Frente. Behav. Neurosci., 23 March 2016 | http://dx.doi.org/10.3389/fnbeh.2016.00054
Masroor R. Shariff1, Arnauld Belmer1, Matthew J. Fogarty2, Erica WH Mu2, 
- 1Instituto de Pesquisa Translacional e Instituto de Saúde e Inovação Biomédica, Universidade de Tecnologia de Queensland, Brisbane, Queensland, Austrália
- 2Escola de Ciências Biomédicas, Universidade de Queensland, Brisbane, Queensland, Austrália
A dieta moderna tornou-se altamente adoçada, resultando em níveis sem precedentes de consumo de açúcar, particularmente entre os adolescentes. Embora a ingestão crônica de açúcar a longo prazo seja conhecida por contribuir para o desenvolvimento de distúrbios metabólicos, incluindo obesidade e diabetes tipo II, pouco se sabe sobre as conseqüências diretas do consumo excessivo de açúcar a longo prazo no cérebro. BComo o açúcar pode causar a liberação de dopamina no nucleus accumbens (NAc) similarmente às drogas de abuso, nós investigamos mudanças na morfologia dos neurônios nesta região do cérebro após curtas (4 semanas) e longo prazo (12 semanas). como o consumo de sacarose usando um paradigma de escolha intermitente de duas garrafas. Usamos a coloração de Golgi-Cox para impregnar os neurônios espinhosos médios (MSNs) do núcleo NAc e da carapaça de ratos consumindo sacarose de curto e longo prazo e os comparamos com controles de água pareados por idade. Nós mostramos que o consumo prolongado de sacarose diminuiu significativamente o comprimento dendrítico total de MSNs de concha de NAc em comparação com ratos de controle pareados por idade. Descobrimos também que a reestruturação desses neurônios resultou principalmente da redução da complexidade dendrítica distal. Por outro lado, observamos densidades aumentadas de coluna nas ordens de ramos distais de MSNs de shell NAc de ratos que consomem sacarose a longo prazo. Combinados, esses resultados destacam os efeitos neuronais da ingestão prolongada de sacarose na morfologia do MSN.
Introdução
Nos últimos anos da 40, registou-se um aumento documentado do consumo de bebidas açucaradas e alimentos com adição de açúcares (Nielsen et al., 2002; Popkin, 2010; Ng et al., 2012), com relatórios que estimam que até 75% de todos os alimentos e bebidas contêm quantidades elevadas de açúcares adicionados (Ford e Dietz, 2013; Bray e Popkin, 2014). Durante este período, houve também um aumento concomitante na prevalência de obesidade e diabetes tipo II, particularmente entre adolescentes (Arslanian, 2002; Reinehr, 2013; Dabelea e outros, 2014; Fryar e outros, 2014). Estudos recentes demonstraram que crianças com sobrepeso e obesas freqüentemente consomem altas quantidades de açúcar, mas a contribuição de dietas contendo alto teor de açúcar para o aumento da incidência de crianças com sobrepeso e obesas permanece controversa (Hu, 2013; Bray e Popkin, 2014; Bucher Della Torre e outros, 2015).
Enquanto um corpo crescente de evidências indica que o consumo de dietas ricas em açúcar pode, em parte, contribuir para o ganho de peso entre crianças e adolescentes (Malik et al., 2010; Te Morenga et al., 2013; Bray e Popkin, 2014), menos atenção tem sido dada às consequências adversas não metabólicas decorrentes do consumo excessivo de açúcar. Curiosamente, alguns padrões comportamentais e psicológicos comuns freqüentemente emergem entre um subgrupo de pessoas que comem e mantêm dietas contendo alto teor de açúcar. Os mais notáveis são o desenvolvimento de transtornos alimentares, incluindo compulsão alimentar, combinado com o aparecimento simultâneo de sintomas psicológicos, incluindo falta de motivação e depressão (revisto em Sheehan e Herman, 2015). Além disso, como os indivíduos com compulsão alimentar freqüentemente apresentam uma perda de controle e uma incapacidade de autolimitar sua ingestão de açúcar, é provável que esses comportamentos surjam como resultado de adaptações neurológicas em regiões cerebrais que avaliam o valor hedônico de alimentos altamente palatáveis. (Saper et al., 2002; Lutter e Nestler, 2009; Kenny, 2011). Este raciocínio também é apoiado por evidências em humanos demonstrando que o açúcar e a doçura podem causar desejos que são similares àqueles induzidos por drogas que causam dependência, como álcool e nicotina (Volkow et al., 2012).
Embora as propriedades viciantes do açúcar ainda sejam especulativas, essas observações combinadas com estudos que demonstram a contribuição do consumo excessivo de açúcar para mudanças nos circuitos de recompensa e o desenvolvimento de comportamentos e estados emocionais semelhantes a aditivos em modelos animais. (Avena e outros, 2008; Benton, 2010; Ventura et al., 2014), garante a necessidade de mais investigações. Estudos anteriores em roedores mostraram que o acesso intermitente à sacarose altera a atividade de vários neurotransmissores dentro do sistema mesolímbico, incluindo dopamina, opioides e acetilcolina. Avena e outros, 2008). O consumo de sacarose, semelhante a uma compulsão alimentar, mostrou facilitar a liberação de dopamina no nucleus accumbens (NAc), similarmente às drogas de abuso (Avena e outros, 2008). Além disso, mostrámos que o consumo a longo prazo de sacarose utilizando um paradigma de escolha de duas garrafas de acesso intermitente 24 h (Simms et al., 2008) modula a expressão do receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR) no NAc (Shariff et al., No prelo). Curiosamente, também observamos que os compostos nAChR conhecidos por modularem a atividade da dopamina e acetilcolina no NAc, têm diferentes efeitos sobre o consumo de sacarose após a ingestão de curto e longo prazo (Shariff et al., No prelo).
Embora esses estudos tenham demonstrado semelhanças nas alterações comportamentais e neuroquímicas causadas pelo acesso intermitente a açúcar e drogas de abuso, não se sabe se esses efeitos facilitam mudanças na morfologia neuronal no NAc. TIsto está em contraste com substâncias de abuso, incluindo cocaína, anfetamina e nicotina, que produzem mudanças bem caracterizadas na morfologia dos neurônios espinhosos médios (MSNs) no NAc, incluindo aumento da densidade da coluna e complexidade dendrítica alterada. (Robinson e Kolb, 1999, 2004; Li et al., 2003; Crombag e outros, 2005). Porque nós mostramos previamente que a exposição a longo prazo (semana de 12) ao álcool e ao sacarose usando o paradigma de escolha intermitente de duas garrafas produz uma resposta diferencial às intervenções farmacoterapêuticas comparadas à entrada a curto prazo (4 semanas; Steensland e outros, 2007; Shariff et al., No prelo), avaliamos os efeitos do consumo de sacarose de curto e longo prazo na morfologia do MSN no NAc. Permitimos que ratos adolescentes consumissem sacarose de forma parecida com o consumo de alimentos para as semanas 4 (curto prazo) ou 12 (longo prazo) e então analisamos a morfologia dos MSNs NAc de ratos consumidores de sacarose a curto e longo prazo e comparamos isso com controles pareados por idade que receberam acesso apenas à água. Nossos resultados mostram que os MSNs do shell NAc são alterados após longo, mas não a curto prazo consumo de sacarose, tendo reduzido comprimento dendrítico, mas aumentou a densidade da coluna dendrítica distal. Além disso, descobrimos que a morfologia dos MSNs do núcleo NAc permaneceu relativamente intacta após o consumo de sacarose a curto e longo prazo. Estes resultados destacam uma conseqüência neurológica direta do consumo de sacarose a longo prazo de uma maneira parecida a uma compulsão. Além disso, esses dados demonstram a necessidade de mais estudos visando elucidar as alterações moleculares e neuroquímicas que acompanham a reestruturação morfológica dos MSNs do shell de NAc induzidas pela ingestão prolongada de sacarose.
Materiais e Métodos
Declaração de ética
Todos os procedimentos experimentais foram realizados de acordo com o Código Australiano para o Cuidado e Uso de Animais para Fins Científicos, 8th Edition (Conselho Nacional de Saúde e Pesquisa Médica, 2013). Os protocolos foram aprovados pelo Comitê de Ética em Animais da Universidade de Queensland e pelo Comitê de Ética em Animais da Universidade de Queensland.
Animais e Habitação
Ratos Wistar machos com cinco semanas de idade (Controlo: 176.4 ± 4.8 g; Sacarose: 178.3 ± 5.0 g) (ARC, WA, Austrália), foram alojados individualmente em Plexiglas de nível duplo ventilado.® gaiolas. Os ratos foram aclimatados às condições individuais de alojamento, manuseio e ciclo de luz reversa 5 dias antes do início dos experimentos. Todos os ratos foram alojados em um ambiente de luz / escuridão invertida 12-hr com controle climático (luzes apagadas em 9 am) com ração padrão para ratos e água disponível ad libitum.
Paradigma de Beber Escolha de Duas Garrafas com Acesso Intermitente
O paradigma de consumo intermitente 5% sucrose de duas garrafas (Simms et al., 2008) foi adaptado de Sábio (1973). Todos os fluidos foram apresentados em 300 ml de garrafas plásticas graduadas com bicos de aço inoxidável inseridos através de dois anéis na frente da gaiola após o início do ciclo de luz negra. Pesos de cada garrafa foram registrados antes da apresentação da garrafa. Duas garrafas foram apresentadas simultaneamente: uma garrafa contendo água; o segundo frasco contendo 5% (w / v) de sacarose. A colocação do frasco de sacarose 5% (w / v) foi alternada com cada exposição para controlar as preferências laterais. As garrafas foram pesadas 24 h após a apresentação dos fluidos e as medições foram levadas para o 0.1 g mais próximo. O peso de cada rato foi também medido para calcular as gramas de ingestão de sacarose por quilograma de peso corporal. No dia 1 do período de bebida, ratos (n = 6-9) foi dado acesso a uma garrafa de 5% (w / v) de sacarose e uma garrafa de água. Depois de 24 h, o frasco de sacarose foi substituído por um segundo frasco de água que estava disponível para o próximo 24 h. Este padrão foi repetido às quartas e sextas-feiras. Os ratos tinham acesso ilimitado à água nos outros dias. O consumo de sacarose, semelhante a uma compulsão alimentar, resultou em uma escalada no consumo total de sacarose (ml) ao longo do tempo (figura complementar 1) e foi acompanhada por níveis estáveis de consumo de base com base no peso corporal [20 ± 5g / kg de 5% (p / v)] durante o curto prazo [~ 4 semanas (sessões de beber 13)] e longo prazo [ ~ 12 semanas (sessões de beber 37)] períodos de consumo. Um grupo separado de ratos de controle (n = 6-9) foi dado acesso a água em ambas as garrafas (ou seja, sem sacarose) nas mesmas condições descritas acima. O peso corporal médio do controlo e consumo de sacarose nos ratos no final da exposição a curto prazo foi de 405.7 ± 40.8g e 426.4 ± 31.2g, respectivamente. No final da exposição a longo prazo, o peso corporal médio dos grupos controlo e sacarose foi de 578.8 ± 53.4g e 600.2 ± 45.2g.
Coloração de Golgi-Cox
Após a última sessão de bebedeira, os ratos foram transferidos da instalação de animais para permitir o processamento das amostras de cérebro nas instalações de histologia da Escola de Ciências Biomédicas da Universidade de Queensland (St Lucia, Austrália). Todas as medidas aprovadas foram tomadas para reduzir o estresse durante o transporte, após o que, os ratos foram autorizados a recuperar durante a noite. No dia seguinte, ratos foram sacrificados por overdose de pentobarbital sódico (60-80 mg / kg, ip Vetcare, Brisbane, Austrália) e perfundidos intracardialmente com ~ 300 ml de fluido cerebro-espinhal artificial que continha (em mM): 130 NaCl, 3 KCl, 26 NaHCO31.25 NaH2PO45 MgCl2, 1 CaCl2e 10 D-glucose. Cada animal foi então decapitado e o cérebro removido e incubado no escuro em solução de Golgi-Cox contendo 5% de dicromato de potássio, 5% de cromato de potássio e 5% de cloreto mercúrico (todos os produtos químicos da Sigma-Aldrich) antes do sacrifício como descrito anteriormente (Rutledge et al., 1969). Os métodos de incubação e pós-processamento de Golgi-Cox foram modificados Ranjan e Mallick (2010). Cérebros de animais consumidores de sacarose a curto prazo foram incubados durante 6 dias a 37 ° C, enquanto cérebros de animais consumindo sacarose a longo prazo foram incubados durante 10 dias, com uma mudança para solução fresca de Golgi-Cox após 4 dias de incubação.
Após a incubação, as secções coronais 300 μm foram cortadas usando um micrótomo vibratório Zeiss Hyrax V50 (Carl Zeiss, Alemanha). As fatias foram então colocadas sequencialmente em placas de 24-poço cheias com 30% (p / v) de sacarose em solução salina tamponada com fosfato 0.1 M e processadas como delineado em (Ranjan e Mallick, 2010). Resumidamente, as secções foram desidratadas em 50% de etanol para 5 min, depois colocadas em 0.1 M NH4Solução OH para 30 min, enxaguada duas vezes com água destilada para 5 min e colocada em fixador de filme Fujihunt (Fujifilm, Singapura) para 30 min no escuro. As fatias foram então lavadas duas vezes em água destilada durante 2 min cada e desidratadas em 70, 90, 95 e 100% etanol duas vezes por 5 min cada. As secções foram então limpas em solução CXA (1: 1: 1 clorofórmio: xileno: álcool) para 10 min e montadas em DPX (Sigma-Aldrich) em lâminas Superfrost Plus (Menzel-Glaser, Lomb Scientific, Austrália) e cobertas (Menzel-Glaser, Alemanha). As lâminas foram deixadas no escuro para secar à temperatura ambiente durante a noite.
Seleção Neuronal e Rastreamento no Núcleo Accumbens
Cortes coronais entre bregma + 2.8 e + 1.7 foram pesquisados para MSNs dentro do núcleo e concha do NAc, usando o ventrículo lateral e a comissura anterior como pontos de referência com o auxílio de um atlas de cérebro de rato (Paxinos e Watson, 2007) (Figura 1). A função de contorno em Neurolucida 7 (MBF Bioscience, VT, EUA) foi utilizada para demarcar o núcleo NAc e a camada NAc em cada fatia (Figura 2). Entre os neurônios 2 e 9 por região por animal foram traçados parâmetros de comprimento dendrítico usando uma objetiva 63x ou para densidades de coluna (relatadas como espinhos por 100 μm) usando uma objetiva 100x em um Zeiss Axioskop II (Carl Zeiss, Alemanha) xyz estágio conduzido por Neurolucida® Software 7 (MBF Biosciences, VT, EUA). Todos os traçados foram realizados de forma cega em relação ao tratamento. Os parâmetros morfológicos dos neurônios impregnados de Golgi-Cox foram analisados de maneira semelhante aos relatos anteriores (Klenowski et al., 2015).
Figura 1. Mapa mostrando locais de neurônios espinhosos médios amostrados a partir do núcleo nucleus accumbens e da casca de 4 e 12, consumindo sacarose semanal e ratos controles pareados por idade. Os dois painéis superiores mostram localizações de neurônios amostrados a partir do núcleo nucleus accumbens e da casca de 4 week control (triângulos) e sacarose (círculos) de animais. Os dois painéis inferiores mostram as posições dos neurônios amostrados dos animais de controle de semana 12 (triângulos) e de sacarose (círculos).
Análise Estatística
A média e erro padrão da média (EPM) foram calculados para cada conjunto de dados com o animal como n, usando os dados médios de morfometria de todos os MSNs de NAc de núcleo ou de shell (n = 7 para shell NAc e n = 6 para o núcleo NAc 4-semana, n = 9 para grupos de 12 semanas). Onde indicado, Student de duas caudas não pareado t- testes ou ANOVAs bidirecionais com pós-testes de Bonferroni foram conduzidos para todas as análises envolvendo a comparação de médias de grupo, usando a versão 6.02 do GraphPad Prism (GraphPad Software, San Diego, CA). Significância estatística foi aceita em P <0.05. Todos os dados na seção de resultados são apresentados como médias ± SEM. As alterações percentuais são calculadas em relação ao valor de controle.
Consistentes
Neurônios espinhosos médios do Nucleus Accumbens Shell diminuíram o comprimento dendrítico, diminuíram a complexidade dendrítica, mas aumentaram a densidade média da coluna nas ordens de ramificação distal após consumo de sacarose por muito tempo mas não a curto prazo
Após o consumo de sacarose a curto prazo (semanas 4), não houve diferenças significativas nos parâmetros morfométricos do shell NAc MSN (Tabela 1). Também não houve diferenças significativas entre o consumo de sacarose a curto prazo e os MSNs do shell de NAc no controle de água em análises relacionadas à ordem de ramos centrífugos. Ou seja, segmentos dendríticos por ordem de ramificação (P = 0.4111), comprimento dendrítico médio por ordem de ramificação (P = 0.5581) e densidade média da espinha por ordem de ramificação (P = 0.2977, ANOVA de duas vias) não foram significativamente diferentes entre os grupos. Um mapa de localização mostrando as posições aproximadas dos neurônios amostrados é mostrado na Figura 1.
Tabela 1. Parâmetros morfológicos gerais de neurônios espinhosos médios da casca de nucleus accumbens de ratos consumindo sacarose de curto prazo e controles de água de mesma idade.
Na sequência do consumo de sacarose a longo prazo (semanas 12), o comprimento total da mandril dendrítica dos MSNs da concha de NAc diminuiu em 21% em comparação com os controlos de consumo de água (Água: 1827 ± 148 μm, n = 9; Sacarose 1449 ± 78 μm n = 9 *P = 0.0384, Student's bicaudal não pareado t-test, figura 2, Mesa 2). A comparação do número médio de bifurcações dendríticas (nós) e terminações dendríticas entre os grupos água e sacarose revelou um nível reduzido (embora não significativo) de complexidade dendrítica nos MSNs do shell NAc (nós: Water 12.9 ± 1.4 n = 9, Sacarose 10.1 ± 0.8 n = 9, P = 0.0879; terminações: Água 17.9 ± 1.4 n = 9, Sacarose 14.8 ± 0.7 n = 9, P = 0.0657, Student's bicaudal não pareado t-teste, tabela 2). Não houve alteração no volume soma (P = 0.9400), comprimento médio da árvore dendrítica (P = 0.1646) ou densidade total da coluna (P = 0.3662) em MSNs shell NAc de ratos consumindo sacarose a longo prazo em comparação com controles de água. Estes parâmetros morfométricos são detalhados na tabela 2.
Figura 2. Diminuição do comprimento da mandíbula dendrítica e aumento da densidade da espinha dendrítica distal de neurônios espinhosos médios (MSNs) da membrana nucleus accumbens (NAc) de ratos tratados com sacarose a longo prazo em comparação com ratos controle. (A, B) mostrar representações de campo claro de controle (superior) e de longo prazo (semana 12) de sacarose (inferior) zmosaicos de estantes de MSNs impregnados de Golgi do shell NAc (ampliação 63x). Inserção de (A, B) mostra imagens de campo claro tratadas com controle e sacarose a longo prazo de dendritos MSN impregnados com Golgi e espinhas dendríticas da camada NAc (ampliação 100x). (C) mostra as regiões anatômicas que os MSNs foram amostrados neste estudo. (D) mostra um gráfico de dispersão de arbor dendrítico total decrescente (média ± EPM) da concha de NAc em animais de sacarose de longo prazo (quadrados) em comparação com controles (círculos), estudantes não pareados t-teste, *P <0.05, n = 9; controle e n = 9; 12 semana de sacarose. Integridade e Excelência mostra um gráfico de dispersão do comprimento médio da árvore dendrítica do MSN inalterada (média ± EPM) da casca do NAc em animais de sacarose de longo prazo (quadrados) em comparação com controles (círculos), estudantes não pareados t-teste, P > 0.05, n = 9; controle e n = 9; 12 semana de sacarose. Análise de ordem de ramificação (média ± SEM) do número do segmento dendrítico por ordem de ramificação (F)comprimento médio dendrítico por ordem de ramificação (G) densidade da espinha dendrítica por ordem de ramificação (H). O consumo de sacarose a longo prazo diminuiu o comprimento dendrítico nas ordens de ramos distais (5 +) e aumentou a densidade da espinha dendrítica nas ordens dos ramos distais (4 +) em comparação com os controles (G, H)ANOVAs bidirecionais com pós-testes de Bonferroni *P <0.05 **P <0.01, n = 9; controle e n = 9; sacarose a longo prazo. Barras de escala: (A, B) = 20 μm; inserção de (A, B) = 10 μm; (C) = 1 mm.
Tabela 2. Parâmetros morfológicos gerais de neurônios espinhosos médios da casca do nucleus accumbens de sacarose a longo prazo que consomem ratos e controles de água pareados por idade.
Após a caracterização da morfologia dendrítica geral de MSNs de shell de consumo de sacarose de longo prazo, foram analisadas arborizações dendríticas e densidades de coluna em relação às suas características de ordem de ramificação. Nossa avaliação abrangente das árvores dendríticas quantificou o número de segmentos dendríticos por ordem de ramificação, o comprimento médio de segmentos dendríticos por ordem de ramificação e densidade média de espinha por ordem de ramificação de MSNs de controle de água e consumo de sacarose a longo prazo em ratos. Um resumo dos dados e análise do pedido de filial é apresentado na Tabela 3.
Tabela 3. Características de ordem de ramificação de neurônios espinhosos médios de ratos a longo prazo com sacarose e água potável.
O número médio de segmentos de ramos dendríticos por ordem de ramos de MSNs com shell de NAc foi significativamente reduzido em ratos consumindo sacarose a longo prazo em comparação com controles de água (**P = 0.0015, ANOVA de dois fatores). Os pós-testes de Bonferroni revelaram uma tendência para um número reduzido de segmentos de ramificação em 4th (Water: 5.2 ± 0.9, n = 9; Sacarose 3.3 ± 0.8, n = 9, P = 0.0675, figura 2F, Mesa 3), e ordem 5th e ordens acima ramo (Água: 3.3 ± 0.7, n = 9; Sacarose 1.2 ± 0.3, n = 9, P = 0.0566, figura 2F, Mesa 3). O comprimento médio do segmento dendrítico por ordem de ramificação de MSNs com shell de NAc também foi significativamente reduzido em ratos consumindo sacarose a longo prazo em comparação com controles de água (*P = 0.0444, ANOVA de dois fatores). Os pós-testes de Bonferroni mostraram uma redução de 55% nos ramais de ordem 5 e além (Water: 53.9 ± 7.2 μm, n = 9; Sacarose 24.1 ± 7.5 μm n = 9, **P = 0.0038, figura 2G, Mesa 3).
A análise de ordem de ramificação mostrou um aumento significativo na densidade da espinha dendrítica de MSNs de shell NAc de ratos consumindo sacarose a longo prazo em comparação com controles (*P = 0.0124, ANOVA de dois fatores). Os pós-testes de Bonferroni mostraram um aumento da densidade da coluna de 57% nos ramos de ordem 4th distal e além (Water: 33.4 ± 4.2, n = 9; Sacarose 52.5 ± 6.8, n = 9, P = 0.0271 *, inserção de figuras 2A, B, H, Mesa 3). Imagens representativas da arquitetura geral do MSN e densidade da coluna distal (inserção) são mostradas nas Figuras 2A, B.
Em conjunto, esses resultados indicam que o consumo de sacarose a curto prazo tem pouco efeito sobre os parâmetros morfológicos dos MSNs dentro da concha de NAc. No entanto, após o consumo prolongado, há uma diminuição significativa no comprimento e na complexidade da árvore neuronal, particularmente nos ramos dendríticos distais. Aumento concomitante da densidade da coluna distai também é aparente em MSNs de shell NAc de ratos consumidores de sacarose a longo prazo.
Neurônios espinhosos médios do núcleo Núcleo Accumbens reduziram a complexidade ramificada após consumo de sacarose por um longo período, mas não por curto prazo
Após um curto período de consumo de sacarose, não houve diferenças significativas nos parâmetros morfométricos do núcleo NAc do MSN (Tabela 4). Também não houve diferenças significativas entre o consumo de sacarose na semana 4 e os MSNs centrais de controle de água em análises relacionadas à ordem de desvio centrífugo. Ou seja, segmentos dendríticos por ordem de ramificação (P = 0.7717), comprimento dendrítico médio por ordem de ramificação (P = 0.2096) e densidade média da coluna por ordem de ramificação (P = 0.3521, ANOVA de duas vias) não diferiram entre os grupos.
Tabela 4. Parâmetros morfológicos gerais de neurônios espinhosos médios do núcleo nucleus accumbens de consumo de sacarose a curto prazo e controles de idade pareados por água.
O consumo prolongado de sacarose também não teve significância nos parâmetros morfométricos do núcleo NAc do MSN (Tabela 5). O número médio do segmento de ramificação dendrítica por ordem de ramificação do núcleo de MSNs de NAc foi significativamente reduzido em ratos consumindo sacarose a longo prazo em comparação com controles de água (*P = 0.0416, two-way ANOVA), entretanto não houve diferenças significativas no comprimento dendrítico médio por ordem de ramificação (P = 0.0995) e densidade média da espinha por ordem de ramificação (P = 0.4888, ANOVAs bidirecionais) entre os MSNs no núcleo NAc de ratos consumidores de sacarose a longo prazo em comparação com controles de água. Em conjunto, nossos dados mostram que o núcleo do NAc não é tão responsivo ao consumo de sacarose a longo prazo em comparação com os MSNs da região do shell de NAc.
Tabela 5. Parâmetros morfológicos gerais de neurônios espinhosos médios do núcleo nucleus accumbens de sacarose a longo prazo que consomem ratos e controles de água pareados por idade.
Discussão
O aumento da disponibilidade de alimentos altamente adoçados na dieta ocidental não só contribuiu para o aumento da prevalência e da carga econômica da obesidade e diabetes tipo II, mas também levou ao surgimento de distúrbios alimentares, como compulsão alimentar (Swanson e outros, 2011; Kessler et al., 2013; Davis, 2015). Embora as propriedades viciantes dos açúcares, incluindo a frutose e a sacarose, permaneçam especulativas, há uma notável semelhança nos correlatos comportamentais e neurais que se manifestam como resultado do excesso de consumo e uso prolongado de drogas. (Avena e outros, 2008, 2011). Além disso, o açúcar ativa o circuito de recompensa do cérebro de uma forma semelhante às drogas de abuso (Volkow et al., 2012), e os resultados de estudos em humanos sugerem que açúcar e doçura podem induzir desejos que são comparáveis em magnitude àqueles induzidos por drogas que causam dependência, como álcool e nicotina. (Volkow et al., 2012). Nós, portanto, usamos um modelo de consumo de sacarose em ratos para determinar os efeitos do consumo de sacarose a curto prazo (4 semanas) e longo prazo (12 semanas) na morfologia neuronal de MSNs no NAc, um componente chave do circuito de recompensa sobreposto que é modulado por açúcar e drogas aditivas. Nós mostramos que os MSNs da camada NAc de ratos crônicos consumindo sacarose a longo prazo diminuíram significativamente a duração dendrítica e a complexidade, mas aumentaram a densidade da coluna dendrítica distal. O consumo de sacarose no longo prazo não teve efeito sobre a morfologia dos MSNs do núcleo NAc, enquanto o consumo de sacarose a curto prazo também não teve efeito significativo sobre a morfologia MSN do núcleo ou invólucro de NAc. Estes resultados não apenas demonstram um efeito direto da ingestão prolongada de sacarose na morfologia neuronal de MSNs com shell NAc, mas também destacam as conseqüências potencialmente danosas do consumo prolongado de dietas contendo alto teor de açúcar.
O NAc, que faz parte do estriado ventral, é composto principalmente de MSNs, que são caracterizados morfologicamente por neurônios de tamanho médio, com arborização dendrítica extensa e alta densidade espinhal (Kemp e Powell, 1971; Graveland e DiFiglia, 1985; Rafols et al., 1989; Kawaguchi e outros, 1990). Neurônios glutamatérgicos e dopaminérgicos são as duas entradas aferentes primárias para o NAc, primeiramente contatando os eixos dendríticos e espinhos dos MSNs. (Bosques, 1980; Kaiya e Namba, 1981; Groves e outros, 1994). Especificamente, o invólucro e o núcleo do NAc recebem entrada glutamatérgica de áreas corticais funcionalmente distintas (Brog e outros, 1993). A concha de NAc também é inervada por aferentes excitatórios de regiões subcorticais, como o hipocampo, o tálamo e a amígdala basolateral. (Brog e outros, 1993; Wright e Groenewegen, 1995). Estudos anteriores demonstraram que esses insumos glutamatérgicos desempenham um papel crucial na motivação e nos comportamentos direcionados por objetivos, como a busca por alimentos e recompensas. (Maldonado-Irizarry et al., 1995; Kelley e Swanson, 1997; Reynolds e Berridge, 2003; Richard e Berridge, 2011). A outra entrada predominante nos MSNs do NAc é de aferentes dopaminérgicos que se projetam da área tegmentar ventral (Lindvall e Björklund, 1978; Veening et al., 1980; Kalivas e Miller, 1984). Curiosamente, estudos anteriores usando modelos semelhantes de acesso intermitente ao açúcar mostraram que o consumo de compulsão resultante resulta em um aumento na dopamina extracelular no NAc similarmente (embora em menor grau) a drogas de abuso (Rada et al., 2005; Avena e outros, 2006), e pode modular a expressão do receptor de dopamina (Colantuoni et al., 2001, 2002) no núcleo e na casca do NAc. Curiosamente, o consumo excessivo de sacarose causa uma escalada na ingestão ao longo do tempo, semelhante à auto-administração de drogas de abuso, como cocaína e heroin (Ahmed e Koob, 1998; Ahmed et al., 2000, 2003) que está associado ao desenvolvimento de um estado “viciante”.
Nossa análise da morfometria de ordem de ramificação mostra que a redução geral no comprimento dendrítico de MSNs de shell NAc causada por ingestão de sacarose a longo prazo, resulta principalmente de reduções na complexidade das ordens de ramificação distal. Observamos ramificações distais reduzidas (ordem 4th e 5th e acima das ordens dos ramos) e reduzimos significativamente o comprimento médio na ordem de 5th e acima dos dendritos, combinados com o aumento da densidade da coluna nessas ordens de ramos. Um fator comum que pode influenciar esse tipo de reestruturação dendrítica inclui mudanças na conectividade e / ou função sináptica (Russo et al., 2010). Estudos anteriores mostraram que as sinapses glutamatérgicas nos MSNs são formadas primariamente nas espinhas, particularmente nos dendritos distais (Groenewegen et al., 1999). Além disso, co-localização de dopamina e entradas glutamatérgicas do córtex pré-frontal (Sesack e Pickel, 1992), hipocampo (Totterdell e Smith, 1989; Sesack e Pickel, 1990), e amígdala (Johnson et al., 1994) foram observados em espinhas dendríticas de MSNs. Estas observações, combinadas com o aumento da densidade da coluna após o consumo de sacarose a longo prazo visto em nosso estudo, suportam a formação de insumos excitatórios aumentados. Portanto, a possibilidade surge quando os efeitos persistentes causados pela ingestão prolongada de sacarose podem facilitar o aumento da atividade sináptica excitatória nos dendritos distais dos MSNs na camada de NAc. Consequentemente, a redução e / ou retração dos dendritos distais pode resultar através de um mecanismo homeostático sináptico. (Reissner e Kalivas, 2010), no entanto, isso ainda precisa ser determinado.
É interessante notar que Crombag e colegas mostraram que não houve aumento da densidade da coluna na concha NAc após o consumo de sacarose na semana 4 através do paradigma de autoadministração do nariz, apesar de uma aquisição mais robusta e uma maior taxa de resposta à sacarose quando comparada com anfetamina (Crombag e outros, 2005). Sua observação de uma ausência de mudança na densidade da espinha nas semanas 4 espelha nossos achados. Em contrapartida, no entanto, nosso estudo demonstra que após a exposição de longo prazo (semana 12) ao consumo crônico de sacarose, há um aumento significativo na densidade da coluna distal nos MSNs das experiências com sacarose em ratos. Além disso, o nosso laboratório demonstrou anteriormente que o consumo de sacarose a longo prazo (semana 12) facilita uma resposta farmacológica diferencial aos farmacoterapêuticos que demonstraram modular as respostas de dopamina e acetilcolina ao nível do NAc (Shariff et al., No prelo). Em conjunto, isso sugere que a exposição a longo prazo (12 semanas e além) de sacarose, que reflete com mais precisão os cenários do mundo real, resulta em adaptações morfológicas no nível do NAc.
Em termos de drogas de abuso, a exposição repetida a vários medicamentos produz mudanças duradouras na estrutura dos dendritos e espinhas dendríticas. Por exemplo, as anfetaminas e a cocaína aumentam a densidade da coluna no NAc tanto na casca como no núcleo (Robinson e Kolb, 2004). A exposição à nicotina também demonstrou aumentar a densidade da coluna na concha de NAc. Por outro lado, a exposição à morfina leva a uma diminuição na densidade da coluna e na complexidade dos ramos dendríticos (Robinson e Kolb, 2004). Em termos de consumo de sacarose a longo prazo, observamos um aumento na densidade da coluna semelhante à anfetamina, cocaína e nicotina e oposto ao efeito da morfina. No entanto, ao contrário da anfetamina e da cocaína, mas semelhante à nicotina, o aumento da densidade da coluna na exposição a longo prazo à sacarose é limitado à camada de NAc. Também é interessante que mudanças em ambas as ramificações dendríticas (Robinson e Kolb, 1999) e densidade da coluna (Li et al., 2003) produzidos por anfetamina ou cocaína estão confinados a dendritos distais de MSNs no NAc, o que reflete os achados em nosso estudo. Além disso, e corroborativo às mudanças descritas acima, o consumo de sacarose também já mostrou aumentar a força sináptica excitatória em neurônios dopaminérgicos (Stuber et al., 2008b), bem como outros componentes da via recompensa mesolímbica (Stuber et al., 2008a; Chen et al., 2010). Tomados em conjunto, isto postula a sacarose como um potente modulador da morfologia neuronal após uso pesado prolongado, que é semelhante aos efeitos observados de drogas de abuso.
Embora investigações adicionais sejam necessárias para descobrir os mecanismos celulares e sinápticos que contribuem para as mudanças morfológicas observadas neste estudo, nossos resultados demonstram efeitos neuronais significativos engendrados pelo consumo de sacarose a longo prazo. Em particular, uma consideração não examinada em nosso estudo é se os efeitos morfológicos observados da sacarose também podem ser obtidos com adoçantes não calóricos, como a sacarina. A este respeito, é importante notar que Lenoir e colegas mostraram que a doçura intensa supera a recompensa da cocaína, seja ela produzida pela sacarina ou sacarose (Lenoir et al., 2007). Além disso, um estudo recente publicado pelo nosso laboratório (Shariff et al., No prelo) demonstra que a vareniclina, um agonista parcial do receptor de acetilcolina nicotínico, reduziu a ingestão de sacarose e sacarina em roedores, seguindo o mesmo regime de acesso intermitente a longo prazo utilizado no presente estudo. Curiosamente, estudos anteriores mostraram semelhanças nos efeitos agudos de adoçantes não calóricos, como sacarina e sacarose, ao nível do NAc (Scheggi et al., 2013; Tukey e outros, 2013; Carelli e West, 2014). No entanto, mais estudos são necessários para determinar se os adoçantes não calóricos podem induzir efeitos a longo prazo, semelhantes às mudanças na morfologia dos MSNs do shell NAc causados pelo consumo de sacarose a longo prazo aqui relatados.
A falta de efeito na morfologia do MSN do NAc após o consumo de sacarose a curto prazo, destaca a importância da implementação de estudos de longo prazo para avaliar o impacto do abuso prolongado de drogas ou recompensas naturais como a sacarose. Em termos de dependência, não apenas os ciclos repetidos de compulsão alimentar e os principais componentes da abstinência do ciclo de dependência, um crescente corpo de evidências revelou que a transição para a dependência é um processo progressivo que freqüentemente ocorre durante um longo período de tempo. Embora as propriedades de dependência dos açúcares permaneçam incertas, a plausibilidade do vício em outras recompensas não relacionadas a drogas, como sexo, jogos de azar e alimentos, está sendo cada vez mais investigada. Os resultados deste estudo acrescentam mérito à hipótese de que os açúcares, como a sacarose, potencialmente têm propriedades aditivas após o consumo excessivo de longo prazo. Nossos resultados também têm implicações para o crescente número de crianças e adolescentes que mantêm hábitos alimentares pouco saudáveis (alto consumo de açúcar e compulsão alimentar) na vida adulta. Em consonância com o aumento do risco de desenvolver efeitos metabólicos, também é possível que as consequências neurológicas e psiquiátricas que afetam o humor e a motivação também possam resultar desses comportamentos.
Contribuições do autor
Participou de projeto de pesquisa: PK, SB. Experimentos conduzidos: PK, MS, AB, MF, EM. Análise de dados: PK, MF, MS. Interpretou os dados e contribuiu para a redação do manuscrito: PK, MS, MF, EM, MB, SB. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final para submissão.
Declaração de conflito de interesse
Os autores declaram que a pesquisa foi realizada na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.
Os revisores SC, SA e responsáveis pelo Manuseio declararam sua afiliação compartilhada, e o editor de manejo declara que o processo, no entanto, atendeu aos padrões de uma revisão justa e objetiva.
Agradecimentos
Este trabalho foi financiado por doações do Conselho Australiano de Pesquisa (FT1110884) para o SB e do Conselho Nacional de Saúde e Pesquisa Médica (1061979) para SB e MB.
Material suplementar
O Material Complementar deste artigo pode ser encontrado online em: http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fnbeh.2016.00054
Figura suplementar 1. Ingestão de sacarose e preferência de consumo de sacarose na semana 4 e 12 em ratos. (A, B) mostram um aumento na ingestão total de sacarose (ml) durante as semanas 4 e 12 de exposição. (CD) mostram alta preferência por sacarose sobre a água durante os períodos de apresentação da sacarose.
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Palavras-chave: consumo de compulsão alimentar, neurônio espinhoso de longo prazo, nucleus accumbens, sacarose
Citação: Klenowski PM, Shariff MR, Belmer A, Fogarty MJ, MU EWH, Bellingham MC e Bartlett SE (2016) Consumo prolongado de sacarose de uma maneira semelhante à de uma Binge, altera a morfologia dos neurônios espinhosos médios no Nucleus Accumbens Shell. Frente. Behav. Neurosci. 10: 54. doi: 10.3389 / fnbeh.2016.00054
Recebido: 03 Dezembro 2015; Aceito: 07 March 2016;
Publicado: 23 March 2016.
Editado por:
Djoher Nora Abrous, Institut des Neurosciences de Bordeaux, França
Revisados pela:
Serge H. AhmedCentre National de la Recherche Scientifique, França
Stéphanie CailleCentre National de la Recherche Scientifique, França
Copyright © 2016 Klenowski, Shariff, Belmer, Fogarty, Mu, Bellingham e Bartlett. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos do Licença Creative Commons Attribution (CC BY). O uso, distribuição ou reprodução em outros fóruns é permitido, desde que o (s) autor (es) original (is) ou licenciador (s) sejam creditados e que a publicação original desta revista seja citada, de acordo com a prática acadêmica aceita. Não é permitida a utilização, distribuição ou reprodução que não esteja em conformidade com estes termos.
* Correspondência: Selena E. Bartlett, [email protected]