Açúcar e gordura Bingeing têm diferenças notáveis ​​no comportamento Addictive-like (2009)

Quais são os alimentos compulsivos comuns?

Para simplificar, as pessoas geralmente bebem alimentos ricos em energia altamente palatáveis. Estes alimentos são tipicamente ricos em gorduras, açúcares ou, frequentemente, ambos (8,9). Os episódios de compulsão alimentar freqüentemente envolvem o consumo de pão ou macarrão, seguido em freqüência por doces, alimentos gordurosos ou salgadinhos (10). Indivíduos com uma preferência por compulsão alimentar com alimentos doces tendem a compulsão com mais freqüência.

Por que as pessoas não se alimentam de brócolis? Deve haver alguma propriedade de saborosos “sobremesa” e “lanche” alimentos ricos em açúcar e / ou gordura que promove a compulsão alimentar. Açúcares e gorduras são bem conhecidos por terem efeitos diferentes na fisiologia e na química do cérebro (11), que podem estar relacionados aos seus diferentes efeitos no comportamento. Para entender a base comportamental e neuroquímica da compulsão alimentar em macronutrientes específicos, nos voltamos para os modelos animais de compulsão alimentar em laboratório.

Modelos animais de compulsão alimentar

A compulsão alimentar é um comportamento multifacetado, com componentes emocionais e culturais que são difíceis de reproduzir com modelos animais. No entanto, modelos animais de compulsão alimentar são fundamentais para entender as bases fisiológicas e neuroquímicas desse comportamento.

Modelos de bingeing de açúcar

Vários laboratórios utilizaram acesso limitado a soluções de açúcar para modelar a compulsão alimentar (12-15). Todas as descobertas sugerem que os animais se envolverão em comer compulsivamente em um alimento doce quando ele é oferecido intermitentemente. Nosso laboratório desenvolveu um modelo de bingeing de açúcar (16) em que os ratos são mantidos diariamente com restrição alimentar 12-h, seguido por acesso a uma solução de 25% glucose ou 10% de sacarose (semelhante à concentração de açúcar de um refrigerante) e a uma dieta de roedores não purificada. Depois de alguns dias nessa programação, esses ratos aumentaram sua ingestão diária de açúcar (FIG. 1 A) e começar a compulsão, como indicado por um aumento na sua ingestão da solução de açúcar durante a primeira hora de acesso. Os ratos que têm acesso à solução de açúcar e dieta não purificada ad libitum consomem uma quantidade diária total semelhante à consumida pelos ratos compulsivos, mas raramente se envolvem em episódios de compulsão alimentar discretos. O peso corporal e a ingestão calórica diária total não diferem do normal em ratos que consomem açúcar (FIG. 1 C), indicando que os ratos são capazes de regular sua ingestão de energia e compensar o excesso de energia por comer menos dieta não purificada de roedores (FIG. 1 B).

  

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FIGURA 1   

Ingestão de açúcar e dieta não purificada durante o período de acesso ao 28-d em modelo de consumo de açúcar. Ratos com açúcar intermitente + dieta não purificada aumentaram a ingestão diária total de açúcar ao longo do tempo (A). Ratos com açúcar intermitente + dieta não purificada apresentaram menor quantidade de dieta não purificada do que o grupo dieta não purificada intermitente e a dieta não purificada ad libitum (B); no entanto, os grupos não diferiram na ingestão diária total de energia (1 kcal = 4.184 kJ) (C). Valores são médias ± SEM n = 9 – 10 / group. Reproduzido com permissão de Avena et al. (23).

Modelos de engordar gordo

Os animais também se alimentam de gordura pura, o que sugere que a compulsão alimentar não é exclusiva do sabor doce. Corwin et al. (17) demonstraram que ratazanas saciadas com acesso a dieta não purificada de roedores ad libitum irão sofrer uma gordura vegetal (encurtamento) quando é apresentada para 2 h por dia, e este efeito é melhorado quando a gordura é oferecida apenas 3 vezes por semana. Um achado similar foi relatado com encurtamento que é livre de gordura trans (18). Ratos com acesso restrito a gordura vegetal não apresentam alterações no peso corporal ou acúmulo de gordura corporal em comparação com controles alimentados com dieta não purificada (17,19); no entanto, eles mostram níveis elevados de leptina no plasma (19).

Modelos de comer compulsivamente em misturas adocicadas

A combinação de doce e gordura ativa múltiplos receptores gustativos, sinais postestivos e sistemas neuropeptídicos. Combinações de açúcar-gordura, na forma de biscoitos ou misturas de açúcar-gordura, têm sido usadas por Boggiano e outros para induzir a compulsão alimentar em modelos de laboratório (20,21). Nós desenvolvemos um modelo de compulsão alimentar usando uma dieta nutricionalmente completa de gordura doce em ratos que não são restritos a alimentos (22). Ratos com acesso diário ao 2-h a um alimento adiposo [Pesquisas Dietas #12451 pelotas, 45% gordura, 20% proteína, 35% carboidrato, 4.7 kcal / g (20 kJ / g)] variam muito, embora ter acesso a dieta padrão não-purificada de roedores ad libitum para o outro 22 h / d. Por wk 3 de acesso, o comportamento de compulsão alimentar é mais pronunciado, e estes ratos consomem, em média, 58% da sua ingestão diária de energia durante o período 2-h de acesso ao alimento adocicado (FIG. 2 A). Estes ratos auto-restringem a ingestão de dieta não purificada padrão, semelhante aos efeitos que relatamos com açúcar (23) e outros relataram com gordura (17,19) ou dietas ricas em açúcar (14). A compulsão alimentar cíclica e a restrição alimentar auto-imposta resultam em flutuações no peso corporal diário caracterizadas pela perda de peso entre as compulsões (FIG. 2 B). No entanto, mesmo se levarmos em consideração a auto-restrição da dieta padrão não-purificada de roedores entre as compulsões, um aumento geral no peso corporal ocorre em ratos consumindo pastilhas de gordura doce quando comparado com grupos controle que são alimentados apenas com dieta padrão não-purificada ou acesso às mesmas pastilhas de gordura ad libitum (FIG. 2 C). Assim, este modelo representa compulsão alimentar que pode resultar em aumento do peso corporal.

  

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FIGURA 2   

Alterações no consumo de energia e peso corporal em um modelo de consumo excessivo de gordura em ratos. Consumo diário total de energia durante a semana de 3 de acesso expresso em energia derivada da dieta não purificada (chow) (branco) versus dieta não purificada de gordura doce (preto) (A) O grupo de 2 horas de gordura doce diária e um grupo que recebeu 2 horas de dieta de gordura doce apenas às segundas, quartas e sextas-feiras (2 horas MWF de gordura doce) consomem> 50% de sua energia diária de doce - dieta gordurosa, quando disponível. Um padrão dente de serra emerge para o grupo de gordura doce por dia de 2 horas em que eles diminuem no peso antes da ingestão e aumentam no peso após a ingestão a cada dia (B). No entanto, apesar desta flutuação no peso corporal ao longo do dia, os ratos com 2-h de gordura diária adquiriram significativamente mais peso corporal total do que os ratos alimentados com dieta não purificada ad libitum (1 kcal = 4.184 kJ) (C). Valores são médias ± SEM n = 10 / group. * Diferente do grupo padrão "chow ad libitum", P <0.05. Adaptado com permissão de Berner et al. (22).

Vício alimentar

Muitos cientistas especularam que a obesidade e os distúrbios alimentares, como a bulimia e a anorexia, podem ter propriedades de “dependência” (24-30). Além disso, vários livros populares de autoajuda foram escritos sobre o tema “dependência do açúcar” (31-34, para citar apenas alguns). Estudos em animais clínicos e de laboratório revelam semelhanças entre comer em excesso e dependência de drogas.

Suporte clínico para a teoria da dependência alimentar

Um estudo clínico recente sugere que os carboidratos podem ter um potencial de abuso para os “cravers de carboidratos” (35). Da mesma forma, as alterações relacionadas à compulsão em resposta a alimentos apetitosos foram identificadas usando técnicas de imagem do cérebro, e essas mudanças são semelhantes àquelas observadas durante o desejo por drogas (36,37). Dopamina (DA)⁴ foi sugerido ter um papel comum no abuso de drogas e obesidade (28). A tomografia por emissão de pósitrons revela que indivíduos obesos apresentam uma redução do D estriatal.₂ disponibilidade do receptor que está correlacionada com o peso corporal do sujeito (38) e de magnitude similar às reduções relatadas em indivíduos dependentes de drogas (39). Os opioides também têm sido o foco de estudos clínicos (25). Disfunções por apetite na forma de compulsão alimentar ou auto-inanição podem afetar a atividade opióide endógena (40). Coletivamente, esses estudos clínicos suportam a visão de que comer em excesso pode afetar o comportamento e os sistemas cerebrais de uma maneira que se assemelhe a aspectos de um vício.

Evidência comportamental de dependência de açúcar em animais de laboratório

Muitos dos comportamentos e alterações neuroquímicas que são características do abuso de drogas também são aparentes em nosso modelo animal de compulsão por açúcar descrito acima e resumido em tabela 1. Este modelo é revisado e relacionado à literatura de abuso de substâncias em maior detalhe em outros lugares (16).

Resumidamente, os ratos que receberam acesso intermitente diário a uma solução de açúcar e dieta não purificada aumentaram sua ingestão de açúcar e aumentaram sua ingestão durante a primeira hora de acesso diário, o que definimos como uma “compulsão” (15). Ratos que consumem açúcar mostram sinais de abstinência semelhante a opiáceos quando administrados com uma dose relativamente alta do antagonista opióide naloxona (3 mg / kg, subcutânea). Sinais somáticos de abstinência, como batidas de dentes, tremor na pata dianteira e tremores de cabeça, bem como manifestações comportamentais de ansiedade, são observados (41). Sinais similares de abstinência semelhante a opiáceos emergem espontaneamente sem o uso de um antagonista opiáceo quando todos os alimentos são removidos para 24 h (23,41). Os ratos que consomem açúcar pressionam por 23% a mais de açúcar em um teste após 2 sem açúcar do que antes (42), sugerindo uma mudança no impacto motivacional do açúcar que persiste e aumenta ao longo de um período de abstinência. Também mostrámos que os ratos que consomem açúcar desenvolvem sensibilização cruzada locomotora a uma dose baixa de anfetamina (0.5 mg / kg, intraperitoneal) que tem pouco ou nenhum efeito nos ratos virgens (43). Quando os ratos consomem açúcar e são obrigados a abster-se, eles subsequentemente mostram uma ingestão aumentada de 9% de álcool (44), sugerindo que o acesso intermitente ao açúcar pode ser uma porta de entrada para o uso de álcool.

Outros pesquisadores obtiveram descobertas comportamentais de apoio usando modelos semelhantes de compulsão alimentar por açúcar. Sinais de ansiedade foram relatados em ratos com acesso limitado a uma dieta rica em sacarose (14). A mera remoção de açúcar foi relatada para diminuir a temperatura do corpo (45). Além disso, comportamento agressivo foi observado durante a remoção de uma dieta que envolve acesso intermitente ao açúcar (46). Usando o condicionamento operante, Grimm et al. (47) constataram que a procura de sacarose aumenta durante um mês de abstinência de açúcar em ratos que tiveram acesso a açúcar intermitente. O acesso intermitente à sacarose sensibiliza de forma cruzada não apenas a anfetamina (43) mas também com cocaína (48) e facilita a sensibilização ao quinpirol agonista DA (49). Estes resultados suportam a teoria de que o sistema DA é sensibilizado pelo acesso intermitente ao açúcar; isso é importante porque a neurotransmissão dopaminérgica mesolímbica reforçada desempenha um papel nos efeitos comportamentais da sensibilização, bem como na sensibilização cruzada (50) e pode contribuir para a dependência (51,52).

Evidência neuroquímica de dependência de açúcar

As evidências descritas acima sugerem que o consumo excessivo de açúcar pode produzir comportamentos semelhantes aos observados em ratos dependentes de drogas. Alterações neuroquímicas concomitantes podem resultar em, ou perpetuar, esses comportamentos. Esses sinais também estão resumidos em tabela 1 e são explicados em maior detalhe em um artigo anterior (16).

Encontramos alterações nos sistemas DA, acetilcolina (ACh) e opióides em ratos com consumo de açúcar semelhantes aos observados com algumas drogas de abuso. Autoradiografia revela aumento de D₁ ligação do receptor no nucleus accumbens (NAc) e diminuição de D₂ ligação do receptor no estriado em relação aos ratos não purificados alimentados com dieta (15). Ratos com açúcar intermitente e acesso à dieta não purificada também diminuíram D₂ ARNm receptor no NAc e aumento de D₃ mRNA do receptor no NAc e estriado dorsal em comparação com controles alimentados com dieta não purificada (53). Ratos que consomem açúcar têm uma diminuição significativa no mRNA da encefalina (53), enquanto que μA ligação do receptor de opióide é significativamente aumentada na concha de NAc, cingulado, hipocampo e locus coeruleus (15).

Um dos pontos fortes neuroquímicos mais fortes entre o consumo excessivo de açúcar e drogas de abuso é o seu efeito sobre a DA extracelular. Uma marca registrada de drogas que são abusadas é o aumento repetido no DA extracelular, enquanto que durante a alimentação normal, a resposta do DA desaparece após a exposição repetida a um alimento (54). Quando os ratos consomem açúcar, a liberação de DA é recorrente, o que pode fazer com que o cérebro se adapte a uma droga de abuso. Ratos que estão consumindo açúcar aparentemente liberam DA todos os dias, conforme medido em d 1, 2 e 21 de acesso (55). Ratos de controlo alimentados com açúcar ou dieta não purificada ad libitum, ratos com acesso intermitente apenas a dieta não purificada, ou ratos que só experimentam açúcar 2 vezes, desenvolvem uma resposta embotada que é típica de um alimento que perde a sua novidade.

A abstinência de drogas como morfina, nicotina e álcool é frequentemente acompanhada por alterações no equilíbrio DA / ACh no NAc: especificamente, o DA diminui enquanto o ACh aumenta (56-58). Ratos consumindo açúcar também mostram este desequilíbrio neuroquímico em DA / ACh durante a retirada. Este resultado ocorre quando os ratos recebem naloxona para precipitar a retirada do tipo opiáceo (41) ou após 36 h de privação de alimentos (23).

Outros relataram descobertas de apoio. Há uma diminuição em D₂ ligação do receptor no NAc de ratos com acesso intermitente à sacarose e dieta não purificada em comparação com ratos alimentados apenas com dieta não purificada intermitente (59), e alterações ocorrem na reposição de accumbens DA e na ligação do transportador DA em ratos mantidos em esquema intermitente de alimentação com açúcar (12,60).

Existe evidência de dependência de combinações de gordura ou gordura doce?

A literatura sugere que, como no caso do açúcar, um estado semelhante a um vício semelhante pode surgir com a gordura. Le Magnen (29) observou que a naloxona poderia precipitar a retirada em ratos alimentados com uma dieta estilo cafeteria ad libitum que contém uma variedade de alimentos ricos em gordura e açúcar (por exemplo, queijo, biscoitos, raspas de chocolate). Mais recentemente, Teegarden e Bale (61) mostram que os camundongos com acesso a dietas ricas em gordura ou carboidratos ad libitum para a dieta 4 e, em seguida, forçados a se absterem suportam um ambiente aversivo para obter acesso ao seu alimento preferido. Eles concluem que a retirada de tal dieta eleva o estado de estresse, contribuindo para a recaída da dieta. Além disso, Corwin e seus colegas demonstraram um aumento na resposta da proporção progressiva em ratos que consomem gordura (62).

Em termos de neuroquímica, parece que a ingestão compulsiva de gordura tem efeitos sobre os sistemas accumbens DA e encefalina que são similares àqueles observados com o consumo compulsivo de açúcar. A exposição limitada a gordura (óleo de milho) liberará repetidamente DA no NAc, e esse efeito é causado pelo sabor do óleo (63). Ratos com acesso diário limitado a uma dieta adiposa apresentam uma diminuição significativa do ARNm da encefalina na NAc (64), semelhante ao encontrado acima com açúcar (53). O papel dos opióides no núcleo paraventricular do hipotálamo foi estudado usando um modelo compulsivo (65), e os achados sugerem que d-Ala², NMe-Phe⁴Gly-ol⁵A encefalina aumenta a ingestão de gordura em ratos que preferem a gordura, mas não tem efeito em ratos preferindo a sacarose. Estes resultados indicam um papel complexo para os opioides nucleares paraventriculares na ingestão de alimentos, com preferência e tipo de nutriente afetando a capacidade desses compostos de mudar o comportamento.

Com base nesta neuroquímica e nos comportamentos descritos acima, parece lógico que a compulsão alimentar com gordura também possa produzir comportamentos do tipo dependência. No entanto, os dados não são claros. Embora tenha sido relatado que a gordura oferecida ad libitum produz alguns comportamentos que causam dependência (29,61), compulsão pode melhorar esses efeitos. Nós investigamos se os sinais comportamentais de dependência emergem quando os animais usam uma variedade de diferentes dietas ricas em gordura e combinações adocicadas. Testámos ratos com acesso limitado (12-h ou 2-h) a uma dieta adiposa (Dietas de Pesquisa #12451, 45% de gordura, 20% de proteína, 35% de hidratos de carbono), 12-h acesso a uma gordura adocicada mistura (35.7% gordura vegetal, 64.3% sacarose), ou 12-h acesso a gordura vegetal (100% Crisco vegetal encurtado), todos com dieta não purificada simultaneamente disponível. Os grupos controle foram alimentados com estas rações ad libitum ou receberam dieta padrão não purificada ad libitum. Após 21-25 d nas dietas, administrou-se aos ratos 3 mg / kg de naloxona subcutânea e depois observou-se sinais somáticos de angústia e ansiedade no labirinto em cruz elevado. Nenhuma evidência significativa de abstinência semelhante a opiáceos foi encontrada com qualquer uma dessas opções dietéticas ricas em gordura, tanto nos grupos compulsivos quanto naqueles que receberam alimentos ad libitum, embora esses procedimentos tenham dado resultados positivos em nossos relatórios anteriores com compulsão alimentar com açúcar (41). Em outros estudos, tentamos induzir sinais de abstinência espontânea de opiáceos por alimentos, privando os ratos mantidos em dietas ricas em gordura para 24-36 h. Mais uma vez, apesar de relatarmos sinais de ansiedade e indicações somáticas de sofrimento após o jejum em ratos com ingestão de açúcar (23), isso não foi observado em ratos que consumiram uma fonte rica em gordura na dieta.

Embora não tenhamos notado sinais de abstinência semelhante a opiáceos em ratos com compulsão alimentar com gorduras, isso não significa que a ingestão excessiva de gordura não possa produzir comportamentos semelhantes a aditivos. A abstinência não é um critério necessário para o desejo por drogas, assim como a privação de comida não é necessária para o desejo por comida (37). Além disso, diferentes classes de drogas (por exemplo, agonistas DA, opiáceos) resultam em sinais específicos de abstinência comportamental e fisiológica. Assim, pode ser que diferentes macronutrientes também possam produzir diferentes sinais de abstinência. Ainda não foi determinado se a ingestão compulsiva de gordura pode ou não precipitar outros comportamentos do tipo dependência, incluindo sensibilização cruzada e motivação anormal causada pela abstinência.

Por que sinais de abstinência de opiáceos emergem com o açúcar, mas não com compulsão pela gordura?

A relativa falta de sinais de abstinência do tipo opiáceo após a ingestão excessiva de gordura ressalta a importância dos sistemas opióides na diferenciação de açúcares e gorduras e seus efeitos subseqüentes no comportamento. O neuropeptídeo galanina (GAL) e seus sítios de ligação são expressos em áreas do cérebro importantes tanto para a droga como para a recompensa alimentar (11). A GAL é considerada um peptídeo estimulado pela gordura porque sua expressão é aumentada nessas regiões do cérebro em resposta a uma refeição rica em gordura (66). Além disso, a injeção hipotalâmica de GAL promove a ingestão de gordura em detrimento dos carboidratos em algumas situações (67,68). Curiosamente, a injeção periférica de galão, um agonista GAL sintético, diminui os sinais de abstinência de opiáceos em camundongos dependentes de morfina (69). Uma única injeção sistêmica de galão em camundongos GAL-knockout é suficiente para reverter algumas das alterações bioquímicas causadas pela administração de morfina (70). Assim, a GAL pode ser um regulador negativo endógeno da recompensa de opiáceos atenuando alguns dos efeitos comportamentais e neuroquímicos dos opiáceos. Com base nestes dados, é possível que a falta de sinais de abstinência do tipo opiáceo em ratos com ingestão excessiva de gordura possa ser causada pela ativação endógena da GAL induzida pela gordura, o que pode inibir os efeitos opioides relevantes.

Implicações para transtornos alimentares e obesidade

Começamos este artigo com uma discussão relacionando compulsão alimentar à obesidade. De fato, os achados com modelos animais que foram apresentados sugerem que a ingestão excessiva de açúcar, e possivelmente até de gordura, pode ter algumas propriedades semelhantes à dependência. No entanto, o consumo excessivo de açúcar não afeta o peso corporal, mas uma combinação de doces e gorduras resulta em aumento do peso corporal (22). Assim, a gordura pode ser o macronutriente que resulta em excesso de peso corporal, e o sabor adocicado pode ser amplamente responsável pela produção de comportamentos semelhantes a vícios que incluem uma síndrome de abstinência.

Outros artigos neste suplemento incluem referências (73-75).