A redução da sensibilidade à insulina está relacionada a menos dopamina endógena nos receptores D2 / 3 no corpo estriado ventral de humanos não obesos saudáveis ​​(2015)

Int J Neuropsychopharmacol. 2015 Feb 25. pii: pyv014. doi: 10.1093 / ijnp / pyv014.

Caravaggio F1, Borlido C1, Hahn M1, Feng Z1, Fervaha G1, Gerretsen P1, Nakajima S1, Plitman E1, Chung JK1, Iwata Y1, Wilson A1, Remington G1, Graff-Guerrero A2.

Sumário

TEMA:

A dependência alimentar é um tema debatido na neurociência. Evidências sugerem que o diabetes está relacionado à redução dos níveis de dopamina basal no nucleus accumbens, semelhante a pessoas com dependência de drogas. Não se sabe se a sensibilidade à insulina está relacionada aos níveis endógenos de dopamina no estriado ventral de humanos. Nós examinamos isso usando o agonista dopamina D2/3 radiotracer receptor [11C] - (+) - PHNO e um desafio agudo de depleção de dopamina. Em uma amostra separada de pessoas saudáveis, examinamos se a depleção de dopamina poderia alterar a sensibilidade à insulina.

MÉTODOS:

A sensibilidade à insulina foi estimada para cada indivíduo a partir de glicose plasmática em jejum e insulina usando o Homeostasis Model Assessment II. Onze pessoas saudáveis ​​não-obesas e não diabéticas (3 do sexo feminino) forneceram uma linha de base [11Varredura de C] - (+) - PHNO, da qual 9 forneceu uma varredura sob depleção de dopamina, permitindo estimativas de dopamina endógena em dopamina D2/3 receptor. A depleção de dopamina foi alcançada via alfa-metil-para-tirosina (64mg / kg, PO). Em pessoas saudáveis ​​25 (9 fêmea), o plasma em jejum e glicose foi adquirido antes e após a depleção de dopamina.

RESULTADOS:

Dopamina endógena no estriado ventral dopamina D2/3 receptor foi correlacionado positivamente com a sensibilidade à insulina (r(7) = 84, P = .005) e correlacionados negativamente com os níveis de insulina (r (7) = -. 85, P = .004). Os níveis de glicose não foram correlacionados com a dopamina endógena no estriado ventral dopamina D2/3 receptor (r (7) = -. 49, P = .18). Consistentemente, a depleção aguda de dopamina em pessoas saudáveis ​​diminuiu significativamente a sensibilidade à insulina (t (24) = 2.82, P = .01), aumento dos níveis de insulina (t (24) = - 2.62, P = .01), e não alterou os níveis de glicose (t (24) = - 0.93, P = .36).

CONCLUSÃO:

Em indivíduos saudáveis, a diminuição da sensibilidade à insulina está relacionada a menos dopamina endógena na dopamina D2/3 receptor no estriado ventral. Além disso, a depleção aguda de dopamina reduz a sensibilidade à insulina. Esses achados podem ter importantes implicações para populações neuropsiquiátricas com anormalidades metabólicas.

© O Autor 2015. Publicado pela Oxford University Press em nome da CINP.

PALAVRAS-CHAVE:

D2; diabetes; dopamina; glicose; insulina

Introdução

O aumento contínuo da prevalência de obesidade e diabetes na América do Norte, que se acredita estar ligado ao consumo excessivo de alimentos com alto teor de gordura / açúcar, representa um sério ônus à saúde pública (Mokdad et al., 2001; Seaquist, 2014). O conceito de dependência alimentar, em que alimentos altamente palatáveis ​​são vistos como recompensadores como drogas de abuso (Lenoir et al., 2007), continua a ser um tema muito debatido (Ziauddeen et al., 2012; Volkow et al., 2013a). Estudos in vivo de imagens cerebrais em humanos têm apoiado esse conceito, demonstrando mudanças cerebrais semelhantes entre pessoas obesas e pessoas com dependência de drogas (Volkow et al., 2013a, 2013b). Mais especificamente, foi demonstrado usando tomografia por emissão de pósitrons (PET) que pessoas obesas e pessoas com dependência de drogas têm menos dopamina D2/3 receptor (D2/3R) disponibilidade no corpo estriado (Wang et al., 2001), um marcador neural semelhante ao vício, também observado em roedores que consumiam alimentos apetecíveis (Johnson e Kenny, 2010).

A dopamina estriatal, particularmente no estriado ventral (EV), é um importante modulador de recompensa e consumo de alimentos e drogas (Palmitador, 2007). Várias linhas de evidência sugerem que o diabetes e a redução da sensibilidade à insulina (EI) podem estar relacionadas à diminuição da dopamina endógena na SV. A atividade dopaminérgica cerebral reduzida foi observada em roedores diabéticos e cérebros humanos post-mortem, como indicado pelas taxas reduzidas de síntese de dopamina (Crandall e Fernstrom, 1983; Trulson e Himmel, 1983; Saller, 1984; Bitar et al., 1986; Bradberry et al., 1989; Kono e Takada, 1994) e metabolismo (Saller, 1984; Kwok et al., 1985; Bitar et al., 1986; Kwok e Juorio, 1986; Lackovic et al., 1990; Chen e Yang, 1991; Lim et al., 1994). Roedores tornados hipoinsulinêmicos através da estreptozotocina demonstram níveis basais reduzidos de dopamina no nucleus accumbens (Murzi et al., 1996; O'Dell et al., 2014) bem como a liberação de dopamina em resposta à anfetamina (Murzi et al., 1996; O'Dell et al., 2014). Notavelmente, a insulina modula a expressão da superfície celular (Garcia et al., 2005; Daws et al., 2011) e função (Owens et al., 2005; Sevak et al., 2007; Williams et al., 2007; Schoffelmeer et al., 2011) do transportador de dopamina (DAT). Além disso, os receptores de insulina são expressos no nucleus accumbens e nos neurônios dopaminérgicos do mesencéfalo (Werther e outros, 1987; Figlewicz et al., 2003), onde eles podem modular o disparo neuronal, a homeostase energética e as respostas comportamentais para recompensar estímulos como alimentos, cocaína e anfetamina (Galici et al., 2003; Konner e outros, 2011; Schoffelmeer et al., 2011; Mebel e outros, 2012; Labouebe et al., 2013). Coletivamente, esses dados sugerem que a diminuição do EI pode estar relacionada a níveis mais baixos de dopamina endógena no SV.

Até à data, os estudos 2 PET investigaram a relação entre a dopamina D do estriado2/3R disponibilidade e níveis de hormônios neuroendócrinos em jejum (Dunn e outros, 2012; Guo et al., 2014). Usando o antagonista radiotracer [18F] -fallypride, Dunn e colegas (2012) demonstrou que a dopamina D2/3A disponibilidade de R no SV foi negativamente correlacionada com o IS em uma amostra de mulheres obesas e não obesas. Uma vez que a ligação ao radiofármaco é sensível à dopamina endógena no início do estudo (Laruelle e outros, 1997; Verhoeff et al., 2001), uma possível explicação para esse achado é que pessoas com EI reduzido têm menos dopamina endógena ocupando D2/3R no VS e, portanto, mais ligação do radiotraçador no início do estudo. Também foi demonstrado com PET que indivíduos com dependência de cocaína têm menos dopamina endógena em D2/3R no VS (Martinez e outros, 2009). Evidência de que indivíduos com maior resistência à insulina também têm menos dopamina endógena em D2/3R no VS apoiaria o papel modulatório da sinalização da insulina nos circuitos de recompensa dopaminérgica do cérebro (Daws et al., 2011) e comportamentos de procura de alimentos (Pal et al., 2002). No entanto, nenhum estudo in vivo examinou como as estimativas diretas dos níveis de dopamina endógenos em D2/3R no VS referem-se a estimativas de IS em humanos.

Usando PET com radioligandos particulares para D2/3R, é possível obter estimativas diretas de dopamina endógena ocupando D2/3R em humanos in vivo. Isso pode ser feito comparando a mudança percentual no potencial de ligação (BPND) entre um PET de base e um exame sob depleção aguda de dopamina (Laruelle e outros, 1997; Verhoeff et al., 2001). Baseado no modelo de ocupação, desde a ligação do radiotraçador a D2/3R é sensível aos níveis de dopamina no início do estudo, alterações na PAND após a depleção de dopamina refletem a quantidade de dopamina que estava ocupando os receptores no início do estudo (Laruelle e outros, 1997; Verhoeff et al., 2001). A depleção aguda de dopamina pode ser alcançada em humanos pela inibição da síntese de dopamina através do inibidor da tirosina hidroxilase alfa-metil-para-tirosina (AMPT). Este paradigma tem sido usado para elucidar as diferenças nos níveis endógenos de dopamina que ocupam D2/3R no corpo estriado de indivíduos com doenças neuropsiquiátricas (Martinez e outros, 2009).

Nosso grupo desenvolveu [11C] - (+) - PHNO, o primeiro agonista de radiofármaco PET para D2/3R (Wilson et al., 2005; Graff-Guerrero e outros, 2008; Caravaggio e outros, 2014). O uso de um agonista radiotraçador, que deve imitar mais de perto a ligação do ligante endógeno, pode oferecer uma estimativa mais sensível e funcionalmente significativa da dopamina endógena em humanos. Além disso, validamos recentemente o uso de [11C] - (+) - PHNO para estimar os níveis de dopamina endógenos em D2/3R usando um desafio AMPT (Caravaggio e outros, 2014). Coletivamente, dados humanos in vivo sugerem que este traçador é mais sensível a diferenças nos níveis endógenos de dopamina do que os radiotraçadores antagonistas, como [11C] -racloprida (Shotbolt e outros, 2012; Caravaggio e outros, 2014) e, portanto, pode ser melhor para elucidar as diferenças nos níveis endógenos de dopamina em D2/3R em humanos. Usando [11C] - (+) - PHNO índice de massa corporal (IMC) dentro de uma faixa nonobese foi encontrado para ser correlacionado positivamente com BPND no VS, mas não no estriado dorsal (Caravaggio e outros, 2015). Uma possível explicação para esse achado é que pessoas com maior IMC têm menos dopamina endógena ocupando D2/3R no VS. Este achado anterior apóia ainda mais a investigação da relação entre EI e dopamina endógena, especificamente na VS, medida com [11C] - (+) - PHNO.

Usando [11C] - (+) - PHNO e um paradigma agudo de depleção de dopamina, procuramos examinar pela primeira vez se as estimativas de dopamina endógena em D2/3R no VS de seres humanos saudáveis ​​e não obesos estão relacionados ao EI. Nós hipotetizamos que pessoas com IS reduzida teriam menos dopamina endógena ocupando D2/3R no VS na linha de base. Os participantes saudáveis ​​foram avaliados para fornecer: 1) uma prova de conceito para a relação entre IS e dopamina cerebral sem a presença de mudanças confusas que podem ocorrer nos estados de doença; e 2) uma referência para futuras comparações em populações clínicas. Também procuramos determinar se a redução da dopamina endógena com o AMPT poderia levar a mudanças no EI em indivíduos saudáveis. Esclarecer a relação entre os níveis de E e dopamina nos cérebros humanos in vivo representaria um primeiro passo importante na compreensão da interação entre a saúde metabólica, a homeostase energética e os circuitos de recompensa do cérebro na saúde e na doença (Volkow et al., 2013a, 2013b).

Métodos e Materiais

Participantes

Dados para 9 dos participantes, que contribuem para a parte do estudo que estima a dopamina endógena com PET, foram previamente relatados (Caravaggio e outros, 2014). Todos os participantes eram destros e livres de qualquer distúrbio médico ou psiquiátrico grave, conforme determinado pela entrevista clínica, pelo Mini International Neuropsychiatric Interview, pelos testes laboratoriais básicos e pela eletrocardiografia. Os participantes eram não-fumantes e foram solicitados a fazer uma triagem de urina negativa para drogas de abuso e / ou gravidez na inclusão e antes de cada exame PET. O estudo foi aprovado pelo Conselho de Ética em Pesquisa do Centro de Dependência e Saúde Mental, em Toronto, e todos os participantes assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido.

Administração de metirosina / AMPT

O procedimento para depleção de dopamina induzida por AMPT foi publicado em outroVerhoeff et al., 2001; Caravaggio e outros, 2014) Resumidamente, a depleção de dopamina foi induzida pela administração oral de 64 mg de metirosina por quilograma de peso corporal por 25 horas. Independentemente do peso, nenhum participante recebeu doses> 4500 mg. A metirosina foi administrada em 6 doses iguais nos seguintes horários: 9h00, 12h30 (após 3.5 horas), 5h00 (após 8 horas) e 9h00 (após 12h1) no dia 6 e 00h21 (após 10 horas) e 00h25 (após 2 horas) no dia 12. O exame PET pós-AMPT foi agendado para 28h4, 2 horas após a dose inicial de metirosina. Os indivíduos ficaram sob observação direta durante a administração de AMPT e dormiram durante a noite em leitos de pesquisa designados pelo hospital para facilitar o cronograma de dosagem de AMPT e monitorar possíveis efeitos colaterais. Além disso, os indivíduos foram instruídos a beber pelo menos 1.25L de líquidos durante a admissão de 10 dias para evitar a formação de cristais de AMPT na urina, e a ingestão de líquidos foi monitorada para garantir a conformidade. Além disso, para alcalinizar a urina, o que aumenta a solubilidade da AMPT, o bicarbonato de sódio (00g) foi administrado por via oral às 1h da noite anterior ao dia 7 e às 00h do dia 1 de administração.

Dados de Plasma em Jejum

Os participantes foram solicitados a abster-se de comer e beber fluidos, exceto água para 10 12 horas antes da coleta de trabalho de sangue, coletados em 9: 00 am. Para os participantes que fizeram PET (n = 11), o trabalho de sangue em jejum foi coletado no dia do PET baseline. Vinte e cinco participantes saudáveis ​​(mulheres 9, com média de idade = 31 ± 11, IMC: 22-28) forneceram sangue em jejum (9: 00 am) no início e após receberem doses de 5 de AMPT. Para 13 destes sujeitos, foi possível coletar o trabalho de sangue 24 horas de intervalo. Para as restantes disciplinas, a 4 forneceu o trabalho de sangue 6 para 7 dias de intervalo, a 4 forneceu 10 para 14 dias de intervalo e a 2 forneceu 36 para 43 dias de intervalo. O sangue para dosagem de glicose foi coletado em tubo com tampa cinzenta 4-mL contendo fluoreto de sódio como conservante e oxalato de potássio como anticoagulante. Analisou-se o plasma quanto a glucose no Analisador EXL 200 (Siemens) utilizando uma adaptação do método da hexoquinase-glucose-6-fosfato desidrogenase. O sangue para a medição de insulina foi coletado em um tubo vermelho com 6-mL sem aditivos. O soro foi analisado num analisador Access 2 (Beckman Coulter) utilizando uma partícula paramagnética, imunoensaio quimioluminescente para a determinação quantitativa dos níveis de insulina no soro humano. O índice IS para o descarte de glicose foi estimado para cada indivíduo a partir de glicose plasmática em jejum e insulina usando o Homeostasis Model Assessment II (HOMA2), calculado com a calculadora HOMA2 da Universidade de Oxford (v2.2.2; http://www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator/) (Wallace et al., 2004). As estimativas de IS obtidas usando o HOMA2 estão altamente correlacionadas com aquelas obtidas com o método de clamp hiperinsulinêmico-euglicêmico (Matthews e outros, 1985; Levy et al., 1998).

PET Imaging

Os participantes foram submetidos a 2 [11PET com C] - (+) - PHNO, um sob condições de base e outro a 25 horas após a depleção de dopamina induzida por AMPT. A radiosíntese de [11C] - (+) - PHNO e a aquisição de imagens PET foram descritas em detalhe noutraWilson et al., 2000, 2005; Graff-Guerrero e outros, 2010). Resumidamente, as imagens foram adquiridas utilizando um sistema de câmara PET de alta resolução e cabeça dedicada (CPS-HRRT; Siemens Molecular Imaging) que mede a radioactividade em fatias cerebrais 207 com uma espessura de 1.2mm cada. A resolução no plano era de ~ 2.8mm de largura total a metade do máximo. As varreduras de transmissão foram adquiridas 137Cs (T1/2 = 30.2 ano, E = 662 KeV) fonte de ponto de fóton único para fornecer correção de atenuação, e os dados de emissão foram adquiridos no modo de lista. Os dados brutos foram reconstruídos por projeção filtrada. Para linha de base [11C] - (+) - PHNO scans (n ​​= 11), a dose média de radioactividade foi 9 (± 1.5) mCi, com uma actividade específica de 1087 (± 341) mCi / µmol e uma massa injetada de 2.2 (± 0.4) µg. Para os exames de depleção de dopamina (n = 9), a dose média de radioatividade foi 9 (± 1.6) mCi, com uma atividade específica de 1044 (± 310) mCi / µmol e uma massa injetada de 2.1 (± 0.4) µg. Não houve diferença na dose média de radioatividade (t(8) = 0.98, P= .36), atividade específica (t(8) = 1.09, P= .31) ou massa injetada (t(8) = - 0.61, P= .56) entre os exames de depleção de linha de base e de dopamina (n = 9). [11Os dados de rastreio de C] - (+) - PHNO foram adquiridos durante 90 minutos após a injecção. Uma vez concluída a digitalização, os dados foram redefinidos em quadros 30 (1 - 15 de 1 - duração minuto e 16 - 30 - 5 - duração minuto).

Análise de imagem

A análise baseada na região de interesse (ROI) para [11C] - (+) - PHNO foi descrito em detalhe noutroGraff-Guerrero e outros, 2008; Tziortzi et al., 2011). Resumidamente, as curvas de atividade de tempo (TACs) das ROIs foram obtidas a partir das imagens dinâmicas de PET no espaço nativo com referência à imagem MRI co-registrada de cada sujeito. O co-registro da ressonância magnética de cada sujeito para o espaço PET foi obtido usando o algoritmo de informação mútua normalizada (Studholme et al., 1997), conforme implementado no SPM2 (SPM2, Departamento de Neurologia Cognitiva da Wellcome, Londres; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Os TAC foram analisados ​​utilizando o Método Simplificado de Referência (Lammertsma e Hume, 1996) utilizando o cerebelo como região de referência, para obter uma estimativa quantitativa da ligação: potencial de ligação em relação ao compartimento não displicente (BPND), conforme definido pela nomenclatura consensual para imagiologia in vivo de radioligandos de ligação reversível (Innis et al., 2007). A implementação da função base do Método Simplificado de Referência de Tecidos (Gunn e outros, 1997) foi aplicado às imagens PET dinâmicas para gerar valores paramétricos de voxelND mapas usando PMOD (v2.7, PMOD Technologies, Zurique, Suíça). O intervalo em que as funções de base foram geradas (K2a min - K2um max) foi 0.006 para 0.6. Estas imagens foram normalizadas espacialmente no espaço cerebral MNI pela interpolação Neighbor Neighbour com um tamanho de voxel fixado em 2 × 2 × 2mm3 usando SPM2. BP regionalND estimativas foram então derivadas de ROIs definidas no espaço MNI. O VS e estriado dorsal (caudado dorsal, em seguida caudado e putamen dorsal, doravante putamen) foram definidos de acordo com Mawlawi et al. (2001).

Estimando os níveis de dopamina endógenos

Estimativas dos níveis endógenos de dopamina em D2/3R foram baseados em um modelo de ocupação em que a ligação de radiotraçadores como [11C] - (+) - PHNO para D2/3R é sensível aos níveis de dopamina (Laruelle e outros, 1997; Verhoeff et al., 2001; Cumming e outros, 2002). Assume-se com este modelo que: 1) linha de base D2/3R BPND é confundida pela dopamina endógena, ou seja, quanto maior a concentração de dopamina, menor o valor de D2/3R BPND; 2) D2/3R BPND em depleção reflete com mais precisão o status do número verdadeiro de D2/3R; e 3) o aumento fracionário em D2/3R BPND após depleção de dopamina [ie, 100 * (Depleção de PAND - Linha de Base BPND) / Linha de Base BPND = % ΔBPND] é linearmente proporcional à concentração de dopamina na linha de base em D2/3R, desde que o processo de depleção de dopamina não altere o número e a afinidade de D2/3R. Assim, o% ΔBPND, sob hipóteses apropriadas, é considerado um índice semiquantitativo de níveis endógenos de dopamina em D2/3R (Verhoeff et al., 2001). Com base em nossas análises anteriores, não foi possível estimar a dopamina endógena na substância negra, nem fomos capazes de estimar com confiabilidade a dopamina endógena no hipotálamo e no pálidea ventral para todos os indivíduos (Caravaggio e outros, 2014). Portanto, esses ROIs não foram investigados na análise atual.

Análise Estatística

Nossa hipótese a priori foi examinar a relação entre EI e dopamina endógena no SV. Foram realizadas análises exploratórias entre EI e dopamina endógena no restante do corpo estriado: caudado, putâmen e globo pálido.

Relações entre BP basalND e IS foram explorados em um ROI apenas para esclarecer quaisquer descobertas com níveis endógenos de dopamina (se houver). As análises estatísticas foram conduzidas usando SPSS (v.12.0; SPSS, Chicago, IL) e GraphPad (v.5.0; GraphPad Software, La Jolla, CA). A normalidade das variáveis ​​foi determinada pelo teste de D'Agostino-Pearson. O nível de significância para todos os testes foi estabelecido em P<05 (bicaudal).

Consistentes

Onze indivíduos saudáveis, não-obesos e não diabéticos (3 feminino) participaram da porção PET do estudo; um subconjunto desses dados foi previamente relatado (tabela 1) (Caravaggio e outros, 2014). Dentro da amostra total de indivíduos (n = 11), o exame das correlações entre as variáveis ​​metabólicas participantes revelou que a idade estava positivamente correlacionada com a circunferência da cintura (r(9) = 76, P= .007), e circunferência da cintura foi positivamente correlacionada com níveis de insulina em jejum (r(9) = 80, P= .003) (tabela 2).

Tabela 1. 

Dados demográficos dos participantes

  Participantes de Baseline PET 

(n = 11)

 AMPT-PET 

Participantes

(n = 9)
Anos de idade) 29 (8) 29 (9)
alcance: 20-43 20-43
Glicose em jejum (mmol / L) 5 (0.3) 5 (0.3)
alcance: 4.3-5.3 4.3-5.3
Insulina em jejum (pmol / L) 31 (25) 34 (26)
alcance: 15-101 15-101
Sensibilidade à insulina (% S) 211 (70) 197 (70)
alcance: 53-276 53-276
Índice de Massa Corporal (kg / m2) 25 (2.4) 25 (2.4)
alcance: 22-28 22-28
Circunferência da cintura (cm) 35 (6) 36 (7)
alcance: 27-52 27-52

  • Valores indicam médias com desvio padrão entre parênteses.

    Abreviaturas: AMPT, alfa-metil-para-tirosina; PET, tomografia por emissão de pósitrons.

Tabela 2. 

Correlações de Pearson entre Variáveis ​​Metabólicas

  Idade IMC Circunferência da cintura Glicose em jejum Insulina em jejum
Sensibilidade à insulina -0.179 (P= .599) -0.571 (P = .067) -0.602† (P = .050) -0.517 (P = .103) -0.926*** (P = .0001)
Insulina em jejum 0.422 (P = .196) 0.529 (P = .095) 0.795** (P = .003) 0.598† (P = .052)  
Glicose em jejum 0.420 (P = .199) 0.063 (P = .855) 0.516 (P = .104)    
Circunferência da cintura 0.756** (P = .007) 0.466 (P = .149)      
Índice de Massa Corporal 0.050 (P = .883)        

  • †Correlação está no nível de significância da tendência: 0.05 (2-tailed).

  • **A correlação é significativa no nível 0.01 (2-tailed).

  • ***A correlação é significativa no nível 0.001 (2-tailed).

Nove dos indivíduos 11 forneceram tanto uma tomografia PET como uma tomografia sob depleção aguda de dopamina induzida por AMPT; isso forneceu estimativas de dopamina endógena ocupando D2/3R no VS na linha de base (ou seja, a mudança percentual em [11C] - (+) - PHNO BPND antes e depois da depleção de dopamina). Ocupação estimada de dopamina na linha de base de D2/3R no VS foi positivamente correlacionado com IS (r(7) = 84, P= .005) (Figura 1), a correlação que permaneceu depois de controlar estatisticamente independentemente para a idade (r(6) = 86, P= .007), IMC (r(6) = 72, P= .04), circunferência da cintura (r (6) = 75, P= .03) e os níveis plasmáticos de AMPT (r(6) = 84, P= .009). Concomitantemente, a estimativa da ocupação de dopamina na linha de base de D2/3R no SV foi negativamente correlacionado com os níveis de insulina em jejum (r(7) = -. 85, P= .004), mas não foi correlacionada com níveis de glicose em jejum (r(7) = -. 49, P= .18). A ocupação de dopamina no VS não foi correlacionada com o IMC (r(7) = 09, P= .80) ou circunferência da cintura (r(7) = -. 30, P= .41).

Figura 1. Painel do 

Relação entre sensibilidade estimada à insulina (IS) e dopamina endógena em D2/3 receptores (D2/3R) no estriado ventral (VS) de pessoas saudáveis ​​9.

Notavelmente, as correlações acima com a estimativa da ocupação de dopamina na linha de base de D2/3R foram impulsionados principalmente pela ocupação de dopamina no VS direito, mas não no VS esquerdo. Especificamente, a ocupação de dopamina no VS esquerdo não foi correlacionada com o IS (r(7) = 41, P= .28), níveis de insulina em jejum (r(7) = -. 46, P= .22) ou glicose (r(7) = -. 33, P= .39), enquanto que a ocupação de dopamina na VS direita foi positivamente correlacionada com IS (r(7) = 75, P= .01), correlacionado negativamente com os níveis de insulina em jejum (r(7) = -. 73, P= .02), e não correlacionados com os níveis de glicose (r(7) = - 39., P= .31).

Dentro da amostra completa de sujeitos (n = 11), linha de base [11C] - (+) - PHNO BPND na direita VS foi negativamente correlacionada com IS estimado (r(9) = -. 65, P= .02) (Figura 2). Assim, os participantes com os níveis mais baixos de dopamina endógena ocupando D2/3R teve o maior BPND no início do estudo, consistente com a reduzida competição pela ligação do traçador pela dopamina endógena com diminuição do IS. Concomitantemente, os níveis de insulina em jejum foram correlacionados positivamente com [11C] - (+) - PHNO BPND na VS direita (r(9) = 77, P= .006), enquanto não houve correlação com os níveis de glicose em jejum (r(9) = 27, P= .43). Notavelmente, [11C] - (+) - PHNO BPND na esquerda VS não foi correlacionado com IS (r(9) = -. 35, P= .29) ou níveis de insulina em jejum (r(9) = 53, P= .09) e glicose (r(9) = 08, P= .81).

Figura 2. Painel do 

Relação entre a dopamina D na linha de base2/3 receptor (D2/3R) disponibilidade - [11C] - (+) - PHNO BPND - e sensibilidade estimada à insulina (IS) em pessoas saudáveis ​​11.

Análises exploratórias revelaram que o IS estimado não estava correlacionado com estimativas de dopamina endógena em D2/3R no caudado (r(7) = 47, P= .20), putamen (r(7) = 52, P= .15), ou globus pallidus (r(7) = 33, P= .40). Também não houve correlações entre estimativas de ocupação de dopamina nessas regiões e os níveis de insulina ou glicose em jejum, assim como IMC e circunferência da cintura P> .05; dados não mostrados).

Para examinar como a redução da dopamina endógena afeta os controles saudáveis ​​IS, 25 (idade média = 31 ± 11; 9 fêmea) também forneceu níveis plasmáticos de insulina e glicemia em jejum antes e após a depleção de AMP-dopamina. AMPT aumentou significativamente os níveis plasmáticos de insulina em jejum (t(24) = - 2.62, P= .01), embora não altere significativamente os níveis plasmáticos de glicose em jejum (t(24) = - 0.93, P= .36). De notar, o AMPT diminuiu significativamente o IS estimado (t(24) = 2.82, P= .01) (Figura 3). A remoção dos indivíduos que tiveram mais de um intervalo de semanas 2 entre a coleta de sangue não alterou significativamente os resultados acima mencionados (dados não mostrados).

Figura 3. Painel do 

Efeito da depleção aguda de dopamina via alfa-metil-para-tirosina (AMPT) na sensibilidade estimada à insulina (IS), e níveis plasmáticos em jejum de insulina e glicose, em pessoas saudáveis ​​25 (barras de erro representam SD). Para os indivíduos 8, os seus valores de pós depleção do IS foram contra a tendência geral: 6 aumentou e 2 permaneceu o mesmo.

Discussão

Usando o radiotraçador agonista [11C] - (+) - PHNO e um paradigma agudo de depleção de dopamina, demonstramos pela primeira vez que o IS está positivamente correlacionado com os níveis endógenos de dopamina em D2/3R no VS. Na ausência de obesidade ou desregulação evidente da glicose, níveis mais baixos de dopamina endógena no SV estão associados à redução do EI. Este novo achado está de acordo com estudos prévios de PET in vivo que examinam a linha de base D2/3R disponibilidade no VS das pessoas obesas (Dunn e outros, 2012) e suporta descobertas humanas post mortem anteriores (Lackovic et al., 1990), bem como os resultados pré-clínicos em animais (Murzi et al., 1996; O'Dell et al., 2014). De acordo com os achados do PET, a redução experimental da dopamina endógena em uma amostra de pessoas saudáveis ​​foi associada à redução do EI.

Evidências sugerem que a resistência à insulina no cérebro co-ocorre com resistência periférica à insulina, com indivíduos resistentes à insulina demonstrando redução do metabolismo da glicose no VS e no córtex pré-frontal em resposta à insulina periférica (Anthony et al., 2006). Curiosamente, D central2/3R agonismo em roedores pode aumentar as concentrações de glicose na periferia, não apenas no cérebro (Arneric e outros, 1984; Saller e Kreamer, 1991). Dentro deste contexto, justifica-se comentar que a bromocriptina, um agonista inespecífico dos receptores da dopamina, é indicada para o tratamento da diabetes (Grunberger, 2013; Kumar et al., 2013). Assim, alterar centralmente o funcionamento do receptor de dopamina / insulina no VS dos humanos pode ter implicações clínicas no tratamento de distúrbios metabólicos. Deve-se notar que, enquanto a dopamina no acumbens é alterada por alterações na glicemia em resposta à hiperinsulinemia, essa relação pode ser complexa, com efeitos de tempo (agudo vs crônico) e dose (fisiológica vs suprafisiológica) que parecem ser importantes (Bello e Hajnal, 2006).

As limitações do nosso estudo atual incluem não amostrar indivíduos com desregulação da glicose; Consequentemente, as implicações clínicas específicas da patologia cardiometabólica evidente são difíceis de comentar. Sugere-se que estudos futuros examinem como diferentes graus de dismetabolismo da glicose (por exemplo, resistência à insulina, pré-diabetes, diabetes) estão relacionados aos níveis endógenos de dopamina e liberação de dopamina no VS dos seres humanos. Além disso, futuros estudos devem examinar se esses valores se alteram frente ao tratamento de déficits metabólicos. Além disso, é importante examinar através de um espectro de desregulação da glicose em humanos, como as concentrações de dopamina e o funcionamento no SV se relacionam com o humor, motivação e processamento de recompensa. Finalmente, nossa amostra no estudo atual é pequena. Embora não tenhamos explicitamente controlado por múltiplas comparações, é importante notar que a relação observada entre o EI e a dopamina endógena estimada no SV sobreviveria à correção de Bonferroni (corrigida P limite de valor para significância: P= .01 (0.05 / 4 ROIs). Futuros estudos de AMPT examinando a relação entre a dopamina endógena no cérebro e a SI devem tentar empregar amostras maiores. Devido ao nosso pequeno tamanho da amostra, evitamos explorar as relações entre a linha de base [11C] - (+) - PHNO BPND e IS em ROIs diferentes do VS. Em particular, o futuro [11C] - (+) - estudos de PHNO usando amostras maiores devem examinar a relação entre o SI e o valor basal da PAND na substância negra e hipotálamo: regiões onde 100% dos [11C] - (+) - PHNO BPND sinal é devido a D3R vs D2R (Searle e outros, 2010; Tziortzi et al., 2011). Até onde sabemos, os estudos não examinaram se existe uma relação diferencial entre o D central3R vs D2R expressão com resistência periférica à insulina em animais ou humanos. Isso justifica a investigação, uma vez que D3R pode desempenhar um papel na secreção de insulina na periferia (Ustione e Pistão, 2012) e D3Camundongos knockout R têm sido caracterizados como tendo um fenótipo propenso à obesidade (McQuade e outros, 2004).

Qual é a relação entre insulina, mudanças nas concentrações de dopamina e recompensa alimentar? Mudanças na insulina parecem modificar o funcionamento do sistema dopaminérgico mesolímbico, afetando a alimentação e a recompensa alimentar (Figlewicz et al., 2006; Labouebe et al., 2013). Tem sido sugerido que a insulina pode inibir os neurônios dopaminérgicos na área tegmentar ventral (VTA) e assim reduzir a liberação de dopamina no acumbens (Palmitador, 2007). Notavelmente, injeções agudas de insulina na VTA mostraram inibir a ingestão excessiva de alimentos ricos em gordura em roedores saciados sem alterar a alimentação faminta (Mebel e outros, 2012). Além disso, os roedores hipoinsulinêmicos demonstram aumento da alimentação relacionada ao funcionamento alterado do nucleus accumbens (Pal et al., 2002). Dados em roedores saudáveis ​​sugerem que injeções periféricas de insulina podem aumentar a liberação de dopamina no nucleus accumbens (Potter e outros, 1999) e a insulina per se pode ser compensadora (Jouhaneau e Le Magnen, 1980; Castonguay e Dubuc, 1989). Assim, os mecanismos exatos pelos quais a ativação aguda ou crônica do receptor de insulina afeta o sistema de dopamina mesolímbica e os níveis de dopamina neles não são totalmente claros. Além disso, não está claro como esses sistemas podem mudar em estados metabólicos saudáveis ​​em comparação àqueles que estão doentes.

Vários estudos examinaram como a insulina afeta o DAT e os comportamentos relacionados à recompensa a drogas de abuso que atuam no DAT, como cocaína e anfetamina (Daws et al., 2011). Por exemplo, os roedores hipoinsulinêmicos auto-administram menos anfetamina (Galici et al., 2003), enquanto o aumento da insulina nos accumbens aumenta a impulsividade induzida pela cocaína (Schoffelmeer et al., 2011). No entanto, embora as vias moleculares pelas quais a insulina pode alterar a função e expressão do DAT sejam conhecidas, resultados mistos foram observados em estudos que empregam manipulações agudas ou crônicas de insulina para o estriado (Galici et al., 2003; Owens et al., 2005; Sevak et al., 2007; Williams et al., 2007; Schoffelmeer et al., 2011; Owens et al., 2012; O'Dell et al., 2014) e VTA (Figlewicz et al., 1996, 2003; Mebel e outros, 2012). Muitos desses estudos não examinaram diferencialmente como a insulina afeta o DAT no estriado dorsal versus o VS, ou o núcleo accumbens vs concha. Esta pode ser uma fonte potencial de discrepância, uma vez que a expressão, regulação e função do DAT podem ser diferentes em diferentes sub-regiões do corpo estriado (Nirenberg et al., 1997; Siciliano et al., 2014). Até onde sabemos, nenhum estudo in vivo de imagens do cérebro humano investigou a relação entre a resistência à insulina e a disponibilidade de DAT no estriado. Os achados sobre a relação entre o IMC e a disponibilidade de DAT do estriado em humanos foram misturados (Chen et al., 2008; Thomsen e outros, 2013; van de Giessen e outros, 2013), embora esses estudos não tenham examinado a VS. Curiosamente, os usuários de anfetaminas relatam uma alta incidência de obesidade infantil e psicopatologia alimentar (Ricca et al., 2009), destacando ainda as importantes sobreposições comportamentais e neuroquímicas entre alimentos e recompensa de drogas (Volkow et al., 2013b).

A descoberta atual de que o menor EI está associado à redução da dopamina no VS poderia ter implicações para as teorias de dependência alimentar e de drogas. Tem sido sugerido que o aumento do IMC e o comportamento de comer em excesso estão relacionados à redução da capacidade pré-sináptica de síntese de dopamina no estriado de humanos saudáveis ​​(Wilcox e outros, 2010; Wallace et al., 2014). Dados de Wang e colegas (2014) sugerem que indivíduos obesos demonstram liberação de dopamina atenuada no SV em resposta ao consumo de calorias em comparação com pessoas não obesas. Além disso, usando o SPECT, tem sido sugerido que as mulheres obesas demonstram uma redução da liberação de dopamina do estriado em resposta à anfetamina (van de Giessen e outros, 2014). Isso pode muito bem espelhar a liberação de dopamina VS embotada observada em roedores diabéticos e em pessoas com dependência de drogas em resposta a psicoestimulantes (Volkow et al., 2009). Será importante elucidar se as pessoas com diabetes também apresentam um enfraquecimento da liberação de dopamina no estriado em resposta a alimentos, dicas de comida e / ou psicoestimulantes. Coletivamente, estudos in vivo de imagens cerebrais em humanos sugerem que a obesidade e talvez a resistência à insulina estejam associadas à redução da síntese de dopamina, liberação e tônus ​​endógeno no SV.

Embora não tenhamos encontrado relação entre EI e níveis de dopamina endógena no estriado dorsal, é importante ressaltar que vários estudos em animais relataram alterações na dopamina dorsal estriatal e no funcionamento de neurônios na substância negra em relação à resistência à insulina (Morris et al., 2011). Notavelmente, em humanos, a liberação de dopamina em resposta a alimentos no corpo estriado dorsal tem sido correlacionada com avaliações de agradabilidade à refeição (Small et al., 2003). Talvez, o IS reduzido afeta o funcionamento da dopamina VS primeiro, com alterações no funcionamento dopaminérgico do estriado dorsal, evidentes apenas com maior resistência à insulina. É possível que o presente estudo tenha sido insuficiente e / ou não tenha amostrado um intervalo suficientemente amplo de SI para detectar um efeito no estriado dorsal.

Esses dados têm importantes implicações para os distúrbios neuropsiquiátricos nos quais a resistência à insulina pode ser co-mórbida ou concorrente. Por exemplo, várias linhas de evidência sugerem ligações entre a resistência à insulina e o desenvolvimento da doença de Parkinson (Santiago e Potashkin), doença de Alzheimer (Willette e outros, 2014) e depressão (Pan et al., 2010). Consistente com a hipótese de que a resistência à insulina pode estar associada à diminuição da dopamina do corpo estriado, é tentador especular que a menor IS poderia conferir efeitos protetores sobre a psicose em pessoas com esquizofrenia. Por exemplo, no primeiro episódio chinês, pessoas não medicadas com esquizofrenia, maior resistência à insulina foi correlacionada com a gravidade reduzida dos sintomas positivos (Chen et al., 2013). Está bem estabelecido que pessoas com esquizofrenia, bem como seus parentes não afetadosFernandez-Egea e outros, 2008), são mais propensos a ter anormalidades metabólicas; isso foi encontrado antes do uso de antipsicóticos e após o controle de hábitos de vida (Kirkpatrick et al., 2012). Além disso, diferenças na tolerância à glicose podem diferenciar subgrupos de pessoas com esquizofrenia, caracterizadas por diferentes cursos de gravidade dos sintomas (Kirkpatrick et al., 2009). No contexto desses achados, combinado com a observação histórica de que os comas induzidos pela insulina podem melhorar os sintomas psicóticos (West et al., 1955), é interessante especular que a sinalização central de insulina em neurônios dopaminérgicos pode desempenhar um papel na patologia e no tratamento da esquizofrenia (Lovestone et al., 2007). Futuros estudos de PET explorando a interação entre psicopatologia e resistência à insulina nos níveis centrais de dopamina certamente parecem justificados.

Em conclusão, usando PET e um desafio de depleção de dopamina aguda, demonstramos pela primeira vez que as estimativas de IS estão relacionadas aos níveis de dopamina endógena em D2/3R no VS de humanos saudáveis. Além disso, reduzir drasticamente a dopamina endógena em pessoas saudáveis ​​pode alterar o IS estimado. Em conjunto, esses achados representam um importante passo preliminar na elucidação de como o estado metabólico pode interagir com as principais doenças mentais, como a esquizofrenia.

Declaração de interesse

O Dr. Nakajima relata ter recebido doações da Sociedade Japonesa para a Promoção da Ciência e do Fundo de Pesquisa do Hospital Inokashira e honorários de oradores da GlaxoSmith Kline, da Janssen Pharmaceutical, da Pfizer e da Yoshitomiyakuhin nos últimos anos da 3. Atualmente, o Dr. Graff-Guerrerro recebe apoio de pesquisa das seguintes agências externas de financiamento: Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde, Instituto Nacional de Saúde dos EUA e Instituto de Ciência e Tecnologia do México para a Capital do Conocimiento no Distrito Federal (ICyTDF). Ele também recebeu remuneração por serviços profissionais da Abbott Laboratories, da Gedeon-Richter Plc e da Lundbeck; conceder apoio da Janssen; e compensação de alto-falante da Eli Lilly. O Dr. Remington recebeu apoio de pesquisa, honorários de consultoria ou honorários de palestrantes da Canadian Diabetes Association, dos Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde, Hoffman-La Roche, Laboratórios Farmacêuticos Rovi, Medicamentos, Neurocrine Biosciences, Novartis Canadá, Research Hospital Fund – Canada Foundation para Inovação e a Sociedade de Esquizofrenia de Ontário. Os outros autores não têm interesses conflitantes em divulgar.

Agradecimentos

Este estudo foi financiado pelos Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde (MOP-114989) e pelo Instituto Nacional de Saúde dos EUA (RO1MH084886-01A2). Os autores agradecem à equipe do Centro PET do Centro de Dependência e Saúde Mental pela assistência técnica na coleta de dados. Eles também agradecem sinceramente a Yukiko Mihash, Wanna Mar, Thushanthi Balakumar e Danielle Uy por sua assistência.

Este é um artigo de Acesso Aberto distribuído sob os termos da Licença de Atribuição Creative Commons (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), que permite a reutilização, distribuição e reprodução irrestritas em qualquer meio, desde que o trabalho original seja devidamente citado.

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