Relação da Obesidade com a Recompensa de Alimentos Consumitiva e Antecipatória (2009)

. Manuscrito do autor; disponível em PMC 2010 Jul 14.

Publicado na forma final editada como:

PMCID: PMC2734415

NIHMSID: NIHMS127696

 

Sumário

Este relatório analisa os resultados de estudos que investigaram se anormalidades na recompensa da ingestão de alimentos e ingestão antecipada de alimentos aumentam o risco de obesidade. Dados de autorrelato e comportamentais sugerem que obesos em relação a indivíduos magros apresentam recompensa alimentar antecipatória e consumatória elevada. Estudos de imagem cerebral sugerem que obesos em relação a indivíduos magros apresentam maior ativação do córtex gustativo (ínsula / operculum frontal) e regiões somatossensoriais orais (opérculo parietal e opérculo rolândico) em resposta à ingestão antecipada e ao consumo de alimentos apetitosos. No entanto, os dados também sugerem que os obesos em relação aos indivíduos magros apresentam menos ativação no estriado dorsal em resposta ao consumo de alimentos apetitosos e redução da densidade do receptor de dopamina D2 do estriado. Dados prospectivos emergentes também sugerem que a ativação anormal nessas regiões do cérebro aumenta o risco de ganho de peso futuro e que os genótipos associados à diminuição da sinalização da dopamina amplificam esses efeitos preditivos. Os resultados sugerem que os indivíduos que apresentam maior ativação no córtex gustativo e regiões somatossensoriais em resposta à antecipação e consumo de alimentos, mas que mostram uma ativação mais fraca no estriado durante a ingestão de alimentos, podem estar em risco de comer em excesso, particularmente aqueles em risco genético sinalização do receptor de dopamina.

Palavras-chave: Obesidade, recompensa alimentar antecipatória e consumatória, revisão de neuroimagem

A obesidade está associada ao aumento do risco de mortalidade, doença cerebrovascular aterosclerótica, doença cardíaca coronariana, câncer colorretal, hiperlipidemia, hipertensão, doença da vesícula biliar e diabetes mellitus, resultando em mais de 111,000 mortes anualmente nos EUA.]. Atualmente, 65% adultos e 31% de adolescentes nos EUA apresentam excesso de peso ou obesidade []. Infelizmente, o tratamento de escolha para a obesidade (tratamento de perda de peso comportamental) resulta apenas em redução moderada e transitória do peso corporal [] e a maioria dos programas de prevenção da obesidade não reduz o risco de ganho de peso futuro []. O sucesso limitado dessas intervenções pode ser devido a uma compreensão incompleta dos fatores que aumentam o risco para a obesidade. Embora estudos em gêmeos impliquem que fatores biológicos desempenham um papel etiológico fundamental na obesidade, poucos estudos prospectivos identificaram fatores biológicos que aumentam o risco de ganho de peso futuro.

Recompensa da ingestão de alimentos

Teóricos postularam que a obesidade resulta de anormalidades no processamento de recompensas. No entanto, os resultados parecem um pouco inconsistentes, o que levou modelos concorrentes sobre a relação de anormalidades no processamento de recompensa para a etiologia da obesidade. Alguns pesquisadores propõem que a hiper-responsividade do circuito de recompensa à ingestão de alimentos aumenta o risco de comer em excesso [,]. Isto é semelhante ao modelo de sensibilidade ao reforço do abuso de substâncias, que postula que certas pessoas mostram uma maior reatividade dos sistemas de recompensa do cérebro para reforçar as drogas []. Outros acreditam que os indivíduos obesos mostram hiporreatividade dos circuitos de recompensa, o que os leva a comer demais para compensar essa deficiência [,]. Esta síndrome de deficiência de recompensa pode contribuir para outros comportamentos motivados, incluindo abuso de substâncias e jogos de azar [].

Consistente com o modelo de hiper-responsividade, indivíduos obesos classificam os alimentos ricos em gorduras e açúcar como mais agradáveis ​​e consomem mais desses alimentos do que indivíduos magros [,,]. Crianças em risco de obesidade em virtude da obesidade dos pais preferem o sabor de alimentos ricos em gordura e mostram um estilo de alimentação mais ávido do que filhos de pais magros [,,]. As preferências por alimentos com alto teor de gordura e açúcar sugerem alto ganho de peso e aumento do risco de obesidade [,]. Pessoas obesas versus magras relatam que a ingestão de alimentos é mais reforçadora [,,]. As medidas de auto-relato de sensibilidade geral à recompensa se correlacionam positivamente com excessos e massa corporal [,].

Estudos de imagens cerebrais identificaram regiões que parecem codificar recompensas subjetivas do consumo de alimentos. O consumo de alimentos apetitosos, em relação ao consumo de alimentos intragáveis ​​ou de alimentos insípidos, resulta em maior ativação do córtex orbitofrontal lateral direito (OFC), do opérculo frontal e da insula [,]. O consumo de alimentos saborosos também resulta na liberação de dopamina no estriado dorsal []. Estudos de microdiálise em roedores indicam que os gostos apetitivos também liberam dopamina na casca e no núcleo do nucleus accumbens, bem como no córtex pré-frontal [,]. Estudos em animais indicam que a ingestão excessiva de açúcar aumenta a dopamina extracelular no núcleo accumbens []. Estimulação da rede meso-límbica usando um agonista do receptor µ-opióide [] e lesões do circuito amigdalar basal lateral e hipotálamo lateral podem produzir excessos [], apoiando a importância da neuroquímica desta região no consumo de alimentos.

Dados acumulados implicam deficiências em receptores de dopamina na obesidade. Obesos em relação a ratos magros apresentam menor densidade de receptores D2 no hipotálamo [] e no estriado [e reduziu a atividade da dopamina hipotalâmica quando em jejum, mas liberou mais dopamina em estado estatural ao comer e não parou de comer em resposta à administração de insulina e glicose []. Ratos Sprague-Dawley propensos à obesidade reduziram o turnover da dopamina no hipotálamo em comparação com a cepa resistente à dieta antes de se tornarem obesos e só desenvolverem obesidade quando recebem uma dieta rica em energia e palatável [,]. O bloqueio do receptor D2 faz com que ratos obesos, mas não magros, comam em excesso [,], sugerindo que o bloqueio da disponibilidade já baixa do receptor D2 pode sensibilizar os ratos obesos aos alimentos []. Humanos obesos versus magros apresentam redução na densidade do receptor D2 do estriado [,]. Quando expostos à mesma dieta rica em gordura, os ratos com menor densidade de receptores D2 no putâmen mostram mais ganho de peso do que os ratos com maior densidade de receptores D2 nesta região []. Os antagonistas da dopamina aumentam o apetite, a ingestão de energia e o ganho de peso, enquanto os agonistas da dopamina reduzem a ingestão de energia e produzem perda de peso [,,,].

Estudos em neuroeconomia indicam que a ativação em várias áreas do cérebro se correlaciona positivamente com o tamanho da recompensa monetária e com o tamanho da recompensa []. Achados semelhantes surgiram para a recompensa alimentar []. Além disso, tais respostas variam com a fome e a saciedade. Respostas ao gosto alimentar no mesencéfalo, ínsula, estriado dorsal, cingulado subcaloso, córtex pré-frontal dorsolateral e córtex pré-frontal medial dorsal são mais fortes em jejum versus estado saciado, presumivelmente refletindo o maior valor de recompensa dos alimentos induzidos pela privação.,]. Esses dados sugerem que as respostas aos alimentos em várias regiões do cérebro podem ser usadas como um índice de responsividade de recompensa.

Embora poucos estudos de imagem cerebral tenham comparado indivíduos magros e obesos usando paradigmas que avaliam a ativação dos circuitos de recompensa, certas descobertas se alinham com a tese de que indivíduos obesos apresentam hiper-responsividade em regiões cerebrais implicadas na recompensa alimentar. Um estudo de tomografia por emissão de pósitrons (PET) descobriu que obesos em relação a adultos magros mostraram maior atividade metabólica de repouso no córtex somatossensorial oral, uma região que codifica a sensação na boca, lábios e língua [], levando os autores a especularem que a atividade aumentada nessa região pode tornar os indivíduos obesos mais sensíveis às propriedades recompensadoras dos alimentos e aumentar o risco de comer em excesso, embora isso não tenha sido diretamente confirmado. Estendendo esses achados, um estudo de ressonância magnética funcional (fMRI) conduzido por nosso laboratório para examinar a resposta neural de adolescentes obesos e magros a uma recompensa primária (comida) mostrou que adolescentes obesos versus magros apresentaram maior ativação no córtex somatossensorial oral em resposta ao recebimento de milkshake de chocolate versus recebimento de solução sem gosto []. Esses dados sugerem coletivamente que os obesos em relação aos indivíduos magros têm uma arquitetura neural aprimorada nessa região. Pesquisas futuras devem usar morfometria baseada em voxel para testar se indivíduos obesos apresentam maior densidade ou volume de massa cinzenta nessa região em relação a indivíduos magros.

Estudos utilizando PET descobriram que a insula dorsal média, mesencéfalo e hipocampo posterior permanecem anormalmente responsivas ao consumo de alimentos em indivíduos previamente obesos em comparação com indivíduos magros [,], levando esses autores a especularem que essas respostas anormais podem aumentar o risco de obesidade. Nosso laboratório descobriu que obesos em relação a adolescentes magros mostram uma maior ativação da ínsula anterior / opérculo frontal em resposta ao consumo de alimentos []. O córtex insular tem sido implicado em uma variedade de funções relacionadas à integração de respostas autonômicas, comportamentais e emocionais []. Especificamente, a literatura sobre neuroimagem humana sugere que o córtex insular tem regiões anatomicamente distintas que sustentam diferentes funções relacionadas ao processamento do sabor [-]. A ínsula média encontrou resposta à intensidade percebida de um gosto, independentemente da avaliação afetiva, enquanto as respostas específicas de valência são observadas na ínsula anterior / no opérculo frontal []. Indivíduos relativamente obesos versus indivíduos magros apresentam ativação aumentada em ambas as regiões durante o consumo de alimentos, sugerindo que eles podem perceber maior intensidade de sabor, bem como experimentar maior recompensa.

A pesquisa em animais também implica uma hiper-responsividade das regiões alvo da dopamina na obesidade. Especificamente, Yang e Meguid [] descobriram que ratos obesos apresentam mais liberação de dopamina no hipotálamo durante a alimentação do que ratos magros. No entanto, até o momento, nenhum estudo de imagem PET testou se os seres humanos obesos apresentaram maior liberação de dopamina em resposta à ingestão de alimentos em relação aos seres humanos magros.

Outras descobertas contrastam com os modelos de hiper-responsividade e, em vez disso, são consistentes com a hipótese de que indivíduos obesos apresentam hiporreatividade de circuitos de recompensa. Obesos em relação a roedores magros apresentam menor ligação do receptor D2 estriado []. Estudos com PET também identificam que obesos em relação a humanos magros apresentam menor ligação ao receptor D2 estriado [,], levando esses autores a especular que os indivíduos obesos experimentam menos recompensa subjetiva da ingestão de alimentos, porque eles têm menos receptores D2 e menor transdução de sinal DA. Essa é uma hipótese intrigante, embora algumas ressalvas justifiquem atenção. Primeiro, a relação inversa proposta entre a disponibilidade do receptor D2 e a recompensa subjetiva da ingestão alimentar é difícil de conciliar com a descoberta de que humanos com menor disponibilidade de receptores D2 relatam maior recompensa subjetiva do metilfenidato do que humanos com mais receptores D2.]. Se a reduzida disponibilidade de receptores D2 no estriado produzir uma recompensa subjetiva atenuada, não está claro por que indivíduos com menor ligação ao D2 relatam que os psicoestimulantes são mais subjetivamente recompensadores. Resolver esse aparente paradoxo poderia avançar nossa compreensão da relação entre a ação da dopamina e a obesidade. Questões metodológicas também merecem atenção na interpretação da literatura PET sobre os receptores D2. Primeiro, os receptores D2 desempenham tanto um papel autoregulatório pós-sináptico quanto pré-sináptico. Considerando que é geralmente assumido que as medidas PET de ligação de D2 no corpo estriado são impulsionadas por receptores pós-sinápticos, a contribuição precisa da sinalização pré e pós-sináptica é incerta, e níveis reduzidos de receptores pré-sinápticos teriam o efeito oposto de menos receptores sínticos. Segundo, porque os ligantes PET à base de benzamida competem com a dopamina endógena, o achado de uma disponibilidade reduzida do receptor D2, poderia surgir devido ao aumento da atividade tônica da dopamina []. No entanto, mesmo que o potencial de ligação seja modulado por DA endógena, a correlação entre a ligação do receptor D2 no estado normal e um estado depletado de dopamina é extremamente alta, o que sugere que uma proporção maior da variação na ligação D2 é devida à densidade e afinidade do crepúsculo, em vez de diferenças nos níveis endógenos de DA []. Outro argumento contra os maiores níveis tônicos de dopamina no estriado de indivíduos obesos emerge dos dados de roedores. Ratos obesos diminuíram os níveis basais de dopamina no nucleus accumbens e diminuíram a liberação estimulada de dopamina tanto no núcleo acumbente quanto no estriado dorsal [].

Ligações adicionais de pesquisa com animais reduziram o funcionamento do D2 com ganho de peso. Como observado, o bloqueio do receptor D2 faz com que ratos obesos, mas não magros, comam em excesso [,] sugerindo que o bloqueio da disponibilidade já baixa do receptor D2 pode sensibilizar os ratos obesos aos alimentos []. Quando expostos à mesma dieta rica em gordura, os ratos com menor densidade de receptores D2 no putâmen mostram mais ganho de peso do que os ratos com maior densidade de receptores D2 nesta região []. Os antagonistas da dopamina aumentam o apetite, a ingestão de energia e o ganho de peso, enquanto os agonistas da dopamina reduzem a ingestão de energia e produzem perda de peso [,,,]. Juntos, esses dados sugerem que o funcionamento do D2 não é simplesmente uma consequência da obesidade, mas aumenta o risco de ganho de peso futuro.

Os dados de imagiologia cerebral sugerem igualmente que a obesidade está associada a um estriado hiporresponsivo. Em dois estudos de fMRI conduzidos pelo nosso laboratório, descobrimos que os adolescentes obesos versus magros mostram menos ativação no estriado dorsal em resposta ao consumo de alimentos [,]. Como medimos a resposta BOLD, podemos apenas especular que os efeitos refletem uma menor densidade do receptor D2. Esta interpretação parece razoável, devido à presença do alelo Taq1A A1, que tem sido associado à redução da sinalização dopaminérgica em vários estudos post mortem e PET [-moderaram significativamente os efeitos BOLD observados. Ou seja, a ativação nesta região mostrou uma forte relação inversa com o Índice de Massa Corporal (IMC) concomitante para aqueles com o alelo Taq1A A1, e uma relação mais fraca com o IMC para aqueles sem este alelo []. No entanto, a ativação estriada embotada também pode implicar a liberação de dopamina alterada a partir da ingestão de alimentos, em vez de uma menor densidade do receptor D2. Assim, será importante investigar a liberação de DA em resposta à ingestão de alimentos em indivíduos obesos versus indivíduos magros. Os achados acima ecoam evidências de que comportamentos aditivos como abuso de álcool, nicotina, maconha, cocaína e heroína estão associados à baixa expressão dos receptores D2 e à sensibilidade diminuída dos circuitos de recompensa às drogas e à recompensa financeira [,,]. Wang e associados [postulam que os déficits nos receptores D2 podem predispor os indivíduos a usar drogas psicoativas ou comer em excesso para estimular um sistema de recompensa de dopamina lento. Como observado, um estudo PET encontrou evidências de que a menor disponibilidade do receptor D2 no estriado entre humanos não dependentes estava associada a uma maior auto-avaliação em resposta ao metilfenidato []. Além disso, a menor disponibilidade do receptor D2 no estriado está associada a um menor metabolismo de repouso no córtex pré-frontal, o que pode aumentar o risco de comer em excesso, porque esta última região foi implicada no controle inibitório [].

Uma interpretação alternativa das descobertas acima é que o consumo de uma dieta rica em gordura e rica em açúcar leva à regulação negativa dos receptores D2 [], em paralelo à resposta neural ao uso crônico de drogas psicoativas []. Estudos em animais sugerem que a ingestão repetida de alimentos doces e gordurosos resulta em regulação negativa dos receptores D2 pós-sinápticos, aumento da ligação do receptor D1 e diminuição da sensibilidade D2 e ligação do receptor opióide μ [,,]; mudanças que também ocorrem em resposta ao abuso crônico de substâncias. Curiosamente, há também evidências experimentais de que o aumento da ingestão de alimentos ricos em gorduras leva a maiores preferências de gosto por alimentos ricos em gordura: ratos alocados em dietas de alto teor de gordura preferem alimentos ricos em gordura e alimentos ricos em carboidratos em relação a animais de controle. alimentados com uma dieta moderada em gordura ou uma dieta rica em carboidratos [,]. Esses dados indicam que o aumento da ingestão de alimentos não saudáveis ​​e ricos em gordura resulta na preferência pelo mesmo tipo de alimento. Consequentemente, uma prioridade para a pesquisa é testar se as anormalidades nos circuitos de recompensa do cérebro antecedem o início da obesidade e aumentam o risco de ganho de peso futuro.

Recentemente, testamos se o grau de ativação do estriado dorsal em resposta ao recebimento de um alimento saboroso durante uma ressonância magnética funcional correlacionou-se com um aumento do risco de ganho de peso futuro []. Embora o grau de activação das regiões cerebrais alvo não tenha mostrado um efeito principal na previsão do ganho de peso, a relação entre a activação do estriado dorsal anormal em resposta à recepção e ganho de peso durante o período 1 subsequente foi moderada pelo alelo A1 do Taqia gene, que está associado a níveis mais baixos de receptores D2 do estriado (ver seção sobre genótipos que impactam a sinalização da dopamina abaixo). Baixa ativação estriatal em resposta ao recebimento de alimentos aumentou o risco de ganho de peso futuro para aqueles com o alelo A1 do Taqia gene. Curiosamente, os dados sugerem que, para indivíduos sem o alelo A1, uma hiper-responsividade do corpo estriado à recepção de alimentos predisse o ganho de peso (Fig 1). No entanto, este último efeito foi mais fraco do que a forte relação inversa entre a resposta estriatal e o ganho de peso em indivíduos com o alelo A1.

Fig 1 

Seção coronal de ativação mais fraca no caudado (6, 9, 15, z = 2.98, psem correção = .002) em resposta ao recebimento do milkshake versus o recebimento da solução insípida que prevê a mudança futura de peso para cada tipo de alelo DRD2 com o gráfico de estimativas de parâmetro ...

Em suma, os dados existentes sugerem que os obesos em relação aos indivíduos magros mostram um córtex gustativo e córtex somatossensorial hiper-responsivos em resposta à recepção de alimentos, mas que indivíduos obesos também apresentam hiporreatividade no estriado dorsal em resposta à ingestão de alimentos em relação aos indivíduos magros . Assim, os achados existentes não estão de acordo com um modelo simples de hiper-responsividade ou um modelo simples de hiporresponsividade da obesidade. Uma prioridade chave para pesquisas futuras será reconciliar essas descobertas aparentemente incompatíveis que parecem sugerir que indivíduos obesos mostram tanto a hiper-responsividade quanto a hipor responsividade de regiões cerebrais implicadas na recompensa alimentar em relação a indivíduos magros. Como observado, é possível que a ingestão crónica de alimentos ricos em gordura e açúcar, que pode resultar devido à hiper-responsividade dos córtices gustativos e somatossensoriais, conduza a uma regulação descendente dos receptores D2 do estriado e à resposta embotada neste processo. região à ingestão de alimentos saborosos. Outra possibilidade é que a reatividade reduzida do corpo estriado dorsal e a reduzida disponibilidade do receptor D2 sejam um produto da dopamina tônica elevada entre os obesos em relação aos indivíduos magros, o que reduz a disponibilidade do receptor D2 e a responsividade das regiões alvo dopaminérgicas como o estriado dorsal em resposta aos alimentos recibo. Estudos prospectivos que testam se a hiper-responsividade nos córtices gustativos e somatossensoriais e a hiporesponsividade do estriado dorsal aumentam o risco de início da obesidade devem ajudar a distinguir anormalidades que são fatores de vulnerabilidade para ganho de peso não saudável versus consequências de uma história de comer demais gordura. Até o momento, apenas um estudo prospectivo testou se anormalidades nas regiões cerebrais implicadas na recompensa alimentar aumentam o risco para ganho de peso futuro []. Outra prioridade para pesquisas futuras será determinar se indivíduos obesos apresentam sensibilidade elevada para recompensar, em geral, ou apenas sensibilidade elevada à recompensa alimentar. A evidência de que o recebimento de comida, álcool, nicotina e dinheiro ativam regiões similares do cérebro [,,] e que as anormalidades nos circuitos de recompensa estão associadas à obesidade, ao alcoolismo, ao abuso de drogas e ao jogo [] sugere que indivíduos obesos podem apresentar maior sensibilidade à recompensa em geral. No entanto, é difícil tirar conclusões porque esses estudos não avaliaram a sensibilidade tanto à recompensa geral quanto à recompensa alimentar. Indivíduos obesos podem apresentar sensibilidade elevada à recompensa geral, mas ainda maior sensibilidade à recompensa alimentar.

Recompensa antecipada da ingestão de alimentos

A literatura sobre recompensa faz uma importante distinção entre recompensa apetitiva e consumatória, ou querer versus gostar []. Essa distinção pode ser crítica para resolver algumas das aparentes discrepâncias entre hiper e hipor responsividade aos estímulos alimentares. Alguns teóricos têm a hipótese de que a questão central na obesidade se relaciona com a fase de antecipação, com maior recompensa antecipada de alimentos aumentando o risco de comer demais e obesidade [,]. A teoria da saliência de incentivo postula que os processos de recompensa consumativa e antecipatória operam em conjunto na determinação do valor de reforço dos alimentos, mas que em apresentações repetidas de alimentos, o valor hedônico (gosto) diminui, enquanto a recompensa antecipatória aumenta []. Jansen [] propuseram que sugestões como a visão e o cheiro dos alimentos acabam provocando respostas fisiológicas que desencadeiam o desejo por comida, aumentando o risco de comer demais após o condicionamento.

Estudos de imagem identificaram regiões que parecem codificar a recompensa alimentar antecipada em humanos. O recebimento antecipado de um alimento palatável, versus alimento desagradável ou um alimento insípido, ativa a OFC, amígdala, giro cingulado, estriado (núcleo caudado e putâmen), mesencéfalo dopaminérgico, giro para-hipocampal e giro fusiforme em homens e mulheres [,].

Dois estudos compararam diretamente a ativação em resposta ao consumo e o consumo antecipado de alimentos para isolar regiões que mostram maior ativação em resposta a uma fase da recompensa alimentar versus a outra. Antecipação de um sabor agradável, versus sabor real, resultou em uma maior ativação no mesencéfalo dopaminérgico, no estriado ventral e na amígdala posterior direita.]. A antecipação de uma bebida agradável resultou em maior ativação da amígdala e tálamo mediodorsal, enquanto o recebimento da bebida resultou em maior ativação na ínsula / operculóide esquerda []. Esses estudos sugerem que a amígdala, o mesencéfalo, o estriado ventral e o tálamo mediodorsal são mais responsivos ao consumo antecipado de alimentos, enquanto o opérculo frontal / ínsula é mais responsivo ao consumo de alimentos. Antecipação e recebimento de dinheiro, álcool e nicotina também ativam regiões um tanto distintas que correspondem àquelas que estão implicadas na recompensa alimentar antecipatória e consumatória [,,,].

O estriado ventral e a ínsula mostram uma maior ativação em resposta à visualização de imagens de alimentos de alta caloria versus alimentos de baixa caloria [,], implicando que a ativação nessas regiões é uma resposta à maior saliência motivacional de alimentos altamente calóricos. Respostas a imagens de alimentos na amígdala, giro para-hipocampal e giro fusiforme anterior foram mais fortes durante o jejum, verso saciado [e respostas a imagens de alimentos no tronco encefálico, giro para-hipocampal, culmen, globus pallidus, giro temporal médio, giro frontal inferior, giro médio frontal e giro lingual foram mais fortes após 10% de perda de peso em relação ao sobrepeso inicial [], presumivelmente refletindo o maior valor de recompensa dos alimentos induzidos pela privação. O aumento da fome autorrelatada em resposta à apresentação de sinais alimentares foi positivamente correlacionado com uma maior ativação do OFC, ínsula e hipotálamo / tálamo [,,]. Estimulação magnética transcraniana do córtex pré-frontal atenua o desejo por comida [], fornecendo mais evidências do papel do córtex pré-frontal na recompensa alimentar antecipatória. A estimulação desta área também reduz os desejos de fumar e fumar [], implicando que o córtex pré-frontal desempenha um papel mais amplo na recompensa antecipada.

Uma característica crítica da codificação de recompensa muda de ingestão de alimentos para ingestão antecipada de alimentos após o condicionamento. Macacos naïve que não receberam alimentos em um ambiente específico mostraram ativação de neurônios dopaminérgicos apenas em resposta ao sabor dos alimentos; no entanto, após o condicionamento, a atividade dopaminérgica começou a preceder a entrega da recompensa e, eventualmente, a atividade máxima foi desencadeada pelo estímulo condicionado que predisse a recompensa iminente, e não pelo recebimento real de alimento [,]. Kiyatkin e Gratton [] descobriram que a maior ativação dopaminérgica ocorreu de forma antecipatória à medida que os ratos se aproximavam e pressionavam uma barra que produzia recompensa alimentar e a ativação diminuía à medida que o rato recebia e comia a comida. Chama Negra [] descobriram que a atividade da dopamina era maior no núcleo accumbens de ratos após a apresentação de um estímulo condicionado que geralmente sinalizava a recepção de alimentos do que após o fornecimento de uma refeição inesperada. Esses dados não argumentam contra os modelos de queima de dopamina em fases que enfatizam o papel da dopamina na sinalização de erros de previsão positivos [], mas enfatizar a importância da dopamina na preparação e antecipação da recompensa alimentar.

Uma história de ingestão elevada de açúcar pode contribuir para elevações anormais na recompensa antecipatória dos alimentos []. Ratos expostos à disponibilidade intermitente de açúcar mostram sinais de dependência (aumento dos episódios de uma ingestão anormalmente grande de açúcar, alterações do μ-opêren e do receptor de dopamina e compulsão por privação) e sinais somáticos, neuroquímicos e comportamentais de abstinência de opióides precipitado pela administração de naloxona, bem como sensibilização cruzada com anfetamina [,]. Os desejos por drogas induzidos experimentalmente entre adultos viciados ativam a OFC direita [,], paralelamente à ativação nessa região causada pela exposição a estímulos alimentares [], sugerindo que a atividade orbitofrontal interrompida poderia dar origem a excessos.

Os desejos de comida auto-relatados se correlacionam positivamente com o IMC e a ingestão calórica objetivamente mensurada [,,,]. Indivíduos obesos relatam maior desejo por alimentos ricos em gordura e açúcar do que indivíduos magros [,,]. Adultos obesos trabalham mais duro por comida e trabalham por mais comida do que adultos magros [,,]. Em relação às crianças magras, as crianças obesas são mais propensas a comer na ausência de fome [] e trabalhar mais duro por comida [].

Estudos compararam a ativação cerebral em resposta à apresentação de sinais de comida entre indivíduos obesos e magros. Karhunen [encontraram maior ativação nos córtices parietais e temporais direitos após a exposição a imagens de alimentos em mulheres obesas, mas não magras, e que essa ativação correlacionou-se positivamente com os índices de fome. Rothemund [] encontraram maiores respostas do estriado dorsal a quadros de alimentos altamente calóricos em adultos obesos e que o IMC se correlacionou positivamente com a resposta na ínsula, claustrum, cingulado, giro pós-central (córtex somatossensorial) e OFC lateral. Stoeckel [encontraram maior ativação na OFC medial e lateral, amígdala, estriado ventral, córtex pré-frontal medial, ínsula, córtex cingulado anterior, pálidal ventral, caudado e hipocampo em resposta a quadros de alimentos de alto teor calórico versus alimentos de baixas calorias para obesos em relação a indivíduos magros. Stice, Spoor e Marti [] encontraram que o IMC se correlacionou positivamente com a ativação no putâmen (Fig 2) em resposta a fotos de comida apetitosa versus comida pouco apetitosa e ativação na OFC lateral (Fig 3) e opérculo frontal em resposta a fotos de alimentos apetitosos versus copos de água.

Fig 2 

Seção coronal de ativação aumentada no putâmen (-15, 6, 3, z = 3.59, psem correção <001) em resposta a comida apetitosa - comida não apetitosa em função do IMC com o gráfico de estimativas de parâmetros (PE) daquela região.
Fig 3 

Seção axial de ativação aumentada no córtex orbitofrontal lateral (OFC) (33, 27, -12, z = 4.01, psem correção <001) em resposta a comida apetitosa versus água em função do IMC com o gráfico de estimativas de parâmetros (PE) de ...

Embora os estudos de neuroimagem acima tenham avançado nossa compreensão da responsividade de certas regiões do cérebro às imagens de alimentos, não está claro se esses estudos capturam a antecipação da ingestão de alimentos, uma vez que não envolvem o consumo dos estímulos alimentares durante o escaneamento. Até onde sabemos, apenas um estudo de imagem comparou obesos a indivíduos magros usando um paradigma no qual o recebimento antecipado de alimentos foi investigado. Descobrimos que adolescentes obesos apresentaram maior ativação de regiões operculares rolândicas, temporais, frontais e parietais em resposta à antecipação do consumo alimentar em relação aos adolescentes magros [].

Em suma, os dados de autorrelato, comportamentais e de imagem cerebral sugerem que indivíduos obesos apresentam maior recompensa alimentar esperada do que indivíduos magros. Assim, a obesidade pode surgir como conseqüência de uma hiper-responsividade no sistema “querer” antecipatório. Acreditamos que o campo se beneficiaria de mais estudos de imagem que testam diretamente se indivíduos obesos mostram evidências de maior recompensa alimentar antecipada em resposta à apresentação de alimentos reais em oposição a alimentos que não são obtidos. É importante ressaltar que, até o momento, nenhum estudo de imagem testou se elevações na recompensa alimentar antecipatória aumentam o risco de ganho de peso insalubre e o início da obesidade, tornando essa uma das principais prioridades para pesquisas futuras. Também será importante testar se a ingestão elevada de alimentos ricos em gordura e açúcar elevado contribui para a recompensa alimentar antecipada elevada.

Moderadores da sensibilidade de recompensa

Duas linhas de evidência sugerem que é importante examinar moderadores que interagem com anormalidades na recompensa alimentar para aumentar o risco de obesidade. Dados indicam que alimentos, uso de substâncias psicoativas e recompensas monetárias ativam regiões cerebrais semelhantes [,,,]. Além disso, anormalidades nos circuitos de recompensa estão associadas à obesidade, abuso de substâncias e jogos de azar [,]. De fato, há evidências crescentes de uma relação entre o reforço de alimentos e o de drogas. A privação alimentar aumenta o valor de reforço dos alimentos e drogas psicoativas [,], um efeito pelo menos parcialmente mediado por mudanças no sinal da dopamina []. Preferência elevada de sacarose em animais está associada à maior auto-administração de cocaína [] e a ingestão de sacarose reduz o valor de reforço da cocaína []. Dados de neuroimagem também sugerem semelhanças nos perfis de dopamina de usuários de drogas e obesos [,].

Embora existam vários fatores que podem moderar a relação entre anormalidades na recompensa alimentar e obesidade, três em particular parecem teoricamente razoáveis: () a presença de genótipos associados à redução da sinalização da dopamina em circuitos de recompensa (DRD2, DRD4, DAT, COMT), () impulsividade do traço, que teoricamente aumenta o risco de responder a uma variedade de estímulos apetitivos, e () um ambiente alimentar pouco saudável.

Genótipos que impactam a sinalização da dopamina

Dado que a dopamina desempenha um papel fundamental no circuito de recompensa e está envolvida na recompensa alimentar [,,], segue-se que polimorfismos genéticos que afetam a disponibilidade de dopamina e o funcionamento de receptores de dopamina poderiam moderar os efeitos de anormalidades na recompensa alimentar sobre o risco de comer em excesso. Vários genes influenciam o funcionamento da dopamina, incluindo aqueles que afetam os receptores de dopamina, transporte e colapso.

Até à data, o apoio empírico mais forte surgiu para o Taqia polimorfismo do gene DRD2. o Taqia polimorfismo (rs1800497) tem três variantes alélicas: A1 / A1, A1 / A2 e A2 / A2. Taqia foi originalmente pensado para ser localizado na região 3 'não traduzida de DRD2, mas na verdade reside no vizinho gene ANKK1 []. Estimativas sugerem que indivíduos com genótipos contendo uma ou duas cópias do alelo A1 têm 30-40% a menos de receptores D2 no estriado e sinalização de dopamina cerebral comprometida do que aqueles sem um alelo A1 [,,]. Aqueles com o alelo A1 reduziram a utilização da glicose em repouso nas regiões do estriado (putâmen e núcleo accumbens), pré-frontal e insula [] - regiões implicadas na recompensa alimentar. Teoricamente, o alelo A1 está associado ao hipofuncionamento das regiões meso-límbicas, córtex pré-frontal, hipotálamo e amígdala []. A baixa densidade do receptor D2 associada ao alelo A1 torna os indivíduos menos sensíveis à ativação dos circuitos de recompensa baseados na dopamina, tornando-os mais propensos a comer em excesso, usar substâncias psicoativas ou se envolver em outras atividades como o jogo para superar esse déficit de dopamina.]. Em amostras geneticamente homogêneas e heterogêneas, o alelo A1 está associado à obesidade elevada [,,,,,,]. Talvez por causa do condicionamento que ocorre durante as refeições excessivas, indivíduos com o alelo A1 relatam maior desejo por comida, trabalham por mais comida em tarefas operantes e consomem mais comida. ad lib do que aqueles sem esse alelo [,].

É importante ressaltar que a relação entre anormalidades no reforço alimentar e a ingestão de alimentos medida objetivamente é moderada pelo alelo A1. Epstein [] encontraram uma interação entre o alelo A1 e a recompensa alimentar antecipatória entre os adultos, de tal forma que a maior ingestão alimentar ocorreu para aqueles que relataram elevado reforço de alimentos e tinham o alelo A1. Da mesma forma, Epstein [] encontraram uma interação significativa entre o alelo A1 e recompensa alimentar antecipatória entre os adultos, de tal forma que a maior ingestão de alimentos ocorreu entre aqueles que mais trabalharam para ganhar lanches e tiveram o alelo A1. Como observado, Stice [] descobriram que a relação entre uma resposta estriada dorsal atenuada à recepção de alimentos previa aumento do risco de ganho de peso futuro ao longo de um acompanhamento de 1 anos para indivíduos com um alelo A1.

O alelo 7 de repetição ou mais longo do gene DRD4 (DRD4-L) foi associado à redução da sinalização do receptor D4 em um estudo in vitro [], a pior resposta ao metilfenidato nos transtornos de déficit de atenção / hipercinética [,] e menor liberação de dopamina no estriado ventral após uso de nicotina [], sugerindo que pode estar relacionado à sensibilidade à recompensa. O DRD4 é um receptor pós-sináptico que é principalmente inibidor da segunda mensageira adenilato ciclase. Assim, tem sido conjecturado que aqueles com o alelo DRD4-L podem mostrar maior impulsividade []. Os receptores D4 são predominantemente localizados em áreas que são inervadas por projeções mesocorticais da área tegmentar ventral, incluindo o córtex pré-frontal, o giro cingulado e a insula []. Os seres humanos com versus sem o alelo DRD4-L demonstraram IMC máximo mais alto ao longo da vida em amostras com risco para obesidade, incluindo indivíduos com Transtorno Afetivo Sazonal que relatam comer demais [], indivíduos com bulimia nervosa [] e adolescentes afro-americanos [], mas essa relação não surgiu em duas amostras de adolescentes [,]. Pode ser difícil detectar efeitos genéticos em uma amostra de indivíduos que ainda não passaram pelo período de maior risco para início da obesidade. Adultos com versus sem o alelo DRD4-L mostraram aumento dos desejos por comida em resposta a sugestões alimentares], aumento do desejo de fumar e ativação do giro frontal superior e ínsula em resposta a pistas de fumar [,], aumento do desejo por álcool em resposta ao gosto de álcool [], e aumentou o desejo de heroína em resposta a pistas de heroína [].

A dopamina de liberação fásica é normalmente eliminada pela rápida recaptação através do transportador de dopamina (DAT), que é abundante no estriado []. DAT regula a concentração de dopamina sináptica por recaptação do neurotransmissor em terminais pré-sinápticos. A menor expressão de DAT, que está associada ao alelo de repetição 10 (DAT-L), pode reduzir a depuração sináptica e, portanto, produzir níveis mais altos de dopamina basal, mas liberação de dopamina fásica]. Pecina [] descobriram que o rompimento do gene DAT produzia aumento da dopamina sináptica, juntamente com uma ingestão energética elevada e preferência por alimentos saborosos em camundongos. Uma dieta rica em gordura diminuiu significativamente a densidade DAT nas partes dorsal e ventral do caudal caudado putamen em comparação com uma dieta de baixa gordura em ratos []. A baixa disponibilidade de DAT do estriado tem sido associada com o IMC elevado em humanos []. O DAT-L tem sido associado à obesidade em fumantes afro-americanos, mas não em outros grupos étnicos []. Adultos com versus sem o alelo DAT-L apresentaram liberação fásica atenuada de dopamina em resposta ao tabagismo [].

A catecol-o-metiltransferase (COMT) regula a quebra da dopamina extra-sináptica, particularmente no córtex pré-frontal, onde a COMT é mais abundante do que no estriado []. No entanto, COMT também tem um pequeno efeito local no estriado [] e influencia os níveis de dopamina no estriado através dos eferentes glutamatérgicos do córtex pré-frontal ao estriado []. Uma única troca de nucleotídeos no gene COMT, que causa uma substituição valina para metionina (Val / Met-158), produz uma redução de 4 na atividade da COMT em Met em relação aos homozigotos Val, fazendo com que os homozigotos Met tenham níveis aumentados de dopamina tônica no córtex pré-frontal e estriado e menos liberação fásica de dopamina [,]. Pessoas com e sem o alelo Met mostram uma sensibilidade de recompensa geral elevada, conforme indexada por respostas BOLD durante a antecipação da recompensa ou seleção de recompensa [,] e uso de substâncias []. Wang [] descobriram que os indivíduos com o alelo Met versus sem eram mais propensos a apresentar pelo menos um aumento de 30% no IMC desde a idade de 20 até a idade de 50 (com base em relatórios retrospectivos).

Impulsividade do traço

Tem sido teorizado que indivíduos impulsivos são mais sensíveis a sugestões de recompensa e mais vulneráveis ​​à tentação onipresente de alimentos saborosos em nosso ambiente obesogênico [,] levando à hipótese de que o maior ganho de peso ocorrerá para os jovens que apresentem anormalidades na recompensa alimentar e impulsividade do traço. A impulsividade autorreferida correlaciona-se positivamente com o status de obesidade [,,] medida objetiva da ingestão calórica [] e negativamente com a perda de peso durante o tratamento da obesidade [,,]. Obesos em relação a indivíduos magros apresentam mais dificuldades com inibição de resposta em tarefas comportamentais de go-no-go e stop-signal e mostram mais sensibilidade à recompensa em uma tarefa de jogo [,]. Crianças com excesso de peso versus crianças magras consomem mais calorias após a exposição a estímulos alimentares, como cheirar e saborear um alimento saboroso [], sugerindo que os primeiros são mais propensos a ceder aos desejos resultantes de sugestões de comida. Obesos em relação aos indivíduos magros mostraram uma preferência por alto ganho imediato, mas maiores perdas futuras em medidas comportamentais em alguns estudos [,], mas não outros [,].

Afetam expectativas de regulação

Também levantamos a hipótese de que, entre os indivíduos com anormalidades na recompensa alimentar, aqueles que acreditam que comer reduz o afeto negativo e aumenta o afeto positivo estariam mais propensos a comer demais e mostrar ganho de peso excessivo em relação àqueles que não mantêm essas crenças. De fato, diferentes expectativas de regulação do afeto podem ser um moderador-chave que determina se indivíduos com anormalidades na sensibilidade geral à recompensa mostram o início da obesidade versus o abuso de substâncias; postulamos que aqueles que acreditam que comer melhora o afeto são mais propensos a seguir a rota anterior, enquanto aqueles que acreditam que o uso de substâncias melhora o efeito podem ser mais propensos a seguir a última rota. Corr [] também afirmou que a relação entre a sensibilidade à recompensa e a resposta a essa recompensa é moderada por diferenças individuais nas expectativas de regulação do efeito. Em apoio, a sensibilidade de recompensa autorreferida foi relacionada apenas à responsividade de recompensa em uma tarefa comportamental para os participantes que esperavam que a tarefa fosse reforçada []. Mais genericamente, os indivíduos que acreditam que comer reduz o afeto negativo e melhora o afeto positivo têm maior probabilidade de apresentar aumentos na compulsão alimentar ao longo de um acompanhamento de 2 anos do que aqueles que não mantêm essa crença []. Descobrimos que entre os indivíduos que compulsivamente comem, aqueles que acreditam que comer reduz o afeto negativo e melhora o afeto positivo são mais propensos a mostrar persistência de compulsão alimentar ao longo de um acompanhamento 1-ano em relação àqueles que não mantêm essa crença []. Além disso, os indivíduos que acreditam que o uso de cigarro e álcool melhora o efeito têm maior probabilidade de apresentar aumentos no consumo de cigarros e álcool em relação àqueles que não possuem essas expectativas de regulação de afeto [,].

Ambiente Alimentar

Pesquisadores argumentam que a prevalência de alimentos ricos em gordura e açúcar em casa, escolas, mercearias e restaurantes aumenta o risco de obesidade [,,]. Teoricamente, pistas para alimentos não saudáveis ​​(visão da embalagem, cheiro de batata frita) aumentam a probabilidade de ingestão desses alimentos, o que contribui para o ganho de peso não saudável []. Indivíduos que moram em casas com muitos alimentos ricos em gordura e açúcar comem mais desses alimentos não saudáveis, enquanto aqueles que vivem em casas com frutas e vegetais comem mais desses alimentos saudáveis ​​[,,]. A maioria dos alimentos vendidos em máquinas de venda automática e a la carte nas escolas são ricos em gordura e açúcar [,]. Alunos em escolas com máquinas de venda automática e a la carte lojas consomem mais gordura e menos frutas e vegetais do que estudantes de outras escolas []. Mais de 35% dos adolescentes comem fast food diariamente e aqueles que freqüentam esses restaurantes consomem mais calorias e gorduras do que aqueles que não o fazem []. Os restaurantes de fast food são frequentemente localizados nas escolas []. No nível regional, a densidade de restaurantes de fast food está associada à obesidade e à morbidade relacionada à obesidade [,,], embora descobertas nulas também tenham sido relatadas [,]. Assim, hipotetizamos que a relação de anormalidades na recompensa alimentar ao risco de ganho de peso futuro será mais forte para os participantes em um ambiente alimentar não saudável.

Conclusões e orientações para pesquisas futuras

Neste relatório, revisamos as descobertas recentes de estudos que investigaram se as anormalidades na recompensa da ingestão de alimentos e a ingestão antecipada de alimentos se correlacionam com o IMC concomitante e aumentos futuros no IMC. No geral, a literatura sugere que indivíduos obesos versus magros antecipam maior recompensa pela ingestão de alimentos; descobertas relativamente consistentes surgiram de estudos usando imagens cerebrais, autorrelato e medidas comportamentais para avaliar a recompensa alimentar antecipada. Além disso, estudos usando medidas de autorrelato e comportamentais mostraram que os obesos em relação aos indivíduos magros relatam uma maior recompensa pela ingestão de alimentos e que as preferências por alimentos com alto teor de gordura e açúcar sugerem alto ganho de peso e aumento do risco de obesidade. Estudos de imagem cerebral também descobriram que obesos comparados a indivíduos magros apresentam maior ativação no córtex gustativo e no córtex somatossensorial em resposta ao recebimento de alimentos, o que pode implicar que o consumo de alimentos é mais prazeroso do ponto de vista sensorial. No entanto, vários estudos de imagem também descobriram que os obesos mostraram menos ativação no estriado dorsal em resposta à ingestão de alimentos em relação aos indivíduos magros, sugerindo ativação embotada dos circuitos de recompensa. Assim, como observado, os dados existentes não dão suporte claro a uma hiper-responsividade simples ou a um modelo simples de hiporresponsividade da obesidade.

Dado este conjunto de assuntos, e as evidências de estudos em animais sugerindo que a ingestão de alimentos com alto teor de gordura e alto teor de açúcar resulta na regulação negativa dos receptores D2, propomos um modelo conceitual de trabalho provisório (Fig 4) em que postulamos que as pessoas em risco de obesidade mostram inicialmente uma hiperfunção no córtex gustativo, bem como no córtex somatossensorial, que torna o consumo de alimentos mais prazeroso do ponto de vista sensorial, o que pode levar a uma maior recompensa antecipada dos alimentos e maior vulnerabilidade comer demais, resultando em conseqüente ganho de peso insalubre. Nossa hipótese é que esses excessos podem levar à regulação negativa do receptor no estriado, secundária à ingestão excessiva de alimentos excessivamente ricos, o que pode aumentar a probabilidade de comer em excesso e aumentar o ganho de peso. No entanto, é importante notar que os obesos comparados com o magro mostraram ativação elevada no estriado dorsal em resposta à ingestão antecipada de alimentos, sugerindo um impacto diferencial na recompensa alimentar antecipatória e consumatória.

Fig 4 

Modelo conceitual de trabalho apresentando a relação entre anormalidades na recompensa alimentar e risco para ganho de peso não saudável.

Uma prioridade para pesquisas futuras será testar se anormalidades nos circuitos de recompensa do cérebro aumentam o risco de ganho de peso insalubre e o início da obesidade. Apenas um estudo prospectivo até o momento testou se anormalidades nas regiões cerebrais implicadas na recompensa alimentar antecipatória e consumatória aumentam o risco para ganho de peso futuro. Especificamente, estudos futuros devem examinar se os distúrbios somatossensoriais e estriados são primários ou secundários à ingestão crônica de uma dieta rica em gordura e rica em açúcar. Será importante testar as principais suposições com relação à interpretação desses achados, tais como se a sensibilidade reduzida das regiões somatossensoriais e gustativas se traduz em prazer subjetivo reduzido durante a ingestão de alimentos. Pesquisas futuras também devem se esforçar para resolver os achados aparentemente inconsistentes, sugerindo que os indivíduos obesos mostram hiper-responsividade de algumas regiões do cérebro à ingestão de alimentos, mas a hiporresponsividade de outras regiões cerebrais, em relação aos indivíduos magros. Existe uma necessidade particular de integrar a medição do funcionamento da dopamina com as medidas funcionais da ressonância magnética das respostas estriatais e corticais aos alimentos. A revisão da literatura sugere que o funcionamento da dopamina está ligado a diferenças na sensibilidade à recompensa alimentar. No entanto, como os estudos existentes em humanos usaram medidas de ressonância magnética funcional de respostas a alimentos, ou medidas PET de ligação de DA, mas nunca mediram ambos nos mesmos participantes, não está claro até que ponto a sensibilidade à recompensa é dependente de mecanismos de DA e se isso explica a responsividade diferencial em indivíduos obesos versus indivíduos magros. Assim, estudos que utilizem uma abordagem de imagem multimodal utilizando PET e ressonância magnética funcional contribuiriam para uma melhor compreensão dos processos etiológicos que dão origem à obesidade. Finalmente, dados recentes de estudos de imagens cerebrais permitiram que começássemos a explorar como essas anormalidades na recompensa alimentar podem interagir com certos fatores genéticos e ambientais, como genes relacionados à redução da sinalização da dopamina, impulsividade do traço, expectativas de regulação afetiva e um ambiente insalubre de alimentos. . Pesquisas futuras devem continuar a explorar fatores que moderam o risco transmitido por anormalidades nos circuitos de recompensa em resposta à recepção de alimentos e ao recebimento antecipado para aumentar o risco de ganho de peso insalubre.

Notas de rodapé

 

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Informações contribuinte

Eric Stice, Instituto de Pesquisa do Oregon.

Sonja Spoor, Universidade do Texas em Austin.

Janet Ng, Universidade do Oregon.

David H. Zald, Universidade de Vanderbilt.

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