A Dimensionalidade Aditiva da Obesidade (2013)

Nora D. Volkow, Gene-Jack Wang, Dardo Tomasi e Ruben D. Baler

Veja o comentário “Modelos animais lideram o caminho para uma maior compreensão da dependência alimentar, bem como fornecem evidências de que as drogas usadas com sucesso em vícios podem ser bem sucedidas no tratamento de excessos"em Biol Psychiatry, volume 74 na página e11.

Nossos cérebros são programados para responder e buscar recompensas imediatas. Assim, não é de surpreender que muitas pessoas comam em excesso, o que em alguns pode resultar em obesidade, enquanto outras consomem drogas, o que em alguns pode resultar em dependência. Embora a ingestão de alimentos e o peso corporal estejam sob regulação homeostática, quando há alimentos altamente palatáveis ​​disponíveis, a capacidade de resistir ao desejo de comer depende do autocontrole. Não há regulador homeostático para verificar a ingestão de drogas (incluindo álcool); Assim, a regulação do consumo de drogas é impulsionada principalmente por autocontrole ou efeitos indesejáveis ​​(isto é, sedação por álcool). A interrupção dos processos neurobiológicos subjacentes à sensibilidade à recompensa e àqueles subjacentes ao controle inibitório podem levar à ingestão compulsiva de alimentos em alguns indivíduos e à ingestão compulsiva de drogas em outros. Há cada vez mais evidências de que a ruptura da homeostase energética pode afetar os circuitos de recompensa e que o consumo excessivo de alimentos recompensadores pode levar a mudanças nos circuitos de recompensa que resultam em ingestão compulsiva de alimentos semelhante ao fenótipo observado com o vício. A pesquisa sobre dependência tem produzido novas evidências que sugerem significantes pontos comuns entre os substratos neurais subjacentes à doença da dependência e, pelo menos, algumas formas de obesidade. Esse reconhecimento estimulou um debate saudável para tentar avaliar até que ponto esses transtornos complexos e dimensionais se sobrepõem e se um entendimento mais profundo do crosstalk entre os sistemas homeostático e de recompensa dará início a oportunidades únicas de prevenção e tratamento da obesidade e da obesidade. dependência de drogas.

Recompensa, condicionamento e motivação

As drogas do abuso funcionam ativando o circuito de recompensa do DA, que, se crônico, em indivíduos vulneráveis, pode resultar em vício. Certos alimentos, particularmente aqueles ricos em açúcares e gorduras, também são potencialmente recompensadores (40) e pode desencadear comportamentos de dependência em animais de laboratório (41) e humanos (27). De fato, alimentos altamente calóricos podem promover excessos (isto é, comer que é desacoplado das necessidades energéticas) e desencadear associações aprendidas entre o estímulo e a recompensa (condicionamento). Essa propriedade de alimentos apetitosos costumava ser vantajosa evolutivamente quando a comida era escassa, mas em ambientes onde tais alimentos são abundantes e onipresentes, é um risco perigoso. Assim, alimentos apetitosos, como as drogas de abuso, representam um poderoso gatilho ambiental, que, em indivíduos vulneráveis, tem o potencial de facilitar ou exacerbar o estabelecimento de comportamentos descontrolados.

Em humanos, a ingestão de alimentos apetitosos libera DA no corpo estriado em proporção às classificações de agradabilidade à refeição (42) e ativa circuitos de recompensa (43). Consistente com os estudos pré-clínicos, estudos de imagem também mostraram que os peptídeos anorexígenos (por exemplo, insulina, leptina, peptídeo YY) diminuem a sensibilidade do sistema de recompensa cerebral à recompensa alimentar, enquanto que os orexígenos (por exemplo, grelina) aumentam [ver revisão (44)]. Surpreendentemente, tanto indivíduos dependentes quanto obesos exibem menos ativação de circuitos de recompensa quando recebem o medicamento ou o alimento palatável, respectivamente (45). Isso é contra-intuitivo, já que acredita-se que os aumentos no DA mediam os valores recompensadores das recompensas de drogas e alimentos; Portanto, respostas embotadas ao DA durante o consumo devem prever a extinção comportamental. Como isso não é o que é visto na clínica, foi sugerido que a ativação enfraquecida do DA pelo consumo (de droga ou alimento) poderia desencadear o consumo excessivo para compensar a resposta embotada do circuito de recompensa (46). Estudos pré-clínicos mostrando que a diminuição da atividade DA na VTA resulta em um aumento dramático no consumo de alimentos ricos em gordura (47) suportam parcialmente esta hipótese.

Em contraste com as respostas de recompensa embotadas durante o consumo de recompensa, tanto os indivíduos dependentes quanto os obesos apresentam respostas sensibilizadas a estímulos condicionados que preveem a recompensa de drogas ou alimentos. A magnitude desses aumentos de AD em indivíduos dependentes prediz a intensidade de cravings induzidos por cue (48), e em animais, eles prevêem o esforço que um animal está disposto a exercer para obter o medicamento (49). Em comparação com indivíduos com peso normal, indivíduos obesos observando fotos de alimentos altamente calóricos (estímulos aos quais estão condicionados) mostraram ativação aumentada em regiões dos circuitos de recompensa e motivação (NAc, estriado dorsal, córtex orbitofrontal [OFC], córtex cingulado anterior [ACC], amígdala, hipocampo e ínsula) (50). Da mesma forma, em indivíduos obesos com transtorno da compulsão alimentar periódica, a liberação mais elevada de DA - quando exposta a estímulos alimentares - foi associada à gravidade do transtorno (51).

Os extensos aferentes glutamatérgicos para os neurónios DA de regiões envolvidas no processamento de recompensa (NAc), condicionamento (amígdala, hipocampo, córtex pré-frontal) e atribuição de saliência (córtex orbitofrontal) modulam sua atividade em resposta a estímulos condicionados (31). Mais especificamente, projeções da amígdala, hipocampo e OFC para neurônios DA e para NAc estão envolvidas em respostas condicionadas a alimentos (52) e drogas (53). De fato, estudos de imagem mostraram que quando indivíduos do sexo masculino não obesos foram solicitados a inibir seu desejo por comida quando expostos a sinais de comida, eles diminuíram a atividade na amígdala, OFC, hipocampo, ínsula e corpo estriado; e as diminuições de OFC foram associadas a reduções no desejo por comida (54). Uma inibição similar da atividade de OFC (e NAc) foi observada em usuários de cocaína quando lhes foi pedido que inibissem o desejo por drogas durante a exposição a dicas de cocaína (55). No entanto, em comparação com as dicas de comida, as dicas de drogas são gatilhos mais poderosos do comportamento de busca por reforços após um período de abstinência. Assim, uma vez extintos, os comportamentos reforçados com drogas são muito mais suscetíveis à reintegração induzida pelo estresse do que os comportamentos reforçados com alimentos (56). Ainda assim, o estresse está associado ao aumento do consumo de alimentos apetitosos e ao ganho de peso, além de uma ativação potenciada do OFC às recompensas alimentares (57).

Parece que a ativação da DA do estriado por pistas (incluindo contextos relacionados a drogas) está envolvida com o desejo (querer), como o gatilho de comportamentos voltados para consumir a recompensa desejada. De fato, o DA também modula a motivação e a persistência (58). Como o consumo de drogas se torna o principal motivador do vício, os indivíduos dependentes são estimulados e motivados pelo processo de obtenção do medicamento, mas retirados e apáticos quando expostos a atividades não relacionadas à droga. Essa mudança foi estudada comparando a ativação cerebral na presença ou ausência de sinais de drogas. Em contraste com as diminuições na atividade pré-frontal relatadas em usuários desintoxicados de cocaína quando não estimuladas com sinais de drogas ou drogas [ver revisão (59)], as regiões pré-frontais ventral e medial (incluindo OFC e ACC ventral) são ativadas com exposição a estímulos indutores de desejo (drogas ou pistas) (60,61). Além disso, quando indivíduos dependentes de cocaína inibiam propositadamente o desejo quando expostos a sinais de drogas, aqueles que tiveram sucesso diminuíram o metabolismo em OFC medial (valor motivacional dos processos de um reforçador) e NAc (prediz recompensa) (55), consistente com o envolvimento de OFC, ACC e estriado na motivação aumentada para obter a droga vista na dependência. O OFC está igualmente envolvido na atribuição de valor de saliência aos alimentos (62), ajudando a avaliar sua agradabilidade e palatabilidade esperadas em função de seu contexto. Sujeitos com peso normal expostos a estímulos alimentares mostraram atividade aumentada em OFC, que foi associada com desejo de comida (63). Há evidências de que o OFC também suporta alimentação condicionada induzida por estímulo (64) e que contribui para excessos, independentemente dos sinais de fome (65). De fato, várias linhas de pesquisa apóiam uma ligação funcional entre o comprometimento do COF e a alimentação desordenada, incluindo a associação relatada entre a alimentação desinibida em adolescentes obesos e a redução do volume de FO.66). Em contraste, maiores volumes de OFC medial foram observados em pacientes com bulimia nervosa e transtorno da compulsão alimentar periódica (67), e danos ao OFC em macacos rhesus foram relatados como resultando em hiperfagia (68).

O surgimento de ânsias condicionadas por estímulos e motivação de incentivo para a recompensa, que para alimentos também ocorrem em indivíduos saudáveis ​​que não comem demais (69), não seriam tão devastadores se não estivessem associados a déficits crescentes na capacidade do cérebro de inibir comportamentos desadaptativos.

Autocontrole e a capacidade de resistir à tentação

A capacidade de inibir respostas prepotentes e exercer autocontrole contribui para a capacidade do indivíduo de suprimir comportamentos inadequados, como tomar drogas ou comer além do ponto de saciedade, modulando, assim, a vulnerabilidade ao vício ou à obesidade, respectivamente (70,71). Estudos pré-clínicos e clínicos sugeriram que as deficiências na sinalização do DA estriatal podem minar o autocontrole conforme descrito abaixo.

Estudos de imagem revelaram que a redução da disponibilidade de receptores D2R do estriado é uma anormalidade consistente em uma ampla variedade de dependências de drogas e que pode persistir meses após a desintoxicação [revisto em (59)]. Da mesma forma, estudos pré-clínicos mostraram que exposições repetidas a fármacos estão associadas a reduções de longa duração nos níveis de D2R estriado e sinalização (72,73). No estriado, os receptores D2 medeiam a sinalização através da via indireta que modula regiões frontocorticais, e sua regulação negativa aumenta a sensibilização a drogas em modelos animais (74), enquanto a sua regulamentação aumenta o consumo de droga (75). Além disso, a inibição do D2R no estriado ou a ativação dos neurônios estriatais que expressam o receptor D1 (medeiam a sinalização na via direta do estriado) aumenta a sensibilidade às recompensas da droga (74). A desregulação da sinalização D2R do estriado também foi implicada na obesidade (76,77) e na ingestão compulsiva de alimento em roedores obesos (78). No entanto, a extensão em que existem processos regulatórios opostos semelhantes para as vias direta (diminuída) e indireta (aumentada) na obesidade ainda não está clara.

A redução do D2R estriatal na dependência e na obesidade está associada à diminuição da atividade nas regiões pré-frontais envolvidas na atribuição de saliência (OFC), detecção e inibição de erros (ACC) e tomada de decisão (córtex pré-frontal dorsolateral) (73,79,80). Assim, a regulação inadequada pela sinalização DA mediada por D2R dessas regiões frontais em indivíduos dependentes e obesos poderia estar por trás do valor motivacional de incentivo aumentado de drogas ou alimentos e a dificuldade em resistir a eles (70,71). Além disso, como as deficiências na OFC e no ACC estão associadas a comportamentos compulsivos e impulsividade, a modulação prejudicada da dopamina nessas regiões provavelmente contribui para os padrões compulsivos e impulsivos da ingestão de drogas (dependência) ou alimentos (obesidade).

Da mesma forma, uma disfunção preexistente de regiões pré-frontais também poderia estar por trás da vulnerabilidade ao consumo excessivo de drogas ou alimentos, que seria exacerbado por diminuições no D2R do estriado (induzido por drogas ou estresse; não está claro se as dietas obesogênicas diminuem o estriado) ). De fato, mostramos que indivíduos que, apesar de apresentarem alto risco genético para o alcoolismo (história familiar positiva de alcoolismo) não serem alcoólatras, tinham D2R estriado maior que o normal, que estava associado ao metabolismo pré-frontal normal (81) que poderia protegê-los do alcoolismo. Curiosamente, um estudo recente de irmãos discordantes por seu vício em drogas estimulantes descobriu que o OFC dos irmãos viciados era significativamente menor do que o dos irmãos não viciados ou controles (82).

Os dados de imagem cerebral também apoiam a noção de que mudanças estruturais e funcionais nas regiões cerebrais implicadas na função executiva (incluindo inibitória) estão associadas ao alto IMC em indivíduos saudáveis. Por exemplo, um estudo de ressonância magnética de mulheres idosas encontrou uma correlação negativa entre o IMC e os volumes de substância cinzenta (incluindo regiões frontais), que, no OFC, correlacionaram-se com a função executiva prejudicada (83). Outros estudos encontraram reduções significativas no fluxo sanguíneo no córtex pré-frontal associado a um maior peso em indivíduos saudáveis ​​(84,85), e um estudo de ressonância magnética funcional relatou comprometimento da função executiva em mulheres obesas (86). Da mesma forma, em indivíduos controles saudáveis, o IMC foi negativamente correlacionado com a atividade metabólica em regiões pré-frontais para as quais a atividade previu os escores em testes de função executiva (87). Curiosamente, dieters de sucesso ativam as regiões pré-frontais envolvidas no controle inibitório (córtex pré-frontal dorsolateral e OFC) enquanto comem (88). Esses e outros estudos evidenciam uma correlação entre a função executiva e a dependência e os riscos / fenótipos de obesidade, e pesquisas adicionais ajudarão a esclarecer detalhes, bem como diferenças entre esses fenótipos.

Claramente, diferenças individuais na função executiva podem constituir um risco prodrômico para obesidade posterior em alguns indivíduos (89). Curiosamente, uma investigação transversal sobre a capacidade das crianças de se autorregular, resolver problemas e se envolver em comportamentos de saúde direcionados aos objetivos revelou que a proficiência da função executiva está correlacionada negativamente não apenas com o uso de substâncias, mas também com o consumo de salgadinhos de alto teor calórico e com comportamentos sedentários (90).

Conscientização dos Sinais Interoceptivos

A insula média desempenha um papel crítico nos desejos por comida, cocaína e cigarros (91-93). Sua importância no vício foi destacada quando um estudo descobriu que os fumantes que sofreram um acidente vascular cerebral que danificaram a ínsula foram capazes de abandonar facilmente e sem experimentar desejos ou recaída (94). A ínsula, particularmente suas regiões mais anteriores, está reciprocamente conectada a várias regiões límbicas e suporta funções interoceptivas, integrando a informação autônoma e visceral com emoção e motivação e proporcionando consciência desses impulsos (95). Consistente com essa hipótese, muitos estudos de imagem mostram ativação diferencial da ínsula durante o desejo (95). Assim, a reatividade da ínsula tem sido sugerida como um biomarcador para ajudar a prever a recaída (96).

A ínsula também é uma área gustativa primária, que participa de muitos aspectos dos comportamentos alimentares, como o paladar. Além disso, a ínsula rostral (conectada ao córtex primário do paladar) fornece informações ao OFC que influenciam sua representação multimodal do valor de agradecimento ou recompensa dos alimentos que chegam (97). Por causa do envolvimento da ínsula no sentido interoceptivo do corpo, na consciência emocional (98) e em motivação e emoção (97), uma contribuição do comprometimento insular na obesidade não deveria ser surpreendente. De fato, a distensão gástrica resulta na ativação da ínsula posterior, um reflexo provável de seu papel na consciência dos estados corporais (neste caso de plenitude) (99). Além disso, em indivíduos magros, mas não obesos, a distensão gástrica resultou na ativação da amígdala e na desativação da ínsula anterior (100). A falta de resposta amígdala em indivíduos obesos pode refletir uma consciência interoceptiva embotada dos estados corporais associados à saciedade (estômago cheio). Embora a modulação da atividade insular por DA tenha sido pouco investigada, reconhece-se que o DA está envolvido em respostas à degustação de alimentos apetitosos mediados pela ínsula (101). De fato, em humanos, a degustação de alimentos apetitosos ativou as áreas de ínsula e mesencéfalo (102,103). Além disso, a sinalização DA parece também ser necessária para detectar o conteúdo calórico dos alimentos. Por exemplo, quando mulheres com peso normal provaram um adoçante com calorias (sacarose), ambas as áreas insula e DA do mesencéfalo foram ativadas, enquanto que provar um adoçante sem calorias (sucralose) ativou apenas a ínsula (103). Indivíduos obesos exibem maior ativação insular do que os controles normais ao saborear uma refeição líquida com açúcar e gordura (102). Por outro lado, os indivíduos que se recuperaram da anorexia nervosa apresentam menos ativação insular quando degustam sacarose e não associam sensações de agradabilidade com ativação insular, como observado em indivíduos controle (104).

Lado escuro da dimensão viciante

O lado negro da dependência foi inicialmente proposto por Koob e Le Moal (105) descrever a transição vivenciada por indivíduos dependentes de drogas entre o uso inicial e prazeroso de drogas àquele que, com o uso repetido, resulta no consumo de drogas para aliviar estados emocionais negativos. Mais recentemente, Parylak et ai. (106) propuseram que uma transição semelhante pode ocorrer na dependência alimentar com exposição a alimentos obesogênicos. Eles apontaram que tanto na dependência de drogas como em certos casos de obesidade ou transtornos alimentares, estresse e humor negativo (depressão, ansiedade) podem desencadear drogas compulsivas (em adição) ou ingestão de alimentos em humanos (obesidade e transtornos alimentares). Seu modelo destaca a importância dos circuitos cerebrais que modulam a reatividade ao estresse e o antirrisco, que são melhorados após repetidas exposições às drogas, mas também após o acesso intermitente a alimentos apetitosos. Central ao seu modelo é uma sensibilidade aumentada da amígdala estendida e sinalização aumentada através do fator de liberação de corticotropina e peptídeos relacionados ao fator liberador da corticotropina, que medeiam as respostas ao estresse.

Em paralelo, o reconhecimento de que a habenula medeia a inibição do disparo do neurônio VTA DA quando uma recompensa esperada não se materializa (107) também implica que esta região contribua para esse circuito antirrevista. Assim, uma sensibilidade aumentada da habenula, como resultado da exposição crônica a drogas, poderia estar por trás de uma maior reatividade a estímulos de drogas e também contribuir para estados disfóricos durante a abstinência. De fato, a ativação da habenula lateral, em modelos animais de dependência de cocaína ou heroína, tem sido associada à recaída (108,109). A habenula também está implicada na recompensa alimentar: neurônios no núcleo tegmentar rostromedial, que recebem uma entrada importante da habenula lateral, projetam-se para neurônios VTA DA e são ativados após a privação de alimentos (110). Esses achados são consistentes com o papel da habenula lateral na mediação de respostas a estímulos aversivos ou estados como os que ocorrem durante a dieta ou a abstinência de drogas.

Esta pesquisa foi apoiada pelo National Institutes of Health (Programa de Pesquisa Intramural do Instituto Nacional sobre Alcoolismo e Abuso de Álcool).

Os autores não relatam interesses financeiros biomédicos ou potenciais conflitos de interesse.