A contribuição dos circuitos de recompensa do cérebro para a epidemia de obesidade (2013)

Eric Stice,^a Dianne P. Figlewicz,^b Blake A. Gosnell,^c Allen S. Levine,^d e Wayne E. Pratt^e

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Uma das características definidoras da pesquisa de Ann E. Kelley foi o reconhecimento de que a neurociência subjacente aos processos básicos de aprendizado e motivação também lança luz sobre os mecanismos subjacentes à dependência de drogas e padrões de alimentação mal-adaptativos. Nesta revisão, examinamos os paralelos que existem nas vias neurais que processam a recompensa de alimentos e drogas, conforme determinado por estudos recentes em modelos animais e experimentos de neuroimagem humana. Discutimos pesquisas contemporâneas que sugerem que a hiperfagia que leva à obesidade está associada a mudanças neuroquímicas substanciais no cérebro. Esses achados verificam a relevância das vias de recompensa para promover o consumo de alimentos calóricos densos e palatáveis ​​e levam à importante questão de se mudanças nos circuitos de recompensa em resposta à ingestão desses alimentos têm um papel causal no desenvolvimento e manutenção de alguns casos de alimentos. obesidade. Finalmente, discutimos o valor potencial para futuros estudos na interseção da epidemia de obesidade e da neurociência da motivação, bem como as possíveis preocupações que surgem de ver a ingestão excessiva de alimentos como um "vício". Sugerimos que pode ser mais útil se concentrar no excesso de comida que resulta em franca obesidade e em múltiplas consequências negativas, interpessoais e ocupacionais, como uma forma de “abuso” alimentar.

3.1. Efeitos do uso de drogas e ingestão de alimentos palatáveis ​​em circuitos mesolímbicos

Em ambos os modelos animal e humano, vários paralelos foram mostrados entre os efeitos do uso de drogas de abuso e ingestão de alimentos saborosos em circuitos mesolímbicos. Em primeiro lugar, a administração aguda de drogas de abuso causa ativação da VTA, nucleus accumbens e outras regiões do estriado de acordo com estudos com seres humanos e outros animais (Volkow et al., 2002; Koob e Bloom, 1988). O consumo de alimentos palatáveis ​​também causa aumento da ativação no mesencéfalo, ínsula, estriado dorsal, cingulado subcaloso e córtex pré-frontal em humanos, e essas respostas diminuem em função da saciedade e redução da agradabilidade dos alimentos consumidos (Small et al., 2001; Kringelbach et al., 2003).

Segundo, humanos com, versus sem, vários transtornos de uso de substâncias mostram maior ativação de regiões de recompensa (por exemplo, amígdala, córtex pré-frontal dorsolateral [dlPFC], VTA, córtex pré-frontal) e regiões de atenção (córtex cingulado anterior [ACC]) e relatam maior desejo em resposta a sugestões de uso de substâncias (por exemplo, Due et al., 2002; George et al., 2001; Maas et al., 1998; Myrick et al., 2004; Tapert et al., 2003). O desejo em resposta a pistas correlaciona-se com a magnitude da liberação de dopamina no estriado dorsal (este último sendo inferido da medida de ¹¹Captação de C-raclopride; Volkow et al., 2006) e com ativação na amígdala, dlPFC, ACC, nucleus accumbens e córtex orbitofrontal (OFC; Childress e outros, 1999; Maas et al., 1998; Myrick et al., 2004). De forma semelhante, humanos obesos versus magros mostram uma maior ativação de regiões que desempenham um papel na codificação do valor de recompensa de estímulos, incluindo o estriado, a amígdala, o córtex orbitofrontal [OFC] e a ínsula média; em regiões de atenção (córtex pré-frontal lateral ventral [vlPFC]); e em regiões somatossensoriais, em resposta a imagens de alimentos ricos em gordura / açúcar em relação às imagens de controle (por exemplo, Bruce et al. 2010; Martin et al., 2009; Nummenmaa et al., 2012; Rothemund e outros, 2007; Stoeckel e outros, 2008; Stice et al., 2010). Estas descobertas em humanos estão intimamente paralelas a regiões que são ativadas por estímulos associados a drogas e alimentos palatáveis ​​em ratos (Kelley et al., 2005b). Há também algumas evidências de que humanos obesos versus magros mostram uma ativação reduzida em regiões de controle inibitório em resposta a imagens de alimentos palatáveis ​​versus imagens de controle (por exemplo, Nummenmaa et al., 2012; Stice et al., 2008). Obesos versus humanos magros também mostram ativação elevada em regiões de avaliação e atenção a recompensas em resposta a sinais que sinalizam um recebimento iminente de alimentos com alto teor de gordura / açúcar versus sinais de controle que sinalizam o recebimento iminente de solução sem sabor (Ng et al., 2011; Stice et al., 2008). Uma revisão meta-analítica encontrou considerável sobreposição nas regiões de avaliação de recompensa ativadas em resposta a imagens de alimentos palatáveis ​​em humanos e regiões de recompensa do cérebro ativadas por sinais de drogas entre humanos dependentes de drogas (Tang et al., 2012).

Esses dados confirmam que as drogas de abuso e comidas apetitosas, bem como as pistas que predizem a recompensa de medicamentos e alimentos, ativam regiões semelhantes que foram implicadas na recompensa e recompensam o aprendizado. Os circuitos envolvidos incluem o sistema dopaminérgico mesolímbico, que se projeta da VTA para o estriado ventral medial. As seções a seguir enfatizam a natureza sobreposta dos efeitos da recompensa alimentar e medicamentosa na sinalização dopaminérgica e opióide dentro dessa via crítica de recompensa.

3.2. Efeitos do uso de drogas e ingestão de alimentos palatáveis ​​na sinalização da dopamina

Além dos paralelos observados através da ingestão de alimentos e drogas na atividade neuronal, há também paralelos marcantes em termos dos efeitos de drogas de abuso e ingestão de alimentos saborosos na sinalização da dopamina. Em primeiro lugar, a ingestão de fármacos vulgarmente utilizados causa a libertação de dopamina no estriado e nas regiões mesolímbicas associadas (Dayas et al., 2007; Di Chiara, 2002; Heinz et al., 2004; Kalivas e O'Brian, 2008; Volkow et al., 2002, 2008). Ingestão alimentar palatável também causa liberação de dopamina no nucleus accumbens em animais (Bassareo e Di Chiara, 1999). O consumo de alimentos com alto teor de gordura e açúcares com alto teor de açúcar está similarmente associado à liberação de dopamina no estriado dorsal e a magnitude da liberação correlaciona-se com as classificações de agradabilidade à refeição em humanos (Small et al., 2003). Em segundo lugar, a dopamina é liberada no estriado dorsal do rato durante o comportamento de busca de drogas (Ito et al., 2002). Da mesma forma, responder para ganhar comida saborosa também está associado ao aumento da sinalização fásica de dopamina (Schultz et al., 1993). Terceiro, a exposição a sinais que sinalizam a disponibilidade da administração de drogas comumente usadas, como tons ou luz, causa a sinalização fásica da dopamina após um período de condicionamento em roedores (Schultz et al., 1993). No entanto, a exposição visual e olfativa a alimentos palatáveis ​​não demonstrou alterar a disponibilidade de receptores D2 no estriado em dois estudos separados (Volkow et al., 2002; Wang et al., 2011), sugerindo que a exposição à comida não produz efeitos detectáveis ​​na dopamina extracelular no corpo estriado, pelo menos em estudos com amostras muito pequenas em humanos.

3.3. O Papel dos Opioides na Recompensa Alimentar

Pesquisas revelaram que os peptídeos opióides e seus receptores desempenham um papel na regulação da ingestão de alimentos, e que o sistema opioide mu parece estar particularmente envolvido na mediação da recompensa alimentar. Bodnar, 2004; Gosnell e Levine, 1996, 2009; Kelley et al., 2002; Le Merrer e outros, 2009 para comentários). A evidência para este envolvimento inclui descobertas que os agonistas opióides e os antagonistas geralmente são mais eficazes em aumentar e diminuir, respectivamente, a ingestão de alimentos ou fluidos palatáveis ​​do que o padrão de ração ou água. Estudos em humanos sugerem que os antagonistas de opióides geralmente diminuem as classificações de agradabilidade ao paladar sem afetar a percepção do paladar (Yeomans e cinza, 2002). Em modelos animais, o agonista opióide mu irá estimular a ingestão de alimento quando microinjetado em vários locais do cérebro, incluindo o núcleo do trato solitário, núcleo parabraquial, vários núcleos dentro do hipotálamo (notavelmente o núcleo paraventricular), a amígdala (principalmente o núcleo central). ), nucleus accumbens e VTA (ver Bodnar, 2004; Gosnell e Levine, 1996; Le Merrer e outros, 2009). Finalmente, vários estudos indicam diferenças nos peptídeos opióides e receptores do cérebro em ratos expostos a alimentos altamente palatáveis ​​(quando comparados aos ratos alimentados com ração; Alsio et al., 2010; Barnes et al., 2003; Colantuoni et al., 2001; Kelley et al., 2003; Olszewski et al, 2009; Smith et al., 2002).

Geralmente, a ingestão de alimentos altamente palatáveis ​​está associada ao aumento da expressão gênica do receptor opióide mu em múltiplas áreas cerebrais, e a mudanças (aumenta ou diminui) no mRNA do precursor do peptídeo opióide em muitas das mesmas áreas. Tem sido sugerido que os aumentos nos receptores opioides mu podem refletir a liberação reduzida de peptídeos (Smith et al., 2002) e que a redução da expressão da encefalina pode ser uma regulação negativa (Kelley et al., 2003). Há também algumas evidências de diferenças na expressão do peptídeo opióide ou do gene do receptor que podem ser atribuídas às preferências por uma determinada dieta, e não ao consumo real dessa dieta. Por exemplo, Chang et al. (2010) ratos selecionados com uma preferência alta ou baixa por uma dieta rica em gordura com base nas medidas de ingestão ao longo de um período de dia 5. Após um período de manutenção de 14 dias apenas com ração para ratos, houve aumento da expressão de proenkephalin no PVN, no nucleus accumbens e no núcleo central da amígdala nos ratos com alta preferência pela dieta rica em gordura. Os autores sugerem que este efeito representa uma característica inerente aos ratos que preferem gordura, ao contrário de um efeito devido à ingestão da dieta. Da mesma forma, os ratos Osborne-Mendel, conhecidos por serem suscetíveis à obesidade induzida por dieta, quando comparados com ratos de uma cepa conhecida por ser resistente à obesidade induzida por dieta (S5B / Pl) mostraram um aumento no nível de mRNA do receptor opióide mu no hipotálamo (Barnes et al., 2006).

O complexo papel dos opioides no controle da alimentação tem grande importância para o entendimento dos transtornos alimentares e da obesidade. Foi demonstrado que os antagonistas de opióides, particularmente naloxona e naltrexona, reduzem a ingestão de alimentos em participantes com peso normal e obesos em testes de curto prazo (Yeomans e cinza, 2002; de Zwaan e Mitchell, 1992). Infelizmente, esses antagonistas têm efeitos colaterais adversos (por exemplo, náusea e elevação dos testes da função hepática) que impedem seu uso difundido no tratamento da obesidade e dos transtornos alimentares; Foi sugerido que os novos antagonistas de opióides podem oferecer uma relação risco / benefício mais favorável (de Zwaan e Mitchell, 1992). Um composto que se mostra promissor a esse respeito é o GSK1521498, um agonista inverso do receptor opióide mu. Esta droga, que tem um perfil de segurança e tolerabilidade favorável, reduz as avaliações hedônicas de produtos lácteos com alto teor de açúcar e alto teor de gordura, reduz a ingestão calórica de salgadinhos e reduz a ativação da avaliação da fMRI. amígdala induzida por alimento palatável (Nathan et al., 2012; Rabiner et al., 2011). Finalmente, análises genéticas recentes indicam que variantes no gene do receptor opióide mu humano (OPRM1) estão associadas à variabilidade na preferência por alimentos doces e gordurosos. Humanos com o genótipo G / G do marcador funcional A118G deste gene relataram maiores preferências por alimentos com alto teor de gordura e / ou açúcar que os humanos com os genótipos G / A e A / A (Davis et al., 2011a). Também foi observado que, em humanos obesos, um subgrupo com transtorno da compulsão alimentar periódica apresentou aumento da frequência do alelo G no marcador A118G do gene do receptor opióide mu em comparação com indivíduos obesos sem transtorno da compulsão alimentar periódica (Davis et al., 2009). Assim, análises genéticas humanas apóiam os resultados de estudos farmacológicos que indicam um papel dos opioides na mediação da palatabilidade e recompensa alimentar, e sugerem que as variações nos receptores opioides mu estão associadas à alimentação desordenada. Além do papel dos opióides na mediação da recompensa alimentar, eles também podem facilitar a alimentação atenuando a saciedade e / ou a aversão. Este efeito pode ser mediado pela inibição de um sistema central de ocitocina (OT). OT reduz a ingestão de alimentos, e a ativação neuronal do OT é maior no final da alimentação do que no início da alimentação (Sabatier et al., 2006; Olszewski e Levine, 2007). O agonista opióide butorfanol reduziu essa ativação do OT (Olszewski e Levine, 2007). No que pode ser uma ação relacionada, acredita-se que a OT contribua para a formação de uma aversão condicionada pelo sabor, e o pré-tratamento com vários ligantes do receptor opióide inibiu a atividade de neurônios OT precipitados pelo cloreto de lítio em um procedimento de aversão ao gosto condicionado (CTA).Olszewski et al., 2010; Olszewski et al., 2000). Esta diminuio induzida por opides na actividade neuronal de OT estava associada a uma responsividade aversiva diminua em ratos. De acordo com uma relação proposta entre a recompensa alimentar dirigida por opióides e o sistema OT, a exposição a longo prazo a uma dieta rica em açúcar causou uma regulação negativa da responsividade neuronal OT a uma carga alimentar, um efeito que pode contribuir para ingestões elevadas de recompensando os saborizantes (Mitra et al., 2010). Essa idéia é apoiada por um relato de que camundongos knockout de OT consomem em excesso soluções de carboidratos, mas não emulsões lipídicas (Sclafani et al., 2007).

3.4. Relações positivas entre preferências alimentares / sabor e drogas de abuso

Estudos comportamentais com ratos indicam que a propensão relativa ao consumo (ou auto-administração) de alimentos apetitosos é muitas vezes relacionada positivamente com a auto-administração de medicamentos. Ratos seletivamente criados para preferências doces altas ou baixas, ou selecionados com base em sua ingestão de sacarina ou sacarose, apresentam altas ou baixas doses correspondentes de álcool, cocaína, anfetamina e morfina (Carroll e outros, 2002; DeSousa et al., 2000; Gosnell et al., 1995; Kampov-Polevoy e outros, 1999). A ingestão de sacarose também aumenta os efeitos recompensadores e analgésicos da morfina (D'Anci et al. 1997; Lett 1989), aumenta a sensibilização comportamental ao quinpirole, cocaína e anfetamina do agonista DR2 (Foley et al., 2006; Gosnell, 2005; Avena e Hoebel, 2003), e aumenta os efeitos do estímulo discriminativo da nalbufina, um agonista do receptor opióide mu (Jewett et al., 2005). Como observado, a ingestão de sacarose e outros alimentos altamente palatáveis ​​provoca uma regulação positiva dos receptores opióides mu; Essa mudança pode estar por trás de muitos dos efeitos comportamentais acima mencionados.

Em humanos, um aumento da preferência por soluções doces foi observado em indivíduos com alcoolismo e / ou história familiar de alcoolismo (Kampov-Polevoy e outros, 1997, 2003; Krahn et al, 2006), embora essa relação não tenha sido observada em outros estudos (Kranzler et al., 2001; Scinska et al., 2001). Curiosamente, uma alta preferência por gostos doces tem sido sugerida como um possível preditor de não-abstinência em dependentes de álcool (Krahn et al., 2006) e como possível preditor de eficácia da naltrexona na redução de recaídas para beber pesado (Laaksonen et al., 2011). Indivíduos dependentes de opiáceos também relatam aumentos na fissura, ingestão e / ou preferências por alimentos doces (Morabia et al., 1989; Willenbring e outros, 1989; Weiss, 1982; Zador et al., 1996).

3.5. Relação da Responsividade da Região de Recompensa com Futuros aumentos no Uso de Drogas e Ganho de Peso

Evidências emergentes sugerem paralelos nas diferenças individuais na responsividade das regiões de recompensa para o início futuro do uso de substâncias e ganho de peso inicial insalubre. Um grande estudo prospectivo de adolescentes 162 descobriu que a responsividade elevada no caudado e putamen a recompensa monetária previu o início inicial do uso de substâncias entre os adolescentes inicialmente não-usuárias (Stice, Yokum e Burger, no prelo). Esses resultados se encaixam com o achado bem replicado de que uma maior responsividade das regiões de recompensa e atenção às dicas de uso de drogas em humanos também está associada ao aumento do risco de recaída subsequente (Gruser et al., 2004; Janes e outros, 2010; Kosten et al., 2006; Paulus et al., 2005). Embora a responsividade da região de recompensa elevada não tenha predito o ganho de peso inicial insalubre entre adolescentes com peso saudável no estudo de Stice et al. (No prelo), esses dados estendem evidências anteriores que descobriram que uma maior responsividade de uma região implicada na avaliação de recompensa (orbitofrontal córtex) a uma sinalização de sinalização de apresentação iminente de imagens de alimentos palatáveis ​​previu ganho de peso futuro (Yokum et al., 2011).

3.6. Efeitos do Uso Habitual de Drogas e Ingestão de Alimentos Palatáveis ​​nos Circuitos e Sinalização da Dopamina

Há também evidências de que o uso habitual de drogas e a ingestão de alimentos saborosos estão associados à plasticidade neural semelhante dos circuitos de recompensa. Experimentos em animais mostram que o uso regular de substâncias reduz os receptores D2 do estriado (Nader et al., 2006; Porrino e outros, 2004) e sensibilidade dos circuitos de recompensa (Ahmed et al., 2002; Kenny et al., 2006). Os dados também indicam que o uso habitual de psicoestimulantes e opiáceos causa aumento da ligação de DR1, diminuição da sensibilidade do receptor DR2, aumento da ligação ao receptor mu-opióide, diminuição da transmissão de dopamina basal e aumento da resposta de dopamina accumbens (Imperato et al., 1996; Unterwald et al., 2001; Vanderschuren e Kalivas, 2000). Em consonância com isso, os adultos com dependência do álcool, cocaína, heroína ou metanfetaminas, versus sem, mostram uma redução na disponibilidade e sensibilidade do receptor de D2 no estriado (Volkow et al., 1996, 1997, 2001; Wang et al., 1997). Além disso, os usuários humanos de cocaína apresentam liberação de dopamina embotada em resposta a drogas estimulantes em relação aos controles (Martinez e outros, 2007; Volkow et al., 2005) e tolerância aos efeitos eufóricos da cocaína (O'Brian et al., 2006).

No que diz respeito à obesidade, três estudos em humanos descobriram que indivíduos obesos versus magros apresentavam um potencial reduzido de ligação ao D2 no estriado (de Weijer et al., 2011; Wang et al., 2001; Volkow et al., 2008; embora os participantes obesos e com peso saudável não tenham sido sistematicamente pareados em horas desde a última ingestão calórica no estudo anterior e houve alguma sobreposição nos participantes nos dois últimos estudos), sugerindo uma redução na disponibilidade do receptor D2, um efeito que também emergiu em obesos versus ratos magros (Thanos et al., 2008). Curiosamente, Thanos et al. (2008) também descobriram que à medida que os ratos ganharam peso, eles mostraram uma redução adicional no potencial de ligação ao D2, sugerindo que comer demais contribui para a redução na disponibilidade do receptor D2. Colantuoni et al. (2001) constataram que a ingestão regular de glicose em um programa de acesso limitado aumenta a ligação de DR1 no estriado e no núcleo accumbens e diminui a ligação de DR2 no estriado e no núcleo accumbens, além de outras alterações do SNC no rato. Curiosamente, a ingestão de alimentos saborosos resultou na regulação negativa dos receptores D1 e D2 do estriado em ratos relativamente à ingestão isocalórica de alimentos com baixo teor de gordura / açúcar (Alsio et al., 2010), implicando que é a ingestão de alimentos densos de energia palatável versus um balanço energético positivo que causa plasticidade nos circuitos de recompensa. Estes resultados levaram a um estudo que comparou a responsividade da região de recompensa de adolescentes magros (n = 152) à sua ingestão de gelado reportada nas últimas semanas 2 (Hamburguer e Stice, 2012) A ingestão de sorvete foi examinada porque é particularmente rica em gordura e açúcar e foi a principal fonte desses nutrientes no milkshake usado naquele paradigma de fMRI. A ingestão de sorvete foi inversamente relacionada à ativação no estriado (putâmen bilateral: direito r = −,31; esquerdo r = −,30; caudado: r = −,28) e ínsula (r = −,35) em resposta ao milkshake recibo (> recibo insípido). No entanto, a ingestão total de kcal nas últimas 2 semanas não se correlacionou com o estriado dorsal ou a ativação da ínsula em resposta ao recebimento de milkshake, sugerindo que é a ingestão de alimentos com alta densidade energética, ao invés da ingestão calórica geral, que está relacionada à ativação do circuito de recompensa. Esses achados são consistentes com as observações da regulação endócrina da motivação de sacarose descritas acima - especificamente, que os efeitos da insulina e da leptina ocorrem em doses que são subliminares para diminuir a ingestão calórica geral e o peso corporal - e enfatiza a sensibilidade preeminente dos circuitos de recompensa e sua plasticidade com relação às recompensas alimentares.

Deve-se notar que a maioria dos usuários de drogas não atende ao critério de dependência e, mesmo assim, consome drogas de abuso de maneira prejudicial a si e à sociedade. O argumento da “dependência” alimentar pode ser menos controverso se a classificação DSM-IV-TR de abuso de substância for aplicada, que se concentra nas conseqüências negativas relacionadas ao uso do indivíduo e sua família, e não na dependência fisiológica da substância (tolerância e retirada). Qualquer um dos critérios do DSV-IV-TR pode ser satisfeito dentro deste esquema de classificação para se qualificar para o abuso de substâncias; Dois critérios notáveis ​​são:

“Uso recorrente de substâncias, resultando no não cumprimento de obrigações importantes no trabalho, na escola ou em casa (por exemplo, ausências repetidas ou desempenho insatisfatório relacionado ao uso de substâncias; ausências, suspensões ou expulsões relacionadas à substância da escola; ou negligência de crianças ou doméstico) ”P. 199.

e

“Uso continuado de substância, apesar de ter problemas sociais ou interpessoais persistentes ou recorrentes, causados ​​ou exacerbados pelos efeitos da substância (por exemplo, discussões com o cônjuge sobre as conseqüências da intoxicação e das lutas físicas).” P. 199.

Dado que tem sido um desafio fornecer evidências para as principais características dependência como aplicado à comida (tolerância e abstinência), talvez uma heurística mais útil em relação aos padrões comportamentais que levam ao consumo excessivo de alimentos pode ser a aplicação do critério DSM para substância abuso. Sugerimos a seguinte definição provisória de “abuso alimentar”: um padrão crônico de comer demais que resulta não apenas em um IMC obeso (> 30), mas também em várias consequências negativas para a saúde, emocionais, interpessoais ou ocupacionais (escola ou trabalho). Existem claramente muitos fatores que podem levar a um ganho de peso prejudicial à saúde, mas o ponto comum é que eles resultam em um balanço energético positivo prolongado. Existem inúmeras consequências para a saúde que costumam estar associadas à obesidade, incluindo diabetes tipo 2, doenças cardíacas, dislipidemia, hipertensão e algumas formas de câncer. As consequências emocionais negativas do sobrepeso / obesidade incluem baixa autoestima, sentimentos de culpa e vergonha e preocupações significativas com a imagem corporal. Os problemas interpessoais podem incluir conflitos recorrentes com membros da família sobre a falha em manter um peso saudável. Um exemplo de consequência ocupacional da obesidade é a alta do serviço militar por excesso de peso, ocorrência que atinge mais de 1000 militares por ano. Alguns indivíduos podem comer demais e não experimentar ganho de peso prejudicial à saúde; e alguns indivíduos podem não ter ganho de peso prejudicial à saúde, mas seriam mais apropriadamente diagnosticados com um distúrbio alimentar, como bulimia nervosa (que envolve comportamentos compensatórios prejudiciais, como vômitos ou exercícios excessivos para controle de peso) ou distúrbio da compulsão alimentar (que pode não ser associada à obesidade durante a fase inicial desta condição). Reconhecemos que, além de comer demais, outros fatores (por exemplo, genética) contribuem para o risco de morbidade relacionada à obesidade. No entanto, outros fatores além do uso excessivo de álcool e drogas contribuem para consequências negativas no abuso de substâncias, como déficits de controle comportamental, por exemplo, que aumentam o risco de problemas legais relacionados ao uso.

4.1 Lições aplicadas a partir da pesquisa sobre dependência de drogas

Apesar do potencial para consequências negativas na definição dos padrões de alimentação que levam à obesidade como “vício”, houve desenvolvimentos positivos que resultaram dos paralelos comportamentais e fisiológicos observados que existem entre a alimentação (particularmente em alimentos saborosos) e a ingestão de drogas de abuso. Durante os últimos anos 50, o campo do abuso de drogas desenvolveu e / ou refinou um número substancial de modelos animais e paradigmas comportamentais que foram recentemente utilizados por pesquisadores interessados ​​em comportamentos motivados de forma mais ampla. Por exemplo, existem inúmeros laboratórios examinando agora os equivalentes de consumo alimentar de compulsão alimentar com dietas saborosas quando tais dietas são restritas (como é comumente o caso em estudos de abuso de drogas; por exemplo, Corwin e outros, 2011). Além disso, modelos de “craving” que foram inicialmente desenvolvidos em estudos de consumo de drogas foram adotados para examinar o desejo por sacarose e outros alimentos saborosos (por exemplo, Grimm et al., 2005, 2011). Em ambos os modelos animais e humanos, a recaída para o comportamento de busca de drogas pode ser causada pela exposição a sinais que predizem o medicamento, por circunstâncias estressantes da vida ou por uma dose única inesperada do medicamento. Reintegração semelhante pode ser observada em modelos animais de comportamento de busca de alimentos, e esses paradigmas de reintegração estão sendo usados ​​para examinar o papel dos circuitos de recompensa cerebral na promoção da recaída que é freqüentemente experimentada em humanos que estão tentando manter uma dieta (Floresco e outros, 2008; Nair et al., 2009; Pickens et al., 2012; Guy et al., 2011). Como se pode argumentar que a motivação alimentar tem componentes antecipativos “apetitivos”, bem como um componente alimentar consumatório, diferentes paradigmas comportamentais foram desenvolvidos que podem dissociar o impacto dos tratamentos farmacológicos nesses componentes separáveis ​​(ver Baldo et al, este número; Berridge, 2004; Kelley e outros, 2005a). Outras experiências, utilizando estes e outros paradigmas, podem fornecer informações sobre as circunstâncias e os mecanismos neurais que contribuem para o consumo excessivo regular de alimentos, que podem, em alguns casos, levar à obesidade.

Com relação aos estudos humanos contemporâneos, o reconhecimento do papel dos circuitos dos gânglios da base em processos de recompensa que contribuem para a ingestão de alimentos, particularmente diante de comidas apetitosas, levou a uma era emocionante de examinar o papel desse circuito no processamento de alimentos. recompensa alimentar e as dicas que predizem isso. Além disso, muitos dos recentes experimentos de neuroimagem utilizaram metodologia semelhante, em termos de exposição a estímulos e estímulos, como já foi feito anteriormente na literatura de abuso de drogas. Assim, em modelos animais e humanos, a heurística de ver tanto o consumo excessivo de alimentos apetitosos quanto a dependência de drogas como “desordens de motivação apetitiva” (seja ela classificada como “dependência” ou outra coisa) levou a novas abordagens e insight sobre como os circuitos de recompensa podem contribuir para o surgimento e manutenção de hábitos alimentares pouco saudáveis ​​na presença de fontes alimentares densamente calóricas.

4.2 Problemas com a visão da obesidade como um transtorno "viciante"

Poucos leigos são capazes de reconhecer a obesidade e os padrões de ingestão de alimentos que podem contribuir para a obesidade como fenômenos distintos, sendo o primeiro um distúrbio metabólico e o outro potencialmente um “vício alimentar” (e potencialmente não). Assim, como observado, mesmo se for estabelecido que alguns alimentos têm potencial de abuso, é provável que indivíduos com obesidade possam ser rotulados como “dependentes de alimentos”, quando isso pode ou não acontecer. Existem alguns perigos potenciais para tal caracterização. Implicar que os indivíduos têm uma doença ou doença mental pode resultar em estigmatização social (e indivíduos obesos já estão sujeitos a estigmas e preconceitos sociais), uma sensação de falta de controle ou escolha sobre seu comportamento ou desculpar o comportamento em um rótulo de doença. não posso me ajudar, sou viciada ”). Compreender os limites dos resultados da pesquisa nesse campo é tão importante quanto os próprios resultados da pesquisa, e essas ressalvas precisam ser comunicadas publicamente.

Outro cuidado para o campo é que a interpretação antropomórfica de estudos com animais - e atribuindo motivos a animais que obviamente não podem ser validados - deve ser evitada. Outra limitação dos estudos em animais é que as questões de controle e escolha, que desempenham um papel importante na alimentação humana desde cedo, não são e freqüentemente não podem ser abordadas. Certamente, a complexidade do ambiente humano não é simulada na maioria dos estudos em animais até agora, e, portanto, representa um desafio e uma oportunidade para futuros estudos em animais. Para fornecer uma comparação direta, o adolescente americano pós-escola pode ter escolhas entre esportes, jogar videogames, fazer lição de casa, ou "sair" e comer lanches. Todas essas opções podem ter um valor de custo equivalente e lanches podem não ser necessariamente o padrão. Em estudos com animais, o animal pode ter a opção de comer ou não comer um alimento saboroso, mas não tem controle sobre o que é esse alimento, tem opções limitadas de comportamento e tem pouco ou nenhum controle sobre quando esse alimento está disponível.

Além disso, sugerir que os alimentos são "viciantes" pode levar a questões de "quais alimentos são viciantes". Do ponto de vista da epidemia de obesidade, tais perguntas desviam o foco da promoção de hábitos saudáveis ​​de dieta e exercício físico para evitar situações específicas. alimentos. Como já foi sugerido anteriormente (Rogers e Smit, 2000), rotular a afinidade por um determinado tipo de alimento (mesmo um que é calórico e altamente palatável) como um “vício” banaliza a natureza séria e disruptiva da condição naqueles que sofrem de dependência ou dependência de drogas. Muito poucos humanos são levados a comportamentos criminosos violentos devido ao desejo por chocolate.

4.3. Pensamentos finais e direções futuras

Dado que a ingestão de alimentos é necessária para a sobrevivência e que os circuitos de recompensa provavelmente evoluíram para impulsionar esse comportamento de sobrevivência, a crítica à atividade alimentar (mesmo quantidades abundantes de alimentos saborosos, mas insalubres) parece ser um alvo social deslocado. Como aludido acima, um enfoque mais apropriado pareceria ser a elucidação do motivo pelo qual os indivíduos se envolvem em excessos ou uso de drogas ao ponto em que os circuitos neurais são alterados de maneira a mantê-los envolvidos no comportamento por longos períodos de tempo. No entanto, um segundo foco para pesquisa, educação e talvez terapia poderia ser sobre escolhas nutricionais e equilíbrio com ênfase não no comportamento ("dependência"), mas nas consequências fisiopatológicas a jusante, que se manifestam em maior grau na população atual. e em uma idade mais jovem (população pediátrica). Uma grande ênfase tem sido colocada sobre a frutose, que tem consequências metabólicas únicas, embora algumas descobertas sejam baseadas no consumo de quantidades muito grandes de frutose, em estudos animais ou clínicos (ver revisão recente de Stanhope, 2012). A contribuição genericamente motivadora da sacarose para a ingestão de bebidas saborosas e o aumento da motivação da sacarose por uma dieta rica em gordura (Figlewicz et al., 2006, 2008, 2012) sugere que a pesquisa e a educação sobre as conseqüências metabólicas desses macronutrientes devem ser um foco contínuo, e abordagens para mensagens eficazes em diferentes grupos-alvo precisam ser desenvolvidas.

Pesquisas adicionais em humanos também são desejáveis, mas muito necessárias. Agora que a “geração” inicial de estudos foi realizada confirmando a esperada ativação dos circuitos de recompensa, é o momento para os estudos de segunda e terceira geração que são muito mais difíceis: o exame da base neural das escolhas além do subjacente motivos. Igualmente desafiadora e necessária será a extensão dos estudos dentro dos sujeitos ao longo do tempo, bem como a identificação de populações vulneráveis ​​para estudo antes do início dos hábitos alimentares pouco saudáveis, da obesidade franca ou de ambos. Dito de outra forma, o campo deve passar de estudos observacionais para estudos que começam a abordar a causalidade (ou seja, se mudanças no SNC mediam mudanças comportamentais, ou são concomitantes ou resultam de mudanças comportamentais) usando designs prospectivos e experimentais.

Uma avaliação mais aprofundada das mudanças relacionadas à obesidade versus mudanças palatáveis ​​relacionadas aos alimentos, como destacado por novas descobertas de Stice e colaboradores, também é necessária. Como mencionado acima, estudos em roedores demonstram um efeito da dieta rica em gordura para aumentar a motivação para a sacarose, independente da obesidade ou alterações metabólicas, enfatizando o efeito de nutrientes ou macronutrientes per se para modular os circuitos de recompensa do SNC. Assim, isso representa outra direção de pesquisa na qual os estudos em animais translacionais e a pesquisa clínica / humana podem convergir. Finalmente, embora possa haver alguns eventos comuns que provocam excessos em circunstâncias de alta disponibilidade de alimentos, há, provavelmente, "fatores de vulnerabilidade" chave que podem desempenhar um papel na expressão individual dos padrões alimentares. Essa hipótese sugere mais estudos combinando genética e, talvez, epigenética, com imagens cerebrais e estudos clínicos psicológicos. A identificação de genes de 'vulnerabilidade' poderia levar a estudos de 'translação reversa' em animais, usando modelos ou paradigmas projetados apropriados para determinar o papel de tais genes em, por exemplo, escolhas alimentares simples. Claramente, esta área de estudo está em um ponto em que as descobertas da pesquisa contemporânea, bem como as ferramentas e tecnologias para a pesquisa humana e animal, podem ser colocadas em serviço.

Eric Stice é um cientista sênior de pesquisa no Oregon Research Institute; Sua pesquisa citada aqui foi apoiada pelo NIH concede R1MH064560A, DK080760 e DK092468. Dianne Figlewicz Lattemann é Cientista de Carreira de Pesquisa Sênior, Programa de Pesquisa de Laboratório Biomédico, Departamento de Assuntos de Veteranos Puget Sound Health Care System, Seattle, Washington; e sua pesquisa citada neste artigo foi apoiada pelo NIH grant DK40963. A pesquisa de Blake A. Gosnell e Allen S. Levine foi apoiada por NIH / NIDA (R01DA021280) (ASL, BAG) e NIH / NIDDK (P30DK50456) (ASL). Wayne E. Pratt é atualmente suportado pelo DA030618.

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