Estresse como fator de risco comum para obesidade e dependência (2014)

Psiquiatria Biol. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2014 May 1.

Publicado na forma final editada como:

PMCID: PMC3658316

NIHMSID: NIHMS461257

Rajita SinhaDoutoradoautor correspondente1,2,3 e Ania M. Jastreboff, Doutoradoautor correspondente4,5

A versão final editada deste artigo do editor está disponível em Biol Psychiatry

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Sumário

O estresse está associado à obesidade e a neurobiologia do estresse se sobrepõe significativamente à do apetite e da regulação de energia. Esta revisão discutirá o estresse, a alostase, a neurobiologia do estresse e sua sobreposição com a regulação neural do apetite e da homeostase energética. O estresse é um fator de risco fundamental no desenvolvimento do vício e na recaída do vício. Altos níveis de estresse alteram os padrões alimentares e aumentam o consumo de alimentos altamente palatáveis ​​(HP), o que aumenta a saliência de incentivo dos alimentos HP e da carga alostática. Os mecanismos neurobiológicos pelos quais o estresse afeta os caminhos de recompensa para potencializar a motivação e o consumo de alimentos HP, assim como drogas que causam dependência, são discutidos. Com o aumento da motivação de incentivo dos alimentos HP e o consumo exagerado desses alimentos, existem adaptações nos circuitos de estresse e recompensa que promovem a motivação relacionada ao estresse e à alimentação, bem como adaptações metabólicas concomitantes, incluindo alterações no metabolismo da glicose, sensibilidade à insulina, e outros hormônios relacionados à homeostase energética. Estas alterações metabólicas, por sua vez, também podem afetar a atividade dopaminérgica para influenciar a motivação alimentar e a ingestão de alimentos HP. Um modelo heurístico integrativo é proposto em que altos níveis repetitivos de estresse alteram a biologia da regulação do estresse e do apetite / energia, com ambos os componentes afetando diretamente os mecanismos neurais que contribuem para a motivação alimentar induzida pelo estresse e induzida por comida. para aumentar o risco de ganho de peso e obesidade. Futuras direções em pesquisa são identificadas para aumentar a compreensão dos mecanismos pelos quais o estresse pode aumentar o risco de ganho de peso e obesidade.

Palavras-chave: Obesidade, Estresse, Vício, Metabolismo, Neuroendócrino, Recompensa

Obesidade e vício: o papel integral do estresse

A dependência de álcool e drogas continua sendo um problema significativo de saúde pública, com consequências médicas, sociais e sociais devastadoras (). O estresse é um fator de risco crítico que afeta tanto o desenvolvimento de distúrbios aditivos quanto a recaída de comportamentos aditivos, colocando em risco o curso e a recuperação dessas doenças (). A obesidade é uma epidemia global e os Estados Unidos estão na vanguarda da pandemia com dois terços de sua população classificada como com sobrepeso ou obesidade (IMC> 25 kg / m2) (). O desenvolvimento da obesidade e do vício envolve características genéticas, ambientais e de estilo de vida individual que contribuem para essa pandemia (); (). Enquanto as revisões anteriores se concentram nesses fatores, este artigo explora o papel do estresse, das sugestões de alimentos e da motivação alimentar em contribuir para o excesso de comida na obesidade.

Estresse e Alostase

Mais simplesmente, estresse é o processo pelo qual qualquer evento emocional ou fisiológico ou série de eventos altamente desafiadores, incontroláveis ​​e avassaladores resultam em processos adaptativos ou mal-adaptativos necessários para recuperar a homeostase e / ou estabilidade (), (). Exemplos de estressores emocionais incluem conflito interpessoal, perda de um relacionamento significativo, desemprego, morte de um familiar próximo ou perda de um filho. Alguns estressores fisiológicos comuns incluem fome ou privação de alimentos, insônia ou privação de sono, doença grave, hipertermia extrema ou hipotermia, efeitos de drogas psicoativas e estados de abstinência de drogas. A adaptação relacionada ao estresse envolve o conceito de alostase, que é a capacidade de alcançar estabilidade fisiológica através da mudança no meio interno e manter a estabilidade aparente em um novo ponto de ajuste fisiológico (); ()). De acordo com McEwen e colegas, há ajustes contínuos do ambiente interno, com flutuações na fisiologia, humor e atividade, à medida que os indivíduos respondem e se adaptam às demandas ambientais (). Estresse excessivo ao organismo, denominado aumento Carga alostática, resulta em “desgaste” dos sistemas regulatórios adaptativos, resultando em alterações biológicas que enfraquecem os processos adaptativos ao estresse e aumentam a suscetibilidade à doença (). Assim, altos níveis de estresse incontrolável e condições de estresse repetido e crônico promovem a carga alostática sustentada, resultando em estados neurais, metabólicos e bio-comportamentais desregulados que contribuem para comportamentos desadaptativos e fisiologia fora da faixa homeostática {McEwen, 2007 #4}.

Estresse, adversidades crônicas e aumento da vulnerabilidade à obesidade

Semelhante aos efeitos do estresse repetido e crônico sobre o aumento da vulnerabilidade ao vício (), evidências consideráveis ​​de estudos clínicos e populacionais indicam uma associação significativa e positiva de eventos estressantes incontroláveis ​​e estados de estresse crônico com adiposidade, IMC e ganho de peso (), (), (), (). Esta relação também parece ser mais forte entre os indivíduos com excesso de peso e aqueles que comem compulsivamente (), (), (). Usando uma avaliação abrangente de entrevista de estresse cumulativo e repetido em uma amostra comunitária de adultos saudáveis ​​(n = 588), descobrimos que um maior número de eventos estressantes e estressores crônicos (ver tabela 1) ao longo da vida foi associado ao uso excessivo de álcool, sendo tabagista e com maior IMC, após controle para variáveis ​​de idade, raça, gênero e condição socioeconômica Figura 1).

Figura 1 

Escores totais de estresse para eventos cumulativos de vida adversos e estresse crônico associado ao (a) estado atual de tabagismo (X2 = 31.66, df = 1, P <0.0001; Odds Ratio = 1.196 {IC 95%: 1.124-1.273}); (b) uso atual de álcool, conforme categorizado pelo NIAAA ...
tabela 1 

Lista de Eventos Estressantes Cumulativos e Estressores Crônicos Percebidos Avaliados na Entrevista Cumersiva Adversitv*

Como o estresse afeta o ganho de peso e o IMC, também avaliamos seus efeitos sobre a glicose basal, insulina e resistência à insulina. A triagem matinal da glicose plasmática em jejum (FPG) e insulina foi avaliada em um grande subgrupo desses voluntários saudáveis ​​da comunidade e o modelo de avaliação da homeostase (HOMA-IR) foi calculado como um índice de resistência à insulina. Descobrimos que o estresse cumulativo foi associado com alterações relacionadas ao IMC em níveis mais elevados de glicose, insulina e HOMA-IR (Figura 2). Esses dados indicam associações mais fortes entre o estresse total cumulativo e a disfunção metabólica entre os indivíduos em categorias mais altas em comparação com as categorias de IMC mais baixas. Esses achados são semelhantes aos de pesquisas anteriores que indicam efeitos mais fortes do estresse no aumento do uso de substâncias em indivíduos que são regulares a pesados ​​em comparação com usuários leves ou recreativos (). Juntos, esses achados sugerem que o estresse cumulativo e repetitivo aumenta o risco de obesidade e que os indivíduos com IMC mais alto podem ser mais vulneráveis ​​ao consumo de alimentos relacionados ao estresse e ao subsequente ganho de peso.

Figura 2 

Maior estresse cumulativo total prediz significativamente os níveis de glicose plasmática em jejum (a) em jejum (R2 = 0.0189; t = 2.88. p <004), (b) insulina em jejum (R ajustado2 = 0.016; t = 2.74, p <007), e, (c) HOMA-IR (R ajustado2 = ...

Stress e comportamentos alimentares

Estresse agudo altera significativamente a alimentação (); (); (). Enquanto alguns estudos mostram diminuição na ingestão de alimentos sob estresse agudo, o estresse agudo também pode aumentar a ingestão, especialmente quando HP, alimentos ricos em calorias estão disponíveis (, ), (), (), (). Por exemplo, apenas pelo auto-relato, 42% dos estudantes relataram aumento na ingestão de alimentos com estresse percebido, e 73% dos participantes relataram aumento nos lanches durante o estresse (). Um terço a metade dos estudos laboratoriais em animais ou humanos mostram aumentos na ingestão de alimentos durante o estresse agudo, enquanto outros não mostram nenhuma mudança ou reduzem a ingestão (), (). Assim, enquanto o aumento da ingestão de alimentos com estresse agudo não ocorre em todos, certamente afeta muitos indivíduos. Além disso, é importante notar que vários fatores experimentais podem contribuir para a pesquisa desses efeitos diferenciais na alimentação induzida por estresse agudo (), (), (). Esses fatores incluem o tipo específico de estressor usado na manipulação, a duração da provocação do estresse, o tempo de exposição à ingestão de alimentos e a quantidade e tipo de alimentos oferecidos no experimento, bem como o nível de saciedade e fome no início do experimento. o estudo. Esses fatores podem contribuir para a variabilidade nos resultados dos experimentos de laboratório que modelam os efeitos do estresse sobre a ingestão de alimentos.

Há evidências significativas que sugerem efeitos potencialmente prejudiciais do estresse sobre os padrões de alimentação (por exemplo, pular refeições, restringir a ingestão, binging) e preferência alimentar (). O estresse pode aumentar o consumo de fast food (), petiscos (), calorias densas e alimentos altamente palatáveis ​​(), e o estresse tem sido associado ao aumento da compulsão alimentar (). Os efeitos do estresse podem ser diferentes em indivíduos magros em comparação com indivíduos obesos (, -). Verificou-se que o consumo de alimentos estressado foi exacerbado em mulheres obesas, enquanto que o consumo de alimentos orientado para o estresse parece ter um efeito inconsistente no consumo de alimentos em indivíduos magros (). Além disso, mudanças nos padrões alimentares podem estar relacionadas ao metabolismo dos carboidratos e à sensibilidade à insulina (). Em mulheres magras e saudáveis, a compulsão alimentar aumenta a glicemia de jejum, a resposta à insulina e altera o padrão diurno da secreção de leptina (). Verificou-se que a frequência irregular das refeições aumenta a insulina em resposta a uma refeição de teste após um período de padrões alimentares irregulares (). Em conjunto, esta pesquisa sugere que o estresse pode promover padrões alimentares irregulares e alterar a preferência alimentar e que indivíduos com sobrepeso e obesidade podem ser mais vulneráveis ​​a tais efeitos, possivelmente por meio de adaptações relacionadas ao peso na regulação de energia e homeostase.

Neurobiologia sobreposta da homeostase do estresse e energia

As respostas fisiológicas ao estresse agudo se manifestam através de duas vias de estresse interativas. O primeiro é o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA), no qual o fator liberador de corticotropina (CRF) é liberado do núcleo paraventricular (PVN) do hipotálamo, estimulando a secreção do hormônio adrenocorticotrofina (ACTH) da hipófise anterior, que subsequentemente estimula a secreção de glicocorticóides (GC) (cortisol ou corticosterona) das glândulas supra-renais. O segundo é o sistema nervoso autônomo, que é coordenado pelos sistemas medular simpático-adrenal (SAM) e parassimpático. Ambos os componentes dessas vias de estresse também influenciam as citocinas e imunidade inflamatórias (); ().

A liberação de CRF e ACTH do hipotálamo e da hipófise anterior durante o estresse resulta na liberação do CG do córtex adrenal, que por sua vez, suporta a mobilização de energia e a gliconeogênese. A excitação simpática relacionada ao estresse aumenta a pressão sanguínea e o desvio do fluxo sangüíneo do trato gastrointestinal para os músculos esqueléticos e para o cérebro. Os efeitos agudos do estresse na ACR e no ACTH são interrompidos pelo feedback negativo do GC, apoiando um retorno à homeostase, e sob tais condições de estresse agudo, há evidências significativas de que há uma diminuição, ao invés de um aumento, na ingestão de alimentos (), (). O hipotálamo é responsivo aos GCs via feedback negativo, mas também à insulina, secretada pelo pâncreas e integrante do metabolismo da glicose e armazenamento de energia (), () e a outros hormônios, como a leptina, que inibe o apetite, e a grelina, que promove o apetite (); (); Currie, 2005). Os glicocorticóides aumentam os níveis plasmáticos de leptina e grelina, e a grelina também aumenta com o estresse e está envolvida na regulação da ansiedade e do humor (). Além disso, vários neuropeptídeos hipotalâmicos, como o CRF, a propriomelanocortina (POMC), o neuropeptídeo orexígeno Y (NPY) e o peptídeo relacionado à cutia (AgRP), bem como os receptores de melanocortina envolvidos na regulação da resposta ao estresse, também desempenham um papel importante. papel na alimentação (). Os glicocorticóides alteram a expressão desses neuropeptídeos que regulam a ingestão energética (), (). Por exemplo, adrenalecomy bilateral reduz a ingestão de alimentos, e GC administração aumenta a ingestão de alimentos, estimulando a liberação de NPY e inibindo a liberação de CRF (). Além disso, dietas com alto teor de gordura e restrição alimentar alteram as respostas do HPAaxis ao estresse e a expressão do gene GC em várias regiões cerebrais envolvidas na homeostase energética e estresse (), (), (), (), (). Assim, o hipotálamo é uma região crítica no circuito de estresse, bem como na regulação da alimentação e do balanço energético.

Níveis elevados e crônicos de estresse repetido e incontrolável resultam em desregulação do eixo HPA, com alterações na expressão do gene GC (), (), que por sua vez, também afetam a homeostase energética e o comportamento alimentar. Sabe-se que a activação crónica do eixo HPA altera o metabolismo da glucose e promove a resistência à insulina, com alterações em várias hormonas relacionadas com o apetite (por exemplo, leptina, grelina) e na alimentação de neuropéptidos (por exemplo, NPY) (), (), (), (). O estresse crônico aumenta persistentemente os GCs e promove a gordura abdominal, que, na presença de insulina, diminui a atividade do eixo HPA (), () (). Estudos científicos básicos mostraram que os esteróides supra-renais aumentam os níveis de glicose e insulina, bem como a seleção e ingestão de alimentos altamente calóricos (), (), (), (). Aumentos crônicos de GCs e aumentos na insulina têm efeitos sinérgicos no aumento da ingestão alimentar de HP e na deposição de gordura abdominal (), (); (). Altos níveis de estresse repetido também resultam em hiperatividade simpática, e aumentos nas respostas autonômicas relacionados ao estresse estão relacionados aos níveis de insulina e à resistência à insulina em adolescentes e adultos ().

Efeitos do estresse na recompensa alimentar, motivação e ingestão

Os circuitos de estresse hipotalâmico estão sob a regulação das vias cortico-límbicas extra-hipotalâmicas moduladas pelas vias CRF, NPY e noradrenérgica. A resposta ao estresse é iniciada pela amígdala e a regulação do estresse ocorre por meio do feedback negativo do GC para as regiões do hipocampo e da cortical pré-frontal medial (mPFC) (). As projeções extra-hipotalâmicas do IRC estão envolvidas em respostas subjetivas e comportamentais ao estresse, enquanto a liberação de NPY orexígeno durante o estresse e aumento do ARNm do NPY no núcleo arqueado do hipotálamo, amígdala e hipocampo aumenta a alimentação, mas também diminui a ansiedade e o estresse (). O estresse e os GCs potencializam a transmissão dopaminérgica e afetam a busca e a ingestão de recompensas em animais de laboratório (), () (). Estresse agudo aumenta aquisição de recompensa alimentar, ingestão de dietas ricas em gordura (), (), e procura compulsiva de alimentos HP () e promove hábitos dependentes de recompensa (). O estresse também potencializa o desejo por sobremesas, lanches e maior ingestão de alimentos HP em indivíduos com excesso de peso saciado em relação aos indivíduos magros ().

Aumento da ingestão de drogas e dietas ricas em gordura alteram o CRF, GC e atividade noradrenérgica para aumentar a sensibilização das vias de recompensa (incluindo a área tegmental ventral [VTA], nucleus accumbens [NAc], estriado dorsal e as regiões mPFC) que influencia a preferência por substâncias que causam dependência. Alimentos HP e aumenta o desejo e a ingestão de drogas / alimentos (), (), (). Mais importante, este circuito motivacional se sobrepõe a regiões límbicas / emocionais (p. Ex., Amígdala, hipocampo e ínsula) que desempenham um papel na vivência de emoções e estresse, e nos processos de aprendizagem e memória envolvidos na negociação de respostas comportamentais e cognitivas críticas para adaptação e homeostase (); (). Por exemplo, a amígdala, o hipocampo e a ínsula desempenham um papel importante na codificação da recompensa, recompensam o aprendizado baseado na sugestão e a memória para obter altas sugestões emocionais e de recompensa e potenciam a emoção e recompensam a alimentação baseada na sugestão (), (). Por outro lado, os componentes medial e lateral do córtex pré-frontal (CPF) estão envolvidos em funções cognitivas e de controle executivo superiores e também na regulação de emoções, respostas fisiológicas, impulsos, desejos e fissuras (). O estresse elevado e repetitivo altera as respostas estruturais e funcionais nessas regiões cerebrais pré-frontais e límbicas, fornecendo alguma base para os efeitos do estresse crônico nas regiões cortico-límbicas que modulam a recompensa alimentar e o desejo compulsivo (); (). Esses achados são consistentes com pesquisas comportamentais e clínicas que indicam que o estresse ou afeto negativo diminuem o controle emocional, visceral e comportamental, aumentam a impulsividade () que, por sua vez, está associada a um maior envolvimento no consumo de álcool, tabaco e outras drogas, bem como ao aumento da ingestão de alimentos HP (); (); (). Com foco crescente na dependência alimentar e como o desejo por doces e gordura pode promover a obesidade (), seria importante considerar se a vulnerabilidade à dependência alimentar também é exacerbada pelo estresse crônico.

Dicas de comida, recompensa alimentar, motivação e ingestão

Sugestões de comida altamente palatáveis ​​são onipresentes no atual ambiente obesogênico. A exposição a estas sugestões alimentares da HP pode aumentar a ingestão de alimentos e contribuir para o ganho de peso (). Tais alimentos são recompensadores, estimulam as vias de recompensa do cérebro e, via mecanismos de aprendizagem / condicionamento, aumentam a probabilidade de busca e consumo de alimentos HP (), (), (). Animais e seres humanos podem se tornar condicionados a procurar e consumir esses alimentos HP, particularmente no contexto de estímulos ou "sugestões" associados a alimentos da HP no ambiente (), (), (). Tais aumentos no condicionamento e aumentos relacionados na ingestão de alimentos HP resultam em adaptações nas vias de recompensa / motivação neural, que ocorrem com o aumento da saliência desses alimentos da HP e, por sua vez, resultam em maior 'desejo' e procura de alimentos HP, semelhante ao os processos de incentivo que ocorrem com o aumento do consumo de álcool e drogas (). Uma pletora de pesquisas com animais e pesquisas de neuroimagem em humanos agora mostram claramente o envolvimento de regiões de recompensa cerebral e aumento da transmissão dopaminérgica com a exposição à comida, com aumentos concomitantes de desejo e motivação por comida (), (), (), e maior responsividade das regiões de recompensa do cérebro e desejo por comida entre os indivíduos com maior IMC (), (), (), ().

Com o maior consumo de alimentos HP, as mudanças concomitantes no metabolismo de carboidratos e gorduras, sensibilidade à insulina e hormônios do apetite que modificam a homeostase energética também influenciam as regiões de recompensa neural envolvidas no aumento da saliência, desejo e motivação para a ingestão de alimentos (), (), (), (), (), (), (). Por exemplo, em indivíduos saudáveis, o aumento na glicose plasmática relacionado ao alimento estimula a secreção de insulina, permitindo a captação de glicose nos tecidos periféricos; Curiosamente infusão central de insulina foi mostrado para suprimir o apetite e alimentação (); ();););). No entanto, altos níveis crônicos de insulina periférica e resistência à insulina, como é observado em muitos indivíduos com obesidade, podem promover desejo e ingestão de alimentos, bem como alterar a atividade dopaminérgica em regiões de recompensa, como VTA, NAc e estriado dorsal (), (), (), (). Similarmente, a leptina e a grelina influenciam a transmissão dopaminérgica em regiões de recompensa do cérebro e comportamento de busca de alimento em animais, e ativam regiões de recompensa do cérebro em humanos (), (), (), (). A resistência à insulina e o T2DM também estão associados a mudanças na função dos circuitos de recompensa neural e sua resposta a estímulos alimentares (), (), (). Recentemente, mostramos aumento da reatividade límbica e estriatal ao estresse e às sugestões alimentares em obesos em relação aos indivíduos magros () (Vejo Figura 3). Além disso, a maior atividade na ínsula e estriado dorsal se correlacionou com níveis mais altos de insulina, resistência à insulina e com desejo de comida quando os participantes foram expostos a contextos alimentares favoritos (). Juntos, esses achados suportam a noção de que pode haver adaptações paralelas e relacionadas em circuitos de motivação metabólica e neural que interagem de perto para dinamicamente influenciar a fome, escolhas alimentares e seleção, motivação para alimentos HP e comer demais de alimentos HP.

Figura 3 

Fatias axiais do cérebro nos grupos obesos e magros de diferenças de ativação neural observadas em contrastes comparando a sugestão de comida favorita vs. condições relaxantes neutras (A) e estresse versus condições relaxantes neutras (B) (limiar de p <0.01, FWE ...

Evidências crescentes sugerem que os hormônios envolvidos no apetite e na homeostase energética (por exemplo, leptina, grelina, insulina) também podem desempenhar um papel no desejo, na recompensa e na busca compulsiva de álcool e drogas ();); (); (); ();); () Estas associações geraram interesse em explorar a ideia de “transferência de dependência”, ou substituir um “vício”, neste caso, certos alimentos, por outro, como o álcool ou outras substâncias (). Por exemplo, um estudo recente descobriu que o uso de álcool aumentou após uma rápida e significativa perda de peso, como é visto em pacientes submetidos à cirurgia bariátrica (). Assim, pesquisas futuras sobre a potencial sensibilização cruzada de substâncias alimentares e viciantes em indivíduos vulneráveis ​​podem lançar luz sobre os mecanismos subjacentes a esses fenômenos.

Adaptações metabólicas e de estresse relacionadas ao peso e à dieta: influências no desejo e consumo de alimentos

O aumento dos níveis de peso acima dos níveis de emagrecimento saudáveis ​​e a excessiva ingestão de alimentos HP, resultam em alterações no metabolismo da glicose, na sensibilidade à insulina e nos hormônios, regulando a homeostasia do apetite e da energia (), (), (). Como indicado nas seções anteriores, esses fatores metabólicos não apenas influenciam as regiões de recompensa neural a impactar a motivação, mas também afetam os circuitos hipotalâmicos, interagindo com os circuitos de regulação de tensão e energia sobrepostos. Assim, não é de surpreender que o aumento de peso, resistência à insulina e dietas ricas em gorduras estejam associadas com respostas de GC enfraquecidas a desafios de estresse e respostas autonômicas e de catecolaminas periféricas alteradas (), (), () (). Como observado anteriormente, altos níveis de estresse e glicocorticóides aumentam os níveis de glicose e insulina e também promovem a resistência à insulina. Similarmente, altos níveis crônicos de insulina têm mostrado diminuir as respostas do eixo HPA e aumentar o tônus ​​simpático basal (), (), (), (). Além disso, evidências indicam que o estresse afeta os níveis de glicose e variabilidade em ambos os pacientes com diabetes tipo 1 e 2 (), (), (), enquanto a grelina, que através da sinalização das vias de recompensa, promove o apetite ea alimentação (), também está envolvida na recompensa alimentar induzida por estresse e na busca de alimentos () (). Assim, os desvios metabólicos relacionados ao peso nos pontos de referência podem aumentar a carga alostática com aumento do tônus ​​basal autonômico e alteração da atividade do eixo HPA (), (), (), ().

Consistente com este trabalho anterior mostrando o IMC e as adaptações ao estresse que afetam a recompensa e motivação alimentar, mostramos recentemente que o estresse agudo aumenta a atividade da amígdala e atenua a resposta do córtex orbito-frontal ao milk-shake vs. insípido, mas esse efeito foi moderado pelos altos níveis de cortisol e pelo IMC elevado, respectivamente (). Usando um clamp hiperinsulinêmico, também mostramos que a hipoglicemia leve potencializou a ativação da recompensa cerebral e regiões límbicas (hipotálamo, estriado, amígdala, hipocampo e ínsula) preferencialmente aos estímulos alimentares da HP, um efeito que se correlacionou com o aumento dos níveis de cortisol, enquanto diminuiu a pressão pré-frontal medial. ativação, um efeito que se correlacionou com os baixos níveis de glicose (). Como hipoglicemia leve pode ser considerada um estressor fisiológico, nossos achados sugerem que a utilização da glicose pode ocorrer diferencialmente no cérebro com aumento do estresse, com motivação aumentada e sinalização límbica na presença de sinais alimentares, mas diminuição da resposta neural no autocontrole e nas regiões pré-frontais regulatórias . Além disso, esse padrão neural foi mais notável em indivíduos obesos saudáveis, sugerindo que tais adaptações ocorrem com peso crescente, talvez definindo o curso para adaptações metabólicas, neurais e relacionadas ao estresse relacionadas ao peso que influenciam a motivação alimentar da HP. Este estudo, combinado com evidências anteriores, sugere um eixo de recompensa neuroendócrino-metabólico primorosamente orquestrado que, sob condições normais de saúde, coordena aspectos fisiológicos e psicológicos da alimentação e da homeostase energética, mas com fatores de risco e adaptações crescentes nessas vias, os circuitos reguladores em cada Estes sistemas podem ser “sequestrados”, promovendo assim o aumento da motivação e ingestão de alimentos HP.

Resumo e modelo proposto

As linhas convergentes de evidências apresentadas sugerem que os sinais alimentares onipresentes da HP e os altos níveis de estresse podem alterar os comportamentos alimentares e afetar os caminhos de recompensa / motivação do cérebro envolvidos no desejo e na busca por alimentos da HP. Tais respostas comportamentais podem promover mudanças no peso e na massa de gordura corporal. Evidências crescentes apóiam adaptações bio-comportamentais relacionadas ao peso na interação de vias metabólicas, neuroendócrinas e neurais (córtico-límbico-estriado), para potencializar o craving e a ingestão de alimentos sob condições de alimentos HP e dicas relacionadas e com o estresse. Assim, um modelo heurístico é proposto de como os alimentos, dicas de comida e exposição ao estresse da HP podem alterar as vias metabólicas, de estresse e motivação de recompensa no cérebro e no corpo para promover a motivação e a ingestão de alimentos HP. Figura 4). Como descrito nas seções anteriores, hormônios responsivos ao estresse (CRF, GCs) e fatores metabólicos (insulina, grelina, leptina) influenciam a transmissão dopaminérgica do cérebro, e com adaptações relacionadas ao peso (mudanças crônicas), esses fatores podem promover níveis mais altos de HP motivação alimentar e ingestão, via potencialização da atividade de recompensa cerebral. Assim, um processo de feed-forward sensibilizado pode ocorrer em que adaptações relacionadas ao peso nas vias metabólicas, neuroendócrinas e cortico-límbicas do corpo estriado promovem a motivação e a ingestão de alimentos HP em indivíduos vulneráveis. Esse processo sensibilizado com o aumento da motivação alimentar e do consumo de HP, por sua vez, também promoveria o ganho de peso futuro, potencializando o ciclo de adaptações relacionadas ao peso no estresse e nas vias metabólicas e aumentando a sensibilização das vias de motivação cerebral no contexto da HP food sugestões ou estresse, para promover a motivação e a ingestão de alimentos HP. Além do peso e do IMC, diferenças individuais na suscetibilidade genética e individual à obesidade, padrões alimentares, resistência à insulina, estresse crônico e outras variáveis ​​psicológicas podem moderar ainda mais esse processo.

Figura 4 

Propõe-se um modelo heurístico de como os alimentos, dicas e exposição ao estresse da HP podem aumentar a subjetividade (emoções, fome) e também ativar sistemas metabólicos, de estresse e motivação no cérebro e no corpo para promover a motivação e a ingestão de alimentos (A). Responsivo ao estresse ...

Direções futuras

Embora haja uma crescente atenção científica nas complexas interações entre estresse, balanço energético, regulação do apetite e recompensa e motivação alimentar e seus efeitos sobre a epidemia de obesidade, existem lacunas significativas em nossa compreensão dessas relações. Várias questões-chave permanecem sem resposta. Por exemplo, não se sabe como as alterações neuroendócrinas relacionadas ao estresse no cortisol, na grelina, na insulina e na leptina influenciam a motivação e a ingestão de alimentos HP. Se o estresse crônico regula negativamente as respostas do eixo HPA, como mostrado em pesquisas anteriores, como essas mudanças influenciam o desejo e a ingestão de alimentos? Seria benéfico examinar se as alterações relacionadas ao peso no estresse, as respostas neuroendócrinas e metabólicas alteram a motivação e a ingestão de alimentos da HP, e se essas mudanças predizem o ganho de peso futuro e a obesidade. A identificação de biomarcadores específicos e o desenvolvimento de medidas quantificáveis ​​para avaliar as adaptações biocomportamentais associadas ao estresse e à dependência alimentar poderiam ajudar a orientar o atendimento clínico otimizado, bem como direcionar subgrupos vulneráveis ​​específicos a novas intervenções de saúde pública. Além disso, evidências sobre alterações neuromoleculares que ocorrem no estresse e nas vias metabólicas relacionadas a dietas ricas em gordura e estresse crônico, e como elas se relacionam com a ingestão de alimentos e ganho de peso, seriam fundamentais para entender o papel que o estresse e as adaptações metabólicas desempenham na motivação alimentar, excessos e ganho de peso.

Há também uma escassez de dados sobre os mecanismos subjacentes à falha na manutenção da perda de peso ou recaída para o consumo excessivo de alimentos e ganho de peso, e em quais tratamentos de obesidade são mais adequados para qual subgrupo de indivíduos. O campo da dependência fornece pistas importantes sobre as adaptações neurobiológicas que promovem a recaída da dependência e a falha do tratamento. Como a falha em manter a perda de peso tem sido discutida no contexto de recaída de comportamentos não-adaptativos (, ), é possível que mecanismos semelhantes possam estar causando recaída ao consumo excessivo de alimentos e ganho de peso, mas estudos específicos sobre esse assunto são raros. Há também uma escassez de informações sobre adaptações metabólicas e seus efeitos relacionados na neurobiologia de recompensa e estresse que podem ocorrer com a variedade de intervenções para perda de peso, incluindo perda gradual de peso, perda rápida de peso por meio de dietas radicais ou várias intervenções cirúrgicas bariátricas . Além disso, várias doenças relacionadas ao estresse, como transtornos de humor e ansiedade, estão associadas à obesidade e T2DM e, curiosamente, medicamentos para tais condições (isto é, certos antidepressivos) aumentam o risco de ganho de peso, mas há poucas evidências para elucidar os mecanismos subjacentes para esses fenômenos. No contexto de T2DM, o controle glicêmico rigoroso com terapia com insulina exógena geralmente promove ganho de peso. Como a hiperinsulinemia, a resistência à insulina ou os efeitos a longo prazo da resistência à insulina podem potencializar as vias neurais de recompensa por motivação e a compulsão alimentar em indivíduos obesos e resistentes à insulina, seria benéfico investigar abordagens terapêuticas que poderiam ser menos propensas a promover alimentos HP. desejo e ingestão para diminuir ainda mais o ganho de peso nesses indivíduos suscetíveis.

Finalmente, há novos avanços no manejo comportamental e farmacológico da obesidade, mas não está claro como eles se relacionam com a normalização do estresse, distúrbios metabólicos e de recompensa em indivíduos obesos vulneráveis. Por exemplo, evidências recentes sugerem que a manutenção do peso está associada a baixo nível de estresse e melhor capacidade de lidar com o estresse (); (). Como o estresse promove a compulsão alimentar e compulsão alimentar, intervenções de redução do estresse podem ser úteis em programas eficazes de controle de peso, e alguns estudos pilotos sobre obesidade e T2DM estão mostrando efeitos positivos na melhora do estresse, desejo por comida e função fisiológica (, ). No entanto, essa pesquisa está em sua infância e requer maior atenção no futuro. Além disso, os medicamentos usados ​​para tratar o abuso de drogas também estão sendo considerados como possíveis intervenções para perda de peso (). De fato, futuras pesquisas sobre o aumento da nossa compreensão dos mecanismos neuro-comportamentais-metabólicos subjacentes ao estresse, dependência e obesidade seriam de tremendo benefício no desenvolvimento de novas terapias para atenuar a motivação alimentar, a ingestão e o ganho de peso.

Agradecimentos

Este trabalho foi apoiado por NIDDK / NIH, 1K12DK094714-01, e o NIH Roadmap para concessões de fundos comuns de investigação médica UL1-DE019586, UL1-RR024139 (Yale CTSA) e o PL1-DA024859.

Notas de rodapé

 

Isenção de responsabilidade do editor: Este é um arquivo PDF de um manuscrito não editado que foi aceito para publicação. Como um serviço aos nossos clientes, estamos fornecendo esta versão inicial do manuscrito. O manuscrito será submetido a edição de texto, formatação e revisão da prova resultante antes de ser publicado em sua forma final citável. Observe que, durante o processo de produção, podem ser descobertos erros que podem afetar o conteúdo, e todas as isenções legais que se aplicam ao periódico pertencem a ele.

 

 

Divulgações Financeiras: A Dra. Sinha está no Conselho Científico Consultivo da Embera Neutotherapeutics. Ania Jastreboff auxilia a ManPower que fornece empreiteiros para a Unidade de Pesquisa Clínica da Pfizer New Haven.

 

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