Diabetes Care. 2012 May;35(5):1105-11. doi: 10.2337 / dc11-2250. Epub 2012 Mar 19.
Dunn JP1, Kessler RM, ID da Feurer, Volkow ND, Patterson BW, Ansari MS, Li R, Marks-Shulman P, Abumrad NN.
Sumário
OBJETIVO:
Os neurônios mesencéfalos dopaminérgicos (DA), que estão envolvidos com recompensa e motivação, são modulados por hormônios que regulam a ingestão de alimentos (insulina, leptina e grilina de acila [AG]). Nós hipotetizamos que esses hormônios estão associados a déficits na sinalização DA na obesidade.
PROJETO DE PESQUISA E MÉTODOS:
Nós avaliamos as relações entre os níveis de insulina em jejum e leptina, e AG, IMC e índice de sensibilidade à insulina (S (I)) com a disponibilidade do receptor tipo 2 central tipo DA (D2R). Medimos a disponibilidade de D2R usando tomografia por emissão de pósitrons e [(18) F] fallypride (radioligante que compete com DA endógena) em fêmeas magras (n = 8) e obesas (n = 14). Os hormônios em jejum foram coletados antes da varredura e S (I) foi determinado pelo teste de tolerância à glicose oral modificado.
RESULTADOS:
Análises de imagem paramétrica revelaram associações entre cada medida metabólica e D2R. Os achados mais extensos foram associações negativas de AG com clusters envolvendo o estriado e córtex temporal inferior. Análises de regressão regional também encontraram extensas relações negativas entre AG e D2R nos lobos caudado, putâmen, estriado ventral (VS), amígdala e temporal. S (I) foi negativamente associado com D2R no VS, enquanto a insulina não foi. No caudado, o IMC e a leptina foram positivamente associados com a disponibilidade do D2R. A direção das associações de leptina e AG com D2R disponibilidade são consistentes com seus efeitos opostos sobre os níveis de DA (diminuindo e aumentando, respectivamente). Após o ajuste para o IMC, o AG manteve uma relação significativa no SV. Nossa hipótese é que a maior disponibilidade de D2R em indivíduos obesos reflete níveis relativamente reduzidos de DA competindo com o radioligante.
CONCLUSÕES:
Nossos resultados fornecem evidências para uma associação entre os hormônios neuroendócrinos e sinalização cerebral DA em mulheres obesas.
O controle da ingestão de alimentos pelo cérebro requer a integração complexa de informações homeostáticas e hedônicas, e sua interrupção pode resultar em obesidade (1). As demandas de energia transmitidas por meio de hormônios neuroendócrinos sintetizados perifericamente, especialmente insulina, leptina e grilina de acila (AG), dirigem sinais homeostáticos no hipotálamo. Insuficiência de insulina e sensibilidade à leptina contribuem para a manutenção do estado de obesidade (2). A via da dopamina mesolímbica (AD), que é central para a motivação e recompensa, também é essencial para o controle hedônico da ingestão de alimentos. Hipotetiza-se que a diminuição da neurotransmissão dopaminérgica na obesidade pode promover a ingestão excessiva de alimentos como um meio de compensar a sensibilidade reduzida à recompensa (1). Estudos de imagem revelam que a liberação de DA no estriado dorsal está associada ao prazer da ingestão de alimentos (3) e que indivíduos obesos reduziram a ativação neural no estriado dorsal quando consomem alimentos altamente palatáveis em comparação com indivíduos magros (4) Em indivíduos extremamente obesos (IMC> 40 kg / m2), A disponibilidade do receptor DA tipo 2 (D2R) no corpo estriado dorsal e ventral foi reduzida em comparação com os sujeitos de controlo magro e foi semelhante aos achados em toxicodependentes humanos (5).
As vias homeostáticas e não homeostáticas envolvidas na ingestão de alimentos interagem umas com as outras. Os núcleos hipotalâmico e dopaminérgico são interconectados neuroanatomicamente (6), e os neurônios DA na área tegmentar ventral (ATV) [projeto para o estriado ventral (equivalentes de roedores é o nucleus accumbens]) e substantia nigra (projetar para o estriado dorsal) expressam receptores para insulina, leptina (2) e AG (7). A insulina e a leptina, que são baixas antes das refeições e depois aumentam com a ingestão de alimentos, servem como sinais anoréxicos dominantes no hipotálamo. Eles também diminuem a sensibilidade das vias DA à recompensa alimentar (2), que pode refletir a capacidade da insulina (8) e leptina (9) para aumentar a remoção de DA da fenda sináptica pelo transportador DA. Essas ações levam à redução da sinalização de DA. Em contraste, AG estimula neurônios VTA DA e causa liberação de DA no nucleus accumbens (6). AG é o sinal orexigênico primário e aumenta antes das refeições (10). É essencial para a recompensa não apenas a dieta rica em gordura (11) mas também drogas de abuso (12). Aqui nós hipotetizamos que as mudanças na sensibilidade à insulina e nos níveis de insulina, leptina e AG que ocorrem na obesidade contribuem para a disfunção das vias do cérebro humano.
Para tanto, estudamos a relação entre os hormônios neuroendócrinos (insulina em jejum, leptina e AG), a sensibilidade periférica à insulina e o IMC com o tono dopaminérgico em participantes do sexo feminino com 8 lean e 14. O tônus dopaminérgico foi medido por tomografia por emissão de pósitrons (PET) com [18F] fallypride, que é um radioligante D2R de alta afinidade com boa sensibilidade para quantificar as regiões estriatal e extrastriatal (isto é, hipotálamo) (13) que também é sensível à concorrência com DA endógena para a ligação de D2R (14); portanto, o termo disponibilidade do receptor é usado para inferir que a medição do potencial de ligação do radioligante (BPND) reflete essa competição.
DESENHO E MÉTODOS DE INVESTIGAÇÃO
A aprovação do protocolo foi obtida do Conselho de Revisão Institucional da Universidade de Vanderbilt, e todos os participantes deram consentimento informado por escrito. O estudo incluiu 14 mulheres (12 destras, 2 canhotas) com obesidade (IMC> 30 kg / m2) e 8 mulheres saudáveis, destras e magras (IMC <25 kg / m2) A avaliação de triagem incluiu eletrocardiograma, teste laboratorial, triagem de urina para drogas e uma entrevista e exame abrangentes, incluindo histórico de peso para excluir aqueles com sinais ou sintomas de causas secundárias de obesidade (por exemplo, início rápido ou recente de obesidade e estrias). Na triagem e antes dos exames PET, as mulheres capazes de engravidar foram submetidas a teste de gravidez de soro. Os critérios de exclusão incluíram o uso de agentes diabéticos (por exemplo, metformina e tiazolidinonas); doenças significativas, como neurológicas, renais, hepáticas, cardíacas ou pulmonares; gravidez ou amamentação; história de abuso de tabaco anterior ou atual; abuso de substâncias; uso pesado de álcool; alta ingestão atual de cafeína (> 16 onças de café por dia ou equivalente); uso de medicamentos de ação central (por exemplo, antidepressivos, antipsicóticos e agentes anoréxicos) nos últimos 6 meses; sujeitos que tentavam perder ou ganhar peso ativamente ou que tiveram ≥10% de mudança de peso nos últimos 12 meses ou que estavam se exercitando atualmente em níveis superiores aos moderados (por exemplo,> 30 min, cinco vezes por semana de caminhada ou equivalente); distúrbios psiquiátricos; e sintomas depressivos significativos durante a entrevista ou com escores ≥20 no Inventário de Depressão de Beck-II (BDI-II) (15).
Protocolo Geral de Estudo
Os participantes foram submetidos à ressonância magnética (RM) basal para se correlacionarem com as imagens PET. Dois dias antes e no dia do estudo PET, os participantes foram solicitados a se absterem de se exercitar e beber álcool e restringir o café a ≤8 oz diariamente. No dia do exame PET, os participantes tomavam o café da manhã e depois uma pequena refeição antes do 1000 he da água somente depois disso. Aproximadamente 30 a 60 min antes do início da PET scan, uma amostra de sangue foi coletada para os níveis de hormônio em jejum. Os exames de PET foram iniciados em aproximadamente 1830 h e terminados 3.5 h mais tarde. Após a digitalização, os participantes foram alimentados com um jantar de manutenção de peso antes do 2300 h e depois solicitados a dormir.
Teste oral de tolerância à glicose
Começando aproximadamente 0730 h (tempo 0), os indivíduos ingeriram uma carga de glicose 75-g, com amostras de sangue obtidas através de uma veia arterializada às vezes. e 0 min. O índice de sensibilidade à insulina para descarte de glicose (SI) foi estimado a partir da glicose plasmática e insulina obtidas durante o teste oral de tolerância à glicose modificado (OGTT) usando o modelo oral de glicose mínima (16).
neuroimagem
Exames estruturais de ressonância magnética do cérebro foram obtidos para fins de coregistration. As imagens com ponderação T1 de secção fina foram feitas em 1.5T (General Electric; espessura de corte 1.2- a 1.4-mm, no tamanho de voxel plano 1 × 1 mm) ou num scanner 3T MRI (Philips Intera Achieva; 1-mm slice espessura em tamanho de voxel plano de 1 × 1 mm). PET scans com o D2/D3 radioligando receptor [18F] fallypride foram executadas em um scanner General Electric Discovery STE com uma aquisição de emissão tridimensional e uma correção de atenuação de transmissão, que tem uma resolução reconstruída de 2.34 mm no plano, ax5 mm axialmente e fornece planos 47 sobre 30-cm campo de visão axial. Os exames PET em série foram obtidos durante um período 3.5-h. A primeira sequência de varredura (70 min) foi iniciada com uma injeção em bolus durante um período 15-s para fornecer 5.0 mCi [18F] fallyprida (atividade específica> 2,000 Ci / mmol). A segunda e terceira sequências de varredura começaram aos 85 e 150 minutos, com duração de 50 e 60 minutos, respectivamente, com intervalos de 15 minutos entre as sequências de varredura.
Análise de imagem
As análises por imagem PET foram concluídas como previamente descrito pelo nosso grupo (17). Duas abordagens foram tomadas para identificar áreas do cérebro que tiveram associações significativas com DA D2R BPND e as medidas metabólicas selecionadas: 1) análise de região de interesse (ROI) e 2análise de imagens paramétricas. Numerosos ROI no cérebro foram selecionados a priori para ter uma alta densidade de DA D2R e relevância para recompensar e / ou comportamentos alimentares. Para as análises de ROI, realizamos análises univariadas para cada medida metabólica individual e usamos análises de regressão multivariada para determinar relações independentes do IMC. A análise de imagem paramétrica foi usada para determinar as associações significativas em uma base de voxel em todo o cérebro com cada medida metabólica individual. Isso permite determinar relacionamentos em áreas não selecionadas a priori.
As tomografias PET em série foram co-registradas entre si e com as ressonâncias magnéticas ponderadas por T1 de seção delgada e foram co-registradas usando um algoritmo de corpo rígido de informações mútuas. As imagens foram reorientadas para a linha de comissura anterior comissura posterior. O método da região de referência foi utilizado para calcular os valores regionais do DA D2R BPND (18) com o cerebelo como região de referência. O ROI incluía o caudado, o corpo estriado ventral direito e esquerdo, a amígdala, a substância negra, os lobos temporais e os tálamos mediais, que foram delineados nos exames de ressonância magnética do cérebro e transferidos para as tomografias computadorizadas co-registradas. Nós também delineamos o hipotálamo como detalhado anteriormente (13). Para regiões delineadas bilateralmente, a PAND das regiões direita e esquerda foram calculadas para análise porque nosso grupo mostrou tanto em obesos (13) e os sujeitos não obesos limitaram os efeitos da lateralidade (17).
Imagens paramétricas de DA D2R foram coregistradas em todos os indivíduos com um algoritmo de deformação elástica (19). Correlações de covariáveis (IMC, sensibilidade à insulina e níveis de insulina, leptina e AG) com imagens paramétricas DA D2R em todos os indivíduos foram calculadas com base em voxel por voxel (4 × 4 × 4 mm voxels) com Pearson product moment correlation , e a significância foi avaliada com bicaudal t testes. Correções para comparações múltiplas, como proposto por Forman et al. (20) foram utilizados para avaliar a significância dos clusters de correlações significativas. Clusters foram delineados com um corte de P <0.01 para cada voxel e P <0.01 para cada cluster com um tamanho mínimo de cluster de 21. Clusters com <21 voxels tiveram um nível de significância de corte de P <0.05, a menos que a correção de pequeno volume foi concluída permitindo um nível de significância de P <0.01 (17). Em grandes aglomerados, o coeficiente de correlação médio foi relatado.
Ensaios
As amostras foram coletadas para glicose plasmática, insulina, leptina e AG. Uma amostra de 10-ml foi recolhida em tubos contendo 10 / mL de inibidor de protease de Ser Pefabloc SC (fluoreto de 4-amidinofenilmetanossulfonilo; Roche Applied Science, Indianapolis, IN). Plasma para AG foi acidificado com ácido clorídrico 1 N (50 / mL de plasma). A concentração de insulina no plasma foi determinada por radioimunoensaio com um coeficiente de variação intra-ensaio de 3% (Linco Research, Inc., St. Charles, MO). As concentrações de leptina e AG foram também determinadas por radioimunoensaio (Linco Research, Inc.). Insulina, leptina e AG foram corridos em duplicata. A glucose no plasma foi medida em triplicado através do método da glucose oxidase usando um analisador de glicose Beckman.
Os métodos estatísticos
estudante t testes foram utilizados para comparar medidas descritivas e metabólicas entre os grupos magro e obeso. Os dados resumidos são representados como média e SD e como frequências. Explorar as relações de medidas metabólicas individuais com DA D2R BPND, Os coeficientes de correlação de momento do produto Pearson foram usados para calcular imagens DA D2R paramétricas em uma base de voxel por voxel e também com um ROI selecionado a priori. A regressão multivariada foi utilizada para definir a relação entre o D2R BPND com OGTT SI e os níveis de hormônio em jejum após o controle do IMC. Porque a literatura prévia relata relações significativas entre o IMC e o DA D2R BPND (5,21), nosso objetivo foi determinar se qualquer relação significativa entre os hormônios neuroendócrinos em jejum ou sensibilidade à insulina ocorreu independentemente do IMC. Para estatística descritiva e comparações entre grupos, a significância estatística foi avaliada usando testes não direcionais no nível-0.05. Para as análises de ROI de oito regiões, definimos um limite de ≤0.006 para significância estatística para considerar o erro de família e diminuir a probabilidade de ocorrência de um erro do tipo I (falsos positivos). As análises foram realizadas usando o SPSS versão 18.0 (IBM Corporation, Somers, NY).
RESULTADOS
Medidas demográficas e metabólicas
O estudo incluiu fêmeas 22 (6 preto, 16 branco), 8 no grupo magro (IMC = 23 ± 2 kg / m2) e 14 no grupo obeso (IMC = 40 ± 5 kg / m2), que eram comparáveis em idade (P = 0.904) e pontuações no BDI-II (P = 0.430) (tabela 1). Os valores hormonais de jejum estavam disponíveis para todos os participantes, enquanto a sensibilidade à insulina do TOTG estava disponível para todos os indivíduos magros e 12 dos obesos. Um indivíduo obeso tinha diabetes tipo 2 controlado por dieta. Os indivíduos obesos eram menos sensíveis à insulina do que os indivíduos magros, conforme medido pelo OGTT SI (P <0.001) e, concordantemente, os indivíduos obesos tinham maiores concentrações de insulina no plasma (P = 0.004). Enquanto os níveis médios de glicose em jejum foram maiores no grupo obeso, eles não diferiram significativamente daqueles no grupo magro (P = 0.064). Os participantes obesos também tinham níveis mais altos de leptina (P <0.001) e menores concentrações de AG (P = 0.001) em comparação com os participantes enxutos.
Análise de imagens paramétricas
Correlações entre o D2R BPND e as medidas metabólicas individuais (IMC, sensibilidade à insulina e insulina em jejum, leptina e níveis de AG) foram determinadas usando análises de imagens paramétricas (tabela 2). Os maiores grupos de correlações significativas com DA D2R BPND estavam com os níveis de AG. AG teve relações negativas com os clusters bilaterais (FIG. 1A-C) que incluía o estriado ventral e se estendia para o caudado ventral e o putâmen. Além disso, os níveis de AG foram associados negativamente com grandes aglomerados bilaterais, cada um> 400 voxels, nos lobos temporais inferiores que se estendem para os pólos temporais e porções do córtex insular bilateralmente e na amígdala direita.
As correlações com o IMC e o DA D2R BPND eram muito mais restritos do que aqueles observados com AG. Houve uma associação positiva com um pequeno agrupamento que envolveu o caudado ventral bilateral (20 e 26 voxels, esquerda e direita, respectivamente) (Figura Complementar 1A) e uma pequena área no lobo temporal esquerdo (33 voxels) ao longo do sulco colateral (Figura Complementar 1B). Sensibilidade à insulina (Figura Complementar 2A e B) apresentou correlação negativa com um cluster na cabeça esquerda do caudado. Os níveis de insulina em jejum não tiveram relação no corpo estriado, mas foram positivamente associados a um cluster centrado onde o tálamo dorsal medial está localizado (Figura Complementar 3A) e um cluster menor no córtex insular direito (Figura Complementar 3B). Os níveis de leptina foram positivamente correlacionados com DA D2R BPND no hipotálamo (Figura Complementar 4A e B), áreas bilaterais nos sulcos colaterais (Figura Complementar 4C) eo estriado ventral esquerdo e caudado (Figura Complementar 4D).
Análise de ROI para as associações entre medidas metabólicas e regional DA D2R BPND
Associações de regional DA D2R BPND corroboraram muitos dos achados das análises de imagens paramétricas, conforme detalhado Tabela suplementar 1. As descobertas mais extensas foram novamente com níveis de AG. Os níveis de AG tiveram associações negativas significativas com D2R BPND no caudado (r = −0.665, P = 0.001), putamen (r = −0.624, P = 0.002), estriado ventral (r = −0.842, P <0.001), amígdala (r = −0.569, P = 0.006) e lobos temporais (r = −0.578, P = 0.005). Análises regionais também apoiaram associações positivas com ambos os IMC (r = 0.603, P = 0.003) e níveis de leptina (r = 0.629, P = 0.002) no caudado. A associação positiva com o IMC revela que a obesidade foi associada ao aumento de DA D2R BPND no caudado (representado como gráfico de pontos em Figura Complementar 5). A sensibilidade à insulina teve uma relação negativa com o D2R BPND no estriado ventral (r = −0.613, P = 0.004). Os níveis de insulina não tiveram relação significativa com qualquer região regional D2R BPND.
Regressões multivariadas com regional DA D2R BPND
Após ajuste para o IMC, apenas os níveis de AG mantiveram associações significativas com a disponibilidade de receptores regionais (tabela 3), enquanto regressões com sensibilidade à insulina e níveis de insulina e leptina foram todos não significativos (Tabela suplementar 2). Após o ajuste para o IMC, os níveis de AG mantiveram uma correlação negativa significativa com DA D2R BPND no estriado ventral apenas (P <0.001).
CONCLUSÕES
Nossos achados revelam fortes associações entre a disponibilidade do DA D2R e as medidas metabólicas, incluindo os hormônios neuroendócrinos, a sensibilidade à insulina e o IMC, que foram corroborados tanto pela análise paramétrica de imagens quanto pela análise de ROI (17). Os achados significativos com a análise de ROI não foram tão extensos quanto os observados com análises de imagens paramétricas; no entanto, isso não foi inesperado porque nos ajustamos ao erro familiar em nossa interpretação de PLimites de valor para as análises de ROI. Enquanto as correlações foram obtidas com o IMC e todos os parâmetros metabólicos, as correlações mais fortes e mais extensas foram com os níveis de AG.
No estriado ventral, a sensibilidade à insulina foi negativamente associada com a disponibilidade de D2R, enquanto as concentrações de insulina em jejum não foram. Esses achados são consistentes com um relato anterior de que a atividade neuronal induzida por insulina no estriado ventral rico em DA é reduzida naqueles com resistência à insulina (22). O efeito negativo da insulina na recompensa é conhecido há algum tempo (2), enquanto estudos mais recentes demonstram que a sinalização do segundo mensageiro da insulina modula a expressão da superfície celular do transportador DA (23). No contrário, a melhoria da sinalização DA melhora a sensibilidade à insulina em roedores obesos (24). Além disso, em ensaios clínicos, uma formulação de libertação rápida de uma bromocriptina, um agonista DA D2R, melhorou a sensibilidade à insulina e o controlo da glicemia no diabetes tipo 2 (25). Nossos dados confirmam que uma relação entre a sensibilidade à insulina e a sinalização DA central é relevante em humanos; mais estudos são necessários para definir essa relação.
Ambas as concentrações de leptina e AG em jejum previram a disponibilidade de D2R no estriado dorsal, mas em direções opostas. Isto é consistente com os efeitos opostos da leptina e AG na sinalização DA. Especificamente, a leptina diminui a ativação do neurônio VTA DA e a liberação do núcleo accumbens DA (26), enquanto AG aumenta o disparo de neurônios VTA DA e liberação de nucleus accumbens DA (27). Como medida da disponibilidade de DA D2R usada neste estudo, [18F] fallypride BPND é sensível aos níveis de DA extracelular; aumentos ou diminuições nos níveis extracelulares de DA produzirão aparentes diminuições ou aumentos na PAND, respectivamente (14). Desde a direção das associações entre leptina e AG com D2R BPND são consistentes com o efeito desses hormônios nos níveis DA, nós hipotetizamos que as associações são dirigidas por diferenças nos níveis extracelulares de DA ao invés de diferenças na expressão dos níveis de D2R. Isso explicaria o aumento da disponibilidade de D2R com o aumento do IMC, como visto neste estudo. Em estudos pré-clínicos anteriores, mostramos que ratos adultos obesos, em comparação com os homólogos magros, tinham maior disponibilidade de D2R no estriado, avaliada com PET e [11C] racloprida (radioligante sensível à competição com DA endógena) e níveis reduzidos de D2R, avaliados com autorradiografia e [3H] spiperone (método insensível à competição com DA endógena) (28). Isso foi interpretado como indicando que ratos obesos apresentaram diminuição da liberação de DA e, portanto, menor competição por [11C] racloprida para se ligar a D2R, resultando no aumento da ligação do radioligando ao estriado. Isso é consistente com nossas descobertas atuais. Mais estudos em humanos são necessários para corroborar os baixos níveis de DA na obesidade.
A associação positiva que observamos entre a disponibilidade de IMC e D2R envolvendo o estriado é oposta aos achados relatados anteriormente (5,21). Suspeitamos que isso esteja relacionado às condições da geração de imagens, especialmente a hora do dia. Os nossos participantes foram fotografados à noite depois de um 8 h rápido, enquanto outros completaram as imagens principalmente pela manhã, quer com um jejum relativamente curto (mínimo 2 h) (5) ou após um jejum durante a noite (21). A hora do dia é considerada relevante porque a neurotransmissão mediada pela DA D2R e a depuração da DA variam diurnalmente, assim como os comportamentos relacionados à recompensa (29). Reguladores neuroendócrinos da neurotransmissão DA, incluindo insulina, leptina e AG, também seguem padrões circadianos, e sua secreção circadiana está alterada na obesidade (30). Além disso, apoiando a relevância do ritmo circadiano da sinalização DA, a eficácia da bromocriptina de liberação rápida para o tratamento do diabetes tipo 2 é considerada condicionada à sua administração matinal, causando um "reajuste" dos ritmos centrais. Quando tomado de manhã, os níveis de glicose no sangue são diminuídos durante todo o dia, apesar da depuração rápida da droga. No entanto, os desenvolvedores deste agente concluem que “são necessários estudos adicionais” para entender o mecanismo em humanos (25). Em última análise, supomos que a imagem tardia contribuiu para nossos resultados refletindo diferenças relativas nos níveis de DA entre obesos e magros. Esses achados podem ser específicos para o estado de jejum. A interpretação de que nossos dados refletem diferenças nos níveis de DA extracelular é apoiada pela direção das associações de leptina e níveis de AG com a disponibilidade de D2R. Níveis baixos de DA são relatados em modelos animais de obesidade (28,31) e na toxicodependência humana (32), outro estado de processos hedônicos prejudicados. Portanto, nossa interpretação da diminuição dos níveis de AD com a obesidade é consistente com as hipóteses atuais de que a obesidade é um estado de redução da sinalização de DA em circuitos de recompensa e motivação (1).
Apenas as concentrações de GA tiveram relação significativa com a disponibilidade de DA D2R independente do IMC, que ocorreu no estriado ventral. Os níveis de AG aumentam antes das refeições e são um fator importante no início da refeição, aumentando a motivação para procurar comida (10). A neuroimagem humana prévia sustenta que o estriado ventral é particularmente importante para a antecipação do alimento e menos ainda para a ingestão real de alimentos (33). Nossos participantes estavam em jejum para 8 h antes da imagem e estavam cientes de que eles comeriam na conclusão do procedimento de varredura. Os níveis de AG são reduzidos na obesidade, e alguns têm a hipótese de que a baixa sinalização de AG na obesidade é uma regulação apropriada para reduzir o apetite (34). No entanto, evidências sustentam que a AG tem outras funções além de estimular o apetite porque é essencial para o valor recompensador de alimentos ricos em gordura (11) e também para drogas de abuso (12). Nossa interpretação de que níveis mais baixos de AG ocorrem com níveis de DA endógenos mais baixos é consistente com um papel de AG em recompensa. Nossa hipótese é que, pelo menos no estado de jejum, o AG tem um papel importante no tônus dopaminérgico e, portanto, na recompensa, o que pode predispor a uma sensibilidade alterada às recompensas alimentares.
A análise de imagens paramétricas revelou que a associação de AG com os lobos temporais é mais específica aos lobos temporais inferiores e aos polos temporais. Estas são regiões evolutivamente avançadas do neocórtex que participam de várias funções cognitivas, incluindo a integração sensorial da memória, que foram previamente implicadas na obesidade (35) e abuso de drogas (36). O córtex temporal inferior está envolvido com a percepção visual (37) mas também participa da saciedade (38). Os pólos temporais estão envolvidos na transmissão da saliência emocional de vários estímulos (39). Considerando estas funções, esta região é provavelmente relevante quando confrontada com um ambiente de comida excessiva e alimentos altamente palatáveis. No entanto, após o ajuste para o IMC, a associação nos lobos temporais entre os níveis de AG e a disponibilidade de D2R não foi mais significativa. Mais estudos são necessários para substanciar essa perspectiva.
Limitações do nosso estudo incluem o tamanho da amostra relativamente pequeno. Estudamos apenas fêmeas, enquanto outros relatos incluíram machos e fêmeas (5,21). Além disso, não fizemos qualquer diferenciação com base nos comportamentos alimentares, que foram relatados como relevantes para a sinalização DA (40). Como discutido acima, levantamos a hipótese de que nossos achados de aumento da disponibilidade de D2R refletem reduções relativas nos níveis de DA extracelular em mulheres obesas no estado de jejum tardio. Estudos que medem os níveis sinápticos de DA são necessários para corroborar nossos achados, assim como os estudos que envolvem as medições precoces e tardias da sinalização de DA.
Aqui relatamos as relações entre a sinalização mediada por DA D2R no corpo estriado e o IMC, sensibilidade à insulina e níveis de leptina e AG em jejum. Interpretamos a correlação positiva com o IMC para refletir que, no estado de jejum, as mulheres obesas podem ter um tônus dopaminérgico reduzido e isso pode ser específico para o final do dia. A relação mais forte ocorreu entre os níveis de AG e DA D2R disponibilidade no estriado ventral, o que sugere que, no estado de jejum, os níveis de AG são especialmente importantes para a sinalização DA. Essas descobertas apóiam o crescente reconhecimento do papel da AG em recompensa e motivação. A obesidade é resistente à maioria das terapias atualmente disponíveis, apesar dos indivíduos terem um grande desejo de mudar sua condição. Uma melhor compreensão das interações entre os hormônios neuroendócrinos que regulam a ingestão de alimentos e a neurotransmissão cerebral na DA facilitarão o desenvolvimento de melhores abordagens terapêuticas para a obesidade.
Agradecimentos
Este estudo foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Subsídios de Saúde UL1-RR-024975 do Centro Nacional de Recursos de Pesquisa (Vanderbilt Clinical e Translational Science Award), DK-20593 do Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais (NIDDK; Vanderbilt Diabetes Prêmio de Pesquisa e Treinamento), DK-058404 do NIDDK (Centro de Pesquisa de Doenças Digestivas Vanderbilt), P30-DK-56341 do Centro de Pesquisa de Nutrição e Obesidade da Universidade de Washington, K12-ES-015855 do Instituto Nacional de Ciências da Saúde Ambiental (Vanderbilt) Programa de Acadêmicos em Ciências da Saúde Ambiental) para JPD, e DK-70860 do NIDDK para NNA
Nenhum potencial conflito de interesse relevante para este artigo foi relatado.
JPD obteve financiamento; concebeu, dirigiu e supervisionou o estudo; dados adquiridos, analisados e interpretados; e escreveu, revisou criticamente e aprovou o manuscrito. A RMK adquiriu, analisou e interpretou dados e revisou e aprovou criticamente o manuscrito. A IDF realizou análise estatística e revisou e aprovou criticamente o manuscrito. O NDV interpretou os dados e revisou e aprovou criticamente o manuscrito. A BWP analisou e interpretou dados e revisou e aprovou criticamente o manuscrito. A MSA e a RL forneceram suporte técnico e revisaram e aprovaram criticamente o manuscrito. PM-S adquiriu dados, forneceu apoio administrativo e revisou e aprovou criticamente o manuscrito. NNA obteve financiamento; concebeu, dirigiu e supervisionou o estudo; analisou e interpretou dados; e revisou e revisou criticamente o manuscrito. A JPD e a NNA são as garantes deste trabalho e, como tal, tiveram acesso total a todos os dados do estudo e assumiram a responsabilidade pela integridade dos dados e pela precisão da análise dos dados.
Os autores gostariam de agradecer a equipe do Centro de Pesquisa Clínica Vanderbilt e Marcia Buckley, RN, e Joan Kaiser, RN, da Escola de Medicina da Universidade Vanderbilt, Departamento de Cirurgia, por seu apoio clínico a este estudo.
Notas de rodapé
Ensaio clínico reg. não. NCT00802204, clinicaltrials.gov.
Este artigo contém dados suplementares on-line em http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc11-2250/-/DC1.
Um conjunto de slides resumindo este artigo está disponível online.
Referências