somatossensorial em resposta a estímulos alimentares em indivíduos obesos poderia levar a comer demais (Stice et al., 2011). Este estudo focou especificamente em medidas morfológicas e conexões anatômicas entre regiões do cérebro na rede de recompensa estendida e rede somatossensorial, e sugere que essas métricas estruturais do cérebro podem influenciar o processamento neural associado aos resultados de estudos funcionais encontrados na literatura. Correlações com fatores comportamentais e ambientais também oferecem uma visão mais aprofundada sobre a relação entre os achados estruturais e funcionais, que terão que ser testados em estudos futuros.

4.3. O uso de análise multivariada de padrões usando sPLS-DA para discriminar entre indivíduos com sobrepeso e peso normal

As descobertas sobre as mudanças na densidade das fibras relacionadas ao IMC entre diferentes redes cerebrais dentro da rede de recompensa estendida sustentam a hipótese de que o aumento do IMC resulta em conectividade anatômica interrompida entre regiões específicas do cérebro. Essas alterações anatômicas podem implicar comunicação ineficaz ou ineficiente entre regiões-chave da rede de recompensas e redes relacionadas. Semelhante a vários relatórios recentes que encontraram mudanças relacionadas ao excesso de peso e à obesidade no volume de substância cinzenta (Debette e outros, 2010; Kurth et al., 2013; Pannacciulli et al., 2006; Raji et al., 2010), também conseguimos encontrar diferenças morfológicas semelhantes no excesso de peso em comparação com indivíduos com peso normal. No presente estudo, estendemos essas observações para investigar a associação entre o estado de excesso de peso e a conectividade anatômica do cérebro, e aplicamos sPLS-DA aos dados morfométricos cerebrais para discriminar entre indivíduos com sobrepeso e peso normal. Um estudo transversal recente usando regressão logística binária sugere que a combinação de alterações estruturais no giro frontal orbital lateral, medido pelo volume de substância cinzenta, e os níveis sanguíneos de um marcador inflamatório (fibrinogênio) foi capaz de predizer a obesidade em um pequeno amostra de indivíduos com peso normal 19 e indivíduos com excesso de peso / obesidade 44; com alta sensibilidade (95.5%), mas baixa especificidade (31.6%) (Cazettes e outros, 2011). Nosso estudo difere deste relatório em vários aspectos, incluindo maior tamanho da amostra; o uso de uma abordagem de validação cruzada para evitar uma solução específica da amostra, exclusão de indivíduos com hipertensão / diabetes mellitus para remover um possível fator de confusão e inclusão do volume da massa cinzenta e densidade do trato da fibra para prever o status de excesso de peso.

4.4. Limitações

Embora tenhamos encontrado diferenças significativas entre os indivíduos com peso normal e sobrepeso na densidade das fibras, não podemos extrapolar esses achados anatômicos para diferenças na conectividade funcional (estado de repouso). Tais descobertas de conectividade funcional ofereceriam a capacidade de detectar diferenças na sincronização da atividade cerebral em áreas que não estão diretamente conectadas por tratos de substância branca. Embora nós tenhamos replicado achados previamente relatados sobre conectividade anatômica e diferenças morfológicas entre sobrepeso / obesos e IMC normal (Kurth et al., 2013; Raji et al., 2010), não observamos alterações em importantes regiões subcorticais hipotálamo, amígdala e hipocampo. É possível que essa falha possa ter sido devido aos limites dos algoritmos de parcela automática utilizados neste estudo ou devido às análises limitadas a indivíduos com excesso de peso versus indivíduos obesos. Estudos futuros necessitariam de amostras maiores para comparar indivíduos obesos, com sobrepeso e peso normal, e para poder realizar análises de subgrupos baseadas em sexo e raça. Devido à nossa amostra relativamente pequena, empregamos um rigoroso procedimento interno de validação, no entanto, ainda é necessário testar a precisão preditiva desse classificador em um conjunto de dados independente (Bray et al., 2009). Estudos futuros devem abordar a associação dessas diferenças de neuroimagem com comportamentos alimentares específicos, preferências alimentares e informações sobre dieta, a fim de interpretar o contexto e a importância desses achados. Como a obesidade e o excesso de peso estão frequentemente associados a comorbidades como hipertensão, diabetes e síndrome metabólica, futuras análises devem investigar os efeitos de moderação e correlação desses fatores no algoritmo de classificação.

4.5. Sumário e conclusões

Em resumo, nossos resultados apoiam a hipótese de que o excesso de peso está associado à conectividade alterada (na forma de densidade de fibras) entre regiões específicas do cérebro, o que pode implicar comunicação ineficiente ou ineficiente entre essas regiões. Em particular, a conectividade reduzida de regiões cerebrais inibitivas pré-frontais com o circuito de recompensa é consistente com a predominância de mecanismos hedônicos na regulação da ingestão de alimentos (Gunstad et al., 2006, 2007, 2008, 2010). Os mecanismos subjacentes a essas mudanças estruturais são pouco compreendidos, mas podem envolver processos neuroinflamatórios e neuroplásticos (Cazettes e outros, 2011) relacionada ao estado inflamatório de baixo grau relatado em indivíduos com sobrepeso e obesos (Cazettes e outros, 2011; Cox et al., 2014; Das, 2010; Gregor e Hotamisligil, 2011; Griffin, 2006). Abordagens conduzidas por dados para identificar alterações de substância branca e cinza no sobrepeso / obesidade são ferramentas promissoras para identificar os correlatos centrais do aumento do IMC e ter o potencial de identificar biomarcadores neurobiológicos para esse transtorno.

Contribuições do autor

Arpana Gupta: Estudo do conceito e desenho, análise e interpretação dos dados, redação e revisão do manuscrito.

Emeran Mayer: Estudo de conceito e design, revisão crítica do manuscrito, aprovação da versão final do manuscrito, financiamento.

Claudia San Miguel: Elaboração e revisão crítica do manuscrito, interpretação dos dados.

John Van Horn: Geração de dados, análise de dados.

Connor Fling: Análise de dados.

Aubrey Love: Análise de dados.

Davis Woodworth: Análise de dados.

Benjamin Ellingson: Revisão do manuscrito.

Kirsten Tillisch: Revisão crítica do manuscrito, financiamento.

Jennifer Labus: Estudo de conceito e design, análise e interpretação de dados, redação e revisão do manuscrito, aprovação da versão final do manuscrito, financiamento.

Conflitos de interesse

Não há conflitos de interesse.

Fonte de financiamento

Esta pesquisa foi financiada em parte por doações dos Institutos Nacionais de Saúde: R01 DK048351 (EAM), P50DK64539 (EAM), R01 AT007137 (KT), P30 DK041301, K08 DK071626 (JSL) e R03 DK084169 (JSL). Os exames-piloto foram fornecidos pelo Ahmanson-Lovelace Brain Mapping Center, UCLA.

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