Condicionamento pavloviano e estudos de sensibilização cruzada levantam desafios para a hipótese de que comer demais é um comportamento aditivo (2014)

Psiquiatria Transl. abril de 2014; 4(4): e387. faça:  10.1038 / tp.2014.28

Senhor Harb1,2 e OFX Almeida1,*

Sumário

Níveis elevados de glicocorticóides e rastreamento de sinais (ST) no condicionamento pavloviano são potenciais biomarcadores de comportamentos compulsivos, como o vício. Como comer demais às vezes é visto como uma forma de comportamento viciante, levantamos a hipótese de que os rastreadores de sinais pavlovianos murinos teriam uma maior propensão a comer demais e desenvolver obesidade. Utilizando uma recompensa alimentar no paradigma de condicionamento clássico, mostramos que o comportamento ST é uma resposta condicionada robusta, mas não um preditor de trajetórias alimentares e de crescimento em camundongos, desafiando assim a visão de que o desenvolvimento da obesidade e da dependência de drogas depende de mecanismos idênticos. Esta interpretação foi apoiada por experiências que mostraram que ratos com excesso de peso não apresentam sensibilização cruzada a uma droga viciante (morfina) e, inversamente, que animais sensibilizados com excesso de peso não consomem excessivamente um alimento altamente gratificante. Embora os efeitos recompensadores/motivacionais dos alimentos e das drogas de abuso sejam mediados por mecanismos neuroquímicos semelhantes, a obesidade e a dependência de drogas representam um somatório de outras vias disfuncionais de entrada e saída que levam ao surgimento de dois distúrbios distintos, cada um dos quais mereceria uma atenção especial. abordagem farmacoterapêutica específica.

Introdução

O sobrepeso e a obesidade podem ser antecedentes diretos ou indiretos de distúrbios neuropsiquiátricos como depressão, ansiedade, acidente vascular cerebral e demência;1,2 por outro lado, condições psiquiátricas e/ou certos medicamentos psicotrópicos podem levar ao excesso de peso.3 A aprendizagem associativa tem um papel importante no comportamento alimentar e é particularmente importante no contexto da atual epidemia de obesidade devido ao impacto da pressão dos pares e da publicidade na formação de hábitos alimentares.4 O condicionamento pavloviano (clássico) é uma forma simples de aprendizagem apetitiva em que os indivíduos desenvolvem respostas condicionadas (CRs) a sinais externos; com o tempo, o cérebro atribui implicitamente alta valência motivacional a estímulos que antes não tinham valor. Embora seja uma forma de aprendizagem evolutivamente conservada que facilita a adaptação, o condicionamento pode sustentar comportamentos desadaptativos, incluindo alimentação excessiva e obesidade.5,6 Dicas aprendidas podem resultar em comer demais, ignorando os sinais de saciedade7, 8, 9, 10 através da ativação de circuitos cerebrais envolvidos no processamento sensorial e na antecipação de recompensas, bem como de centros emocionais envolvidos na memória e na formação de hábitos.11

Existem três tipos de CRs: rastreamento de sinais (ST), rastreamento de metas (GT) e rastreamento intermediário (IT, alternando entre o local de entrega da recompensa (estímulo incondicionado (US)) e o estímulo condicionado (CS+)). Em contraste com o GT, os sujeitos ST fazem mais abordagens ao CS+ do que ao US; acredita-se que seu comportamento 'reativo aos estímulos' resulte da atribuição de 'saliência de incentivo a sinais de recompensa, transformando estímulos condicionais preditivos em estímulos de incentivo com propriedades motivacionais poderosas'.12 Pesquisas em animais sugerem que a TS reflete deficiências na inibição comportamental e na vulnerabilidade a drogas e substâncias de abuso.13, 14, 15

Comer em excesso além da necessidade fisiológica tem sido comparado a outros comportamentos compulsivos (viciantes), em particular porque a antecipação e o consumo de alimentos aumentam a liberação de dopamina e a ativação do receptor de dopamina no cérebro corticolímbico,16,17 assemelhando-se ao perfil neuroquímico de indivíduos com preferência por drogas de abuso.18 Esta sobreposição desencadeou um debate aceso sobre se a alimentação excessiva e a obesidade representam um comportamento viciante;19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 um princípio central da “hipótese da dependência alimentar” baseia-se no facto de os circuitos dopaminérgicos, envolvidos na motivação e na recompensa, serem activados em estados de obesidade e dependência de drogas.21 Outro apoio para a “hipótese do vício da obesidade” derivou de estudos nos quais a ingestão excessiva de açúcar por ratos foi interpretada como “vício em açúcar”.19,25 Por outro lado, as fraquezas dos paradigmas experimentais utilizados e as limitações de extrapolar os resultados em roedores para humanos foram discutidas numa revisão instrutiva.22 O presente estudo abordou a questão de uma perspectiva diferente, utilizando o paradigma do condicionamento pavloviano. Nossos resultados mostram que o comportamento do TS não está associado ao maior consumo de alimentos altamente gratificantes e que não há sensibilização cruzada entre os alimentos e a droga psicoativa altamente viciante (morfina).

Materiais e Métodos

Animais

Os experimentos obedeceram às diretrizes éticas locais e nacionais, incluindo os preceitos da Diretiva da União Europeia 2010/63/UE. Foram utilizados camundongos C57BL6 machos (Charles River, Sulzfeld, Alemanha), com idade entre 3 e 4 meses; os ratos foram alojados em pares sob condições laboratoriais padrão. Todas as dietas eram de Charles River. Testes comportamentais foram realizados durante a fase de atividade dos animais após 1 semana de habituação (sala, experimentador, cronograma de restrição calórica para induzir perda de 10 a 15% do peso corporal original); salvo indicação em contrário, o esquema de restrição calórica foi aplicado durante todo o período; ratos tinham ad libitum acesso à água. Em alguns experimentos, graus variáveis ​​de excesso de peso foram induzidos pela manutenção de camundongos com ração padrão de laboratório (normal) e dieta com baixo teor de gordura (LFD, # D12450B; 16.1 J g-1, 10% de gordura, 70% de carboidratos) ou uma dieta rica em gordura (HFD, D12451, 19.8 J g-1, 45% de gordura, 35% de carboidratos). A obesidade induzida pela dieta foi induzida ao longo de 3 meses pela manutenção dos animais em DH.

Condicionamento Pavloviano

A autoshaping foi realizada em câmaras touchscreen automatizadas, conforme descrito anteriormente.27 O estímulo condicionado (EC) foi um 10 s flash de luz branca no lado esquerdo (50% dos animais) ou direito (50% dos animais) da tela. Imediatamente após a compensação do estímulo, uma recompensa alimentar líquida (15 μl de leite condensado diluído (14% de açúcar), creme de leite desnatado (5% de gordura, 8.7 kJ g-1) ou creme com alto teor de gordura (32% de gordura, 13 kJ g-1)) foi entregue na revista de alimentação.

Durante a aquisição da tarefa, os ratos foram treinados para associar o estímulo luminoso (CS+) à entrega da recompensa. Durante cada sessão (uma por dia), foram feitas apresentações de 15 CS+ e 15 CS− em ordem aleatória (máximo de duas apresentações consecutivas do mesmo estímulo, cronograma VI de 10–40 s entre cada estímulo). Os animais que atingiram o critério (70% de respostas/sessão de abordagem correta (CS+) em pelo menos 3 dias consecutivos) foram designados como ST. A retenção foi testada 2 semanas após a fase de aquisição (todas as condições de teste como durante a fase de aquisição) em animais saciados (3 dias consecutivos de alimentação ad libitum). A extinção dos CRs começou 1 dia após a conclusão dos testes de retenção. Todos os parâmetros de teste foram como antes, exceto que as abordagens ao CS + não foram recompensadas, e as sessões de treinamento foram conduzidas até que os ratos fizessem um número igual de abordagens CS + (15) e CS- (15) durante pelo menos duas sessões consecutivas. Em cada sessão, foram registrados (i) número de abordagens CS+ e CS−, (ii) latência média para abordar CS+ e CS−, (iii) latência média para coletar recompensa alimentar após respostas corretas e (iv) tempo de conclusão da sessão.

Teste de estado motivacional

Este teste (independente das estratégias de aprendizagem) foi realizado durante 2 dias nas câmaras touchscreen (recompensa: 15 μl de leite contendo 14% de açúcar). A latência para recuperar todas as recompensas e o número de entradas na bandeja de comida foram monitorados em cada sessão (15 ciclos de recompensa, entregues com um VI de 10–40 s).

Testes de emotividade

Todos os testes foram realizados durante a fase diária de atividade (luzes apagadas na sala de alojamento dos animais). O teste de campo aberto (OF) foi utilizado para medir a atividade locomotora e o comportamento exploratório, 4 semanas após a automodelagem; os animais foram alojados como antes, com comida e água disponíveis ad libitum. A arena OF foi feita de Plexiglass (base branca: 30 × 30 cm; paredes cinza escuro: 30 cm de altura). O teste foi realizado em uma sala escura, mas a arena foi iluminada uniformemente com luz branca (100 Luxo). A atividade dos camundongos foi registrada usando uma câmera de vídeo e os resultados foram posteriormente analisados ​​usando o software ANY-maze (Stoelting, Wood Dale, IL, EUA). Os ratos foram testados no aparelho por 5 min, e a distância total percorrida e o tempo gasto no centro foram calculados para cada rato.

Os ratos foram subsequentemente habituados ao aparelho OF durante mais 2 dias antes de serem submetidos a um novo teste de objeto para examinar a reatividade à novidade. O novo objeto era um pequeno brinquedo de plástico colocado no centro do OF; o rastreamento de vídeo com o software ANY-maze foi usado para medir os tempos de interação com esse objeto desconhecido.

O comportamento de enfrentamento do estresse foi analisado em uma versão de uma sessão do teste de natação forçada (FST), monitorando o tempo de flutuação versus o tempo de natação (maior tempo de flutuação indicou melhor estratégia de enfrentamento do estresse). O aparelho FST consistia em um cilindro de vidro acrílico (dimensões: altura × raio: 60 × 15 cm) cheio de água da torneira (25 °C); a água foi trocada entre cada tentativa. Os animais foram colocados no cilindro por um total de 6 min, mas o comportamento foi registrado durante os últimos 4 apenas minutos. O teste foi realizado em uma sala escura, mas o cilindro FST foi diretamente iluminado com luz branca (80–100 Luxo). Os tempos de flutuação e natação foram registrados por câmera de vídeo e os vídeos foram analisados ​​com o software ANY-maze. Os ratos imóveis, com movimentos apenas das patas traseiras para manter o equilíbrio, foram considerados flutuantes; o uso de movimentos da cauda para manter a cabeça acima da água foi pontuado como comportamento de natação.

Resposta neuroendócrina ao estresse

A reação dinâmica do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal a um estresse agudo (vórtex em 200 copo de vidro ml, 2 min) foi avaliada medindo a corticosterona no sangue (kit 125I-Corticosterone RIA, ICN Biochemicals, Costa Mesa, CA, EUA) em amostras da veia ventral da cauda coletadas em intervalos de até 120 min.

Sensibilização cruzada à morfina em camundongos de diferentes massas corporais

Camundongos mantidos com dieta padrão de laboratório LFD ou HFD foram submetidos a uma versão ligeiramente modificada de um protocolo de sensibilização cruzada publicado anteriormente28 esquematizado na Figura 5a.

Teste de consumo de sacarose

Os ratos que foram saciados com LFD ou HFD puderam escolher entre água e soluções para beber sacarose a 5%. O consumo de líquidos dos camundongos foi medido aos 3, 6 e 24 h depois disso; importante, a comida estava disponível ad libitum por toda parte, permitindo a avaliação do valor hedônico da solução de sacarose altamente gratificante, independentemente do estado de saciedade ou das necessidades energéticas do animal. Imediatamente depois disso, os animais ficaram privados de comida por 24 h e forneceu a escolha água-sacarose, permitindo a discriminação entre o consumo de sacarose por gosto hedônico versus necessidades energéticas.

A análise dos dados

A análise estatística foi realizada com o pacote estatístico Prism 5.0 (GraphPad, La Jolla, CA, EUA). Os dados foram primeiro submetidos à análise de variância de uma ou duas vias, seguida de comparações pós-teste corrigidas por Bonferroni. O nível de significância foi fixado em P

Consistentes

CRs divergentes não implicam diferenças na capacidade de aprendizagem

A aprendizagem associativa tem um papel importante na formação da alimentação e de outros comportamentos. Após o condicionamento, o cérebro atribui implicitamente alta valência motivacional a um estímulo anteriormente neutro. Aqui, camundongos machos com restrição calórica foram recompensados ​​com um alimento líquido (leite adoçado) no paradigma de condicionamento pavloviano, no qual a luz serviu como estímulo neutro. Com base em sua CR nos últimos 3 dias de condicionamento, os camundongos foram categorizados como STs (mínimo de 65% de abordagens para CS+), GT (menos de 20% de abordagens para CS+) ou IT (20-65% de abordagens para CS+) .

Nenhum dos ratos diferiu na capacidade de aprendizagem, conforme avaliado pelo tempo para completar as sessões (Figura 1a) ou latência de recuperação de recompensa (Figura 1b). Notavelmente, todos os animais necessitaram de tempos progressivamente mais curtos para completar a tarefa (F10,303= 26.5; P[menos que ou igual, inclinação]0.0001) (Figura 1a). A ausência de dificuldades de aprendizagem foi ainda confirmada pelos dados sobre o número relativo de abordagens (Figura Suplementar 1A) e número total de abordagens (Figura Suplementar 1B) em direção ao CS−, bem como a latência para se aproximar do CS− (Figura Suplementar 1C). Curiosamente, 42, 35 e 23% dos camundongos apresentaram segregação em comportamentos ST, GT e IT, respectivamente, (F2,303= 409.8; P<0.0001) (Figura 1c). Os animais ST e GT mostraram consistentemente diferenças significativas entre as sessões 3 e 11 (P[menos que ou igual, inclinação]0.001) e, embora o grupo ST tenha feito progressivamente mais abordagens CS+, o número de abordagens CS+ por animais GT diminuiu constantemente ao longo de sucessivas sessões de teste. Em contraste com os ratos ST e GT, os ratos IT alternaram entre CS+ e CS− com frequências semelhantes durante as sessões 3–11 (P[menos que ou igual, inclinação]0.001 versus grupos ST e GT) (Figura 1c). No geral, diferenças significativas também foram observadas no número total de abordagens CS+ (F10,303= 4.6; P[menos que ou igual, inclinação]0.0001) e todos os grupos diferiram entre si em termos de abordagens globais de CS+ ([F2,303= 51.2; P[menos que ou igual, inclinação]0.0001) (Figura Suplementar 1D). Por último, ST, GT e IT diferiram significativamente nas suas latências para se aproximarem do CS+ (F2,300= 138.61; P[menos que ou igual, inclinação]0.0001) (Figura 1d); notavelmente, em comparação com os animais ST, os animais GT apresentaram latências mais altas para se aproximar de CS+ (P<0.001) (Figura 1d).

Figura 1  

Aquisição de respostas condicionadas. Os ratos exibiram diferentes respostas condicionadas, rastreamento de sinais (ST, predominantemente aproximado do CS + n=13), rastreamento de metas (GT, abordado predominantemente nos EUA; n=11) e rastreamento intermediário (TI, alternado ...

A força do condicionamento foi demonstrada testando a retenção em um conjunto separado de animais ST. Como mostrado em Figura 1e, o número relativo de abordagens CS+ e CS− no primeiro dia de teste (sessão 1 no segundo painel à esquerda de Figura 1e) não diferiu significativamente do observado na última sessão (sessão 11 no painel esquerdo do Figura 1e); Mais importante ainda, entretanto, os camundongos ST se aproximaram mais do CS+ do que do CS− (F1,48= 167.1; P[menos que ou igual, inclinação]0.0001). Além disso, os mesmos padrões de retenção foram observados quando os animais foram testados quanto às suas abordagens de CS quando saciados (isto é, 3 dias de alimentação ad libitum); como mostrado em Figura 1e (terceiro painel a partir da esquerda), o número relativo de abordagens CS+ versus CS− foi significativamente diferente (F1,48= 223.1; P[menos que ou igual, inclinação]0.0001). Em seguida, perguntamos se a memória condicionada poderia ser extinta pela não entrega da recompensa. Como retratado em Figura 1e (painel da direita), os ratos ST continuaram a fazer mais abordagens CS+ do que CS− (F1,120= 276.8; P[menos que ou igual, inclinação]0.0001) durante todas as 10 sessões.

Resumidamente, este conjunto de experiências demonstra que os ratos adotam comportamentos ST, GT ou IT (CR) que, no entanto, não refletem diferenças na capacidade de aprendizagem. Além disso, o CR de camundongos ST para uma recompensa alimentar é retido de forma robusta, difícil de extinguir e persiste mesmo quando os animais estão saciados com comida.

As curvas de aprendizagem segregadas persistem independentemente do valor da recompensa

A aprendizagem é fortemente influenciada pelo estado motivacional.29,30 Este último aumenta à medida que o valor subjetivo ou real de uma recompensa aumenta e os alimentos doces e gordurosos têm um incentivo particularmente elevado para muitas espécies, incluindo os ratos.31

Os ratos foram designados para receber uma dieta com baixo teor de gordura (5%, n=24) ou rico em gordura (32%, n=22) recompensa durante o condicionamento pavloviano. Ao agrupar os animais de acordo com a aquisição da tarefa, observamos a segregação dos animais nos grupos ST, GT e IT, independentemente da recompensa de condicionamento (Figura 2a eb) (recompensa com alto teor de gordura: F2,209= 248.9; P[menos que ou igual, inclinação]0.0001; recompensa com baixo teor de gordura: F2,231= 238.9; P[menos que ou igual, inclinação]0.0001). O valor da recompensa (alto teor de gordura versus baixo teor de gordura) não alterou a taxa de aquisição de CR por ST (Figura 2c) e GT (Figura 2d) camundongos, com animais ST e GT respectivamente apresentando aumentos graduais (F10,165= 22.4; P[menos que ou igual, inclinação]0.0001) e diminui (F10,143= 6.02; P[menos que ou igual, inclinação]0.0001) nas abordagens do CS+ ao longo do tempo. Como esperado, os ratos IT flutuaram entre CS+ e CS−, independentemente do valor da recompensa (Figura 2e). Assim, as expressões individuais dos CRs ST, GT e IT evoluem independentemente do valor da recompensa.

Figura 2  

As respostas condicionadas não mudam com as mudanças no valor da recompensa. São mostradas as abordagens para o CS+ em cada uma das 11 sessões de teste que consistem em 15 apresentações CS+ e 15 apresentações CS−. (a) Ratos recompensados ​​com uma recompensa com alto teor de gordura segregada ...

ST não prevê emotividade prejudicada ou respostas ao estresse

Associações entre comportamento de ST, suscetibilidade a comportamentos de dependência e respostas exageradas de corticosterona ao estresse e hiperemocionalidade foram relatadas anteriormente.32ST, GT e IT CR são comumente observados no condicionamento pavloviano33,34 e sugere-se que o TS, em associação com hiperemocionalidade e respostas exageradas ao estresse, pressagia comportamento viciante.6 Nós aqui perguntamos: O comportamento ST per se um preditor geral de comportamento desregulado?

Mouses ST, GT e IT anteriormente designados (Figura 1) mostraram níveis basais semelhantes de corticosterona (Figura 3a) e respondeu a um breve estressor com aumento da secreção de corticosterona dentro de 30 min (F2,81= 53.7; P[menos que ou igual, inclinação]0.0001) (Figura 3a); no entanto, os ratos ST apresentaram uma resposta endócrina mais robusta ao estresse do que os ratos GT e IT (P<0.05), sugerindo que são mais reativos ao estresse. Por outro lado, os níveis de corticosterona retornaram aos valores basais em todos os grupos em 120 min após o estresse, indicando a integridade dos mecanismos reguladores de feedback negativo da corticosterona em animais ST.

Figura 3  

(a-d) Enfrentamento do estresse e fenótipo emocional em camundongos rastreadores de sinais (ST), rastreadores de metas (GT) e rastreadores intermediários (IT). Os testes foram realizados em ST (n=13), GT (n=11) e TI (n=7) ratos. (a) Níveis séricos de corticosterona em camundongos sob condições basais ...

A alta reatividade ao estresse está ligada a um comportamento de enfrentamento comprometido em ambientes desconhecidos ou hostis.35 Aqui, os camundongos ST, GT e IT não mostraram diferenças na emotividade ou no comportamento de enfrentamento do estresse entre os camundongos ST, GT e IT, conforme medido pela atividade locomotora, interação com um objeto novo e tempos de luta versus flutuação em um FST (Figura 3b–e).

Em resumo, a exibição de alta reatividade ao estresse por camundongos ST não é preditiva de aumento da emotividade, um fator que se acredita contribuir para o aumento da vulnerabilidade a comportamentos de dependência.

O comportamento motivacional está intacto em ST

Ratos ST apresentam alterações na transmissão dopaminérgica mesolímbica,36 refletindo estado motivacional alterado. Aqui, a aplicação do teste de recuperação alimentar em animais com restrição calórica para avaliar características comportamentais que informariam sobre a motivação mostrou que ST, GT e IT recuperaram um alimento altamente gratificante (leite açucarado) com latências semelhantes.Figura 3f), consumiu a recompensa em um tempo semelhante (Figura 3g) e fez um número semelhante de entradas na bandeja de comida (Figura 3h). Estas descobertas indicam que, embora os ST CRs para sinais preditivos de recompensa alimentar estejam associados a uma maior vulnerabilidade a comportamentos compulsivos como o vício (ver, ref. 37), ST per se não equivale a um aumento do impulso motivacional para recompensa alimentar.

Os rastreadores de sinais não consomem demais um alimento altamente gratificante

Como mencionado anteriormente, os roedores preferem dietas ricas em gordura.31 Como os animais ST são supostamente mais vulneráveis ​​ao comportamento compulsivo,38 nós aqui comparamos as preferências de camundongos ST, GT e IT para um HFD versus LFD, usado para controlar a novidade do HFD. O monitoramento diário da ingestão alimentar de LFD versus HFD durante os primeiros 6 dias do experimento revelou que os animais ST, GT e IT consumiram quantidades insignificantes de LFD (dados não mostrados), exibindo preferência igualmente alta pela HFD (Figura 4a). Ao longo de uma exposição de 3 meses à DH, todos os grupos de ratos apresentaram aumentos de massa corporal (F6,196= 85.2; P[menos que ou igual, inclinação]0.0001), embora na mesma medida (Figura 4b). Assim, o comportamento de TS não implica necessariamente consumo excessivo de alimentos gratificantes e propensão ao sobrepeso e/ou obesidade.

Figura 4  

Padrões de consumo e curvas de crescimento de massa corporal em camundongos rastreadores de sinais (ST), rastreadores de metas (GT) e rastreadores intermediários (IT) mantidos em dieta rica em gordura (DH). Rastreadores de sinais (ST; n=13), rastreadores de metas (GT; n=11) e rastreadores intermediários (IT; n ...

Falta de sensibilização cruzada à morfina em ratos com excesso de peso

A sensibilização para as propriedades de incentivo e motivação das drogas de abuso é considerada uma causa primária da toxicodependência39 e é acompanhada por hiperresponsividade da via de recompensa mesolímbica à dopamina, uma característica encontrada em viciados em drogas e indivíduos com sobrepeso/obesidade.40 Conseqüentemente, usamos um paradigma de sensibilização cruzada para examinar se camundongos apresentavam graus variados de excesso de peso (P<0.0001) apresentaria sensibilização (hiperlocomoção) a uma única injeção de outro estímulo associado à recompensa (morfina). O estado metabólico não influenciou a atividade locomotora basal (10 min em OF após uma injeção de solução salina) e a atividade locomotora foi igualmente aumentada (P<0.0001) em todos os grupos após uma única injeção de morfina (20 mg kg-1) (Figura 5a). Após um período de 3 semanas sem drogas, os mesmos animais receberam quatro injeções consecutivas de morfina (20 mg kg-1), seguido de 4 dias de abstinência da morfina. Atividade locomotora semelhante foi exibida por todos os camundongos após uma injeção final de morfina (20 mg kg-1; Figura 5a), indicando que, independentemente de suas dietas de manutenção (ração normal, LFD, HFD) ou massa corporal, todos os animais foram similarmente sensibilizados ao opiáceo (P<0.01, em comparação com a injeção aguda inicial de morfina).

Figura 5  

(a) Sensibilização cruzada à morfina em camundongos com sobrepeso. O experimento foi realizado em camundongos com graus variados de sobrepeso/obesidade através da manutenção com ração normal (NC, n=15), LFD (n=16) e HFD (n=16); o desenho experimental é mostrado esquematicamente ...

A sensibilização à morfina não altera a sensibilidade à recompensa alimentar

Como a transmissão dopaminérgica inadequada na via de recompensa mesolímbica parece ser um mecanismo central na dependência de drogas,39 foi interessante examinar se a sensibilização prévia de ratos com excesso de peso a um opiáceo altera a sensibilidade a uma recompensa alimentar (solução de sacarose a 5%); metade dos ratos foram previamente sensibilizados à morfina. Camundongos sensibilizados e não sensibilizados à morfina consumiram quantidades semelhantes de sacarose quando saciados (P> 0.05; Figura 5b), indicando que os grupos de tratamento não diferiram em termos de homeostase de recompensa ou atribuição de valores hedônicos à sacarose e que o gosto pela sacarose não é uma função do nível de saciedade. A avaliação indireta da influência do estado energético nesta medida foi feita repetindo o estudo em pessoas privadas de alimentos (24 h) animais. Este experimento revelou que, apesar do possível estresse associado à privação alimentar, camundongos sensibilizados e não sensibilizados à morfina ingeriram quantidades semelhantes de sacarose.P> 0.05; Figura 5c).

Juntos, estes resultados confirmam a integridade dos mecanismos de recompensa em ratos com dietas que diferem no valor da recompensa; além disso, demonstram que a sensibilização prévia a uma droga com potencial viciante (morfina) não interfere na resposta a um alimento gratificante.

Discussão

Comer, um comportamento essencial, depende da integração dinâmica de sinais periféricos e cerebrais potencialmente conflitantes. A aprendizagem associativa, importante para a aquisição do “gosto” dos alimentos, pode evoluir para um “querer” ou “desejo” condicionado e, eventualmente, incontrolável. O desejo intenso leva à alimentação compulsiva em excesso das necessidades fisiológicas e, eventualmente, à obesidade. Como o comportamento compulsivo é uma característica do comportamento viciante,35 uma hipótese popular é que a alimentação excessiva representa um estado de dependência.19,21,23,41

Usando o condicionamento pavloviano, mostramos que camundongos individuais podem formar fortes associações entre um estímulo condicionado e comida (cf. refs. 42,43). Este comportamento GT contrasta com os outros dois tipos robustos de CRs, nomeadamente, IT (alternância entre estímulos condicionados e incondicionados) e ST (resposta persistente ao estímulo condicionado). É importante ressaltar que o valor da recompensa não influenciou a taxa de aquisição desses padrões de RC, indicando que a aprendizagem associativa ocorreu independentemente de mudanças no estado motivacional. Esta interpretação foi apoiada por dados de experimentos independentes nos quais todos os ratos fizeram um número semelhante de entradas na bandeja de comida e mostraram recuperação de recompensa e latências de consumo semelhantes. Como os camundongos utilizados neste trabalho não foram selecionados com base em quaisquer características comportamentais ou fisiológicas pré-existentes, as respostas comportamentais observadas não podem ser atribuídas à natureza do CS e do US, mas refletem variações naturais na aprendizagem condicionada em geral.

O comportamento ST é interessante no contexto da nossa questão central: pode uma função essencial como comer transformar-se num comportamento viciante? Acredita-se que os STs sejam vulneráveis ​​a transtornos comportamentais compulsivos, incluindo dependência, porque “atribuem importância de incentivo a sinais que são preditivos de recompensa”38 isso é exemplificado pelo fato de que os animais ST apresentam uma maior sensibilidade aos sinais de cocaína44 e hiperlocomoção induzida por cocaína.14 A vulnerabilidade do ST ao comportamento viciante é atribuída à expressão alterada do receptor de dopamina no circuito de motivação-recompensa da área tegmental ventral-núcleo accumbens36 onde os receptores de dopamina têm um papel essencial na manifestação do comportamento ST.12 Curiosamente, humanos obesos apresentam ligação reduzida à dopamina na via de recompensa mesocorticolímbica;45,40 esta via é ativada de forma semelhante em indivíduos “viciados em comida” (obesos) e viciados em drogas.11,46,47 Essas associações formam a espinha dorsal da hipótese de que comer demais é um tipo de comportamento viciante.21

A ingestão excessiva, especialmente de alimentos ricos em energia, pode ser causa ou consequência do estresse e da consequente hipersecreção de glicocorticóides,48, 49, 50 ambos fatores etiopatogênicos potencialmente importantes na dependência de drogas.51 Embora autores anteriores tenham relatado maior sensibilidade dos ratos aos efeitos estressantes do estresse induzido pelo próprio procedimento de autoshaping,38,43 o perfil rigoroso no presente estudo não revelou desregulação da regulação dinâmica da resposta endócrina ao estresse em nenhum dos camundongos. A procura de novidades, outro correlato da vulnerabilidade ao abuso de drogas, está frequentemente associada à hiperresponsividade a ambientes desconhecidos, reflectida em aumentos paralelos na secreção de glucocorticóides.52,53 Curiosamente, este último está associado a alterações de humor e afeto,54 condições associadas à propensão à autoadministração de drogas e outras substâncias de abuso.55 Em conjunto, as semelhanças acima entre os ratos ST, IT e GT sugerem que, ao contrário da situação em indivíduos toxicodependentes,38 a suscetibilidade a comer demais não está diretamente ligada ao comportamento ST, à reatividade ao estresse, ao comportamento de enfrentamento do estresse ou à emotividade. É importante notar que o comportamento ST é altamente preditivo de comportamento viciante e foi recentemente desafiado por observações de que os animais GT apresentam duas características de vulnerabilidade ao vício, a saber, hiperatividade condicionada pelo contexto e reintegração induzida pelo contexto do comportamento de procura de drogas.56

Dadas as evidências de que TS significa risco para comportamento compulsivo,37,57 é interessante que nossos camundongos ST, GT e IT não apresentaram ganhos de massa corporal significativamente diferentes quando tiveram a opção de HFD versus LFD ao longo de 3 meses. Em vez de atribuir esse resultado a ajustes homeostáticos de longo prazo em animais ST (todos os grupos ingeriram quantidades semelhantes de DH durante a fase introdutória, quando se espera que fatores como novidade e afeto tenham um papel significativo na formação do comportamento alimentar subsequente), nós sugerem que a alimentação excessiva é desencadeada simplesmente pela disponibilidade de alimentos saborosos e que o ST per se não predispõe os indivíduos a buscar alimentos altamente gratificantes. Por outro lado, não podemos descartar (i) que a DH, que é mais gratificante em termos de estimulação sensorial e valor calórico, induz gosto, desejo e, em última análise, alimentação compulsiva, ou (ii) que respostas metabólicas e outras respostas fisiológicas a os próprios componentes energéticos e nutricionais da DH impulsionam a alimentação para atender às demandas fisiológicas.

Tal como acontece com as drogas e substâncias de abuso, as propriedades gratificantes dos alimentos são mediadas por neurônios dopaminérgicos na via mesocorticolímbica.46 O consumo compulsivo de todas estas recompensas parece resultar de um sequestro dos mecanismos homeostáticos que controlam o estado motivacional, o afeto, a tomada de decisões e a inibição comportamental.58 No entanto, embora a saliência subjetiva da recompensa das drogas viciantes tenha um papel importante durante o início do processo aditivo, a saliência da recompensa dos alimentos é determinada não apenas pelas suas propriedades sensoriais, mas também pelo estado fisiológico e metabólico do sujeito. Uma alternativa sustentável à ideia de que a “dependência alimentar” é responsável pela alimentação excessiva e pela obesidade é exposta na emergente “teoria hedónica da alimentação” holística,59,60 que leva em consideração a importante contribuição de elementos sensoriais e periféricos (por exemplo, balanço energético) na equação complexa que determina a alimentação e outros comportamentos apetitivos. Especificamente, a teoria hedónica postula que o consumo excessivo de um determinado alimento resulta da entrega de “prazer(es)” sensoriais específicos que anulam os sinais homeostáticos de “parar de comer”.

Nossa hipótese inicial de que o comportamento ST pode ser usado para identificar animais suscetíveis a comer demais provou ser falsa. Para examinar melhor a questão de saber se comer demais é um comportamento viciante, pegamos emprestado o paradigma da sensibilização comportamental (psicomotora) do campo da dependência de drogas, que considera tal sensibilização crítica para a atribuição de importância de incentivo a estímulos associados à recompensa.37,39,61 Especificamente, utilizamos um paradigma de sensibilização cruzada entre medicamentos e alimentos (cf. refs 62, 63, 64) para discriminar entre a ingestão excessiva de alimentos que proporcionam prazer e drogas que causam dependência. Nossos experimentos demonstraram que camundongos de diferentes massas corporais (normais, com sobrepeso, obesos) não apresentam sensibilização cruzada entre alimentos e morfina. Como a dependência de drogas pode ser considerada uma tentativa de compensar um mau funcionamento subjacente nas vias de recompensa,61,65,66 conduzimos um experimento inverso para testar se camundongos sensibilizados com morfina consumiriam em excesso (substituiriam) um alimento altamente gratificante (5% de sacarose). Esses experimentos mostraram que camundongos sensibilizados e não sensibilizados à morfina ingerem quantidades semelhantes de sacarose em condições de saciedade e fome e, além disso, que a massa corporal não influencia o consumo de recompensa. Assim, (i) diferentemente das drogas de abuso, os alimentos não induzem sensibilização comportamental e (ii) a sensibilização a uma droga de abuso não altera o consumo de alimentos em ratos com excesso de peso. Parece assim que, embora os efeitos recompensadores e motivacionais dos alimentos e das drogas de abuso sejam mediados por mecanismos neuroquímicos semelhantes, a obesidade e a dependência de drogas representam um somatório de outras vias disfuncionais de entrada e saída que levam ao surgimento de dois distúrbios distintos.

É prudente notar que nossos estudos de sensibilização cruzada foram feitos com o opiáceo morfina, um protótipo de droga de abuso; isto contrasta com o uso comum de cocaína (popularmente utilizada na investigação do abuso de drogas) para investigar a questão de saber se a alimentação pode tornar-se viciante. Tal como a cocaína, a morfina induz sensibilização comportamental, sensibilização cruzada a outras drogas de abuso e preferência de local condicionada e é autoadministrada por animais experimentais.62, 63, 64 Os sistemas monoaminérgicos são ativados pela morfina e pela cocaína, cujos efeitos convergem para aumentar a sinalização dopaminérgica no núcleo accumbens, embora por meio de mecanismos diferentes: a morfina desinibe os neurônios dopaminérgicos na área tegmental ventral, inibindo a atividade interneuronal do ácido γ-aminobutírico, enquanto a cocaína aumenta dopamina nos terminais do núcleo accumbens, inibindo a captação de monoaminas.67 À luz destes perfis, não há a priori razão para esperar que a sensibilização cruzada entre alimentos e morfina e alimentos e cocaína produza uma sensibilização qualitativamente diferente do sistema dopaminérgico, entre outros. Além disso, a adequação do uso de morfina em estudos de sensibilização cruzada entre alimentos e drogas de abuso foi demonstrada anteriormente.62, 63, 64

Observações de que vias corticolímbicas semelhantes são ativadas em indivíduos obesos e dependentes de drogas de abuso21 propagaram a ideia de que o vício em alimentos ricos em energia/doces é a base da obesidade humana. No entanto, existe um consenso crescente de que este paralelo é enganador, apropriadamente incorporado na afirmação de que “a dependência alimentar não é suficiente nem necessária para desenvolver a obesidade nos seres humanos”.24 Os resultados de estudos em animais também contribuíram para a “hipótese de dependência da obesidade”. No entanto, a avaliação crítica de um dos principais estudos que sugerem que os ratos podem tornar-se viciados em açúcar19,25 foi contestada com o argumento de que os animais nesses estudos não ganharam massa corporal, muito provavelmente porque consumiram menos da sua dieta padrão, cuja disponibilidade era restrita.20,22,26 Outro estudo relatou alimentação compulsiva e ganho de peso em ratos em uma dieta de cafeteria na qual os animais podiam escolher entre a ração padrão e uma dieta rica em gordura/açúcar,23 mas as suas conclusões não distinguem entre a compulsão alimentar compulsiva e a alimentação excessiva, por um lado, e, por outro, a alimentação excessiva que conduz à obesidade.20 É provável que diferentes mecanismos fisiológicos e neurobiológicos estejam subjacentes aos dois padrões alimentares perturbados e, nomeadamente, apenas a compulsão alimentar partilha (algumas) características com processos de dependência em humanos.68

Em resumo, demonstramos que a exibição do comportamento ST no condicionamento pavloviano não indica suscetibilidade a comer demais. Isto, juntamente com a nossa observação de que não ocorre sensibilização cruzada entre alimentos e drogas de abuso, acrescenta novas evidências importantes ao debate sobre se comer pode tornar-se um comportamento viciante e levar à obesidade.22,68 Com base nisso, sugerimos que é improvável que os tratamentos farmacológicos concebidos para o abuso de drogas sejam eficazes na redução da alimentação excessiva e, portanto, do sobrepeso e da obesidade. Nossos resultados podem ajudar a mudar a percepção dos pacientes e da sociedade sobre a alimentação excessiva como um transtorno distinto que não carrega o estigma ainda associado aos transtornos de dependência. No entanto, uma advertência relativamente ao nosso trabalho é que os resultados de experiências em animais de laboratório não podem ser diretamente extrapolados para a compreensão da obesidade humana: embora os primeiros comam o que lhes é fornecido para sobreviver, não enfrentam os perigos naturais enfrentados pelos forrageadores livres e não têm a capacidade necessária para sobreviver. abundância e escolha de alimentos apreciados pelos humanos que vivem em sociedades industrializadas.

Agradecimentos

Agradecemos aos Drs Carola Romberg e Alexandre Patchev pela ajuda nas etapas iniciais deste trabalho. O MRH foi apoiado por uma bolsa de doutoramento do Programa de Formação Inicial Marie Curie da UE, NINA, e os estudos foram parcialmente financiados pelo Consórcio Switchbox da UE (FP7). As agências financiadoras não tiveram influência sobre o desenho dos experimentos, interpretação dos resultados ou redação do artigo.

Notas

Os autores declaram não haver conflito de interesses.

Notas de rodapé

Informação Suplementar acompanha o artigo no site da Psiquiatria Translacional (http://www.nature.com/tp)

Material suplementar

Figura suplementar S1

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