Disfunção da Via Estriatocortical na Dependência e Obesidade: Diferenças e Semelhanças (2013) Nora Volkow

Dardo Tomasi^*,1 e Nora D. Volkow^1,2

Técnicas de neuroimagem estão começando a revelar uma sobreposição significativa nos circuitos cerebrais subjacentes ao vício e desordens do descontrole sobre comportamentos recompensadores (como transtorno da compulsão alimentar periódica e obesidade). A tomografia por emissão de pósitrons (PET) demonstrou sinalização deficiente da dopamina estriatal (DA) (diminuição dos receptores D2) na dependência de drogas e obesidade que está associada à redução do metabolismo da glicose na região pré-frontal mediana e ventral do cérebro. A ressonância magnética funcional (fMRI) documentou anormalidades na ativação cerebral que também implicam vias estriato-corticais moduladas por DA. Nesta revisão, mapeamos achados de estudos recentes de neuroimagem que diferenciam a ativação cerebral na dependência de drogas / alimentos daqueles em controles dentro de redes cerebrais funcionalmente conectadas com o estriado ventral e dorsal. Mostramos que as regiões consideradas anormais no vício e na obesidade freqüentemente emergem na sobreposição das redes dorsais e ventrais do estriado. Regiões frontais temporais e superiores mediais funcionalmente conectadas com estriado dorsal exibem maior vulnerabilidade na obesidade e distúrbios alimentares do que em vícios de drogas, indicando anormalidades mais generalizadas para obesidade e transtornos alimentares do que para vícios. Isso corrobora o envolvimento de redes estriatais ventrais (predominantemente associadas com recompensa e motivação) e dorsal do estriado (associadas à aprendizagem de hábitos ou respostas a estímulos) no vício e na obesidade, mas também identifica padrões distintos entre esses dois distúrbios.

Respostas dopaminérgicas a drogas e alimentos

Todas as drogas que causam dependência apresentam capacidade de aumentar DA no corpo estriado, particularmente no núcleo accumbens (corpo estriado ventral), que é subjacente aos seus efeitos recompensadores (Koob, 1992). Neurônios DA localizados na área tegmentar ventral (VTA) e substantia nigra (SN) no projeto mesencefálico para o corpo estriado através das vias mesolímbica e nigrostriatal. Os efeitos recompensadores e condicionantes das drogas (e muito provavelmente os alimentos também) parecem ser predominantemente impulsionados por aumentos transitórios e pronunciados na queima das células DA (Sábio, 2009) que resultam em altas concentrações de DA necessárias para estimular os receptores D1 de baixa afinidade (Zweifel et al., 2009). Em humanos, estudos de PET mostraram que vários fármacos aumentam DA no estriado dorsal e ventral e que estes aumentos estão associados aos efeitos subjetivos de recompensa dos fármacos [estimulantes (Drevets e outros, 2001;Volkow et al., 1999), nicotina (Brody e outros, 2009) álcool (Boileau et al., 2003) e cannabis (Bossong e outros, 2009)]. As respostas dopaminérgicas também podem desempenhar um papel nos efeitos recompensadores dos alimentos e contribuir para o consumo excessivo e a obesidade (Volkow et al., 2011b). Certos alimentos, particularmente os ricos em açúcares e gorduras, são potencialmente recompensadores e podem promover o excesso de alimentação (Lenoir et al., 2007) porque, como as drogas, elas aumentam a liberação de DA no estriado (Norgren et al., 2006). Além disso, os alimentos podem aumentar o DA no estriado ventral apenas com base no seu conteúdo calórico e independente da palatabilidade (de Araujo et al., 2008). Considerando que as associações de recompensa alimentar eram vantajosas em ambientes onde as fontes de alimento eram escassas e / ou não confiáveis, este mecanismo é agora um passivo em nossas sociedades modernas, onde a comida é abundante e constantemente disponível.

Outros neurotransmissores além da dopamina (canabinóides, opioides e serotonina), bem como hormônios neuropeptídicos (insulina, leptina, grelina, orexina, peptídeo semelhante ao glucagon, proteína relacionada à cutia, PYY) têm sido implicados nos efeitos recompensadores dos alimentos e na regulação de ingestão de alimentos (Atkinson, 2008;Cason e outros, 2010;Cota e outros, 2006). Além disso, o DA do corpo estriado relacionado ao alimento sozinho não pode explicar a diferença entre a ingestão normal de alimentos e o consumo excessivo de alimentos compulsivos, uma vez que estes também ocorrem em indivíduos saudáveis ​​que não comem demais. Portanto, quanto ao vício, é provável que as adaptações a jusante estejam envolvidas na perda de controle sobre a ingestão de alimentos. Essas neuroadaptações podem levar a diminuições na queima tônica de células DA, acentuação do disparo fásico de células DA em resposta a sinais de drogas ou alimentos e redução da função executiva, incluindo prejuízos no autocontrole (Grace, 2000;Wanat et al., 2009).

Conectividade estiatocortical

Correlatos corticais de déficits dopaminérgicos do estriado, além disso, não são inesperados. Estudos anatômicos em primatas não humanos e em roedores documentaram que os córtices pré-frontais motores, somatossensoriais e dorsolaterais se projetam para o estriado dorsal (Künzle, 1975;Künzle, 1977;Selemon e Goldman-Rakic, 1985;Middleton e Strick, 2002;Kelly e Strick, 2004;Künzle e Akert, 1977) e que o córtex cingulado anterior (ACC) e orbitofrontal (OFC) se projetam para o estriado ventral (Ilinsky et al., 1985;Selemon e Goldman-Rakic, 1985;Ferry et al., 2000;Haber et al., 2006;Powell e Leman, 1976;Yeterian e Van Hoesen, 1978).

Recentemente, Di Martino e colegas foram capazes de recapitular esses circuitos estriatocorticais usando breves (<7 min) sessões de varredura de ressonância magnética em repouso em 35 sujeitos humanos (Di Martino e outros, 2008) e apoiaram uma meta-análise de estudos PET e fMRI que identificaram a conectividade funcional entre o estriado dorsal anterior e a ínsula (Postuma e Dagher, 2006). A conectividade funcional de repouso (RSFC) é vantajosa quando se estuda pacientes com déficits funcionais porque os dados são coletados em repouso, evitando confusões de desempenho (paradigmas de estimulação de tarefas requerem cooperação e motivação dos sujeitos) e têm potencial como biomarcador para doenças que afetam o cérebro Sistema DA.

Estudos recentes documentaram deficiências na conectividade funcional tanto na dependência de drogas como na obesidade. Especificamente menor conectividade funcional foi relatada entre os núcleos mesencefálicos dopaminérgicos (VTA e SN) com estriado e com o tálamo (Gu et al., 2010;Tomasi et al., 2010), entre os hemisférios (Kelly et al., 2011) e entre o estriado eo córtex (Hanlon et al., 2011) em viciados em cocaína. A conectividade estro-cortical anormal também foi documentada em bebedores sociais (Rzepecki-Smith et al., 2010), abusadores de opióides (Ma et al., 2010;Liu et al., 2009;Ma et al., 2011;Upadhyay et al., 2010) e obesos (Nummenmaa et al., 2012;Kullmann et al., 2012;García-García e outros, 2012). No geral, esses estudos sugerem que a conectividade anormal entre regiões corticais e subcorticais pode estar por trás dos estados patológicos na dependência de drogas e obesidade. O acesso aberto a grandes bases de dados RSFC, integrando conjuntos de dados de múltiplos estudos, promete maior poder estatístico e sensibilidade para caracterizar a conectividade do cérebro humano (Biswal et al., 2010;Tomasi e Volkow, 2011). Aqui reproduzimos os padrões RSFC de sementes dorsais e ventrais estriadas documentadas por Di Martino e colegas (Di Martino e outros, 2008) em uma grande amostra de indivíduos saudáveis. As coordenadas dos clusters anormais documentadas por estudos prévios de neuroimagem sobre a dependência de alimentos / drogas foram projetadas nessas redes estriatárias para avaliar suas implicações no vício e na obesidade. Outras regiões de sementes do estriado (ou seja, caudado dorsal) foram desnecessárias porque seus padrões de conectividade funcional foram amplamente incluídos na união dos padrões de RSFC ventral e dorsal.

Os padrões RSFC foram calculados usando os três maiores conjuntos de dados (Pequim: N = 198; Cambridge: N = 198; Oulu: N = 103) do repositório público de imagens “1000 Functional Connectomes Project” (http://www.nitrc.org/projects/fcon_1000/), que incluiu um total de indivíduos saudáveis ​​499 (188 machos e 311 fêmeas; idade: 18-30 anos). Utilizamos a abordagem de Di Martino et al. mapear redes estriatais dorsal e ventral. O pós-processamento de imagem padrão (realinhamento e normalização espacial para o espaço MNI) foi realizado com o pacote de mapeamento paramétrico estatístico (SPM5; Wellcome Trust Center for Neuroimaging, Londres, Reino Unido). Então, análise de correlação de voxel de sementes com ortogonalização de Gram-Schmidt (Margulies et al., 2007;Di Martino e outros, 2008) foi utilizado para calcular a conectividade funcional do dorsal bilateral (x = ± 28 mm, y = 1 mm z = 3 mm) e ventral (x = ± 9 mm, y = 9 mm z = -8 mm) regiões de sementes estriadas (0.73ml cubic volumes). Além disso, a conectividade funcional de uma semente bilateral primária do córtex visualx = ± 6 mm, y = -81 mm z = 10 mm; córtex calcarino, BA 17) foi calculado como uma rede de controle. Esses mapas RSFC foram suavizados espacialmente (8 mm) e incluídos em um modelo SPM5 de análise de variância (ANOVA) unilateral de voxel, independentemente para sementes estriadas dorsais e ventrais. Voxels com T-score> 3 (p-value <0.001, não corrigido) foram considerados como significativamente conectados às regiões de sementes e incluídos como parte das redes.

O padrão RSFC das sementes dorsais do estriado (Fig 3) foi bilateral e incluiu pré-frontais dorsolaterais (BA: 6, 8, 9, 44-46), inferiores (BA: 47) e frontais superiores (BA: 8-10), temporais (BA: 20, 22, 27, 28, 34, 36-38, 41-43), parietal inferior e superior (BAs: 2, 3, 4, 5, 7, 39), occipital (BA: 40) e cingulado (BAs: 19, 23, 24 ), córtex occipital (BA 32) e límbico (BA: 19), tálamo, putâmen, globo pálido, caudado, mesencéfalo, ponte e cerebelo. O padrão RSFC das sementes ventrais do estriado também foi bilateral e incluiu orbitofrontal ventral (BA: 30), frontal superior (BA: 11-8), temporal (BA: 10, 20, 21-27, 29, 34, 36), parietal inferior (BA: 38), e córtice (BA: 39-23, 26) e límbico (BA: 32), tálamo, putâmen, globo pálido, caudado, mesencéfalo, ponte e cerebelo. Esses padrões ventral e dorsal se sobrepunham nos inferiores (BA: 30) e frontal superior (BA: 47), temporal (BA: 9, 20, 27, 28, 34), cingulado (BA: 36, 38, 23) e córtex límbico (BA: 24), tálamo, putâmen, globo pálido, caudado, mesencéfalo, ponte e cerebelo. Assim, houve sobreposição significativa, bem como diferenças significativas entre esses padrões de rede dorsal e ventral que corroboram os de Di Martino et al (Di Martino e outros, 2008) e são consistentes com os padrões relatados por estudos anatômicos (Haber et al., 2000). O padrão RSFC do córtex visual primário (V1) também foi bilateral e incluiu occipital (BA 17-19), temporal (BA 37), parietal superior (BA 7), auditivo (BAs 22 e 42) e pré-motor (BA 6) corticais e cerebelo superior posterior bilateral (Fig 3). Assim, o padrão de conectividade V1 foi menor (volume da rede V1 = 16% volume de massa cinzenta) e parcialmente sobreposto à rede dorsal do corpo estriado (6% volume de massa cinzenta nas BAs 6, 7, 19 e 37) mas não na rede ventral do estriado .

 

Fig 3

Redes RSFC do estriado dorsal e ventral

Meta-análise

A seguir, revisamos estudos de neuroimagem funcional sobre álcool, cocaína, metanfetamina e maconha (Tabelas 1--4), 4), bem como obesidade e transtornos alimentares (Tabelas 5 e E6) 6) que foram publicados entre janeiro 1, 2001 e dezembro 31, 2011; o vício em nicotina não foi incluído porque havia apenas cinco estudos de fMRI sobre o vício em nicotina e nenhum avaliou as diferenças de ativação cerebral entre fumantes e não-fumantes. As palavras “ativação”, “conectividade”, “dopamina”, “cocaína”, “maconha”, “cannabis”, “metanfetamina”, “álcool”, “PET” e “MRI” foram incluídas em uma pesquisa de peer- publicações revistas no PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) para identificar estudos de imagem cerebral relevantes. Apenas estudos que relataram as coordenadas espaciais dos clusters (no Montreal Neurological Institute (MNI) ou quadros de referências estereotáxicos de Talairach) mostrando diferenças significativas de ativação / metabólica entre usuários de drogas / pacientes obesos e controles (P <0.05, corrigido para comparações múltiplas) foram incluídos na análise.

 

tabela 1

Resumo dos estudos de ressonância magnética funcional (realizados entre 2001 e 2011) sobre os efeitos da dependência de álcool na função cerebral que foram incluídos na Figos 4 e E5.5. Os estudos são agrupados por paradigmas de estimulação em quatro ...

 

tabela 4

Resumo dos estudos de ressonância magnética funcional (realizados entre 2001 e 2011) sobre os efeitos do vício da maconha na função cerebral incluídos no Figos 4 e E5.5. Os estudos são agrupados por paradigma de estimulação em quatro categorias principais. ...

 

tabela 5

Resumo dos estudos de ressonância magnética funcional (realizados entre 2001 e 2012) sobre os efeitos da obesidade na função cerebral incluídos na Figos 4 e E6.6. Os estudos são agrupados por paradigma de estimulação em duas categorias principais. Número de ...

 

tabela 6

Resumo dos estudos de ressonância magnética funcional (realizados entre 2001 e 2011) sobre os efeitos da alimentação e distúrbios alimentares na função cerebral incluídos Figos 4 e E6.6. Número de pacientes (S) e controle (C) sujeitos e tarefas são ...

Uma meta-análise baseada em coordenadas foi usada para avaliar o grau de concordância entre os estudos. Usamos uma abordagem de estimativa de probabilidade de ativação (Wager et al., 2004) para construir funções de verossimilhança para cada cluster relatado. Especificamente, uma densidade 3D Gaussiana (15-mm largura total metade do máximo) foi centrada nas coordenadas MNI de cada cluster que relataram diferenças significativas de ativação em relação aos controles para usuários de drogas, indivíduos obesos e transtornos alimentares, independentemente se eles foram aumentos ou diminuições. A ANOVA SPM5 unidirecional foi utilizada para analisar a significância estatística dos mapas de verossimilhança (3-mm resolução isotrópica) correspondentes aos estudos 44 sobre dependência de drogas (Tabelas 1--4), 4), e os estudos 13 sobre obesidade e transtornos alimentares (Tabelas 5 e E6) .6). A meta-análise mostrou que os córtices cingulado anterior e médio freqüentemente demonstram anormalidades de ativação em estudos de neuroimagem sobre dependência de drogas, e que o putâmen / ínsula posterior, hipocampo, córtex pré-frontal superior (PFC), córtex temporal médio e inferior e cerebelo freqüentemente demonstram ativação anormalidades nos estudos sobre obesidade e transtornos alimentares (P_FWE <0.05, corrigido para comparações múltiplas em todo o cérebro usando a teoria de campo aleatório com correção de erro familiar; Fig 4; tabela 7). Esta meta-análise também mostrou que a probabilidade de achados anormais de ativação em putâmen / ínsula posterior, hipocampo, para-hipocampo e córtex temporal é geralmente maior para estudos sobre obesidade e transtornos alimentares do que para estudos sobre dependência de drogas (P_FWE <0.05; Fig 4; tabela 7). No ACC (BA 24 e 32), PFC (BA 8), putâmen / ínsula posterior, hipocampo (BA 20), cerebelo, temporal médio e superior (BAs 21, 41 e 42) e giros supramarginais, a força da conectividade funcional foi mais forte para o dorsal do que para o estriado ventral e no córtex frontal medial anterior (BAs 10 e 11) foi mais forte para o esterno ventral do que para o estriado dorsal (P_FWE <0.05; tabela 7).

 

Fig 4

Metanálise baseada em coordenadas de estudos de neuroimagem sobre dependência de drogas, obesidade e transtornos alimentares

 

tabela 7

Metanálise de base coordenada de estudos de neuroimagem sobre dependência de drogas, obesidade e transtornos alimentares publicados entre 2001 e 2011 (Tabelas 2-7). Coordenadas MNI (x, y, z) e significância estatística (T-score) para clusters que demonstraram ...

Álcool

Em alcoolismo, estudos pós-morte e estudos de imagiologia cerebral revelaram reduções no D2R no estriado, incluindo NAc (Freund e Ballinger, 1989). Estudos de fMRI em alcoólatras relataram respostas anormais à reatividade-cue, memória de trabalho, inibição e paradigmas emocionais em regiões cerebrais corticais e subcorticais (tabela 1). Durante a reatividade cue ou com exposição ao álcool, mais de 67% dos clusters de ativação que diferenciavam os alcoólatras dos controles foram incluídos nas redes estriatais (Fig 5). Por exemplo, o etanol intravenoso aumentou a ativação no corpo estriado ventral e em outras áreas límbicas em bebedores sociais, mas não em bebedores pesados ​​(Gilman et al., 2012) e sugestões de gosto de álcool ativaram PFC, estriado e mesencéfalo em bebedores pesados ​​(Filbey et al., 2008). O uso de álcool aumentou a ativação da fMRI no PFC dorsolateral (DLPFC) e no tálamo anterior quando os alcoólatras foram expostos a estímulos de álcool (George et al., 2001). Os alcoólatras também demonstraram maior ativação de ressonância magnética funcional do que os controles em putâmen, ACC e PFC medial e diminuições no estriado ventral e CPF ao visualizar sinais de álcool / controle (Grüsser et al., 2004;Vollstädt-Klein e outros, 2010b). Os agrupamentos que relataram anormalidades de ativação relacionadas ao álcool durante as tarefas de reatividade à sugestão foram mais freqüentemente localizados na rede de “sobreposição” definida pela interseção das redes dorsal e ventral (Fig 3magenta; 21% do volume de massa cinzenta) do que nas regiões que foram funcionalmente ligadas ao V1, independentemente de se sobreporem (amarelo) ou não (verde) com as redes do estriado. Estes dados sugerem que a exposição a estímulos associados ao álcool envolve a interseção das redes ventral e dorsal do corpo estriado de acordo com os achados da PET, mostrando déficits no D2R ventral e dorsal do corpo estriado e na sinalização DA em alcoolistas (Volkow et al., 2007).

 

Fig 5

Número relativo de clusters anormais por rede: dependência de drogas

As redes estriatais também incluíram uma grande fração de descobertas relacionadas ao álcool para tarefas de codificação de memória e memória de trabalho. Para avaliar o efeito da intoxicação alcoólica na função cognitiva, Gundersen et al. avaliaram a ativação da ressonância magnética funcional durante a memória de trabalho n-back quando os indivíduos bebiam álcool versus quando bebiam refrigerantes. Eles descobriram que a ingestão aguda de álcool diminuiu a ativação do ACC dorsal e do cerebelo, e que essas diminuições variaram com a carga cognitiva e as concentrações de álcool no sangue (Gundersen et al., 2008). Alcoólicos avaliados com uma tarefa de memória de trabalho demonstraram lateralização mais fraca da ativação de fMRI em regiões para-hipocampais, apoiando a hipótese de que o hemisfério direito é mais vulnerável a danos relacionados ao álcool do que o esquerdo (Yoon e outros, 2009) e aumento da ativação do ACC em relação aos controles (Vollstädt-Klein et al., 2010a). Mais de 90% dos achados de ativação relacionados ao álcool ocorreram nas redes estriatais. Esses achados apoiam fortemente uma associação entre anormalidades de ativação durante a memória de trabalho e disfunção do estriado em alcoólatras.

As redes estriatais também incluíram uma fração significativa dos achados relacionados ao álcool em estudos sobre emoção e controle inibitório. Durante a antecipação do ganho monetário, os alcoolistas desintoxicados exibiram menor ativação no estriado ventral que os controles, mas mostraram maior ativação estriatal durante a exposição ao álcool, que se correlacionaram com o desejo por álcool em alcoolistas, mas não nos controles (Wrase et al., 2007). Estudos em adolescentes em risco de alcoolismo (filhos de alcoólatras, ou COA) relataram maior ativação em PFC dorsomedial e menor ativação no estriado ventral e amígdala para indivíduos vulneráveis ​​ao álcool do que para controles resilientes ao álcool (Heitzeg e outros, 2008). Estudos sobre impulsividade relataram maior ativação de fMRI em DLPFC e ACC durante o teste de interferência de Stroop (Silveri et al., 2011) e menor desativação no estriado ventral, PFC ventral e OFC durante uma tarefa inibitória go / no-go (Heitzeg e outros, 2010) para COA do que para adolescentes controle. A alta prevalência de achados nas redes estriatais durante esses estudos (> 83%) sugere fortemente que a vulnerabilidade ao álcool e deficiências relacionadas na capacidade inibitória e nos mecanismos de controle estão associados à disfunção estriatal. Na verdade, documentamos uma disponibilidade maior do que o normal de D2R no estriado dorsal e ventral associado à função normal em regiões pré-frontais do cérebro (OFC, ACC, DLPFC) e ínsula anterior em COA que não eram alcoólatras quando adultos (Figura 2) (Volkow et al., 2006). Nós postulamos que os aumentos do corpo estriado no D2R permitiram que eles mantivessem a função normal nas regiões cerebrais pré-frontais, protegendo-os contra o alcoolismo.

Cocaína

As redes estriadas capturaram 83% dos clusters de ativação anormal em cocaína, sugerindo disfunção corticoestriada na dependência de cocaína. Dicas de drogas (palavras) mostraram menor ativação de ressonância magnética funcional no ACR dorsal ventral e caudal rostral do que palavras neutras em viciados em cocaína (Goldstein et al., 2007b) que apresentaram menor ativação do que os controles nessas regiões do ACC (Goldstein et al., 2009a) mas maior ativação no mesencéfalo (Goldstein et al., 2009b). A administração do medicamento metilfenidato promotor de DA (20 mg oral) normalizou a activação do hipo ACC em viciados em cocaína (Goldstein et al., 2010). Durante um vídeo de dicas de cocaína, a ativação cerebral no CPFDL esquerdo e no córtex occipital bilateral foi mais forte para os sujeitos de cocaína do que para os controles saudáveis ​​(Wilcox e outros, 2011). No entanto, o metabolismo da glicose na ínsula esquerda, OFC e NAc e para-hipocampo direito foi menor quando os usuários de cocaína assistiram a um vídeo de cocaína do que quando assistiram a um vídeo de sinal neutro e metilfenidato (20 mg oral) reduziu a resposta anormal à cocaína -cuidadosVolkow et al., 2010b). Quando instruídos a inibir sua ânsia antes da exposição a dicas de cocaína, os usuários de cocaína foram capazes de reduzir o metabolismo da OFC e da NAc (em comparação com a condição quando não objetivavam controlar seu desejo), um efeito que era previsto pelo metabolismo de base. no córtex frontal inferior direito (BA 44) (Volkow et al., 2010a). Em mulheres dependentes de cocaína, mas não em homens, a exposição a dicas de cocaína (vídeo e medidas com PET e FDG) foi associada a uma redução significativa no metabolismo em regiões corticais cerebrais localizadas dentro das redes estriatais e também fazem parte do controle redes (Volkow et al., 2011a). Na medida em que DA modula as redes de controle através das vias corticais estriatais, essas descobertas suportam o envolvimento de redes de controle na dependência. Após exposição ao próprio estimulante (metilfenidato intravenoso, que usuários de cocaína relataram ter efeitos similares aos da cocaína intravenosa), usuários abusivos de cocaína mostraram aumento da ativação metabólica em OFC e cingulado ventral, enquanto indivíduos controle diminuíram a atividade metabólica nessas regiões (Volkow et al., 1995).

As redes estriatais também capturaram 71% de clusters de ativação anormais relacionados à cocaína durante tarefas de memória de trabalho e atenção visual e as regiões de controle (funcionalmente conectadas a V1) que se sobrepunham à rede dorsal do corpo estriado (Fig 3, amarelo) tinha probabilidade muito maior de anormalidades do que aquelas que não se sobrepunham às redes estriatais (verde). Durante a memória de trabalho n-back verbal, os indivíduos com cocaína demonstraram menor ativação no tálamo e mesencéfalo, estriado dorsal, ACC e regiões límbicas (amígdala e para-hipocampo) e hiperativação no CPF e nos córtices parietais (Tomasi et al., 2007a). Algumas dessas anormalidades foram acentuadas nos usuários de cocaína com urina positiva para cocaína no momento do estudo, sugerindo que os déficits podem refletir, em parte, a abstinência precoce da cocaína (Tomasi et al., 2007a). De fato, durante a abstinência precoce, os indivíduos dependentes de cocaína em tratamento exibiram hipo ativação no estriado, CCA, PFC inferior, giro pré-central e tálamo, em comparação com os controles (Moeller et al., 2010). Outros estudos sobre memória de trabalho revelaram que as dicas de cocaína podem aumentar a ativação cerebral no córtex occipital (Hester e Garavan, 2009). Durante as tarefas de atenção visual, os usuários de cocaína tiveram menor ativação do tálamo e maior ativação do córtex occipital e PFC do que os controles (Tomasi et al., 2007b). A associação entre disfunção corticoestriada e ativação anormal de fMRI durante tarefas de memória e atenção ocorreu predominantemente na interseção das redes dorsal e ventral, que tiveram maior probabilidade de 3 (número relativo de cluster normalizado pelo volume da rede) do que regiões não funcionalmente conectadas a o striatum (Fig 5).

Durante a tomada de decisão com a tarefa de jogo de Iowa, os usuários de cocaína demonstraram maior fluxo sanguíneo cerebral regional (rCBF; medido com ¹⁵O-water PET) na OFC direita e menor rCBF em DLPFC e PFC medial em comparação aos controles (Bolla et al., 2003). Durante uma tarefa de escolha forçada sob três condições de valor monetário, os sujeitos de cocaína mostraram respostas de fMRI mais baixas à recompensa monetária em OFC, PFC e córtex occipital, mesencéfalo, tálamo, ínsula e cerebelo (Goldstein et al., 2007a). Menor que o normal, a disponibilidade de D2R no estriado dorsal estava associada à diminuição das respostas de ativação talâmica, enquanto que no estriado ventral estava associado com aumento da ativação de PFC medial em indivíduos dependentes de cocaína (Asensio e outros, 2010). Similarmente às tarefas cognitivas, os achados na interseção das redes dorsal e ventral exibiram maior probabilidade do que aqueles em regiões não funcionalmente conectadas ao estriado.

Sessenta e quatro por cento dos clusters cerebrais relatados por estudos de fMRI em tarefas inibitórias foram incluídos nas redes estriatais. Durante a inibição de go / no-go, os dependentes de cocaína demonstraram menor ativação do que os controles em OFC, área motora suplementar e ACC, regiões que podem ser críticas para o controle cognitivo (Hester e Garavan, 2004). Usuários de cocaína abstinentes de curto e longo prazo exibiram ativação diferencial no CPF, córtex temporal, cíngulo, tálamo e cerebelo (Connolly e outros, 2011). Durante diferentes tarefas inibitórias (interferência de Stroop) viciados em cocaína apresentaram rCBF mais baixo em ACC esquerdo e PFC direito, e rCBF mais alto em ACC direita do que controles (Bolla et al., 2004). A conectividade funcional estriatal não conseguiu explicar as diferenças de ativação cerebral de estudos que usaram tarefas de sinal de parada (Li et al., 2008). Estes estudos mostraram menor ativação nos córtices ACC, parietal e occipital em usuários de cocaína. Estudos de PET que medem os receptores opioides mu (usando [¹¹C] carfentanil) apresentaram maior ligação específica nos córtices frontal e temporal para dependentes de cocaína em abstinência de um dia do que para os controles, e essas anormalidades diminuíram com a abstinência e se correlacionaram com o uso de cocaína (Gorelick et al., 2005;Ghitza et al., 2010).

Metanfetamina

Em comparação com os indivíduos controle, os usuários de metanfetamina testados durante a desintoxicação precoce demonstraram diminuição do metabolismo da glicose no corpo estriado e no tálamo, enquanto mostraram aumento da atividade no córtex parietal (Volkow et al., 2001a). Isto sugeriu que tanto DA como as regiões cerebrais moduladas não DA são afetadas pelo consumo crônico de metanfetamina (Volkow et al., 2001a). Além disso, a diminuição da atividade da DA estriatal foi associada a uma maior probabilidade de recaída durante o tratamento (Wang et al., 2011b), a abstinência prolongada foi associada à recuperação parcial do DAT do estriado (Volkow et al., 2001b) e do metabolismo cerebral regional (Wang et al., 2004), e reduções no D2R do estriado também foram associadas à redução no metabolismo de OFC em usuários de metanfetamina recentemente desintoxicados (Volkow et al., 2001a).

Uma grande fração (70%) dos achados de fMRI relacionados à metanfetamina foi englobada pelas redes estriatais (Fig 5). Quando comparados aos controles, os indivíduos dependentes de metanfetamina exibiram maior ativação do ACC durante a inibição da resposta de go / no-go (Leland et al., 2008) e ativação inferior do PFC direito durante a interferência de Stroop (Salo et al., 2009). A maioria desses aglomerados anormais de ativação (88%) ocorreu dentro da rede dorsal (incluindo sua sobreposição com a rede ventral). Durante a tomada de decisão, no entanto, uma fração menor (64%) dos clusters foi englobada pelas redes estriatais. Usando uma tarefa de predição de escolha dupla, Paulus e seus colegas descobriram que a ativação da ressonância magnética funcional era menor no CPF (Paulus et al., 2002), OFC, ACC e córtex parietal para indivíduos dependentes de metanfetaminas do que para os controles (Paulus et al., 2003). Além disso, uma combinação de respostas de ativação nessas regiões melhor previu o tempo de recaída e mostrou diferentes padrões de ativação em função da taxa de erro na ínsula esquerda e DLPFC (Paulus et al., 2005).

Maconha

O envolvimento da disfunção do estriado na dependência da maconha é menos claro, porque nem as anormalidades da linha de base estriatal D2R nem da DA estriatal (após anfetaminas) foram observadas em estudos recentes de PET com [¹¹C] racloprida (Urban et al., 2012;Stokes et al., 2012). Um estudo da FDG mostrou que, quando administrados com tetrahidrocanabinol (THC), os usuários crônicos de maconha apresentaram aumentos no OFC e PFC medial e no estriado, enquanto que os controles não aumentaram, mas aumentaram o metabolismo cerebelar tanto nos agressores quanto nos controles, sugerindo que as redes estriatais estão envolvidas no vício da maconha (Volkow et al., 1996b). Sugestões táticas relacionadas à maconha contra dicas neutras mostraram aumentar a ativação da RMf na ATV, tálamo, ACC, ínsula e amígdala, apoiando o envolvimento de redes estriatais, bem como em outros córtices pré-frontais, parietais e occipitais e cerebelo em maconha recentemente abstinente Comercial (Filbey et al., 2009). Durante uma tarefa de atenção visual, os usuários de maconha tiveram menor ativação de RMf no CPF, córtex parietal e cerebelo (normalizados com duração da abstinência) e maior ativação nos córtices frontal, parietal e occipital do que nos controles (Chang et al., 2006). Durante a memória de trabalho, no entanto, os usuários de maconha exibiram ativação diminuída nos lobos temporais, ACC, para-hipocampo e tálamo com desempenho de tarefa aumentado, um efeito de interação grupo x desempenho que foi oposto nos controles (Padula e outros, 2007). Durante a inibição de go / no-go, adolescentes com história de uso de maconha mostraram maior ativação de fMRI em DLPFC, córtex parietal e occipital e ínsula do que adolescentes sem histórico de uso de maconha (Tapert et al., 2007). Durante a integração visuomotora com uma tarefa de sequenciamento de dedos visualmente estimulada por um tabuleiro de xadrez piscante, os usuários de maconha tiveram maior ativação de PFC e menor ativação do córtex visual do que os controles (King et al., 2011). Sessenta e nove por cento dos grupos de ativação anormais em estudos sobre os efeitos da maconha na função cerebral estavam localizados em regiões funcionalmente conectadas ao estriado.

Obesidade

Comportamento de alimentação do tipo compulsivo em ratos obesos tem sido associado com a regulação negativa do D2R do estriado (Johnson e Kenny, 2010) e a obesidade tem sido associada ao D2R do estriado inferior em humanos (Wang et al., 2001), sugerindo que as neuroadaptações comuns na via estriatal da DA podem estar por trás da obesidade e do vício em drogas. Estudos de PET de linha de base do metabolismo da glicose no cérebro em indivíduos obesos relataram reduções na atividade metabólica em OFC e ACC que estavam associadas com disponibilidade de D2R no estriado abaixo do normal (Volkow et al., 2008b).

A ativação cerebral no corpo estriado dorsal e ventral, ínsula, hipocampo, OFC, amígdala, PFC medial e ACC induzida por exposições visuais a alimentos altamente calóricos foi maior em obesos do que em mulheres controles (Rothemund e outros, 2007;Stoeckel e outros, 2008). Da mesma forma, dicas visuais de alimentos provocaram aumento nas respostas de ativação de RMf nas regiões frontal, temporal e límbica para adultos obesos do que para controles (Dimitropoulos et al., 2012), e a ativação hipocampal mostrou correlação com os níveis plasmáticos de insulina e circunferência da cintura em jejum em adolescentes (Wallner-Liebmann e outros, 2010). A ativação do estriatal em resposta ao consumo de milk shake de chocolate foi associada a ganhos de peso corporal e à presença do alelo A1 do polimorfismo de comprimento de fragmento de restrição TaqIA, que está associado à ligação do gene D2R no estriado e à comprometimento da DA estriatalStice et al., 2008). Adolescentes com alto risco para obesidade apresentaram maior ativação no caudado e no opérculo em resposta ao consumo de milkshake de chocolate do que aqueles com baixo risco para obesidade (Stice et al., 2011). Durante a distensão gástrica, como ocorre durante a ingestão da refeição, os indivíduos obesos tiveram aumento da ativação de fMRI que indivíduos com peso normal no cerebelo e ínsula posterior e diminuição da ativação na amígdala, mesencéfalo, hipotálamo, tálamo, ponte e ínsula anterior (Tomasi et al., 2009b). Oitenta e dois% dos clusters de ativação desses estudos de reatividade à cue ocorreram em regiões funcionalmente conectadas ao corpo estriado (Fig 6). Consistente com estes estudos PET de resposta de ativação medindo D2R com [¹⁸F] fallypride em obesos mostrou uma correlação inversa entre grelina e D2R no estriado dorsal e ventral e no córtex temporal inferior, pólo temporal, ínsula e amígdala (Dunn e outros, 2012).

 

Fig 6

Número relativo de clusters anormais por rede: Obesidade e transtornos alimentares

Percepção alimentar e controle do consumo alimentar

Em condições normais, acredita-se que a ingestão de alimentos seja determinada por fatores homeostáticos (balanço de energia e nutrientes no organismo) e não homeostáticos (prazer de comer), e a DA cerebral tem sido associada a comportamentos alimentares (Volkow et al., 2003b). Estudos farmacológicos de RMf mostraram que a ativação hipotalâmica prediz a ingestão de alimentos quando a concentração plasmática de PYY, um hormônio peptídico que fornece um sinal fisiológico de saciedade derivado do intestino, é baixa e que a ativação no corpo estriado OFC, VTA, SN, cerebelo, O PFC, a ínsula e o cíngulo podem prever o comportamento alimentar quando a concentração do nível plasmático de PYY é alta (Batterham et al., 2007).

Estudos relacionados ao evento, contrastando as respostas cerebrais ao gosto de sacarose e à água sem sabor mostraram que a fome estava associada à ativação de fMRI na ínsula, tálamo, cerebelo, cíngulo, SN e regiões cerebrais corticais, enquanto a saciedade estava associada à desativação no para-hipocampo, hipocampo, amígdala e ACC (Haase e outros, 2009). Neste estudo, o efeito diferencial da fome versus saciedade na ativação do cérebro para estimular estímulos (salgado, azedo, amargo, doce) foi mais forte para machos do que para fêmeas, particularmente no estriado dorsal, amígdala, para-hipocampo e cíngulo posterior (Haase e outros, 2011). Estudos de PET sobre controle inibitório em condições de fome que usaram estimulação alimentar real revelaram que a inibição intencional do desejo por comida diminuiu o metabolismo da glicose na amígdala, hipocampo, ínsula, corpo estriado e OFC em homens, mas não em mulheres (Wang et al., 2009) Uma grande fração (> 31%) dos clusters de ativação ocorreu em regiões funcionalmente conectadas ao estriado dorsal e ventral (Fig 6, magenta).

Os transtornos alimentares

Estudos farmacológicos demonstraram que a interrupção da sinalização DA no estriado pode inibir a alimentação normal em roedores (Sotak et al., 2005;Cannon et al., 2004) e que a sinalização DA modula a reatividade a estímulos alimentares em humanos (Volkow et al., 2002). Estudos PET de doentes com anorexia (sobre o controlo dos hábitos alimentares) revelaram uma disponibilidade D2R no estriado superior à normal (Frank et al., 2005). Em contraste, um estudo recente em pacientes não obesos com transtorno da compulsão alimentar periódica mostrou que, embora eles não diferissem na disponibilidade de D2R dos controles, eles mostraram liberação de DA estriada aumentada durante a estimulação de alimentos (Wang et al., 2011a). Estudos de ressonância magnética mostraram que, quando expostos a quadros alimentares agradáveis, os pacientes com transtorno de compulsão alimentar apresentaram respostas OFC mediais mais fortes que controlam, enquanto pacientes com bulimia nervosa apresentaram respostas mais fortes de ACC e ínsula do que os controles (Schienle e outros, 2009). Durante a inibição go / no-go, os adolescentes do sexo feminino com compulsão alimentar / expurgo apresentaram maior ativação no córtex temporal, PFC e ACC que os controles, e os pacientes com anorexia nervosa exibiram maior ativação no hipotálamo e no CPF lateralLock et al., 2011). Como apenas um desses clusters estava localizado fora das redes estriatais, esses dados também corroboram o papel das redes corticoestriatais nos transtornos alimentares.

Regiões pré-frontais

O córtex pré-frontal e o estriado são intermodulados via redes corticoestriatais moduladas por DA (Haber, 2003). O córtex frontal desempenha um papel complexo na cognição, incluindo controle inibitório, tomada de decisão, regulação emocional, propósito, motivação e atribuição de saliência entre outros. Foi hipotetizado que as disfunções nas regiões frontais podem prejudicar o controle sobre a ingestão compulsiva de drogas (Kalivas, 2004;Volkow e Fowler, 2000), e que as rupturas do córtex frontal podem ter sérias conseqüências na dependência de drogas (Volkow et al., 2006).

As anormalidades frontais reveladas por nossa metanálise são consistentes com as correlações entre as reduções do D2R no estriado e a diminuição da atividade metabólica no ACC, OFC e DLPFC previamente relatados para usuários abusivos de cocaína e metanfetamina e alcoólatras (Volkow et al., 1993;Volkow et al., 2001a;Volkow et al., 2007). Como o ACC, OFC lateral e DLPFC estão envolvidos com controle inibitório e tomada de decisão (Goldstein e Volkow, 2002;Phan et al., 2002), esta associação sugere que a perda de controle sobre a ingestão de drogas (Volkow et al., 1996a) poderia refletir a regulagem inadequada da DA nessas regiões frontais. Esta hipótese é apoiada por estudos que associaram as reduções de D2R no estriado e os escores de impulsividade em usuários de metanfetamina (Lee et al., 2009) e roedores (Everitt et al., 2008) e por aqueles que associaram deficiências do ACC a comportamentos obsessivo-compulsivos e impulsividade (Rolos, 2000). No entanto, outra possibilidade é que anormalidades precoces em regiões frontais desencadeiam o uso repetido de drogas e neuroadaptações que diminuem o D2R do estriado. Por exemplo, indivíduos não-alcoólatras com história familiar de alcoolismo tinham D2R do estriado maior que o normal que estava associado ao metabolismo normal em ACC, OFC e DLPFC, sugerindo que essa atividade normal em regiões pré-frontais promovendo controle inibitório e regulação emocional poderia ser o mecanismo que protegia esses sujeitos contra o abuso de álcool (Volkow et al., 2006). Curiosamente, um estudo recente que comparou irmãos discordantes para dependência de estimulantes mostrou diferenças significativas no volume de OFC medial (Ersche et al., 2012), sugerindo que essas diferenças refletem a exposição à droga e não a vulnerabilidade genética (Volkow e Baler, 2012).

Regiões temporais

O estriado também está conectado com estruturas do lobo temporal medial (giro hipocampo parahipocampal) que são essenciais para a memória explícita, mas também para o condicionamento (Haber et al., 2006). Estudos de ativação cerebral em aprendizagem motivada por recompensa documentaram o envolvimento de estruturas do lobo temporal medial em melhorias de memória subseqüentes (Adcock et al., 2006;Wittmann et al., 2005). Assim, pistas de drogas poderiam desencadear a memória de desejo ativando circuitos de aprendizagem no córtex temporal medial, e essa ativação aumentada de circuitos de memória poderia contribuir para superar o controle inibitório exercido pelo córtex pré-frontal na dependência de alimentos e drogas (Volkow et al., 2003a). Nossa meta-análise revelou que a dependência de drogas, obesidade e transtornos alimentares são caracterizados por anormalidades comuns de ativação cerebral no córtex temporal medial (hipocampo, giro para-hipocampal e amígdala), córtex temporal superior e inferior e ínsula posterior (P_FWE<0.05). O padrão de anormalidades da ativação cerebral se sobrepôs parcialmente às redes dorsal (40%), ventral (10%) e sobrepostas (48%); apenas 2% das anormalidades não mostraram sobreposição com as redes estriatais. Nossa meta-análise também revelou anormalidades mais fortes nas estruturas do lobo temporal medial na obesidade e distúrbios alimentares em comparação com a dependência de drogas (Fig 4). Isso sugere que essas regiões temporais estão envolvidas na regulação dos comportamentos alimentares em maior grau do que na regulação do consumo de drogas. Especificamente, a ingestão de alimentos é regulada pelas vias homeostática e de recompensa e enquanto o sistema homeostático modula a via de recompensa, também modula outras regiões do cérebro através dos vários hormônios periféricos e neuropeptídeos que regulam a fome e a saciedade. De fato, as regiões temporais mediais (hipocampo, para-hipocampo) expressam receptores de leptinaWilliams et al., 1999) e receptores do fator de crescimento semelhante à insulina (Wilczak et al., 2000) bem como ARNm para o gene do receptor da grelina (Guan et al., 1997). Assim, um maior envolvimento dos córtices temporais mediais na obesidade do que na dependência é consistente com o envolvimento de hormônios e neuropeptídeos que regulam a ingestão de alimentos através da via homeostática.

Recompensa e hábitos

Para ambos os processos de recompensa de ingestão de medicamentos e alimentos no estriado ventral, inicialmente, motiva a motivação para repetir o comportamento. No entanto, com a exposição repetida, as respostas condicionadas e as associações aprendidas deslocam a motivação de incentivo para o estímulo condicionado que prediz a recompensa. Esta transição, juntamente com a motivação aumentada associada para fazer os comportamentos necessários para consumir a recompensa (droga ou comida), requer o envolvimento do estriado dorsal (Belin e Everitt, 2008). Além disso, a exposição repetida ao pareamento associado resulta em hábitos que podem impulsionar ainda mais o comportamento (incluindo comer ou ingerir drogas ou álcool) e também envolver regiões do estriado dorsal. No entanto, ao revisar a sobreposição significativa entre conectividade ventricular e dorsal do estriado, não é de surpreender, portanto, que os estudos mostrem ativação do estriado ventral e dorsal, ambos com recompensa e condicionamento. Da mesma forma, enquanto o corpo estriado dorsal é predominantemente associado com hábitos, a sua formação pode também requerer uma progressão das regiões ventrais para as dorsais do estriado (Everitt et al., 2008).

Redes vulneráveis ​​no vício e obesidade

Um achado importante deste estudo é que anormalidades funcionais na dependência alimentar ou de drogas tendem a ocorrer em regiões do cérebro funcionalmente conectadas ao estriado dorsal e ventral. Essas regiões vulneráveis ​​são essenciais para o controle cognitivo (cíngulo anterior e área motora suplementar), recompensa e motivação (EST e CMO) e aprendizado motivado por recompensa (hipocampo e giro para-hipocampal). A sobreposição dos padrões de conectividade do estriado sugere que a modulação dopaminérgica do estriado dorsal e ventral é essencial nessas regiões, e sua maior vulnerabilidade sugere que a dependência alimentar / de drogas pode alterar o delicado equilíbrio da modulação estriatal e a ativação cerebral nessas regiões.

Limitações

Nossa meta-análise inclui estudos sobre efeitos agudos de drogas e alimentos (dicas), bem como estudos sobre cognição (memória, atenção, inibição, tomada de decisão) e emoção quando drogas ou alimentos não estão presentes. Como os efeitos diretos e a longo prazo da dependência de alimentos / drogas são diferentes, os participantes dos estudos anteriores podem ou não ser os mais vulneráveis ​​às alterações cerebrais. Estes poderiam ter aumentado a variabilidade, limitando a interpretação dos resultados. A superexpressão das anormalidades do lobo temporal medial na obesidade e nos transtornos alimentares em comparação com a dependência de drogas pode refletir a gravidade dos transtornos, pois não é fácil igualar intensidade, duração ou idade de início do transtorno.

Em resumo, esta análise de estudos recentes de imagens cerebrais sobre diferentes tipos de dependência de drogas e distúrbios caracterizados por descontrole comportamental sobre comportamentos recompensadores (comer) mostra que há uma representação excessiva de ativação anormal (tanto para pistas e durante tarefas cognitivas) que freqüentemente ocorrem em áreas onde há sobreposição entre as vias ventrais e dorsais do estriado. Isso corrobora em humanos que tanto o corpo estriado ventral (predominantemente associado ao processamento de recompensas) quanto o estriado dorsal (predominantemente associado a hábitos e rituais em dependência) são afetados por distúrbios aditivos (Sábio, 2009e que essas anormalidades influenciam o processamento de recompensas (drogas e alimentos), estímulos associados à recompensa (sugestões) e processos cognitivos necessários para o autocontrole (função executiva). No entanto, as regiões corticais temporais mediais que fazem parte da via dorsal do estriado mostraram maior vulnerabilidade à obesidade e aos transtornos alimentares do que à dependência de drogas (Fig 4), indicando que também há um padrão distinto de anormalidades entre esses conjuntos de transtornos.

Este trabalho foi realizado com o apoio dos Institutos Nacionais de Abuso de Álcool e Alcoolismo (2RO1AA09481).

Declaração de interesse

Os autores não relatam declarações de interesse.

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